Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks

Transcript

1

2 Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks Käesolev leiutis seondub farmakoloogilise aktiivsusega uudsete lämmastikku sisaldavate bitsükliliste derivaatidega, protsessidega nende valmistamiseks, neid sisaldavate ravimkoostistega ja nende kasutamisega psüühiliste häirete ja eriti skisofreenia ravimiseks. Patendis WO 0/0077 (F. Hoffmann - La Roche AG) kirjeldatakse skisofreenia ravimiseks mõeldud püridiini derivaatide seeriat, mis väidetakse olevat duaalsed NK1/NK3 antagonistid. Esimese teostusena avaldatakse käesolevas leiutises valemi (I) ühend, milleks on 2-[3,-bis(trifluorometüül)fenüül]-N-{4-(4-fluoro-2-metüülfenüül)-6-[(7S,9aS)-7- (hüdroksümetüül)heksahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-8(1h)-üül]-3-püridinüül}- N,2-dimetüülpropaanamiid või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool: Valemi (I) ühend võib moodustada happe liitsoolasid hapete nagu tavapäraste farmatseutiliselt aktsepteeritavate hapetega, näiteks maleiin-, vesinikkloriid-, vesinikbromiid-, fosfor-, äädik-, fumaar-, salitsüül-, sulfaat-, sidrun-, piim-, mandel-, viin- ja metaansulfoonhappega. Seega moodustavad valemi (I) ühendi soolad, solvaadid ja hüdraadid käesoleva leiutise teostuse. Siin kasutatuna viitab mõiste sool käesoleva leiutise ühendi mistahes soolale, mis on valmistatud anorgaanilisest või orgaanilisest happest või alusest, kvaternaarsetele ammooniumsooladele ja sisemiselt moodustunud sooladele. Meditsiinilistel kasutusotstarvetel on eriti kasulikud füsioloogiliselt aktsepteeritavad soolad, kuna neil on võrreldes lähteühendiga parem vees lahustuvus. On

3 2 mõistetav, et sellistel sooladel peab olema füsioloogiliselt aktsepteeritav anioon või katioon. Käesoleva leiutise ühendite sobivateks füsioloogiliselt aktsepteeritavateks sooladeks on happe liitsoolad, mis on moodustunud anorgaaniliste hapete nagu vesinikkloriid-, vesinikbromiid-, vesinikjodiid-, fosfor-, metafosfor-, lämmastik- ja väävelhappega; ning orgaaniliste hapete nagu viin-, äädik-, trifluoroäädik-, sidrun-, õun-, piim-, fumaar-, bensoe-, sipelg-, propioon-, glükool-, maleiin-, suktsiin-, kamperväävel-, isotio-, lima-, gentis-, isonikotiin-, sahhariin-, glükuroon-, furoon-, glutaam-, askorbiin-, antraniil-, salitsüül-, fenüüläädik-, mandel-, pamoe-, metaansulfoon-, etaansulfoon-, pantoteen-, steariin-, sulfiniil-, algiin-, galakturoonja arüülsulfoonhappega, näiteks benseensulfoon- ja p-tolueensulfoonhappega; aluse liitsoolad, mis on moodustunud leelismetallide ja leelismuldmetallide ning orgaaniliste aluste nagu N,N-dibensüületüleendiamiini, kloroprokaiini, koliini, dietanoolamiini, etüleendiamiini, meglumaiini (N-metüülglukamiini), lüsiini ja prokaiiniga; ja sisemiselt moodustunud soolad. Leiutise piiridesse jäävad ka mittefüsioloogiliselt aktsepteeritavat aniooni või katiooni sisaldavad soolad kui kasulikud vaheühendid füsioloogiliselt aktsepteeritavate soolade valmistamiseks ja/või kasutamiseks mitteterapeutilistes (nagu in vitro) olukordades. Leiutis hõlmab samuti isotoopiliselt märgistatud ühendeid, mis on identsed valemis (I) ning järgnevalt esitatutega, kuid milles on üks või rohkem aatomit asendatud aatomiga, mille aatommass või massinumber erineb tavaliselt looduses leiduva aatomi aatommassist või massinumbrist. Leiutise ühenditesse ja nende farmatseutiliselt aktsepteeritavatesse sooladesse liidetavate isotoopide näideteks on vesinik, süsinik, lämmastik, hapnik, fosfor, väävel, fluor, jood ja kloor, näiteks 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 3 S, 18 F, 36 CI, 123 I ja 1 I. 30 Käesoleva leiutise piiridesse jäävad käesoleva leiutise ühendid ja nimetatud ühendite farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad, mis sisaldavad eelnevalt mainitud isotoope ja/või muude aatomite muid isotoope. Käesoleva leiutise isotoopiliselt märgistatud ühendid nagu ühendid, kuhu on liidetud radioaktiivsed isotoobid 3 H, 14 C, on kasulikud ravimi ja/või substraadi kudedes jaotumise analüüsis. Tänu nende kergesti valmistatavusele ja tuvastatavusele on eriti eelistatud triitiumisisaldusega isotoobid - näiteks 3 H ja süsinik-14 nagu 14 C isotoobid. 11 C ja 18 F isotoobid on eriti kasulikud PET

4 3 (positronemissioontomograafias) ja 1 I isotoobid on eriti kasulikud SPECT (footonemissioontomograafias), mis mõlemad on kasulikud ajukujutiste saamiseks. Lisaks võib raskemate isotoopide nagu deuteeriumiga (s.t 2 H) asendamine anda teatud terapeutilised eelised, mis tulenevad suuremast metaboolsest stabiilsusest, näiteks pikenenud in vivo poolestusajast või vähenenud doosi nõuetest ning seega võib raskemate isotoopidega asendamine olla teatud asjaoludel eelistatud. Käesoleva leiutise valemi I ja järgnevate valemite isotoopiliselt märgistatud ühendeid saab üldiselt valmistada, viies läbi skeemidel ja/või allpool toodud näidetes avaldatud protseduurid, asendades kergesti kättesaadava isotoopiliselt märgistatud reagendi mitteisotoopiliselt märgistatud reagendiga. Käesolevas leiutises avaldatakse samuti protsess valemi (I) ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamiseks ja nimetatud protsess hõlmab: (a) valemi (II) ühendi kus L on sobiv lahkuv rühm nagu halogeeni aatom (näiteks kloor), reageerimist valemi (III) ühendiga, või selle valikuliselt kaitstud derivaadiga, millele järgneb kaitstud valemi (I) ühendi kaitse eemaldamine.

5 4 Ühes teostuses võib kaitse eemaldamise etapi sooritada derivaadiga, kus hüdroksüülrühm on kaitstud O-TBDMS derivaadina sobivas lahustis nagu tolueenis, sobiva katalüsaatori nagu bis-tri-tert-butüülfosfiin pallaadiumi, sobiva aluse nagu naatriumhüdroksiidi vesilahuse ja sobiva faasisiirde katalüsaatori nagu heksadetsüültrimetüülammooniumkloriidi vesilahuse juuresolekul sobival temperatuuril, näiteks 80-9 o C. Sellele protsessile võib järgneda TBDMS kaitsva rühma eemaldamine, kasutades tetrabutüülammooniumfluoriidi sobivas lahustis nagu THF või vesinikkloriidhapet sobivas lahustis nagu metanoolis. Kaitsvate rühmade ja nende eemaldamisvahendite näited on toodud teoses T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis (J. Wiley and Sons, 1991). Sobivateks amiini kaitsvateks rühmadeks on sulfonüül (näiteks tosüül), atsüül (näiteks atsetüül, 2, 2,2 -trikloroetoksükarbonüül, bensüüloksükarbonüül või t- butoksükarbonüül) ja arüülalküül (näiteks bensüül), mille võib eemaldada võimalusel hüdrolüüsiga (kasutades näiteks hapet nagu vesinikkloriidhapet dioksaanis või trifluoroäädikhapet diklorometaanis) või taandamisega (näiteks läbi bensüülrühma hüdrogenolüüsi või 2,2,2 -trikloroetoksükarbonüülrühma taandava eemaldamise äädikhappes olevat tsinki kasutades). Muudeks sobivateks amiini kaitsvateks rühmadeks on trifluoroatsetüül (-COCF 3 ), mille võib eemaldada aluse katalüüsitud hüdrolüüsiga või tahke faasi polümeeriga seotud bensüülrühm nagu Merrifieldi polümeeriga seotud 2,6-dimetoksübensüülrühm (Ellmani linkur), mille võib eemaldada happega (näiteks trifluoroäädikhapet kasutades) katalüüsitud hüdrolüüsiga. Valemi (II) ühendi võib valmistada vastavalt patendis WO 0/0077 avaldatud metoodikale. Valemi (III) ühendi, kus hüdroksüülrühm on kaitstud TBDMS derivaadina, võib valmistada vastavalt järgnevale skeemile:

