ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ ΜΕ ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΕΡΥΘΡΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΩΤΗΡΙΟΣ Π. ΓΑΡΤΑΓΑΝΗΣ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «Κλινικές Κλινικοεργαστηριακές Ιατρικές Ειδικότητες» ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ ΜΕ ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΕΡΥΘΡΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΕΤΡΟΠΟΥΛΟΣ ΟΦΘΑΛΜΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2009

2 2

3 3

4 4 Στον Γεώργιο Δ. Πατώκο

5 5

6 6 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Σωτήριος Γαρταγάνης Καθηγητής Οφθαλμολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Επιβλέπων Καθηγητής, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Λουκάς Μαργαρίτης Καθηγητής Κυτταρικής Βιολογίας και Ηλεκτρονικής Μικροσκοπίας Πανεπιστημίου Αθηνών Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Ισιδώρα Παπασιδέρη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Κυτταρικής & Αναπτυξιακής Βιολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Σωτήριος Γαρταγάνης Καθηγητής Οφθαλμολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Επιβλέπων Καθηγητής, Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Λουκάς Μαργαρίτης Καθηγητής Κυτταρικής Βιολογίας και Ηλεκτρονικής Μικροσκοπίας Πανεπιστημίου Αθηνών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Ισιδώρα Παπασιδέρη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Κυτταρικής & Αναπτυξιακής Βιολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Ευάγγελος Αναστασίου Καθηγητής Μικροβιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Σταύρος Κουσουλάκος Αναπληρωτής Καθηγητής Ιστολογίας και Αναπτυξιακής Βιολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Νικόλαος Φαρμακάκης Αναπληρωτής Καθηγητής Οφθαλμολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Αγαθοκλής Ψυρόγιαννης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής

7 7

8 8 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ. 9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦ.1: ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ... Εισαγωγή Μορφές σακχαρώδη διαβήτη... Διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη.. Πρόληψη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2... Αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενούς... Θεραπεία σακχαρώδη διαβήτη... Χρόνιες επιπλοκές σακχαρώδη διαβήτη... Πρόγνωση σακχαρώδη διαβήτη ΚΕΦ.2: ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ.... Επιδημιολογία... Παράγοντες κινδύνου. Παθογένεια. Φυσική πορεία.... Ταξινόμηση Κλινικά χαρακτηριστικά.... Πρόγνωση ΚΕΦ.3: ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ. Συντηρητική και φαρμακευτική θεραπεία.. Θεραπεία διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας. Θεραπεία παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας.. Χειρουργική θεραπεία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας ΚΕΦ.4: ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦ/ΘΕΙΑΣ... Γλυκόζη και αμφιβληστροειδής. Βιοχημικές μεταβολές Κυτταρικές μεταβολές... Αιμοδυναμικές διαταραχές ΚΕΦ.5: ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ.. Γενικά χαρακτηριστικά των ερυθροκυττάρων... Απομόνωση και μελέτη της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης.. Λιπίδια της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης.... Πρωτεΐνες της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦ.6: ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΕΦ.7: ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ.... Ασθενείς 99 99

9 9 Οφθαλμολογικός έλεγχος. Αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος... Εργαστηριακή ανάλυση ερυθροκυτταρικών μεμβρανών.. Στατιστική ανάλυση ΚΕΦ.8: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ.. Κλινικά χαρακτηριστικά.... Στάδιο διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Αποτελέσματα αιματολογικού και βιοχημικού ελέγχου.... Αποτελέσματα ηλεκτροφόρησης με χρώση Coomassie blue. Αποτελέσματα ηλεκτροφόρησης με χρώση PAS... Περαιτέρω στατιστικές συσχετίσεις ΚΕΦ.9: ΣΥΖΗΤΗΣΗ.. Σύνοψη αποτελεσμάτων.... Ρεολογικές διαταραχές σε υπεργλυκαιμία. Λειτουργίες πρωτεϊνών ερυθροκυτταρικής μεμβράνης και ρεολογικές διαταραχές. Ρεολογικές διαταραχές σε διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Μεταβολές πρωτεϊνών ερυθροκυτταρικής μεμβράνης στο σακχαρώδη διαβήτη.. Μεταβολές στα λευκά αιμοσφαίρια... Ερμηνεία των αποτελεσμάτων.. Κλινική σημασία ΚΕΦ.10: ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

10 10 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια αποτελεί στη χώρα μας, όπως και στον υπόλοιπο κόσμο, σημαντικό κοινωνικό πρόβλημα. Είναι χαρακτηριστικό ότι το 99% των ασθενών με διαβήτη τύπου 1 και το 80% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 έχουν ήδη εμφανίσει την επιπλοκή αυτή μετά από 20 χρόνια νόσου. Επίσης, με την αλλαγή των διατροφικών συνηθειών προς το χειρότερο στις μέρες μας ήδη από την παιδική ηλικία, ο σακχαρώδης διαβήτης προσβάλλει όλο και μικρότερες ηλικίες, με αποτέλεσμα η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια να αποτελεί σήμερα την κύρια αιτία τύφλωσης στον εργασιακά ενεργό πληθυσμό στο δυτικό κόσμο. Έτσι, όπως χαρακτηριστικά αναφέρει ο Καθηγητής Κολιόπουλος στο βιβλίο του «Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια 2000», «σκοπός όλων, γενικών ιατρών, παθολόγων, διαβητολόγων και ιδίως των οφθαλμιάτρων, είναι να σταματήσουμε ή να περιορίσουμε αυτήν την προς την τύφλωση εξέλιξη της νόσου». Ο περιορισμός της βαρύτητας της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας προϋποθέτει αποτελεσματικές θεραπείες, που με τη σειρά τους εισάγονται και εφαρμόζονται χάρη στην καλύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της νόσου. Σήμερα, είμαστε σε θέση να γνωρίζουμε σημαντικά μονοπάτια βλάβης του αμφιβληστροειδούς από την υπεργλυκαιμία, που αναπτύσσονται διεξοδικά στην παρούσα μελέτη. Μας λείπουν όμως σημαντικά κομμάτια για να συνθέσουμε το «παζλ» της παθογένειας αυτής της σοβαρής επιπλοκής. Τα τελευταία χρόνια, ο ρόλος που φαίνεται να παίζουν στην παθογένεια οι ρεολογικές διαταραχές του αίματος εμφανίζεται όλο και συχνότερα στη βιβλιογραφία. Παρόλα αυτά, ο ρόλος των ερυθρών αιμοσφαιρίων, σημαντικής παραμέτρου της ρεολογίας του αίματος, έχει μελετηθεί ελάχιστα. Από αυτήν την άποψη, η πρόδρομη ανακοίνωση ήδη από το 1979 των Ισιδώρας Παπασιδέρη, Λουκά Μαργαρίτη και Ιωάννη Κολιόπουλου σχετικά με τις διαταραχές των γλυκοφορινών της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων στη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια ήταν πρωτοποριακή. Είκοσι χρόνια μετά, στα πλαίσια του ερευνητικού προγράμματος ΠΕΝΕΔ 5060/1999 της Γενικής Γραμματείας Έρευνας και Τεχνολογίας (υπεύθυνη: Ισιδώρα Παπασιδέρη), είχα την τιμή, χάρη στον Καθηγητή Ιωάννη Κολιόπουλο, να αναλάβω τη συνέχιση της προσπάθειας αυτής, που αποτέλεσε διαπανεπιστημιακή συνεργασία των Πανεπιστημίων Πατρών και Αθηνών και που απέφερε τα αποτελέσματα που περιγράφονται στην παρούσα διατριβή. Η εκπόνηση του ερευνητικού τμήματος της διατριβής αποτέλεσε μια ωραία περιπέτεια. Απαίτησε αλλεπάλληλα ταξίδια από την Πάτρα στην Αθήνα, αλλά έγινε ευκαιρία να μάθω πολλά και να γνωρίσω αξιόλογους συνεργάτες. Τα πρώτα αποτελέσματα ενθαρρυντικά παρουσιάστηκαν στο 27ο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο στην Αθήνα το 2001, στο 5ο Πανευρωπαϊκό Συνέδριο Ενδοκρινολογίας στο Τορίνο της Ιταλίας το 2001, καθώς και στο 15ο Διεθνές Συνέδριο Έρευνας του Οφθαλμού στη Γενεύη της Ελβετίας το 2002, πόλη στην οποία συνέχισα την εκπαίδευσή μου. Επιστέγασμα αποτέλεσε η δημοσίευση των τελικών αποτελεσμάτων μας στο έγκριτο περιοδικό «Graefe s Archive of Clinical and Experimental Ophthalmology» το Με την ευκαιρία αυτή, αισθάνομαι την ανάγκη να απευθύνω ένα μεγάλο ευχαριστώ, κατά πρώτο λόγο, στον Ομότιμο Καθηγητή Οφθαλμολογίας Ιωάννη Κολιόπουλο, που μου έκανε την τιμή να μου αναθέσει την διατριβή αυτή. Ο Καθηγητής Κολιόπουλος, Διευθυντής τότε της Οφθαλμολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Πατρών, υπήρξε για μένα πραγματικός Πανεπιστημιακός Δάσκαλος. Με τον ιδιαίτερο τρόπο μετάδοσης της βαθιάς γνώσης του, αλλά και με τη φιλική διάθεσή του και εμπιστοσύνη του, όχι μόνο με μύησε στα μυστικά της ειδικότητας, αλλά μου υπέδειξε το σωστό τρόπο ερευνητικής σκέψης και μου