6 Etapp (i) hõlmab tavaliselt karboksüülhappe (IV) reaktsiooni valemi (V) amiiniga, kus R on vesinik või sobiv lämmastiku kaitsev rühm (s.t bensüülrühm) sobivas lahustis nagu diklorometaanis sobiva liitva reagendi nagu O-bensotriasool-1-üül- N,N,N,N -tetrametüüluroonium tetrafluoroboraadi (TBTU) ja sobiva aluse nagu diisopropüületüülamiini juuresolekul sobival temperatuuril nagu toatemperatuuril. Etapp (ii) hõlmab tavaliselt ühendi (VI) kaitse eemaldamist sobiva reagendi nagu trifluoroäädikhappega, millele järgneb puhastamine SCX (tugev katioonvahetus) silikageeli kassetiga ja tsüklistamine sobival temperatuuril nagu 0 o C, saades seeläbi ühendi (VII), kus R on bensüülrühm, ja ühendi (VIII), kus R on vesinik. Etapp (iii) hõlmab tavaliselt ühendi (VII) või (VIII) taandamist sobiva taandava aine nagu BH 3 -THF sobival temperatuuril nagu tagasivoolutemperatuuril, saades seeläbi vastavalt ühendid (IIIa) ja (IIIb). Etapiks (iv) on tavaliselt ühendi (IIIa) või (IIIb) reaktsioon tertbutüüldimetüülsilüülkloriidiga (TBDMSCI) sobivas lahustis nagu diklorometaanis sobiva aluse nagu trietüülamiini juuresolekul sobival temperatuuril nagu toatemperatuuril. Ühendi (IIIa) reaktsioonile järgneb bensüülrühma eemaldamine ja ühendi (IIIb) reaktsioonile järgneb vajaliku diastereoisomeeri eraldamine. Valemi (IV) ja (V) ühendid on teada või valmistatavad vastavalt teadaolevatele protseduuridele.

7 6 Valemi (I) ühenditel ja nende farmatseutiliselt aktsepteeritavatel sooladel on afiinsus NK1 ja NK3 retseptori suhtes ja tegemist on nende retseptorite antagonistidega, mis muudab need ühendid kasulikeks psüühiliste häirete ravimisel. Käesoleva leiutise kontekstis näidustuste kirjeldamiseks kasutatud mõisted on defineeritud teoses Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, mis on publitseeritud American Psychiatric Association (DSM-IV) poolt, ja/või teoses International Classification of Diseases, th Edition (ICD-). Siin mainitud häirete erinevaid alamtüüpe vaadeldakse käesoleva leiutise osana. Loetletud haiguste järel sulgudes olevad numbrid viitavad DSM-IV klassifikatsioonikoodile. Käesoleva leiutise kontekstis hõlmab mõiste psüühiline häire järgnevaid seisundeid ja/või haiguseid: 30 skisofreenia, k.a järgnevad alamtüübid: paranoidne tüüp (29.30), kaootiline tüüp (29.), katatooniline tüüp (29.), diferentseerumata tüüp (29.90) ja jäägi tüüp (29.60); skisofreniformne häire (29.40); skisoafektiivne häire (29.70), k.a bipolaarse tüübi ja depresseeriva tüübi alamtüübid; pettekujutluste häire (297.1), k.a alamtüübid erotomaanne tüüp, grandioosne tüüp, armukadeduse tüüp, tagakiusamise tüüp, somaatiline tüüp, segatud tüüp ja täpsustamata tüüp; lühike psüühiline häire (298.8); jagatud psüühiline häire (297.3); psüühiline häire, mis on tingitud üldisest meditsiinilisest seisundist, k.a pettekujutluste ja hallutsinatsioonidega alamtüübid; mõne aine tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, k.a pettekujutlustega (293.81) ja hallutsinatsioonidega (293.82) alamtüübid; ja psüühilised häired, mis ei ole muul moel täpsustatud (298.9). Valemi (I) ühendit ning selle farmatseutiliselt aktsepteeritavaid soolasid ja solvaate võib kasutada järgnevalt loetletud häirete ravimiseks. Depressioon ja tujuhäired, k.a suure depressiooni episood, maaniline episood, segatud episood ja hüpomaaniline episood; depressiivsed häired, k.a suure depressiooni häire, düstüümiline häire (300.4) ja täpsustamata depressiivne häire (311); bipolaarsed häired nagu bipolaarne I häire, bipolaarne II häire (korduvad

8 30 7 suure depressiooni episoodid koos hüpomaaniliste episoodidega) (296.89), tsüklotüümne häire (301.13) ja muidu täpsustamata bipolaarne häire (296.80); muud tujuhäired, k.a üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud tujuhäire (293.83), mille alamtüüpideks on depressiivsete omadustega, suure depressiooni sarnase episoodiga, maaniliste omadustega ja segatud omadustega tujuhäired), mõne aine tarvitamisest põhjustatud tujuhäire (k.a depressiivsete omadustega, maaniliste omadustega ja segatud tunnustega alamtüübid) ja muidu täpsustamata tujuhäire (296.90). Ärevushäirete näideteks on paanikahoog; paanikahäire, k.a paanikahäire ilma agorafoobiata (300.01) ja paanikahäire agorafoobiaga (300.21); agorafoobia; agorafoobia ilma paanikahäire ajaloota (300.22); spetsiifiline foobia (300.29, varasemalt lihtne foobia), k.a järgnevad alamtüübid: looma tüüp, loodusliku keskkonna tüüp, vere-süsti-vigastuse tüüp, olukorra tüüp ja muu tüüp; sotsiaalne foobia (sotsiaalne ärevushäire, ); obsessiiv-kompulsiivne häire (300.3); traumajärgse stressi häire (309.81); akuutse stressi häire (308.3); üldistatud ärevushäire (300.02); üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud ärevushäire (293.84); mõne aine tarvitamisest põhjustatud ärevushäire; eraldusest tingitud ärevushäire (309.21); ärevusega kohanemishäired (309.24); ja muidu täpsustamata ärevushäire (300.00). Ainete tarvitamisest põhjustatud häireteks on ainete tarvitamisega seonduvad häired nagu sõltuvus mõnest ainetest, tung mõne aine järele ja mõne aine kuritarvitamine; mõne aine tarvitamisest põhjustatud häired nagu aine tarvitamisest põhjustatud mürgitus, aine tarvitamisest võõrutamine, aine tarvitamisest põhjustatud deliirium, aine tarvitamisest põhjustatud püsiv dementsus, aine tarvitamisest põhjustatud püsiv amnestiline häire, aine tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, aine tarvitamisest põhjustatud tujuhäire, aine tarvitamisest põhjustatud ärevushäire, aine tarvitamisest põhjustatud seksuaaldüsfunktsioon, aine tarvitamisest põhjustatud unehäire ja hallutsinogeeni püsiv taju häire (minevikupildid); alkoholiga seonduvad häired nagu alkoholisõltuvus (303.90), alkoholi kuritarvitamine (30.00), alkoholimürgitus (303.00), alkoholi tarvitamisest võõrutamine (291.81), alkoholimürgituse deliirium, alkoholist võõrutamise deliirium, alkoholi tarvitamisest põhjustatud püsiv