11 11 πρόσφερε επίσης την ευκαιρία να συνεχίσω τις σπουδές μου στο εξωτερικό. Χωρίς αυτόν η διατριβή αυτή δεν θα είχε πραγματοποιηθεί. Ελπίζω το αποτέλεσμα να τον ικανοποιήσει. Επιθυμώ επίσης να ευχαριστήσω τον Καθηγητή Οφθαλμολογίας Σωτήριο Γαρταγάνη, νυν Διευθυντή της Οφθαλμολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Πατρών και επιβλέποντα Καθηγητή της διατριβής μου. Κοντά του είχα την ευκαιρία, ως ειδικευόμενος ιατρός, να μάθω τις βασικές ουσιώδεις αρχές της παθολογίας του αμφιβληστροειδούς. Εξαίρετος άνθρωπος, επιστήμονας και χειρουργός, αποτέλεσε για μένα παράδειγμα πειθαρχημένης δουλειάς για τη μετέπειτα ζωή μου. Η βοήθεια που μου προσέφερε, καθώς και η ενθάρρυνσή του για τη μετεκπαίδευσή μου στο εξωτερικό, σημαντική. Η συμβολή του για την περάτωση της παρούσας διατριβής ήταν αποφασιστική. Θερμές ευχαριστίες και σεβασμό οφείλω επίσης στον Καθηγητή Βιολογίας Λουκά Μαργαρίτη για τη δυνατότητα που μου προσέφερε να εκπονήσω το εργαστηριακό τμήμα της διατριβής μου στο εργαστήριό του, αλλά και για τη γενικότερη υποστήριξη της προσπάθειάς μου. Ένα απλό ευχαριστώ θα ήταν λίγο για την Αναπλ. Καθηγήτρια Βιολογίας Ισιδώρα Παπασιδέρη, υπεύθυνη του ερευνητικού προγράμματος ΠΕΝΕΔ 5060/1999, για την εμπιστοσύνη, τη φιλική διάθεση, το ευχάριστο κλίμα, την επιστημονική δουλειά υψηλής ποιότητας και τους εξαίρετους συνεργάτες που μου παρείχε. Είχαμε την ευκαιρία να παρουσιάσουμε μαζί στο Τορίνο της Ιταλίας τα αποτελέσματά μας. Την ευχαριστώ ιδιαίτερα για την ενθάρρυνσή της κατά τις δυσκολίες της κοινής προσπάθειας. Θα ήταν παράλειψη να μην ευχαριστήσω επίσης τον Αναπλ. Καθηγητή Οφθαλμολογίας Νικόλαο Φαρμακάκη για τις συμβουλές του, τη συνεργασία μας σε ερευνητικές εργασίες και τη φιλική του διάθεση. Όπως και τον Καθηγητή Οφθαλμολογίας στη Γενεύη Κων/νο Πουρναρά, κοντά στον οποίο μετεκπαιδεύτηκα πάνω στις παθήσεις του αμφιβληστροειδούς. Τον ευχαριστώ για τη στήριξη, τις γνώσεις και τις ερευνητικές δυνατότητες που απλόχερα μου προσέφερε, αλλά και για τον τρόπο επιστημονικής σκέψης που μου υπέδειξε. Μέσω της συμμετοχής μου στη συγγραφή του βιβλίου του «Pathologies Vasculaires Oculaires», το κείμενο της παρούσας διατριβής εμπλουτίστηκε από τα νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα πάνω στην παθοφυσιολογία και τη θεραπεία της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Ευχαριστίες απευθύνω επίσης στους Βιολόγους Παναγιώτη Μαργέτη και Μαριάννα Αντωνέλου, με τους οποίους είχα μια εξαίρετη συνεργασία και με τους οποίους αναπτύχθηκε χάρη σε αυτήν τη μελέτη βαθιά φιλία. Τους οφείλω τις γνώσεις που αποκόμισα σχετικά με τις διαδικασίες απομόνωσης, ηλεκτροφόρησης και ποσοτικής ταυτοποίησης των πρωτεϊνών της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων και διατηρώ τις καλύτερες αναμνήσεις από τις ημέρες των πειραμάτων. Είθε να επιτύχουμε και μελλοντική συνεργασία. Οφείλω πολλά στους ασθενείς και τους υγιείς μάρτυρες που εθελούσια συμμετείχαν στη συγκεκριμένη μελέτη. Η συμβολή τους στην επιστημονική έρευνα της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας είναι ανεκτίμητη. Τέλος, ευχαριστώ τους γονείς μου, τα αδέρφια μου και την οικογένειά μου γενικότερα, που ανέμειναν με προσμονή την ολοκλήρωση αυτής της εργασίας και με ενεθάρρυναν στην προσπάθειά μου. Ιδιαίτερα τον Γεώργιο Πατώκο, που με καθοδηγεί από τα παιδικά μου χρόνια στις ορθές επιλογές της σταδιοδρομίας μου. Είναι εκείνος που έχει εκτιμήσει περισσότερο από τον καθένα την προσπάθειά μου. Είναι εκείνος στον οποίο αφιερώνω με πολλή αγάπη αυτό το έργο. Ιωάννης Κ. Πετρόπουλος Ιούνιος 2009

12 12 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

13 13

14 14 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία ομάδα μεταβολικών νόσων με κοινό χαρακτηριστικό την αύξηση της γλυκόζης στο αίμα (υπεργλυκαιμία), που προκύπτει είτε από ελαττωματική έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας, είτε από διαταραγμένη δράση της ινσουλίνης στα όργανα-στόχους με αύξηση της ηπατικής παραγωγής της γλυκόζης, είτε και από τα δύο. Η υπεργλυκαιμία και η ανεπάρκεια ινσουλίνης προκαλούν συμπτώματα όπως η πολυουρία, η πολυδιψία, η απώλεια βάρους, η πολυφαγία, αλλά και σοβαρές επιπλοκές που μπορεί να είναι μοιραίες, όπως η κετοξέωση και το μη κετωσικό υπερωσμωτικό κώμα. Η χρόνια υπεργλυκαιμία συσχετίζεται με μακροχρόνιες επιπλοκές, κυρίως από τα μάτια (διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια), τους νεφρούς (διαβητική νεφροπάθεια), το περιφερικό νευρικό σύστημα (διαβητική νευροπάθεια), την καρδιά (καρδιακή ανεπάρκεια) και τα αγγεία του σώματος γενικότερα. ΜΟΡΦΕΣ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Οι περισσότερες μορφές σακχαρώδη διαβήτη μπορούν να ταξινομηθούν σε δύο κατηγορίες: στο διαβήτη τύπου 1, που χαρακτηρίζεται από απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης, και στο διαβήτη τύπου 2, πολύ συχνότερο, που οφείλεται σε συνδυασμό διαταραχών που συσχετίζουν μια αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης με μια ανεπαρκή αντισταθμιστική έκκριση ινσουλίνης (Πίνακας 1.1). Δεν είναι πάντοτε εύκολο να καθοριστεί ο τύπος του διαβήτη, κυρίως επειδή η ταυτοποίηση αυτή γίνεται με βάση κλινικά κριτήρια (ιστορικό, φυσική εξέταση) και όχι με παθοφυσιολογικά κριτήρια. Πίνακας 1.1 Ταξινόμηση των διαφόρων μορφών σακχαρώδη διαβήτη. Διαβήτης τύπου 1 - Αυτοάνοσος - Ιδιοπαθής Διαβήτης τύπου 2 Άλλες μορφές Διαβήτης της κυήσεως - Γενετικές ανωμαλίες των κυττάρων β - Γενετικές διαταραχές της δράσης της ινσουλίνης - Παθήσεις του εξωκρινούς παγκρέατος: Ενδοκρινοπάθειες Φάρμακα Σύνδρομα ή νόσοι που συνοδεύονται από διαβήτη

15 15 1. Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Ο διαβήτης τύπου 1 προκαλείται από προοδευτική καταστροφή των κυττάρων β του παγκρέατος με αυτοάνοσο μηχανισμό, που οδηγεί συνήθως σε απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης (Daneman 2006). Αυτή η μορφή περιλαμβάνει περίπου 5-10% όλων των μορφών διαβήτη και ονομάζεται επίσης ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης. Παλαιότερες περιγραφές ανέφεραν το διαβήτη τύπου 1 ως πάθηση της παιδικής, εφηβικής και πρώιμης νεανικής ηλικίας, με αιφνίδια και σοβαρή εμφάνιση, δηλ. σε άτομα κάτω των 20 ετών κατά τη στιγμή της διάγνωσης και με εκδήλωση διαβητικής κετοξέωσης. Τα νεότερα δεδομένα όμως αναφέρουν ότι μόνο 50-60% των ασθενών με διαβήτη τύπου 1 είναι κάτω των ετών κατά τη στιγμή της διάγνωσης και ότι η πάθηση αυτή εμφανίζεται με χαμηλή συχνότητα σε όλη την ενήλικο ζωή (Daneman 2006). Είναι πάντως εξαιρετικά σπάνια η εκδήλωσή της μετά από την ηλικία των 40 ετών. Χαρακτηριστικά, η μελέτη DRVS (Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study) ταξινόμησε τους διαβητικούς ασθενείς που περιέλαβε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 όταν η ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 20 έτη και ελάμβαναν ινσουλίνη, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 όταν η ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 40 έτη και ελάμβαναν ινσουλίνη ή 20 έτη και δεν ελάμβαναν ινσουλίνη, και σε ασθενείς «ενδιάμεσης ομάδας» (μείγμα τύπου 1 και τύπου 2) όταν η ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 2139 έτη και ελάμβαναν ινσουλίνη (The DRVS Research Group 1985). Η αυτοάνοση καταστροφή των κυττάρων β συνοδεύεται από ανοσολογικούς δείκτες στο αίμα, όπως αυτοαντισώματα κατά των νησιδίων, κατά της ινσουλίνης, κατά της δεκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος (GAD65) και κατά της φωσφατάσης της τυροσίνης ΙΑ2 και ΙΑ2β (Barker et al. 2004, Devendra et al. 2004). Αυτοί οι ανοσολογικοί δείκτες ανευρίσκονται στο 85-90% των ασθενών κατά τα στιγμή της διάγνωσης του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Αυτή η μορφή διαβήτη έχει επίσης ισχυρή συσχέτιση με ορισμένα γονίδια, κυρίως εκείνα του συμπλέγματος HLA και ιδιαίτερα τα DQA και DQB (Devendra et al. 2004, Lambert et al. 2004). Η καταστροφή των κυττάρων β του παγκρέατος είναι μια διαδικασία με ποικίλη ταχύτητα εξέλιξης. Όσο νεότερος είναι ο ασθενής κατά την προσβολή, τόσο ταχύτερη είναι η εξέλιξη. Αντίθετα, στον ενήλικα η απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης μπορεί να πάρει αρκετά έτη μέχρι να εκδηλωθεί. Η αυτοάνοση καταστροφή των κυττάρων β έχει γενετική προδιάθεση αλλά συσχετίζεται επίσης με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι αιτιολογικοί παράγοντες δεν έχουν καθοριστεί όμως με ακρίβεια (Daneman 2006). Η κλινική εικόνα των ασθενών με διαβήτη τύπου 1 κατά τη στιγμή της διάγνωσης εμφανίζει μεγάλη ποικιλία, από την απουσία συμπτωμάτων (αποκάλυψη μιας μικρού βαθμού υπεργλυκαιμίας) μέχρι την εκδήλωση βαριάς κετοξέωσης, περνώντας από τα συνήθη συμπτώματα: την πολυουρία, την πολυδιψία και την απώλεια βάρους (Daneman 2006). Οι ασθενείς που προσβάλλονται από διαβήτη τύπου 1 μπορούν επίσης να προσβληθούν και από άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως είναι η θυρεοειδίτιδα Hashimoto, η νόσος του Graves, η νόσος του Addison, η λεύκη, η αλωπεκία, η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η βαρεία μυασθένεια, η πρόωρη εμμηνόπαυση και η μεγαλοβλαστική αναιμία (Barker et al. 2005, Skovbjerg et al. 2005). 2. Ιδιοπαθής ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης Η μορφή αυτή κλινικά βρίσκεται πολύ κοντά στο διαβήτη τύπου 1, χωρίς όμως να έχει ενδείξεις αυτοάνοσης προσβολής. Αν και σε αυτόν τον τύπο διαβήτη η κληρονομικότητα