9 30 8 dementsus, alkoholi tarvitamisest põhjustatud püsiv amnestiline häire, alkoholi tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, alkoholi tarvitamisest põhjustatud tujuhäire, alkoholi tarvitamisest põhjustatud ärevushäire, alkoholi tarvitamisest põhjustatud seksuaaldüsfunktsioon, alkoholi tarvitamisest põhjustatud unehäire ja alkoholi tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (291.9); amfetamiini (või amfetamiinisarnase ainega) seonduvad häired nagu amfetamiini sõltuvus (304.40), amfetamiini kuritarvitamine (30.70), amfetamiini mürgitus (292.89), amfetamiini tarvitamisest võõrutamine (292.0), amfetamiinimürgituse deliirium, amfetamiini tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, amfetamiini tarvitamisest põhjustatud tujuhäire, amfetamiini tarvitamisest põhjustatud ärevushäire, amfetamiini tarvitamisest põhjustatud seksuaaldüsfunktsioon, amfetamiini tarvitamisest põhjustatud unehäire ja amfetamiini tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); kofeiiniga seonduvad häired nagu kofeiinimürgitus (30.90), kofeiini tarvitamisest põhjustatud ärevushäire, kofeiini tarvitamisest põhjustatud unehäire ja kofeiini tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); kanepiga seonduvad häired nagu kanepisõltuvus (304.30), kanepi kuritarvitamine (30.), kanepimürgitus (292.89), kanepimürgituse deliirium, kanepi tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, kanepi tarvitamisest põhjustatud ärevushäire ja kanepi tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); kokaiiniga seonduvad häired nagu kokaiinisõltuvus (304.), kokaiini kuritarvitamine (30.60), kokaiinimürgitus (292.89), kokaiini tarvitamisest võõrutamine (292.0), kokaiinimürgituse deliirium, kokaiini tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, kokaiini tarvitamisest põhjustatud tujuhäire, kokaiini tarvitamisest põhjustatud ärevushäire, kokaiini tarvitamisest põhjustatud seksuaaldüsfunktsioon, kokaiini tarvitamisest põhjustatud unehäire ja kokaiiniga seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); hallutsinogeeniga seonduvad häired nagu hallutsinogeenisõltuvus (304.0), hallutsinogeeni kuritarvitamine (30.30), hallutsinogeenimürgitus (292.89), hallutsinogeeni püsiv taju häire (minevikupildid) (292.89), hallutsinogeenimürgituse deliirium, hallutsinogeeni tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, hallutsinogeeni tarvitamisest põhjustatud tujuhäire, hallutsinogeeni tarvitamisest põhjustatud ärevushäire ja hallutsinogeeni tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); inhaleeritava ainega seonduvad häired nagu inhaleeritava aine sõltuvus (304.60), inhaleeritava aine

10 30 9 kuritarvitamine (30.90), inhaleeritava aine mürgitus (292.89), inhaleeritava aine mürgituse deliirium, inhaleeritava aine tarvitamisest põhjustatud püsiv dementsus, inhaleeritava aine tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, inhaleeritava aine tarvitamisest põhjustatud tujuhäire, inhaleeritava aine tarvitamisest põhjustatud ärevushäire ja inhaleeritava aine tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); nikotiiniga seonduvad häired nagu nikotiinisõltuvus (30.1), nikotiinist võõrutamine (292.0) ja nikotiini tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); opioidiga seonduvad häired nagu opioidisõltuvus (304.00), opioidi kuritarvitamine (30.0), opioidimürgitus (292.89), opioidi tarvitamisest võõrutamine (292.0), opioidimürgituse deliirium, opioidi tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, opioidi tarvitamisest põhjustatud tujuhäire, opioidi tarvitamisest põhjustatud seksuaaldüsfunktsioon, opioidi tarvitamisest põhjustatud unehäire ja opioidi tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); fentsüklidiini (või fentsüklidiini sarnase ühendiga) seonduvad häired nagu fentsüklidiinisõltuvus (304.60), fentsüklidiini kuritarvitamine (30.90), fentsüklidiinimürgitus (292.89), fentsüklidiinimürgituse deliirium, fentsüklidiini tarvitamisest põhjustatud psüühiline häire, fentsüklidiini tarvitamisest põhjustatud tujuhäire, fentsüklidiini tarvitamisest põhjustatud ärevushäire ja fentsüklidiini tarvitamisega seonduv muidu täpsustamata häire (292.9); rahustite, uinutite ja anksiolüütikumidega seonduvad häired nagu rahustite, uinutite või anksiolüütikumide sõltuvus (304.), rahustite, uinutite või anksiolüütikumide kuritarvitamine (30.40), rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide mürgitus (292.89), rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisest võõrutamine (292.0), rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide mürgituse deliirium, rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisest võõrutamise deliirium, rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisega kaasnev püsiv dementsus, rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisega kaasnev püsiv amnestiline häire, rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisega kaasnev psüühiline häire, rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisega kaasnev tujuhäire, rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisega kaasnev seksuaaldüsfunktsioon, rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisega kaasnev unehäire ja rahustite, uinutite ja anksiolüütikumide tarvitamisega kaasnev muidu täpsustamata häire (292.9); polüaine kasutamisega seonduv häire nagu polüaine sõltuvus (304.80); ja muude

11 (või teadmata) ainete (näiteks anaboolsete steroidide, nitraadipõhiste inhaleeritavate ainete ja lämmastikoksiidi) kasutamisega seonduvad häired. Unehäirete näideteks on primaarsed unehäired nagu düssomniad, näiteks primaarne insomnia (307.42), primaarne hüpersomnia (307.44), narkolepsia (347), hingamisega seonduvad unehäired (780.9), bioloogilise rütmiga seonduv unehäire (307.4) ja muidu täpsustamata düssomnia (307.47); primaarsed unehäired nagu parasomniad, näiteks painajad (307.47), õudusunenäod (307.46), unes kõndimise häire (307.46) ja parasomnia, mis ei ole muidu täpsustatud (307.47); mõne muu vaimse häirega seonduvad unehäired nagu mõne muu vaimse häirega seonduv insomnia (307.42) ja mõne muu vaimse häirega seonduv hüpersomnia (307.44); mõnest üldisest meditsiinilises seisundist tingitud unehäired ja eriti unehäired, mis seonduvad haiguste nagu neuroloogiliste häirete, neuropaatilise valu, rahutute jalgade sündroomi ning südame- ja kopsuhaigustega; ja mõne aine põhjustatud unehäire, k.a järgnevad alamtüübid: insomnia tüüp, hüpersomnia tüüp, parasomnia tüüp ja segatud tüüp; uneapnoe; ja ajavöötmete vahetumisest tingitud väsimus. Toitumishäirete näideteks on anorexia nervosa (307.1), k.a piiratud alamtüüp ja alkoholi tarbimisega kaasneva toitumise/puhastuse alamtüüp; bulimia nervosa (307.1), k.a puhastuse alamtüüp ja mittepuhastuse alamtüüp; ülekaalulisus; kompulsiivne toitumishäire; alkoholi tarbimisega kaasneva toitumise toitumishäire; ja toitumishäire, mis on muidu täpsustamata (307.0). Autismi spektri häirete hulka kuuluvad autismi häire (299.00), Aspergeri häire (299.80), Retti häire (299.80), lapse desintegratiivne häire (299.) ja laialt levinud häired, mida ei ole muidu täpsustatud (299.80, k.a atüüpiline autism). 30 Tähelepanupuudulikkuse/hüperaktiivsuse häire alamtüüpideks on tähelepanupuuduse/hüperaktiivsuse häire liidetud tüüp (314.01), tähelepanupuudulikkuse/hüperaktiivsuse häire valdavalt tähelepanematuse tüüp (314.00), tähelepanupuudulikkuse/hüperaktiivsuse häire hüperaktiivsusimpulsi tüüp (314.01) ja tähelepanupuuduse/hüperaktiivsuse häire, mis on muidu täpsustamata (314.09); hüperkineetiline häire; segavad käitumishäired nagu käitumishäired, mille alamtüüpideks on lapsepõlves avaldumisega tüüp (321.81),

12 11 noorukieas avaldumisega tüüp (312.82) ja määramata avaldumisega tüüp (312.89), tõrges-trotslik käitumine (313.81) ja segav käitumine, mis ei ole muidu täpsustatud; ning Tic häired nagu Tourette sündroom (307.23). Isiksushäirete näidete alamtüüpideks on paranoiline isiksushäire (301.0), skisoidne isiksushäire (301.), skisotüüpne isiksushäire (301,22), antisotsiaalne isiksushäire (301.7), piirialane isiksushäire (301.83), histrioonne isiksushäire (301.0), nartsistlik isiksushäire (301.81), vältiv isiksushäire (301.82), sõltuv isiksushäire (301.6), obsessiiv-kompulsiivne isiksushäire (301.4) ja isiksushäire, mis on muidu täpsustamata (301.9). Kognitsiooni parandamine hõlmab kognitsiooni halvenemise ravimist haiguste nagu skisofreenia, bipolaarse häire, depressiooni, muude psühhiaatriliste häirete ja kognitiivsuse halvenemisega seonduvate psüühiliste seisundite nagu Alzheimeri tõve korral. Seksuaaldüsfunktsioonide näideteks on seksuaalse soovi häired nagu hüpoaktiivne seksuaalse soovi häire (302.71) ja vastumeelse suguühte häire (302.79); seksuaalse erutuse häired nagu naiste seksuaalse erutuse häire (302.72) ja meeste erektsioonihäire (302.72); orgasmihäired nagu naiste orgasmihäire (302.73), meeste orgasmihäire (302.74) ja enneaegne ejakulatsioon (302.7); seksuaalse valu häire nagu düspareuunia (302.76) ja tupekrambid (306.1); seksuaaldüsfunktsioon, mis on muidu täpsustamata (302.70); parafiiliad nagu ekshibitsionism (302.4), fetišism (302.81), frotteurism (302.89), pedofiilia (302.2), seksuaalne masohhism (302.83), seksuaalne sadism (302.84), transvestiitne fetišism (302.3), vuajerism (302.82) ja parafiilia, mis ei ole muidu täpsustatud (302.9); sooidentsuse häire lastel (302.6) ja sooidentsuse häire noorukitel või täiskasvanutel (302.8); ja seksuaalsed häired, mis on muidu täpsustamata (302.9). Kõik siin mainitud häirete erinevad vormid ja alamvormid moodustavad käesoleva leiutise osa.

13 12 Seega avaldatakse käesolevas leiutises samuti valemi (I) ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool, mida kasutatakse ravimainena eelnevalt loetletud psüühiliste häirete ja eriti skisofreenia ravimiseks või profülaktikaks. Käesolevas leiutises avaldatakse lisaks meetod skisofreenia ravimiseks, mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse valemi (I) ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola manustamist. Ühes muus teostuses avaldatakse käesolevas leiutises valemi (I) ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola kasutamine skisofreenia ravimi valmistamiseks. Käesolevas leiutises avaldatakse lisaks meetod ülalpool loetletud häirete ravimiseks või profülaktikaks imetajatel (k.a inimestel), mis hõlmab haiguse käes kannatavale imetajale (k.a inimesele) valemi (I) ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola terapeutiliselt ohutu ja efektiivse koguse manustamist. Ühes muus teostuses avaldatakse käesolevas leiutises valemi (I) ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola kasutamine ravimi valmistamiseks ülalpool loetletud häirete ravimiks. Teraapias kasutamisel formuleeritakse valemi (I) ühend tavaliselt standardsesse ravimkoostisesse. Sellised koostised võib valmistada standardprotseduuridega. Seega avaldatakse käesolevas leiutises lisaks eelnevalt loetletud häirete ravimiseks mõeldud ravimkoostis, mis koosneb valemi (I) ühendist või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavast soolast ja farmatseutiliselt aktsepteeritavast kandurist. Käesolevas leiutises avaldatakse samuti ravimkoostis, mis koosneb valemi (I) ühendist või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavast soolast ja farmatseutiliselt aktsepteeritavast kandurist. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada psüühiliste häirete ravimiseks või ennetamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) antipsüühilised ained; ii) ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete ravimid, näiteks antikolinergilised ained (nagu benstropiin, biperideen, protsüklidiin ja triheksüfenidüül), antihistamiinid (näiteks

14 13 difenhüdramiin) ja dopaminergilised ained (näiteks amantadiin); iii) antidepressandid; iv) anksiolüütikumid; ja v) kognitiivsust parandavad ained nagu koliinesteraasi inhibiitorid (näiteks takriin, donepesiil, rivastigmiin ja galantamiin). Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada depressiooni ja tujuhäire ravimiseks või ennetamiseks koos antidepressantidega. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada bipolaarse haiguse ravimiseks või ennetamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) tuju stabiliseerijad; ii) antipsüühilised ained; ja iii) antidepressandid. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada ärevushäirete ravimiseks või ennetamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) anksiolüütikumid; ja ii) antidepressandid. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada nikotiini tarvitamisest võõrutamiseks ja nikotiinihimu vähendamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) nikotiini asendusteraapia ravimid, näiteks nikotiin beeta-tsüklodekstriini keelealuselt manustatav koostis ja nikotiiniplaastrid; ja ii) bupropioon. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada alkoholi tarvitamisest võõrutamiseks ja alkoholihimu vähendamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) NMDA retseptori antagonistid nagu akamprosaat; ii) GABA retseptori agonistid nagu tetrabamaat; ja iii) opioidi retseptori antagonistid nagu naltreksoon. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada opiaadi tarvitamisest võõrutamiseks ja opiaadihimu vähendamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) opioidi mu retseptori agonist/opioidi kappa retseptori antagonist, näiteks buprenorfiin; ii) opioidi retseptori antagonistid nagu naltreksoon; ja iii) vasodilatoorsed antihüpertoonilised ained nagu lofeksidiin. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada unehäirete ravimiseks või ennetamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) bensodiasepiinid nagu temasepaam, lormetasepaam, estasolaam ja triasolaam; ii) hüpnootilised ained, mis ei ole bensodiasepiinipõhised, näiteks solpideem, sobikloon, saleploon ja indiploon; iii) barbituraadid nagu aprobarbitaal, butabarbitaal, pentobarbitaal,

15 14 sekobarbitaal ja fenobarbitaal; iv) antidepressandid; ja v) muud rahustavad hüpnootilised ained nagu kloorhüdraat ja klometiasool. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada anoreksia ravimiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) isu stimuleerivad ained nagu tsüproheptidiin; ii) antidepressandid; iii) antipsüühilised ained; iv) tsink; ja v) premenstraalsed ained nagu püridoksiin ja progesteroonid. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada buliimia ravimiseks või ennetamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) antidepressandid; ii) opioidi retseptori antagonistid; iii) antiemeetikumid nagu ondansetroon; iv) testosterooni retseptori antagonistid nagu flutamiid; v) tuju stabiliseerivad ained; vi) tsink; ja vii) premenstraalsed ained. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada autismi ravimiseks või ennetamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) antipsüühilised ained; ii) antidepressandid; iii) anksiolüütikumid; ja iv) stimulandid nagu metüülfenidaat, amfetamiini koostised ja pemoliin. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada ADHD ravimiseks või ennetamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) stimulandid nagu metüülfenidaat, amfetamiini sisaldavad koostised ja pemoliin; ja ii) mittestimulandid nagu norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (näiteks atomoksetiin), alfa-2 adreonotseptori agonistid (näiteks klonidiin), antidepressandid, modafiniil ja koliinesteraasi inhibiitorid (näiteks galantamiin ja donesepiil). Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada isiksushäirete ravimiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) antipsüühilised ained; ii) antidepressandid; iii) tuju stabiliseerivad ained; ja iv) anksiolüütikumid. 30 Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada seksuaaldüsfunktsiooni ravimiseks või ennetamiseks koos järgnevalt loetletud ainetega: i) fosfodiesteriaas V inhibiitorid nagu vardenafiil ja sildenafiil; ii) dopamiini agonistid/dopamiini transpordi inhibiitorid nagu apomorfiin ja bupropioon; iii) alfa adrenotseptori antagonistid nagu fentoolamiin; iv) prostaglandiini agonistid nagu alprostadiil; v) testosterooni agonistid nagu testosteroon; vi) serotoniini transpordi inhibiitorid nagu serotoniini