16 16 φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο, δεν υπάρχει γνωστή συσχέτιση με το σύμπλεγμα HLA. Η αιτιολογία παραμένει άγνωστη (Abiru et al. 2002, American Diabetes Association 2006). 3. Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Αυτός ο τύπος του διαβήτη, που παλιότερα ονομαζόταν μη ινσουλινοεξαρτώμενος, περιλαμβάνει το 90-95% όλων των τύπων του διαβήτη. O διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζεται από αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης σχετικά σημαντική, σε συνδυασμό με ελαττωματική έκκριση ινσουλίνης (Stumvoll et al. 2005). Η γενετική του διαβήτη τύπου 2 δεν είναι καλά κατανοητή, είναι όμως πιθανό ότι εμπλέκονται πολλαπλά γονίδια (Stumvoll et al. 2005). Η πλειονότητα των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 είναι παχύσαρκοι και, κατά συνέπεια, εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αύξηση της περιμέτρου της κοιλιακής χώρας, ανεξάρτητα από το δείκτη σωματικής μάζας, συσχετίζεται ισχυρά με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Πριν εμφανιστεί ο διαβήτης, η αντίσταση στην ινσουλίνη συνοδεύεται από μια φάση υποκατάστασης των κυττάρων β, που παράγουν περισσότερη ινσουλίνη. Η γλυκόζη στο αίμα γίνεται παθολογικά υψηλή όταν τα κύτταρα β δεν μπορούν πλέον να εκτελέσουν αυτήν την υποκατάσταση (Carpenter & Coustan 1982, Weyer et al. 1999). Ο διαβήτης τύπου 2 συχνά διαγιγνώσκεται μετά από αρκετά χρόνια, επειδή η υπεργλυκαιμία αναπτύσσεται αθόρυβα, προοδευτικά, συχνά χωρίς να προκαλεί κανένα σύμπτωμα.. Έτσι, η διάγνωση τίθεται συχνά στα πλαίσια μιας τυχαίας εξέτασης αίματος. Μπορεί όμως να διαγνωστεί επίσης κατά την εμφάνιση τυπικών συμπτωμάτων όπως η πολυουρία, η πολυδιψία και η απώλεια βάρους. 4. Γενετικές μορφές σακχαρώδη διαβήτη Υπάρχουν πολλές άλλες μορφές διαβήτη, με κοινό αποτέλεσμα την υπεργλυκαιμία (Kumar et al. 2005, Stumvoll et al. 2005). Ακολουθούν ορισμένα παραδείγματα. α. Γενετικές διαταραχές της δράσης της ινσουλίνης Οι μορφές διαβήτη οι προερχόμενες από γενετικές διαταραχές της δράσης της ινσουλίνης είναι σπάνιες. Οι μορφές που προκαλούνται από μετάλλαξη στον υποδοχέα της ινσουλίνης μπορούν να εκδηλωθούν με μια ήπια υπεργλυκαιμία, αλλά επίσης με έναν βαρύ διαβήτη. Αυτός ο τύπος διαβήτη μπορεί να συνοδεύεται κι από άλλες διαταραχές, ιδιαίτερα μελανίζουσα ακάνθωση (acanthosis nigricans), πολυκυστικές ωοθήκες και ενίοτε ανωμαλίες του προσώπου (σύνδρομο Leprechaunism). β. Γενετικές ανωμαλίες των κυττάρων β Ορισμένες μορφές διαβήτη σχετίζονται με μονογονιδιακές ανωμαλίες γονιδίων σημαντικών για τη λειτουργία του κυττάρου β. Αυτές οι μορφές, που διεθνώς αναφέρονται ως «maturity-onset diabetes of the young» (MODY), χαρακτηρίζονται από ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης χωρίς αντίσταση σε αυτήν, και μεταβιβάζονται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Τουλάχιστον 6 γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί. Ανάλογα με το υπεύθυνο γονίδιο, η υπεργλυκαιμία είναι περισσότερο ή λιγότερο σοβαρή, αλλά γενικά εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 25 ετών (Fajans et al. 2001).

17 17 Σημειακές μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό γονιδίωμα έχουν συσχετιστεί με σακχαρώδη διαβήτη και κώφωση. Η πιο συχνή μετάλλαξη ανευρίσκεται στη θέση 3243 του γονιδίου trna που κωδικοποιεί λευκίνη. Η ίδια βλάβη ανευρίσκεται στο σύνδρομο MELAS (μυοπάθεια, εγκεφαλοπάθεια, γαλακτική οξέωση και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια). γ. Άλλες γενετικές ανωμαλίες Πολλά γενετικά σύνδρομα συνοδεύονται από αυξημένη επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη, όπως για παράδειγμα τα σύνδρομα Down, Kleinefelter, Turner και Wolfram. 5. Άλλες μορφές σακχαρώδη διαβήτη Πολλές άλλες παθήσεις μπορούν να συνοδεύονται από υπεργλυκαιμία, ιδιαίτερα οι παθήσεις του εξωκρινούς παγκρέατος όπως οι παγκρεατίτιδες και η κυστική ίνωση. Επιπρόσθετα, ενδοκρινοπάθειες όπως η ακρομεγαλία, το σύνδρομο Cushing, το σύνδρομο Conn, ο υπερθυρεοειδισμός, το γλυκαγόνωμα και το σωματοστατίνωμα, καθώς επίσης και διηθητικές νόσοι όπως η αιμοχρωμάτωση, μπορούν να συνοδεύονται από υπεργλυκαιμία. Τέλος, ορισμένα φάρμακα μπορούν είτε να μειώσουν την έκκριση ινσουλίνης είτε να αυξήσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη είτε και τα δύο. Η πενταμιδίνη και η ιντερφερόνη-α έχουν συσχετιστεί με διαβήτη με μειωμένη έκκριση ινσουλίνης, ενώ τα γλυκοκορτικοειδή, το νικοτινικό οξύ, τα θειαζιδικά διουρητικά και οι β-αναστολείς έχουν συσχετιστεί με αντίσταση στην ινσουλίνη ή με μεικτές μορφές. 6. Διαβήτης της κυήσεως Ο διαβήτης της κυήσεως είναι μορφή διαβήτη που απαντάται ειδικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Αυτή η μορφή επιπλέκει περίπου το 4-5% όλων των κυήσεων, ανάλογα με τον μελετηθέντα πληθυσμό. Η υπεργλυκαιμία ενίοτε προηγείται της κύησης ή διαρκεί και μετά τον τοκετό, οπότε μιλάμε σε αυτήν την περίπτωση για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που επιδεινώθηκε από την κύηση (Stumvoll et al. 2005). ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Η διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη τίθεται στη βάση των παρακάτω τριών κριτηρίων (Πίνακας 1.2): 1. Τιμή σακχάρου αίματος σε οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας ίση ή μεγαλύτερη από 11,1 mmol/l (200 mg/dl), με ή χωρίς συμπτώματα διαβήτη (πολυουρία, πολυδιψία ή/και απώλεια βάρους χωρίς άλλη εξήγηση). 2. Τιμή σακχάρου αίματος νηστείας ίση ή μεγαλύτερη από 7 mmol/l (126 mg/dl). Ως νηστεία ορίζεται η μη λήψη θερμίδων κατά τη διάρκεια τουλάχιστον 8 ωρών. 3. Τιμή σακχάρου αίματος ίση ή μεγαλύτερη από 11,1 mmol/l (200 mg/dl) 2 ώρες μετά από λήψη 75 γραμμαρίων γλυκόζης κατά την εκτέλεση δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη. Στις περισσότερες περιπτώσεις πάντως η διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη δεν τίθεται με την εκτέλεση δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη, αλλά με τη μέτρηση της τιμής του