16 tagasihaarde inhibiitorid; vii) noradrenaliini transpordi inhibiitorid nagu reboksetiin; ja viii) -HT1A agonistid nagu flibanseriin. Käesoleva leiutise ühendeid võib kasutada koos meeste seksuaaldüsfunktsiooni juures täpsustatud ainetega, et ravida või ennetada naiste seksuaaldüsfunktsiooni, ja lisaks koos estrogeeni agonisti nagu estradiooliga. Antipsüühiliste ravimite näideteks on tüüpilised antipsüühilised ained (näiteks kloorpromasiin, tioridasiin, mesoridasiin, flufenasiin, perfenasiin, prokloorperasiin, trifluoperasiin, tiotiksiin, haloperidool, molindoon ja loksapiin); ja atüüpilised antipsüühilised ained (näiteks klosapiin, olansapiin, risperidoon, kvetiapiin, aripirasool, tsiprasidoon ja amisulpriid). Antidepressantide näideteks on serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (näiteks tsitalopraam, eksitalopraam, fluoksetiin, paroksetiin ja sertraliin); duaalsed serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (näiteks venlafaksiin, dluoksetiin ja milnatsipraan); noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (näiteks reboksetiin); tritsüklilised antidepressandid (näiteks amitriptüliin, klomipramiin, imipramiin, maprotiliin, nortriptüliin ja trimipramiin); monoamiini oksidaasi inhibiitorid (näiteks isokarboksasiid, moklobemiid, fenelsiin ja tranüültrüpromiin); ja muud ühendid (näiteks bupropioon, mianseriin, mirtasapiin, nefasodoon ja trasodoon). Tuju stabiliseerivateks ravimiteks on liitium, naatriumvalproaat/valproehape/ divalproeks, karbamasepiin, lamotrigiin, gabapentiin, topiramaat ja tiagabiin. Anksiolüütikumide näideteks on bensodiasepiinid nagu alprasolaam ja lorasepaam. Seega avaldatakse käesolevas leiutises täiendava teostusena koostis, mis koosneb valemi (I) ühendist või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavast derivaadist koos täiendava terapeutilise aine või ainetega. Ülalpool viidatud kombinatsioone saab hõlpsasti kasutada ravimkoostise vormis ning sellised ravimkoostised sisaldavad seega ülalpool defineeritud koostist koos farmatseutiliselt aktsepteeritava kanduri või ekstsipiendiga, moodustades käesoleva leiutise täiendava teostuse. Selliste koostiste eraldi komponendid saab

17 16 manustada kas üksteisele järgnevalt või samaaegselt eraldi või liidetud ravimkoostistes. 30 Kui valemi (I) ühendit või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat derivaati kasutatakse liidetult mõne muu terapeutilise ainega, mis on aktiivne sama haigusstaadiumi vastu, võib iga ühendi doosi suurus erineda doosist, mida kasutatakse ühendi iseseisval kasutamisel. Valdkonnas kogenud isik suudab kergesti sobiva doosi suuruse määrata. Leiutise ravimkoostis, mille võib valmistada segamisega ja soovitatavalt keskkonnatemperatuuril ning atmosfääri rõhu all, on tavaliselt kohandatud suukaudseks, parenteraalseks või rektaalseks manustamiseks ja võib olla tablettide, kapslite, suukaudselt manustatavate vedelate preparaatide, pulbrite, graanulite, losengide, pastillide, taastatavate pulbrite, süstitavate või sulamatute lahuste või suspensioonide või ravimküünalde vormis. Üldiselt on eelistatud suukaudselt manustatavad ühendid. Suukaudseks manustamiseks mõeldud tabletid ja kapslid võivad olla ühikulistes doosides ja sisaldada tavapäraseid ekstsipiente nagu siduvaid aineid, täiteaineid, tablettide pressimisel kasutatavaid määrdeaineid, lagundavaid aineid ja sobivaid märgavaid aineid. Tabletid võib katta vastavalt tavapärases farmatseutilises praktikas teada olevatele meetoditele. Suukaudselt manustatavad vedelad preparaadid võivad olla näiteks veeliste või õliste suspensioonide, lahuste, emulsioonide, siirupite või eliksiiride vormis või olla kuiva tootena, kus lähteaine saab kasutuseelselt vees või muus sobivas kanduris taastada. Sellised vedelad preparaadid võivad sisaldada tavapäraseid lisandeid nagu suspendeerivaid aineid, emulgeerivaid aineid, mitte-veelisi kandureid (näiteks söödavaid õlisid), säilitusaineid ja soovi korral tavapäraseid maitse- või värvaineid. Parenteraalseks manustamiseks valmistatakse vedelas vormis ühikulised doosid, kasutades leiutise ühendit või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola ja steriilset kandurit. Ühend võib sõltuvalt kandeainest ja kasutatud kontsentratsioonist olla kanduris kas suspendeeritult või lahustatult. Lahuseid

18 17 valmistades saab ühendi süstimiseks lahustada ja steriilselt filtreerida enne, kui see sobivasse pudelisse või ampulli viiakse ja sinna sulgetakse. Eelistatult on abiained nagu kohalikud valuvaigistid, konserveerivad ained ja puhverdavad ained kanduris lahjendatud. Stabiilsuse parandamiseks võib koostise pärast pudelisse viimist külmutada ja vee vaakumis eemaldada. Parenteraalsed suspensioonid valmistatakse üldiselt sarnase meetodiga, kuid ühend suspendeeritakse lahustamise asemel kanduris ja steriliseerimist ei saa lõpetada filtreerimisega. Ühendi saab steriliseerida, kasutades enne steriilsesse kandurisse suspendeerimist etüleenoksiidi. Eelistatult lisatakse ühendi ühtlase jaotumise hõlbustamiseks koostisesse pindaktiivne või märgav aine. Transdermaalseks manustamiseks sobivate koostiste näideteks on salvid, geelid ja plaastrid. Koostis võib sisaldada sõltuvalt manustamismeetodist 0,1% kuni 99% massist ja eelistatult kuni 60% massist aktiivainet. Eelnevalt mainitud häirete ravimiseks kasutatava ühendi doosi suurus varieerub tavapärasel viisil sõltuvalt häirete raskusastmest, patsiendi kehakaalust ning muudest sarnastest faktoritest. Kuid üldiselt võib sobivate ühikuliste dooside suuruseks olla 0,0 kuni 00 mg ning eelistatumalt 1,0 kuni 0 mg ning sellised doosid võib manustada rohkem kui korra päevas, näiteks kaks või kolm korda päevas. Selline ravi võib kesta mitu nädalat või kuud. Katsete osa Järgnevad kirjeldused ja näited illustreerivad käesoleva leiutise ühendite valmistamist. 30 Prootoni magnetresonantsi (NMR) spekter registreeriti Varian instrumentidega 300, 400 või 00 MHz juures ja Bruker instrumendiga 300 MHz juures; keemilised nihked avaldati kui ppm (δ) (osakesi miljoni kohta), kasutades sisemise standardina jäägist lahustiliini. Lõhestumismustrid tähistati kui: s - singlett; d - dublett; t - triplett; q - kvartett; m - multiplett; b - lai. NMR spekter registreeriti temperatuurivahemikus kuni 90 o C; kui tuvastati rohkem kui üks konformeerumine, avaldati kõige rikkalikuma konformeerumise keemilised nihked.