18 18 σακχάρου αίματος 2 ώρες μετά από ένα σχετικά πλούσιο γεύμα. Η μέτρηση της τιμής του σακχάρου μετά από γεύμα αυξάνει την ευαισθησία της διάγνωσης σε σχέση με τη μέτρηση της τιμής του σακχάρου μετά από νηστεία (Stumvoll et al. 2005). Πίνακας 1.2 Διαγνωστικά κριτήρια σακχαρώδη διαβήτη. Τιμή σακχάρου φλεβικού αίματος Σε νηστεία 2 ώρες μετά από φόρτιση με γλυκόζη Διαβήτης 7 mmol/l ( 126 mg/dl) 11,1 mmol/l ( 200 mg/dl) Μη ανοχή στη γλυκόζη μετά από φόρτιση < 7 mmol/l (< 126 mg/dl) 7,8 mmol/l και < 11,1 mmol/l ( 140 mg/dl και < 200 mg/dl) Μη ανοχή στη γλυκόζη σε νηστεία 5,6 mmol/l και < 7 mmol/l ( 100 mg/dl και < 126 mg/dl) < 7,8 mmol/l (< 140 mg/dl) 1. Μη ανοχή στη γλυκόζη σε νηστεία και μετά από φόρτιση Υπάρχει μια ομάδα ασθενών που δεν πληρεί τα κριτήρια διάγνωσης του σακχαρώδη διαβήτη, αλλά που παρόλα αυτά εμφανίζει τιμές σακχάρου αίματος πολύ υψηλές ώστε να θεωρούνται φυσιολογικές. Αυτοί οι ασθενείς μπορούν να χαρακτηριστούν ως «προδιαβητικοί», όρος που υποδηλώνει υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη στο μέλλον. Η μη ανοχή στη γλυκόζη ορίζεται ως τιμή σακχάρου νηστείας ίση ή μεγαλύτερη από 5,6 mmol/l (100 mg/dl) αλλά μικρότερη από 7 mmol/l (126 mg/dl), ή τιμή σακχάρου 2 ώρες μετά από δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη ίση ή μεγαλύτερη από 7,8 mmol/l (140 mg/dl) αλλά μικρότερη από 11,1 mmol/l (200 mg/dl) (Πίνακας 1.2) (Stumvoll et al. 2005). Οι ασθενείς που εμφανίζουν παθολογική ανοχή στη γλυκόζη δεν πάσχουν από την ασθένεια του διαβήτη αυτήν καθαυτή, αλλά εκδηλώνουν έναν παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη διαβήτη στο μέλλον, καθώς και για την εμφάνιση καρδιαγγειακών προβλημάτων. Επίσης, η μη ανοχή στη γλυκόζη συμμετέχει στο λεγόμενο «μεταβολικό σύνδρομο», που περιλαμβάνει επίσης παχυσαρκία (ιδιαίτερα στην κοιλιακή χώρα), δυσλιπιδαιμία με αυξημένα τριγλυκερίδια και μειωμένη HDL-χοληστερόλη, και αρτηριακή υπέρταση. 2. Διάγνωση του διαβήτη της κυήσεως Τα διαγνωστικά κριτήρια του διαβήτη της κυήσεως είναι τα προτεινόμενα από τους Carpenter και Coustan (Carpenter & Coustan 1982). Καθώς μόνο το 4-5% των γυναικών εμφανίζουν διαβήτη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ίσως να μην είναι απαραίτητο να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος για διαβήτη σε όλες τις εγκύους. Χαμηλός κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη κυήσεως προσδιορίζεται από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: ηλικία κάτω των 25 ετών, φυσιολογικό βάρος, απουσία οικογενειακού ιστορικού διαβήτη, απουσία ατομικού ιστορικού διαταραχών της τιμής του σακχάρου του αίματος, απουσία διαταραχών

19 19 της κυήσεως, και μη προέλευση από εθνότητα με υψηλή συχνότητα διαβήτη, όπως οι γυναίκες της Λατινικής Αμερικής, της Ασίας και της Αφρικής. Αντίθετα, οι γυναίκες με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη κυήσεως, που προσδιορίζεται από παράγοντες κινδύνου όπως η παχυσαρκία, το ιστορικό διαβήτη κυήσεως, η γλυκοζουρία, μία εθνότητα υψηλού κινδύνου ή ένα οικογενειακό ιστορικό θετικό για διαβήτη, πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο. Σε περίπτωση φυσιολογικής τιμής σακχάρου αίματος στην αρχή της κυήσεως, μια νέα εξέταση πρέπει να επιτελείται μεταξύ της 24ης και της 28ης εβδομάδας. Τιμή σακχάρου αίματος νηστείας ίση ή μεγαλύτερη από 7 mmol/l (126 mg/dl) και/ή τιμή σακχάρου αίματος κατά τη διάρκεια της ημέρας ίση ή μεγαλύτερη από 11,1 mmol/l (200 mg/dl) πληρούν τα κριτήρια του διαβήτη. Η απλή επιβεβαίωση των τιμών αυτών είναι αρκετή ώστε να μη χρειάζεται να καταφύγουμε σε δοκιμασίες φόρτισης με γλυκόζη. Αν παρόλα αυτά η υπεργλυκαιμία είναι ήπια, καλό είναι να επιτελείται και η δοκιμασία ανοχής μετά από φόρτιση (Πίνακας 1.3). Πίνακας 1.3 Διαγνωστικά κριτήρια του διαβήτη της κυήσεως. Διαγνωστικά κριτήρια μετά από δοκιμασία ανοχής σε γλυκόζη 100 ή 75 g Δοκιμασία ανοχής με 100 g γλυκόζης Σάκχαρο αίματος (mmol/l) Σάκχαρο αίματος (mg/dl) Σε νηστεία 5, ώρα μετά 10, ώρες μετά 8, ώρες μετά 7,8 140 Δοκιμασία ανοχής με 75 g γλυκόζης Σάκχαρο αίματος (mmol/l) Σάκχαρο αίματος (mg/dl) Σε νηστεία 5, ώρα μετά 10, ώρες μετά 8, Προσυμπτωματικός έλεγχος Ο προσυμπτωματικός έλεγχος (screening) του σακχαρώδη διαβήτη συνιστάται για τα άτομα άνω των 45 ετών, ιδιαίτερα όταν ο δείκτης σωματικής μάζας υπερβαίνει τα 25 kg/m2. Παρόλα αυτά, ο προσυμπτωματικός έλεγχος καλό είναι να γίνεται επίσης σε άτομα κάτω των 45 ετών με αυξημένο σωματικό βάρος ή με άλλον παράγοντα κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη. Ο έλεγχος αυτός συνιστάται να επαναλαμβάνεται κάθε 1-2 χρόνια. Λόγω του κόστους της, της δυσκολίας εκτέλεσής της και της μικρής επαναληψιμότητάς της, η δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη εφαρμόζεται σπάνια. Ο έλεγχος συνίσταται συνήθως στη μέτρηση του σακχάρου αίματος σε νηστεία ή σε οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μέτρηση του σακχάρου αίματος μετά από γεύμα αποτελεί πιο ευαίσθητη δοκιμασία για τη διάγνωση του διαβήτη από ό,τι η μέτρηση του σακχάρου αίματος σε νηστεία. Η μέτρηση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης δεν ενδείκνυται για

20 20 προσυμπτωματικό έλεγχο, γιατί έχει μικρή διαγνωστική ευαισθησία (Weyer et al. 1999, U.S. Preventive Services Task Force 2003). ΠΡΟΛΗΨΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Τα 10 τελευταία χρόνια, πολλές μελέτες απέδειξαν τη σημασία ορισμένων προσαρμογών του τρόπου ζωής για την πρόληψη του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Μια μελέτη από τη Φινλανδία κατένειμε τυχαία παχύσαρκους ασθενείς με παθολογική ανοχή στη γλυκόζη σε μία ομάδα ελέγχου που δεχόταν ελάχιστες οδηγίες πάνω στη δίαιτα και την άσκηση και σε μία ομάδα εντατικής και εξατομικευμένης αγωγής για τη μείωση του σωματικού βάρους, τη σωστή διατροφή και την απαραίτητη σωματική άσκηση. Μετά από μια περίοδο παρακολούθησης 3,2 ετών, η σχετική μείωση της επίπτωσης νέων περιστατικών διαβήτη στην ομάδα εντατικής αγωγής σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου ήταν 58% (Tuomilehto et al. 2001). Μια άλλη μελέτη, από τις Ηνωμένες Πολιτείες, κατένειμε όμοιους σχετικά ασθενείς με υψηλή γλυκόζη νηστείας και μετά από φόρτιση σε τρεις ομάδες με διαφορετική αντιμετώπιση: μία ομάδα οι ασθενείς της οποίας δέχονταν εξατομικευμένες συμβουλές για τη διατροφή και τη σωματική άσκηση, μία δεύτερη ομάδα οι ασθενείς της οποίας ελάμβαναν μετφορμίνη, και μία τρίτη ομάδα ελέγχου (placebo). Μετά από μια περίοδο παρακολούθησης 2,8 ετών κατά μέσο όρο, η μείωση της εξέλιξης σε διαβήτη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου ήταν 58% για την ομάδα της αλλαγής του τρόπου ζωής και 31% για την ομάδα της μετφορμίνης (Knowler et al. 2002). Τέλος, μια μελέτη από την Κίνα με περίοδο παρακολούθησης περίπου 6 χρόνια και έχοντας περιλάβει τον ίδιο τύπο ασθενών με τις παραπάνω μελέτες, έδειξε επίσης ευνοϊκή επίδραση στην πρόληψη του διαβήτη της τάξης του 40% όταν τροποποιούνταν οι συνήθειες της ζωής (Pan et al. 1997). Οι παραπάνω μελέτες μαρτυρούν ότι, παρόλο που η αλλαγή των διατροφικών συνηθειών και της φυσικής δραστηριότητας είναι δύσκολη, είναι όμως εφικτή και μπορεί να συνοδεύεται από μείωση της επίπτωσης του σακχαρώδη διαβήτη στους ασθενείς με παχυσαρκία. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Η αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενούς απαιτεί την ενασχόληση με τον ασθενή μιας ομάδας ιατρών διαφόρων ειδικοτήτων που περιλαμβάνει το γενικό παθολόγο, το διαβητολόγο, τον οφθαλμίατρο, το νευρολόγο, τον καρδιολόγο, το νεφρολόγο και ενίοτε τον ορθοπεδικό, αλλά επίσης εξειδικευμένους νοσηλευτές-νοσηλεύτριες, διαιτολόγο και ειδικό φροντίδας του άκρου ποδός. Ο σκοπός της αντιμετώπισης του διαβητικού ασθενούς δεν είναι αποκλειστικά η εξασφάλιση ενός καλού μεταβολικού ελέγχου, αλλά επίσης η απόδοση ιδιαίτερης προσοχής σε μια σειρά από παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Έτσι, η αντιμετώπιση στοχεύει στην πρόληψη αφενός των οξέων επιπλοκών του διαβήτη (υπερωσμωτικό σοκ, κετοξέωση), αφετέρου των χρόνιων επιπλοκών αυτού που προσβάλλουν είτε τη μικροκυκλοφορία (διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, διαβητική νεφροπάθεια, διαβητική νευροπάθεια) είτε τα μεγάλα αγγεία (καρδιαγγειακές επιπλοκές). Οι διεθνείς συστάσεις για τη διερεύνηση και την αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενούς συνοψίζονται στον Πίνακα 1.4 (Weyer et al. 1999).