19 18 Massispekter (MS) arvutati 4 II kolmekordse kvadrupooli massispektromeetriga (Micromass, UK) või Agilent MSD 10 massispektromeetriga ES (+) ja ES (-) ionisatsioonirežiimil või Agilent LC/MSD 10 massispektromeetriga ES (+) ja ES (-) ionisatsioonirežiimil, liidetuna HPLC instrumendi (Agilent 10 seeria) LC/MS - ES (+) analüüsiga, mis sooritati Supelcosil ABZ +Plus (33 x 4,6 mm, 3 µm) (liikuv faas: 0% [vesi + 0,1% HCO 2 H] 1 minuti jooksul, seejärel 0% [vesi + 0,1% HCO 2 H] kuni % [vesi % HCO 2 H] ja 9% [CH 3 CN] minuti jooksul ning lõpuks 2 minuti jooksul järgnevatel tingimustel; T = 40 C; voolu kiirus = 1 ml/min; LC/MS - ES (-): analüüs sooritati Supelcosil ABZ + Plus seadmega (33 x 4,6 mm, 3 µm) (liikuv faas: 0% [vesi + 0,0% NH 3 ] 1 minuti jooksul, seejärel 0% [vesi + 0,0% NH 3 ] kuni % [vesi + 0,0% NH 3 ] ja 9% [CH 3 CN] minuti jooksul ning lõpuks nendel tingimustel 2 minuti jooksul [T = 40 C; voolu kiirus = 1 ml/min]. Massispektris avaldati ainult üks molekulaarse ioonklastri tipp. Optilised pöörded määrati juhul, kui ei ole teisiti välja toodud, temperatuuril o C Jasco DIP360 instrumendiga (I = cm, rakumaht = 1 ml, λ = 89 nm). Silikageeli kiirkromatograafia sooritati silikageeli sõelal (Merck AG, Darmstadt, Saksamaa) või Varian Mega Be-Si eelpakitud kassettide või Biotage eelpakitud silikageeli kassettide kohal. HPLC (suurenev) viitab HPLC analüüsile, mis sooritati seadmega Luna C18 (liikuv faas: alates 0% [vesi +0,0% TFA] kuni % [vesi +0,0% TFA] ja 9% [CH 3 CN + TFA 0,0%] 8 minuti jooksul; T = 40 C; voolu kiirus = 1 ml/min). UPLC viitab UPLC analüüsile, mis sooritati süsteemiga UPLC Waters Acquity System. UPLC/MS viitab UPLC analüüsile, mis sooritati süsteemiga UPLC Waters Acquity System, mis oli liidetud detektoriga MS-Detector Waters ZQ (üks kvadrupool), ms vahemik UPLC liikuva faasi andmed. Gradient enne proovi organiseerijat: A = H 2 O + 0,1% sipelghape B = MeCN +0,07% sipelghape

20 19 Aeg (min) Voolu kiirus (ml/min) %A %B kõver 1. Algne 1,000 97,0 3,0 algne 2. 0, 1,000 94,0 6, ,60 1,000 30,0 70, , 1,000 1,0 99,0 6. 1,4 1,000 97,0 3,0 11 Gradient pärast proovi organiseerijat (reguleeritud samade peetumisaegade saamiseks kui enne proovi organiseerija paigaldamist). Aeg (min) Voolamiskiirus %A %B Kõver 1. Algne 1,000 97,0 3,0 Algne 2. 0,0 1,000 94,0 6, ,7 1,000 30,0 70, ,06 1,000 1,0 99,0 6. 1,4 1,000 97,0 3,0 11 kõver 6 = lineaarne gradient kõver 11 = muutub lõpus Waters Acquity 2996 PDA Lainepikkus alguses (nm) 2,00 Lainepikkus lõpus (nm) 30,00 Resolutsioon (nm) 2,4 Proovi kiirus (spektrit/s),000 Filtri reageering 0 Kokkupuuteaeg (ms) Automaatne Interpolate 66 Jah Omandamise lõppaeg (min) 1,0 T.I.c viitab õhekihikromatograafiale 0, mm silikageeli plaatidel (60F-4 Merch), mis visualiseeriti UV valgusega. Mikrofiltreerimisseadmetega sooritatud faasi eraldused: ettevõtete Whatman või Alltech polüpropüleenfritiga

21 faasieralduskassett. SCX vahendid: SCX-kassetid (sisaldus 0,7 mmol/g) ettevõttelt Varian. Lahused kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal. Järgnevas tekstis kasutatakse järgnevaid lühendeid: DCM = metüleenkloriid; Et 2 O = dietüüleeter; EtOH = etanool; MeOH = metanool; THF = tetrahüdrofuraan; TFA = trifluoroäädikhape, CH 3 CN = atsetonitriil; kls = küllastunud. Kirjeldus 1 (7R,9aR)-7-(hüdroksümetüül)heksahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-6,9- dioon ja (7R,9aS)-7-(hüdroksümetüül)heksahüdropürasino[2,1- c][1,4]oksasiin-6,9-dioon (D1) N-boc morfoliin 2-karboksüülhape (Astatech, 1,34 g,,80 mmol) suspendeeriti ml veevabas diklorometaanis ja töödeldi O-bensotriasool-1-üül-N,N,N,N tetrametüüluroonium tetrafluoroboraadiga (TBTU) (2,4 g, 7,47 mmol) ja diisopropüületüülamiiniga (2 ml, 11,47 mmol). Reaktsiooni segati 40 minutit. Seejärel valmistati lahus, mis koosnes diklorometaanis ( ml) olevast D-seriin metüülestri vesinikkloriidist (1,8 g, 11,7 mmol) ja diisopropüületüülamiinist (2 ml, 11,47 mmol). Reaktsioon jäeti ööks toatemperatuurile segunema. UPLC/MS analüüs näitas materjali konversiooni. Reaktsioon lahjendati diklorometaaniga (40 ml), ekstraheeriti küllastunud NaHCO 3 vesilahusega (2 x 40 ml), kuivatati (Na 2 SO 4 ) ja lahusti eemaldati. Toorainelist materjali kasutati ilma täiendava puhastamiseta järgmises etapis. Nimetatud materjal lahustati ml diklorometaanis ja töödeldi ml TFA. Reaktsiooni segati toatemperatuuril ja kontrolliti 4 tunni pärast UPLC/MS, mis näitas tooraine tipu kadumist ja selle asendumist ühe uue eemaldatud kaitsega erimiga (m/z = 233, M+1). Reaktsioonisegu kanti sellisena SCX kassetile, pesti

22 21 MeOH (4 kolonni mahtu) ja elueeriti 0,M metanooli sisaldava ammoniaagiga. Aluselised positiivse ninhüdriini sisaldusega fraktsioonid koguti ja lahusti eemaldati. Jääk lahustati ml MeOH ja segati öö läbi (16 tundi) N 2 atmosfääris temperatuuril 0 o C. Reaktsioon jahutati ja moodustus sade, mis koguti 370 mg pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks filtreerimisega. Otsene MS: m/z = 223 (M+Na). 1 H NMR: struktuuriga ühtne. Umbes 60:40 diastereoisomeeride suhe. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8,17-8,26 (s, 0,4 H) 8,09-8,17 (s, 0,6 H),17 -, (m, 0,4 H),09 -,17 (m, 0,6 H) 3,9-4,29 (m, 3 H) 3,60-3,91 (m, 3 H) 3,33-3, (m, 2 H) 2,61-2,90 (m, 0,6 H) 1,03-1, (t, 0,4 H). Kirjeldus 2 (7S,9aR)-oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-7-üülmetanool ja (7S,9aS)- oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-7-üülmetanool (D2) (7R,9aR)-7-(hüdroksümetüül)heksahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-6,9-diooni ja (7R,9aS)-7-(hüdroksümetüül)heksahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-6,9-diooni (D1) (36 mg, 1,82 mmol) töödeldi toatemperatuuril ml 1M BH 3 -THF lahusega. Suspensiooni keedeti 17 tundi püstjahutiga ja kontrolliti otsese MS, mis näitas materjali täielikku konversiooni. Materjal jahutati temperatuurini 0 o C ning seejärel lisati esmalt aeglaselt 2 ml MeOH ja seejärel 1 ml konts. HCl (ph <1 juurde). Lahus soojendati temperatuurini 70 o C, segati 2 tundi ja kontrolliti otse MS. Seejärel jahutati lahus toatemperatuurini, lahusti aurustati ja jääk viidi MeOH (lisatud mõni tilk vett), kanti SCX kassetile, pesti MeOH ( kolonni mahtu) ja elueeriti 2M metanooli sisaldava ammoniaagiga. Positiivse ninhüdriini sisaldusega fraktsioonid koguti ja lahusti eemaldati, saades pealkirjas nimetatud ühendi läbipaistva õlina. 3 mg. Otsene MS: m/z = 173 (M+1).

23 22 1 H NMR oli struktuuriga ühtne ja avaldus umbes 60:40 diastereomeeride seguna. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4,0-4,9 (m, 0,4 H) 4,38-4,48 (m, 0,6 H) 2,96-3,74 (m, 6 H) 2,7-2,78 (m, 2 H) 2,34-2,41 (m, 2 H) 1,86-2,28 (m, 4 H) 1,69 (t, 1H). Kirjeldus 3 ja kirjeldus 4 (7S,9aS)-7-({[(1,1- dimetüületüül)(dimetüül)silüül]oksü}metüül)oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]- oksasiin (D3) ja (7S,9aR)-7-({[(1,1-dimetüületüül)(dimetüül)silüül]oksü}- metüül)oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin (D4) (7S,9aR)-oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-7-üülmetanool ja (7S,9aS)- oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-7-üülmetanool (D2) (3 mg, 1,83 mmol) lahustati ml veevabas diklorometaanis ning lahust töödeldi Et 3 N (600 µl, 4,30 mmol) ja TDBMSCI (90 mg, 3,91 mmol). Reaktsiooni segati öö läbi (17 tundi) toatemperatuuril. Seejärel lahjendati reaktsioon diklorometaaniga (30 ml) ja ekstraheeriti küllastunud NaHCO 3 (2 x ml). TLC analüüs (EtOAc:MeOH suhtes 9:) näitas 2 põhimaterjali. Orgaanika kuivatati ja lahusti eemaldati õli saamiseks, mis puhastati kiirkromatograafiaga (silikageel, EtOAc EtOAc:MeOH, suhtes 90:). Eraldati kaks materjali: (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetüületüül)(dimetüül)silüül]- oksü}metüül)oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin (D3), 3 mg. Otsene MS: m/z = 287 (M+1). 1 H NMR (00 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3,72-3,79 (m, 1H) 3,62-3,71 (m, 2H) 3,37-3,6 (m, 2H) 2,99 (t, 1H) 2,6-2,78 (m, 1H) 2, - 2,64 (m, 1H) 2, - 2,44 (m, 3H) 2,02-2,16 (m, 2H) 1,90-2,02 (m, 1H) 0,7-0,90 (s, 9H) -0,0-0,0 (s, 6H). Identifitseeriti ROESY risttippude alusel cis isomeerina.

24 3,43 (m, 2H) 3,02 (t, 1H) 2,68-2,76 (m, 1H) 2,62-2,68 (m, 2H) 2,0-2,6 (m, 1H) 2,22 (t, 1 H) 2,11-2,18 (m, 1H) 1,90-1,97 (m, 1H) 1,70 (t, 1H) 0,84 (s, 9H) 0,02 (s, 6H). Identifitseeriti ROESY risttippude alusel trans isomeerina. Kirjeldus Meetod a) 23 (7S,9aR)-7-({[(1,1-dimetüületüül)(dimetüül)silüül]oksü}metüül)- oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin (D4), 2 mg. Otsene MS: m/z = 287 (M+1). 1 H NMR (00 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3,68 (d, 1H) 3,6 (d, 1H) 3,47 (t, 1H) 3,36-2-[3,-bis(trifluorometüül)fenüül]-N-[6-[(7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetüületüül)- (dimetüül)silüül]oksü}metüül)heksahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-8(1h)- üül]-4-(4-fluoro-2-metüülfenüül)-3-püridinüül]-n,2-dimetüülpropaanamiid (D) (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetüületüül)(dimetüül)silüül]oksü}metüül)- oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin (D3) (0 mg, 0,872 mmol) lahustati 3,8 ml tolueenis. Sellele lahusele lisati 2-[3,-bis(trifluorometüül)fenüül]-N-[6-kloro-4-(4- fluoro-2-metüülfenüül)-3-püridinüül]-n,2-dimetüülpropaanamiid [WO 0/0077] (460 mg, 0,863 mmol) ja seejärel bis-tri-tert-butüülfosfiinpallaadium (1 mg, 0,2 mmol), heksadetsüültrimetüülammooniumkloriid (4 µl % vesilahust) ja naatriumhüdroksiidi lahus (8 µl 0% vesilahust, 0,8 mmol). See lahus degasseeriti 3 külmutus-pumpamis-sulatamise tsükliga ja segati seejärel temperatuuril 90 o C. 4 tunni möödudes näitas UPLC/MS analüüs konversiooni eesmärgiks olevaks ühendiks ja tooraine kloropüridiini täielikku puudumist.

25 24 Reaktsioon jahutati toatemperatuurini, lahjendati EtOAc ( ml) ja pesti küllastunud NaHCO 3 ( ml). Orgaanika kuivatati ja lahusti aurustati. Materjal isoleeriti kiirkromatograafiaga (tsükloheksaan tsükloheksaani:etoac suhtes 8: segu), saades valge tahkise 390 mg (0,498 mmol, 7%), mida kasutati järgmises etapis ilma täiendava iseloomustamiseta. Meetod b) Segatud toatemperatuuril lahusele, mis koosnes 0 ml kuivas tolueenis lämmastiku atmosfääris olevast (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetüületüül)(dimetüül)- silüül]oksü}metüül)oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiinist (D11, g, 17,4 mmol), lisati esmalt lahus, mis koosnes 0 ml kuivas tolueenis olevast 2-[3,- bis(trifluorometüül)fenüül]-n-[6-kloro-4-(4-fluoro-2-metüülfenüül)-3-püridinüül]-n,2- dimetüülpropaanamiidist (7,7g, 14,4 mmol) ja seejärel naatrium tert-butoksiid (2,1 g, 21,81 mmol) ja bis(tri-tert-butüülfosfiin)pallaadium (1,49 g, 2,908 mmol). Moodustunud segu kuumutati 4 tundi tagasivoolutemperatuuril. Reaktsioonisegul lasti seejärel toatemperatuurini jahtuda ja filtreeriti Sterimat i kohal. Filtraat lahjendati seejärel etüülatsetaadi (0 ml) ja naatriumvesinikkarbonaatidega (küllastunud lahus, 0 ml). Faasid eraldati ja veeline kiht ekstraheeriti etüülatsetaadiga (2 x 0 ml). Liidetud orgaanilised ekstraktid kuivatati (Na 2 SO 4 ), kontsentreeriti vaakumis jäägiks ning puhastati silikageeli kromatograafiaga, elueerides kuni % EtOAc/tsükloheksaaniga, saades pealkirjas nimetatud ühendi koorekarva vahuna (,1 g). UPLC/MS: tipp toatemperatuuril = 1,26 min, m/z = 783,3 [M+H] +. HPLC (suurenev): toatemperatuuril = 6,98 min (pindala % = 98,22). Kirjeldus 6: metüül N-(fenüülmetüül)-D-serinaat (D6)