21 21 Πίνακας 1.4 Διερεύνηση και αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενούς. Ιστορικό Διάρκεια διαβήτη και συμπτώματα Έλεγχος (τιμές σακχάρου, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη) Οξείες και χρόνιες επιπλοκές Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Διατροφικές συνήθειες και σωματικό βάρος Φυσική δραστηριότητα Φάρμακα Άλλες παθήσεις (ιδιαίτερα αρτηριακή υπέρταση και δυσλιπιδαιμία) Ψυχολογικά και ψυχιατρικά προβλήματα Κοινωνικά, επαγγελματικά και οικονομικά προβλήματα Φυσική εξέταση Ζωτικά σημεία (+ αρτηριακή πίεση) σε όρθια και ύπτια θέση Σωματικό βάρος, περιφέρεια μέσης Δέρμα Βυθός οφθαλμού Καρδιά και περιφερικές αρτηρίες Στοματική κοιλότητα, θυρεοειδής Νευρολογική εξέταση Άκροι πόδες (βλάβες, παραμορφώσεις) Εργαστηριακές εξετάσεις Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη κάθε 3-4 μήνες Έλεγχος λιπιδίων (ολική χοληστερόλη, HDL-χοληστερόλη, τριγλυκερίδια) κάθε χρόνο Ουρία, κρεατινίνη και ανίχνευση μικρολευκωματινουρίας κάθε χρόνο Ηπατικές δοκιμασίες, TSH ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Η θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη περιλαμβάνει συνδυασμό φαρμακευτικής αγωγής, ειδικής διατροφικής δίαιτας και ειδικών συστάσεων αλλαγής του τρόπου ζωής. 1. Θεραπευτικοί στόχοι Ο αυτοέλεγχος της τιμής του σακχάρου αίματος αποτελεί ουσιώδη παράμετρο της αντιμετώπισης του διαβητικού ασθενούς και της επιτυχίας της θεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς υπό θεραπεία με ινσουλίνη. Παράλληλα, η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη αντανακλά τη μέση τιμή του σακχάρου αίματος κατά τη διάρκεια των 2 ή 3 μηνών που προηγούνται της συγκεκριμένης εξέτασης και πρέπει επομένως να μετράται 3 με 4 φορές το χρόνο. Έτσι, ο σωστός γλυκαιμικός έλεγχος πρέπει να στηρίζεται σε τακτικούς αυτοελέγχους της τιμής του σακχάρου αίματος και σε μετρήσεις της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Παράλληλα με το γλυκαιμικό έλεγχο, η αντιμετώπιση των υπόλοιπων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου απαιτεί συχνούς ελέγχους ιδιαίτερα της αρτηριακής πίεσης και των

22 22 λιπιδίων του αίματος (ολικής χοληστερόλης, HDL-χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων) (Πίνακας 1.5). Πίνακας 1.5 Θεραπευτικοί στόχοι αντιμετώπισης σακχαρώδη διαβήτη. Γλυκαιμικός έλεγχος HbA1c Σάκχαρο νηστείας Σάκχαρο 2 ώρες μετά από γεύμα <7% < 7 mmol/l (126 mg/dl) < 10 mmol/l (180 mg/dl) Αρτηριακή πίεση < 130/80 mm Hg Λιπίδια Ολική χοληστερόλη LDL-χοληστερόλη HDL-χοληστερόλη Τριγλυκερίδια < 5 mmol/l (200 mg/dl) < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) > 1 mmol/l (40 mg/dl) < 1,7 mmol/l (155 mg/dl) 2. Διατροφική δίαιτα Σωματική άσκηση Κάθε διαβητικός ασθενής πρέπει να δέχεται εξατομικευμένες διαιτητικές συμβουλές για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων όσον αφορά το γλυκαιμικό έλεγχο, την αρτηριακή πίεση και τα λιπίδια αίματος (Πίνακας 1.5). Η τιμή του σακχάρου στο αίμα επηρεάζεται από την ποσότητα και το είδος των υδατανθράκων της διατροφής. Ο υπολογισμός της ολικής ποσότητας των υδατανθράκων που προσλαμβάνονται παραμένει ένας από τους ακρογωνιαίους λίθους της θεραπείας του σακχαρώδη διαβήτη, ιδιαίτερα για τους ασθενείς υπό θεραπεία με ινσουλίνη. Οι δίαιτες που είναι φτωχές σε υδατάνθρακες (λιγότερο από 130 γραμμάρια την ημέρα) δεν ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη. Αντίθετα, η ποσότητα των κεκορεσμένων λιπαρών οξέων και των λιπαρών οξέων trans πρέπει να είναι περιορισμένη. Μια άλλη σημαντική παράμετρος της διατροφικής δίαιτας αποτελεί η διατήρηση ενός ικανοποιητικού σωματικού βάρους, έτσι ώστε ο δείκτης σωματικής μάζας να βρίσκεται μεταξύ 20 και 25 kg/m2. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μόνο με περιορισμό της ημερήσιας λήψης θερμίδων και με τακτική σωματική άσκηση. Συνιστάται μέτρια σωματική άσκηση λεπτά την ημέρα. Πέρα από τον υπολογισμό των υδατανθράκων που προσλαμβάνονται και τη διατήρηση ενός ικανοποιητικού σωματικού βάρους, η διατροφική δίαιτα είναι παρόμοια με αυτήν που συνιστάται για το φυσιολογικό πληθυσμό (Franz et al. 2002, Sheard et al. 2004). 3. Φαρμακευτική αγωγή Ινσουλίνη Η ινσουλίνη αποτελεί τη μόνη δυνατή φαρμακευτική θεραπεία των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (Daneman 2006). Η καθιερωμένη θεραπεία περιλαμβάνει είτε πολλαπλές ημερήσιες ενέσεις είτε τη χρήση αντλίας ινσουλίνης. Το θεραπευτικό σχήμα των πολλαπλών ενέσεων συνίσταται σε 1-2 ενέσεις βασικής ινσουλίνης ανάλογα με τη διάρκεια

23 23 δράσης κάθε μορφής και 3 ενέσεις ινσουλίνης ταχείας δράσης πριν από κάθε γεύμα. Οι μορφές ινσουλίνης που χρησιμοποιούνται στην Ελλάδα περιγράφονται στον Πίνακα 1.6. Πίνακας 1.6 Μορφές ινσουλίνης και τα χαρακτηριστικά τους. Ανατύπωση από το Εθνικό Συνταγολόγιο 2003 του Ελληνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Ε.Ο.Φ.). Πρέπει να σημειωθεί ότι τα καινούργια ανάλογα της ινσουλίνης, τόσο της βασικής ινσουλίνης όσο και της ινσουλίνης ταχείας δράσης, έχουν διευκολύνει το πρακτικό κομμάτι της αντιμετώπισης του διαβήτη, έχουν μειώσει τη συχνότητα των επεισοδίων υπογλυκαιμίας