26 Pealkirjas nimetatud ühend valmistati analoogselt kirjanduses kirjeldatuga (viide JOC, 1990, (1), ), alustades (D)-seriin metüülestri vesinikkloriidist (98%, ettevõttelt Aldrich) ( g, 0,06 mooli), mis suspendeeriti 0 ml veevabas metanoolis ja jahutati lämmastiku all temperatuurini 0 o C. Tilkhaaval lisati trietüülamiin (9 ml, 0,06 mooli) ja seejärel bensaldehüüd (6,6 ml, 0,06 mooli). Reaktsioonisegu soojendati seejärel ja segati 2 tundi toatemperatuuril. Segule lisati väikeste kogustena 2 tunni jooksul naatriumboorhüdriid (4,8 g, 0,13 mooli). Moodustunud segu segati öö läbi toatemperatuuril. Segu lisati seejärel aeglaselt temperatuuril 0 o C olevale 0 ml HCl (% lahus) ja moodustunud lahust pesti dietüüleetriga (0 ml). Veelise kihi reaktsioon muudeti seejärel aluseliseks, lisades tahke kaaliumkarbonaadi ja ekstraheerides dietüüleetriga (3 x 0 ml). Liidetud orgaanilised ekstraktid kuivatati (Na 2 SO 4 ) ja kontsentreeriti pealkirjas nimetatud ühendi (,9 g) saamiseks värvitu õlina vaakumis. m/z = 2 [M+H] +. Kirjeldus 7: 1,1-dimetüületüül (3R)-3-{[[(1R)-1-(hüdroksümetüül)-2- (metüüloksü)-2-oksoetüül](fenüülmetüül)amino]karbonüül}-4- morfoliinkarboksülaat (mitte-eelistatud nimi) (D7) Segatud suspensioonile, mis koosnes 00 ml veevabas DCM olevast (R)-4-bocmorfoliin-3-karboksüülhappest (30 g, 0,13 mooli, ettevõttelt J&W PharmLab), lisati toatemperatuuril lämmastiku all osade kaupa N-(3-dimetüülaminopropüül)-N etüülkarbodiimiidi vesinikkloriid (37,4 g, 0,19 mooli) ja 1-hüdroksübensotriasooli hüdraat (19,3 g, 0,143 mooli). Lisamise lõpus muutus suspensioon peaaegu läbipaistvaks lahuseks. Segu segati 4 minutit toatemperatuuril ja seejärel lisati väikeste osade kaupa metüül N-(fenüülmetüül)-D-serinaat (D6, 28,6 g, 0,137 mooli) ja N,N-diisopropüületüülamiin (4,3 ml, 0,26 mooli). Segu segati 26 tundi toatemperatuuril ja täiendati seejärel ammooniumkloriidi (küllastunud lahus, 0 ml) ja DCM (0 ml). Faasid eraldati ja veeline kiht ekstraheeriti DCM (3 x 0 ml)

27 26 ja EtOAc (1 x 0 ml). Liidetud orgaanilised ekstraktid pesti soolveega (2 x 00 ml), kuivatati (Na 2 SO 4 ), kontsentreeriti vaakumis ning jääk puhastati silikageeli kromatograafiaga, elueerides 0 kuni 30% EtOAc/tsükloheksaaniga, saades pealkirjas nimetatud ühendi kollase õlina (38,7 g). UPLC/MS: tipp toatemperatuuril = 0,62 min, m/z = 423,1 [M+H] +. Kirjeldus 8: (7R,9aR)-7-(hüdroksümetüül)-8-(fenüülmetüül)heksahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-6,9-dioon) (D8) Segatud toatemperatuuril lahusele, mis koosnes 400 ml DCM olevast 1,1- dimetüületüül (3R)-3-{[[(1R)-1-(hüdroksümetüül)-2-(metüüloksü)-2-oksoetüül]- (fenüülmetüül)amino]karbonüül}-4-morfoliinkarboksülaadist (D7, 38,7 g, 0,092 mooli), lisati aeglaselt trifluoroäädikhape (68,3 ml, 0,92 mooli). Moodustunud oranži lahust segati öö läbi toatemperatuuril. Seejärel jahutati see jää-vee vannis ja selle reaktsioon muudeti naatriumvesinikkarbonaadi (küllastunud lahus, 0 ml ja tahkisena) lisamisega 7-8. Faasid eraldati ja veeline kiht ekstraheeriti DCM (3 x 300 ml). Liidetud orgaanilised ekstraktid kuivatati (Na 2 SO 4 ), kontsentreeriti jäägi saamiseks vaakumis ning nimetatud jääk lahustati 270 ml metanoolis ja kuumutati 2 tunni jooksul temperatuurini 6-8 o C. Segul lasti seejärel toatemperatuurini jahtuda ja lahusti eemaldati tahke jäägi saamiseks vaakumis, mida töödeldi 0 ml tsükloheksaani/etoac suhtes 8/2 seguga. Moodustunud suspensiooni segati minutit toatemperatuuril ja seejärel filtreeriti tahkis välja ning koguti pealkirjas nimetatud ühendi (18,7 g) saamiseks valge tahkisena. UPLC/MS: tipp toatemperatuuril = 0,49 min, m/z = 291,09 [M+H] +. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7,26-7,37 (m, H),41 (t, 1H),09 (d, 1H) 4,31 (dd, 1H) 4,23 (dd, 1H) 4,01-4,07 (m, 2H) 3,69-3,84 (m, 4H) 3,9 (t, 1H) 3,33 (td, 1H) 2,8 (td, 1H).

28 27 Kirjeldus 9: [(7S,9aS)-8-(fenüülmetüül)oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]- oksasiin-7-üül]metanool (D9) Segatud temperatuuril 0 o C lämmastiku all olevale suspensioonile, mis koosnes 190 ml veevabas THF olevast (7R,9aR)-7-(hüdroksümetüül)-8-(fenüülmetüül)- heksahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin-6,9-dioonist) (D8, 18,7 g, 0,064 mooli), lisati 4 minuti jooksul boraan (THF kompleksi lahus, 1 M THF-s, 38 ml, 0,386 mooli), hoides sisetemperatuuri allpool o C. Lisamise lõpus muutus segu värvituks lahuseks. Segul lasti toatemperatuurini soojeneda ning kuumutati seejärel 28 tundi temperatuuril 70 o C. Seejärel lasti segul toatemperatuurini jahtuda ja jahutati seejärel jää-vee vannis temperatuurini 0 o C. Seejärel lisati aeglaselt metanool (47 ml, 1, mooli) ja HCl 6M (32 ml, 0,128 mooli), jälgides hoolikalt gaasi teket. Moodustunud segul lasti toatemperatuurini soojeneda ja seda segati öö läbi. Segu kuumutati 8 tunni jooksul temperatuurini o C ja jahutati seejärel toatemperatuurini. Moodustunud valge tahkis filtreeriti välja ja filtraat kontsentreeriti jäägi saamiseks vaakumis ning nimetatud jääk lahustati omakorda 0 ml vees ja 0 ml DCM. Eelnevalt välja filtreeritud valge sade koguti ja lahustati 70 ml vees ning lisati eelnevalt mainitud segule. Faasid eraldati ja veeline kiht ekstraheeriti DCM (3 x 0 ml). Veelise kihi ph muudeti seejärel 0 ml NaOH 3N lisamisega 7 ning ekstraheeriti uuesti DCM (3 x 0 ml) ja etüülatsetaadiga (3 x 0 ml). Liidetud orgaanilised ekstraktid kuivatati (Na 2 SO 4 ) ja kontsentreeriti pealkirjas nimetatud ühendi (16,9 g) saamiseks vaakumis. UPLC/MS: tipp toatemperatuuril = 0,40 min, m/z = 263,13 [M+H] +. Kirjeldus : (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetüületüül)(dimetüül)silüül]oksü}metüül)- 8-(fenüülmetüül)oktahüdropürasino[2,1-c][1,4]oksasiin (D)