24 24 και έχουν βελτιώσει ελαφρά το μεταβολικό έλεγχο, κατά περίπου 0,5% στην κλίμακα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (Owens et al. 2001, Plank et al. 2005). Όσον αφορά τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η χρήση της ινσουλίνης γίνεται συνήθως με βραδινή ένεση σε συνδυασμό με την αγωγή από το στόμα όταν η τελευταία δεν επαρκεί για το γλυκαιμικό έλεγχο. Σε περίπτωση αποτυχίας, μία βραδινή ένεση μεικτής ινσουλίνης (βασικής και ταχείας δράσης) μπορεί να αποβεί αποτελεσματική πριν καταφύγουμε σε δύο ενέσεις μεικτής ινσουλίνης την ημέρα ή σε σχήμα πολλαπλών ενέσεων ινσουλίνης. Οι επιπλοκές της ινσουλινοθεραπείας περιλαμβάνουν κυρίως την υπογλυκαιμία, που αποτελεί σημαντικό εμπόδιο στην προσπάθεια αποτελεσματικής ρύθμισης του σακχάρου αίματος, και την αύξηση του σωματικού βάρους. Η υπογλυκαιμία μπορεί να οφείλεται σε ανεπαρκή λήψη υδατανθράκων, σε περίσσεια ινσουλίνης και σε υπερβολική φυσική δραστηριότητα. Η πρόληψη των υπογλυκαιμικών κρίσεων απαιτεί τακτικούς ελέγχους του σακχάρου αίματος καθώς και μια ισορροπία μεταξύ των δόσεων ινσουλίνης, της λήψης υδατανθράκων και της σωματικής άσκησης. Παράλληλα, η αύξηση του σωματικού βάρους αποτελεί συχνή παρενέργεια της ινσουλινοθεραπείας. Είναι αποτέλεσμα της μείωσης της θερμιδικής απώλειας με τα ούρα, της βελτίωσης του γλυκαιμικού ελέγχου, της αυξημένης λήψης θερμίδων σε περιπτώσεις υπογλυκαιμικών κρίσεων και πιθανώς της ενέργειας άλλων, άγνωστων μηχανισμών. Αντιδιαβητικά δισκία από το στόμα Όταν η διατροφική δίαιτα και η σωματική άσκηση δεν επαρκούν για το σωστό μεταβολικό έλεγχο στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ενδείκνυται η χορήγηση αντιδιαβητικών φαρμάκων από το στόμα (Stumvoll et al. 2005). Η μετφορμίνη είναι αποτελεσματικό αντιδιαβητικό φάρμακο με κύρια δράση τη μείωση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ. Η δράση της είναι ανεξάρτητη από το πάγκρεας και, εκτός από την επίδρασή της στο ήπαρ, μειώνει ελαφρά και την αντίσταση στην ινσουλίνη καθώς και τους δείκτες φλεγμονής και διευκολύνει τη λειτουργία των αγγείων. Εμφανίζει πολλαπλά πλεονεκτήματα όντας σχετικά φτηνό φάρμακο, καλά γνωστό για πάνω από 50 χρόνια, με ευνοϊκή επίδραση στην αποφυγή καρδιαγγειακής νοσηρότητας, χωρίς να συνοδεύεται αντίθετα με τα περισσότερα υπόλοιπα αντιδιαβητικά φάρμακα από πρόσληψη βάρους. Από την άλλη πλευρά, δεν λείπουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, που περιλαμβάνουν μετεωρισμό, κοιλιακή διάταση, κοιλιακούς πόνους, διάρροιες, τεινεσμό και μεταλλική γεύση. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι περισσότερο έκδηλες κατά τις πρώτες 2-3 εβδομάδες θεραπείας. Άλλη επίφοβη ανεπιθύμητη ενέργεια αποτελεί η γαλακτική οξέωση, που εμφανίζεται κυρίως όταν η νεφρική λειτουργία είναι διαταραγμένη (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min), ιδιαίτερα όταν επιπρόσθετοι παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν οξεία λειτουργική έκπτωση επί μιας μέτριας νεφρικής ανεπάρκειας. Τέτοιοι επιπρόσθετοι παράγοντες μπορεί να είναι οι παρατεταμένες διάρροιες, η ένεση ενός σκιαγραφικού ή η χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Οι σουλφονυλουρίες διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης αλληλεπιδρώντας με τα ΑΤΡ-εξαρτώμενα κανάλια καλίου με αποτέλεσμα τη σύγκλεισή τους. Η σύγκλειση αυτή προκαλεί εκπόλωση του κυττάρου, που οδηγεί σε έκκριση ινσουλίνης. Οι ουσίες αυτές χρησιμοποιούνται ως φάρμακα πρώτης εκλογής για τους μη παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, καθώς και ως συμπληρωματικά φάρμακα σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη για τους παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 όταν η μετφορμίνη μόνη της δεν επαρκεί για να ρυθμίσει το σάκχαρο. Η αποτελεσματικότητά τους θεωρείται ανάλογη αυτής της μετφορμίνης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των σουλφονυλουριών περιλαμβάνουν κυρίως την

25 25 υπογλυκαιμία, που συμβαίνει ιδιαίτερα στους ασθενείς με μειωμένη λήψη θερμίδων, στους ηλικιωμένους και σε εκείνους που εμφανίζουν διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Μία καινούργια τάξη ουσιών, οι γλινίδες, που περιλαμβάνουν τη νατεγλινίδη και τη ρεπαγλινίδη, δρουν με παρόμοιο μηχανισμό με τις σουλφονυλουρίες, συνδεόμενες στα ΑΤΡεξαρτώμενα κανάλια καλίου. Οι ουσίες αυτές είναι κατά μέσο όρο λιγότερο αποτελεσματικές από τις σουλφονυλουρίες. Επιπλέον, έχουν βραχεία διάρκεια δράσης, κατά συνέπεια πρέπει να λαμβάνονται πριν από κάθε γεύμα που περιλαμβάνει υδατάνθρακες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με αυτές των σουλφονυλουριών. Οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης, όπως η ακαρβόζη, μειώνουν επίσης τις υψηλές υπεργλυκαιμίες που παρατηρούνται μετά το γεύμα, αλλά η αποτελεσματικότητά τους είναι μικρότερη από εκείνη της μετφορμίνης και των σουλφονυλουριών και προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό. Οι θειαζολιδινεδιόνες (ή γλυταζόνες) είναι προσδέτες (ligands) των υποδοχέων PPAR-γ που υπάρχουν κυρίως στο λιπώδη ιστό. Βελτιώνουν όχι μόνο τη ρύθμιση του σακχάρου, αλλά και τη δυσλιπιδαιμία. Οι θειαζολιδινεδιόνες γενικά μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη ανακατανέμοντας τα τριγλυκερίδια του λιπώδους ιστού των σπλάγχνων, κατευθύνοντάς τα προς το υποδόριο λίπος. Επιπλέον, οι ουσίες αυτές μειώνουν τον παράγοντα TNF-α και την ιντερλευκίνη-6, που αποτελούν προφλεγμονώδεις δείκτες εν μέρει υπεύθυνους για την αντίσταση στην ινσουλίνη, και αυξάνουν τη συγκέντρωση της αντιπονεκτίνης, που μειώνει επίσης την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αποτελεσματικότητά τους είναι παρόμοια με αυτήν της μετφορμίνης και των σουλφονυλουριών. Τα κυριότερα προβλήματα από τη χρήση των θειαζολιδινεδιονών είναι η λήψη βάρους, αποτέλεσμα των παραπάνω μεταβολικών επιδράσεων, και η κατακράτηση υγρών, που μπορεί να οδηγήσει σε περιφερικά οιδήματα (σε περίπου 5% των ασθενών που λαμβάνουν αυτή τη θεραπεία) και ενίοτε σε καρδιακή ανεπάρκεια. Οι δύο διαθέσιμες σήμερα θειαζολιδινεδιόνες είναι η ροζιγλιταζόνη και η πιογλιταζόνη. Πρόσφατα έγινε εισαγωγή μιας καινούργιας θεραπείας, βασισμένης στις ινκρετίνες, ορμόνες που συντίθενται από το γαστρεντερικό σωλήνα και που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης. Μία από αυτές τις ινκρετίνες, το πεπτίδιο το προσομοιάζον στο γλυκαγόνο (glucagon-like peptide ή GLP-1), όχι μόνο αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης, αλλά ασκεί επίσης θετική τροφική επίδραση πάνω στα κύτταρα β αναστέλλοντας την έκκριση γλυκαγόνου. Το GLP-1 όμως αδρανοποιείται άμεσα από ένα ένζυμο που ονομάζεται διπεπτιδυλ-πεπτιδάση-4 (DPP-4) και κατά συνέπεια δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί απευθείας στη θεραπευτική. Αυτός είναι ο λόγος που παρασκευάστηκαν στη συνέχεια οι αναστολείς της DPP-4 και τα ανάλογα του GLP-1 τα ανθεκτικά στο ένζυμο αδρανοποίησης, που εισάγονται αυτήν την περίοδο στην κλινική πράξη για την καταπολέμηση του διαβήτη τύπου 2. ΧΡΟΝΙΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Οι χρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη μπορούν να ταξινομηθούν σε εκείνες που οφείλονται σε προσβολή της μικροκυκλοφορίας και σε εκείνες που οφείλονται σε προσβολή των μεγάλων αγγείων. 1. Επιπλοκές από προσβολή της μικροκυκλοφορίας Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια είναι η πιο συχνή αιτία τύφλωσης στο δυτικό κόσμο, με την παραγωγική μορφή να εμφανίζεται συνολικά στο 25% περίπου των ασθενών

26 26 με διαβήτη τύπου 1. Η εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας περνά από διάφορα στάδια, ξεκινώντας από πρώιμες μη παραγωγικές αλλαγές, τα μικροανευρύσματα και τις μικροαιμορραγίες. Αυτές οι αλλαγές εμφανίζονται στο 99% των διαβητικών ασθενών τύπου 1 μετά από 20 χρόνια νόσου. Η παραγωγική μορφή της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, που εκδηλώνεται με τη νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς και μπορεί να οδηγήσει σε υαλοειδικές αιμορραγίες και σε αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, αποτελεί μαζί με το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας επιπλοκές που απειλούν την όραση. Ο προληπτικός έλεγχος της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας είναι λοιπόν σημαντικός και πρέπει να γίνεται νωρίς μετά από τη διάγνωση του διαβήτη και να επαναλαμβάνεται κάθε χρόνο. Διαβητική νεφροπάθεια Η διαβητική νεφροπάθεια αποτελεί τη συχνότερη αιτία νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου στο δυτικό κόσμο. Όμως, παρόλο που στο παρελθόν το ποσοστό των διαβητικών ασθενών που εξελίσσονταν σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου υπολογιζόταν σε 3040%, η καλύτερη ρύθμιση του σακχάρου και της αρτηριακής πίεσης τα τελευταία χρόνια επέτρεψε να μειωθεί το ποσοστό αυτό στο 8% μετά από 30 χρόνια νόσου. Η εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας περνά από διάφορα στάδια. Στο πιο πρώιμο στάδιο εκδηλώνεται με σπειραματική υπερδιήθηση και, στη συνέχεια, με την παρουσία μικρολευκωματινουρίας, που ορίζεται ως απέκκριση λευκωματίνης πάνω από 30 mg/ημέρα αλλά κάτω από 300 mg/ημέρα. Το επόμενο στάδιο χαρακτηρίζεται από μακρολευκωματινουρία (απέκκριση λευκωματίνης πάνω από 300 mg/ημέρα) ή πρωτεϊνουρία (απέκκριση λευκωματίνης πάνω από 500 mg/ημέρα) και από προοδευτική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Η παρουσία μικρολευκωματινουρίας θεωρείται ένδειξη αρχόμενης διαβητικής νεφροπάθειας και ενέχει προβλεπτική αξία όσον αφορά την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας σε πιο προχωρημένα στάδια. Παρόλα αυτά, σε κάποιο ποσοστό ασθενών η μικρολευκωματινουρία μπορεί να υποστραφεί, ιδιαίτερα σε νέους ασθενείς και όταν ο μεταβολικός έλεγχος και ο έλεγχος των λιπιδίων και της αρτηριακής πίεσης βελτιώνεται. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος της διαβητικής νεφροπάθειας με ανίχνευση της μικρολευκωματινουρίας είναι επομένως χρήσιμος και πρέπει να γίνεται σε όλους τους διαβητικούς ασθενείς. Ένα θετικό αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιώνεται και στη συνέχεια να συνοδεύεται από εντατικές μετρήσεις για την προστασία της νεφρικής λειτουργίας. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η μικρολευκωματινουρία έχει υψηλή προβλεπτική αξία για επιπλοκές από τα μεγάλα αγγεία. Διαβητική νευροπάθεια Η διαβητική νευροπάθεια είναι ένας γενικός όρος που περιλαμβάνει πλήθος προσβολών του περιφερικού νευρικού συστήματος, που μπορεί να είναι εστιακές ή γενικευμένες. Οι εστιακές προσβολές περιλαμβάνουν τις συμπιεστικές νευροπάθειες, όπως το σύνδρομο του καρπιαίου σωλήνα, τις ισχαιμικές νευροπάθειες, τις μεμονωμένες παραλύσεις εγκεφαλικών συζυγιών, όπως της ΙΙΙ και της VI, και τη διαβητική αμυοτροφία. Η πιο συνήθης γενικευμένη νευροπάθεια είναι η αισθητικοκινητική πολυνευροπάθεια, που αρχικά συνίσταται σε περιφερική νευροπάθεια αλλά συχνά προσβάλλει επίσης το αυτόνομο νευρικό σύστημα, με προβλήματα καρδιακά, γαστρικά (γαστροπάρεση), της ουροδόχου κύστης και της λειτουργίας της στύσης. Μία από τις πιο σοβαρές συνέπειες της περιφερικής νευροπάθειας, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με περιφερική αγγειακή ανεπάρκεια, είναι η εμφάνιση βλαβών στον άκρο πόδα,

27 27 που μπορεί να οδηγήσει ακόμη και στον ακρωτηριασμό. Όπως ισχύει και για τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και νεφροπάθεια, ο προληπτικός έλεγχος της διαβητικής νευροπάθειας είναι σημαντικός ώστε να αποφεύγονται οι πιο σοβαρές επιπλοκές. Η σωστή υγιεινή και φροντίδα των ποδιών είναι επίσης κεφαλαιώδους σημασίας για την πρόληψη των επιπλοκών αυτών στο διαβητικό ασθενή. 2. Επιπλοκές από προσβολή των μεγάλων αγγείων Οι καρδιαγγειακές επιπλοκές είναι υπεύθυνες για το 70-75% της θνησιμότητας των διαβητικών ασθενών. Ο σχετικός κίνδυνος καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας του διαβητικού ασθενούς είναι περίπου 3-4 φορές υψηλότερος σε σχέση με εκείνον του μη διαβητικού, ανεξάρτητα από τους υπόλοιπους παράγοντες κινδύνου. Αυτός ο αυξημένος κίνδυνος αφορά το σύνολο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, από το έμφραγμα του μυοκαρδίου μέχρι το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και την περιφερική αρτηριακή ανεπάρκεια. Για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου δεν επαρκεί μόνο η προσαρμογή του τρόπου ζωής όσον αφορά το σωματικό βάρος, τη φυσική δραστηριότητα και το κάπνισμα. Χρειάζεται επίσης ένας άριστος έλεγχος του σακχάρου, της αρτηριακής πίεσης και των λιπιδίων. Αξίζει να σημειωθεί ότι σήμερα, παρά την ύπαρξη θεραπειών πιο αποτελεσματικών από ό,τι στο παρελθόν, η νοσηρότητα και η θνησιμότητα των διαβητικών ασθενών παραμένουν σημαντικά υψηλότερες από εκείνες των μη διαβητικών ατόμων. Το πρόβλημα έγκειται στο ότι οι θεραπευτικοί στόχοι είναι συχνά εξαιρετικά δύσκολο να επιτευχθούν. Έτσι, ιδιαίτερες προσπάθειες πρέπει να καταβάλλονται στην κατεύθυνση της επάρκειας της θεραπείας, της παρακολούθησης του θεραπευτικού αποτελέσματος, μιας καλύτερης αντιμετώπισης των ψυχοκοινωνικών προβλημάτων και, κυρίως, στην όσο το δυνατό καλύτερη πρόληψη της παχυσαρκίας και του διαβήτη. ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Η πρόγνωση του διαβητικού ασθενούς καθορίζεται σημαντικά από την εμφάνιση καρδιαγγειακών επιπλοκών, μια που αυτές αποτελούν την πλειοψηφία των αιτίων θανάτου. Σήμερα, η εμφάνιση ενός σακχαρώδη διαβήτη μειώνει το προσδόκιμο επιβίωσης κατά περίπου 6 έως 10 χρόνια, ανάλογα με τη μορφή του διαβήτη (Pambiaco et al. 2006). Το προσδόκιμο επιβίωσης βελτιώθηκε σημαντικά τα τελευταία 30 χρόνια χάρη στην καλύτερη αντιμετώπιση και τις πιο αποτελεσματικές θεραπείες του σακχαρώδη διαβήτη. Παρόλα αυτά, η βελτίωση του προσδόκιμου επιβίωσης δεν είναι ακόμα ικανοποιητική και απαιτείται εντατικοποίηση των θεραπευτικών προσπαθειών. Επίσης, αν και παρατηρείται ατομική βελτίωση της πρόγνωσης, η αύξηση της συχνότητας του σακχαρώδη διαβήτη, αποτέλεσμα της αύξησης της συχνότητας της παχυσαρκίας, της καθιστικής ζωής και της μεγαλύτερης διάρκειας ζωής, θα οδηγήσει τα επόμενα χρόνια σε σημαντική αύξηση του αριθμού των διαβητικών ασθενών και, κατά συνέπεια, της σημασίας του διαβήτη ως προβλήματος της δημόσιας υγείας.

28 28 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 1. Επιδημιολογία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας Η επιπολασμός της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ΔΑ) στους ασθενείς των οποίων ο διαβήτης έχει διαγνωστεί πριν από τα 30 έτη κυμαίνεται από 47% ως 75% ανάλογα με τις μελέτες, ενώ ο επιπολασμός της παραγωγικής ΔΑ κυμαίνεται από 10% ως 23% (Klein et al. 1984b, Klein et al. 1984c, Klein et al. 1992, Stolk et al. 1995, Sjølie et al. 1997, Kohner et al. 1998, Mitchell et al. 1998, Younis et al. 2002). Στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που λαμβάνουν υπογλυκαιμικά φάρμακα από το στόμα, ο επιπολασμός της ΔΑ κυμαίνεται από 17% ως 65%, ενώ αυτός της παραγωγικής ΔΑ από 1,4% ως 8,8%. Αντίθετα, στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που λαμβάνουν ινσουλίνη, ο επιπολασμός της ΔΑ και της παραγωγικής ΔΑ είναι αυξημένος και προσεγγίζει τα ποσοστά του επιπολασμού που παρατηρούνται στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Οι διαφορές του επιπολασμού ανάμεσα στις μελέτες οφείλονται εν μέρει στη μέθοδο που υιοθετείται για την εντόπιση της ΔΑ. Η οφθαλμοσκόπηση είναι γενικά πιο ευαίσθητη από τη μέθοδο αναφοράς, που είναι η στερεοσκοπική φωτογράφηση των 7 πεδίων του βυθού του ματιού. Σε μια σύνθεση πρόσφατων μελετών που διενεργήθηκαν στο γενικό πληθυσμό, ο επιπολασμός της ΔΑ στις ΗΠΑ εκτιμήθηκε στο 40,3%, και αυτός των σοβαρών μορφών ΔΑ που απειλούν το όραση στο 8,2% (Kempen et al. 2004). Η επίπτωση της ΔΑ στα 4 και στα 10 έτη διερευνήθηκε στη μελέτη Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WEDRS), που διενεργήθηκε στο γενικό πληθυσμό του Wisconsin των ΗΠΑ (Klein et al. 1989a, Klein et al. 1989b, Klein et al. 1994). Σε αυτήν τη μελέτη, η αθροιστική επίπτωση της ΔΑ στα 4 έτη ήταν περίπου 60% για τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και περίπου 40% για τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η αθροιστική επίπτωση της παραγωγικής ΔΑ στα 4 έτη ήταν 10,5% και 5% για τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και 2 αντίστοιχα. Σε πιο πρόσφατες μελέτες, που αναφέρονται σε διαβητικούς των οποίων ο διαβήτης διαγνώστηκε προς το τέλος της δεκαετίας του 1980, τα ποσοστά της επίπτωσης της ΔΑ είναι πιο χαμηλά. Έτσι, στη μελέτη Blue Mountains Eye Study από την Αυστραλία, στους διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 η αθροιστική επίπτωση της ΔΑ στα 5 έτη ήταν 22,2%, ενώ η αθροιστική επίπτωση της παραγωγικής ΔΑ ήταν 4,1% (Cikamatana et al. 2007). Στη μελέτη Liverpool Diabetic Eye Study, η αθροιστική επίπτωση των σοβαρών μορφών ΔΑ που απειλούν την όραση σε ασθενείς χωρίς ΔΑ αρχικά ήταν 3,9% τόσο στους διαβητικούς τύπου 1 όσο και στους διαβητικούς τύπου 2 (Younis et al. 2003a, Younis et al. 2003b). Οι αριθμοί αυτοί αντανακλούν μια καλύτερη αντιμετώπιση των διαβητικών ασθενών και μια πιο εντατική ρύθμιση του σακχάρου τα νεότερα χρόνια. 2. Επιδημιολογία διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας Η διαβητική ωχροπάθεια και ιδιαίτερα το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας είναι η κύρια αιτία μείωσης της όρασης στους διαβητικούς ασθενείς. Ανευρίσκεται περίπου στο 10% του διαβητικού πληθυσμού (Klein et al. 1984d, Romero et al. 2007). H μελέτη Liverpool

29 29 Diabetic Eye Study βρίσκει χαμηλότερο επιπολασμό διαβητικού οιδήματος της ωχράς, μικρότερο από 7% σε 775 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (Broadbent et al. 1999). Ο επιπολασμός του διαβητικού οιδήματος της ωχράς αυξάνεται με τη διάρκεια του διαβήτη και την εξέλιξη της ΔΑ σε πιο σοβαρές μορφές (Klein et al. 1984d). Η επίπτωση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας έχει επίσης μελετηθεί στη μελέτη WEDRS. Η επίπτωση ήταν αυξημένη στους ασθενείς με πρώιμη έναρξη του διαβήτη (8,2% και 20% στα 4 και 10 έτη αντίστοιχα), ιδιαίτερα σε εκείνους που αντιμετωπίζονταν με ινσουλίνη (8,4% και 26% στα 4 και 10 έτη αντίστοιχα), σε σχέση με τους ασθενείς που αντιμετωπίζονταν με υπογλυκαιμικά φάρμακα από το στόμα (2,9% και 14% στα 4 και 10 έτη αντίστοιχα) (Klein et al. 1989c, Klein et al. 1995). Η χρόνια υπεργλυκαιμία φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (Klein et al. 1984d, Klein et al. 1989c, Klein et al. 1995). Η μελέτη WEDRS έδειξε ότι το αυξημένο ποσοστό γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης στην αρχή της μελέτης ήταν ισχυρός και ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της επίπτωσης του οιδήματος της ωχράς κηλίδας στα 10 έτη. Υπολογίστηκε μάλιστα ότι η μείωση του ποσοστού της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κατά 1% στα 4 έτη θα μπορούσε να μειώσει κατά 25% την επίπτωση στα 10 έτη του οιδήματος της ωχράς στους ασθενείς με πρώιμη έναρξη του διαβήτη (Klein et al. 1994). 3. Επιδημιολογία τύφλωσης από σακχαρώδη διαβήτη: Το κοινωνικό πρόβλημα Σε πολλές ευρωπαϊκές χώρες δεν υπάρχουν αξιόπιστες πληροφορίες για τον επιπολασμό και την επίπτωση της τύφλωσης από σακχαρώδη διαβήτη, κυρίως εξαιτίας της έλλειψης καταχώρησής της. Εντούτοις, η πλειοψηφία των επιδημιολογικών μελετών αναφέρει τη ΔΑ ανάμεσα στις 5 πρώτες αιτίες τύφλωσης, μαζί με την ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, το γλαύκωμα, τον καταρράκτη και την εκφυλιστική μυωπία. Η ΔΑ εμφανίζεται ως η πρώτη αιτία τύφλωσης πριν από την ηλικία των 50 ετών (Klein et al. 1984a). Οι καλύτερες εκτιμήσεις του επιπολασμού της τύφλωσης από σακχαρώδη διαβήτη προέρχονται από κοινοτικές μελέτες της Ευρώπης και από τις ΗΠΑ, κυρίως από τη μελέτη WEDRS. Η WEDRS αναφέρει επιπολασμό τύφλωσης λόγω ΔΑ στο 3,6% των διαβητικών ασθενών τύπου 1 και στο 1,6% των διαβητικών ασθενών τύπου 2 (Klein et al. 1984a). Στην Ευρώπη, η μελέτη EURODIAB Study, πολυκεντρική επιδημιολογική έρευνα που διεξάχθηκε σε 3250 διαβητικούς ασθενείς τύπου 1 προερχόμενους από 31 ευρωπαϊκά νοσοκομειακά διαβητολογικά κέντρα, αναφέρει επιπολασμό τύφλωσης 2,3% (Sjølie et al. 1997). Η επίπτωση της τύφλωσης από διαβήτη μελετήθηκε επίσης στη μελέτη WEDRS. Η ετήσια επίπτωση τύφλωσης από διαβήτη ήταν 3,3/ κάτοικοι (Moss et al. 1988). Πολύ διαφορετικοί αριθμοί επιπολασμού και επίπτωσης τύφλωσης λόγω διαβήτη ανευρίσκονται σε χώρες με προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου. Πράγματι, η συστηματική ανίχνευση της ΔΑ με προγράμματα επιτρέπει τη μείωση σχεδόν στο μηδέν της ετήσιας επίπτωσης της τύφλωσης λόγω διαβήτη (Agardh et al. 1993, Henricsson et al. 1996). ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Πολλοί παράγοντες κινδύνου ενέχονται στην εμφάνιση και την εξέλιξη της ΔΑ (Πίνακας 2.1). Οι πιο σημαντικοί από αυτούς είναι η διάρκεια του διαβήτη και η υπεργλυκαιμία (Klein et al. 1984b, Klein et al. 1984c, Klein et al. 1989a, Klein et al. 1989b, Stolk et al. 1995, Porta et al. 2001, Cikamatana et al. 2007). Οι μελέτες DCCT και UKPDS

30 30 αναφέρουν σαφή ευεργετική επίδραση της καλής ρύθμισης του σακχάρου τόσο στην επίπτωση όσο και στην εξέλιξη της ΔΑ (The DCCT Research Group 1993, UKPDS Group 1998a). Ωστόσο, παρατηρείται συχνά επιδείνωση της ΔΑ κατά τους πρώτους μήνες βελτίωσης της ρύθμισης του σακχάρου στο αίμα με χορήγηση ινσουλίνης και στους δύο τύπους του διαβήτη (The DCCT Research Group 1993, Roysarkar et al. 1993, Henricsson et al. 1997, The DCCT Research Group 1998, Arun et al. 2004). Πολλοί μηχανισμοί έχουν ενοχοποιηθεί: ρήξη του έσω αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού μέσω ενεργοποίησης των αυξητικών παραγόντων VEGF και HIF-1α (Poulaki et al. 2002), αθηρωματογενής και θρομβογενής δράση της ινσουλίνης (Savage et al. 1997), διέγερση αποπτωτικών διεργασιών στα αγγειακά κύτταρα και τους νευράξονες (Li et al. 1996), επιβάρυνση των νευρώνων από συχνά υπογλυκαιμικά επεισόδια (Fanelli et al. 2004), και απότομη αύξηση της ταχύτητας του αίματος μέσα στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς (Grunwald et al. 1995) με δευτερογενή αύξηση της ενδοθηλίνης-1 (Fuchsjager-Mayrl et al. 2002). Τα επιδημιολογικά δεδομένα εμφανίζουν επίσης σχέση ανάμεσα στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και τη ΔΑ (Klein et al. 1984b, Klein et al. 1989a). Η μελέτη UKPDS έδειξε ότι η σωστή ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης στους διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 ήταν σαφώς ευεργετική, διότι επέτρεψε τη μείωση της επίπτωσης των μικροαγγειακών επιπλοκών κατά 37%, της εξέλιξης της ΔΑ κατά 34% και της απώλειας όρασης κατά 47% στα 9 έτη (UKPDS 1998b). Επίσης, από τη μελέτη των Hovind και συνεργατών φάνηκε ότι η μείωση της επίπτωσης της ΔΑ στα 10 έτη οφειλόταν κατά μεγάλο μέρος σε σωστή ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης με πρώιμη εγκατάσταση αντιϋπερτασικής αγωγής, κυρίως με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ΙΙ (Hovind et al. 2003). Άλλοι παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ή εξέλιξης της ΔΑ που αναφέρονται είναι η ύπαρξη νεφροπάθειας (Cruickshanks et al. 1993), η υπερλιπιδαιμία (Klein et al. 1991, Chew et al. 1996, Davis et al. 1998, Porta et al. 2001), η παχυσαρκία (Suzuki et al. 2000, Zhang et al. 2001, Henricsson et al. 2003, Klein et al. 2008) και η εφηβεία (Klein et al. 1989a, Olsen et al. 2004). Τέλος, η εγκυμοσύνη επιβαρύνει τη φυσική πορεία της ΔΑ (Horvat et al. 1980, The DCCT Research Group 2000, Sheth 2002, Irfan et al. 2004). Ο κίνδυνος επιβάρυνσης της ΔΑ είναι μεγαλύτερος στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, ενώ σημειώνεται βελτίωση μετά τον τοκετό (Dibble et al. 1982, Soubrane et al. 1985, Axer-Siegel et al. 1996, Hellstedt et al. 1997). Σε περίπτωση παραγωγικής ΔΑ που συμβαίνει κατά την κύηση, η πλήρης υποστροφή της μετά τον τοκετό είναι δυνατή αλλά συμβαίνει εξαιρετικά σπάνια. Οι μηχανισμοί με τους οποίους επιβαρύνεται η ΔΑ κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχουν διευκρινιστεί. Πίνακας 2.1 Παράγοντες κινδύνου στη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ). Ανατύπωση από το βιβλίο «Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια 2000» του Καθ. Ι. Κολιόπουλου, σελ Ο χρόνος, ως ηλικία έναρξης του σακχαρώδη διαβήτη, ως διάρκεια (κυρίως μετά την εφηβεία) και ως προσδόκιμο επιβίωσης Η υπεργλυκαιμία Η εγκυμοσύνη (ιδίως στην παραγωγική ΔΑ και το διαβήτη τύπου 1) Η αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη Η υπέρταση (ιδιοπαθής ή νεφρογενής) Η λευκωματινουρία και η προσβολή των νεφρών Η θεραπεία με ινσουλίνη Το βάρος του σώματος και η παχυσαρκία Η υπερλιπιδαιμία

31 Τοπικοί στον οφθαλμό παράγοντες ή νοσήματα (η εγχείρηση καταρράκτη, το γλαύκωμα κ.ά.) ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Η ΔΑ είναι μικροαγγειοπάθεια που προσβάλλει τα προτριχοειδικά αρτηρίδια, τα τριχοειδή και τα φλεβίδια του αμφιβληστροειδούς. Μπορεί όμως να προσβληθούν και τα μεγάλα αγγεία. Η αμφιβληστροειδοπάθεια που προκύπτει φέρει τα χαρακτηριστικά μικροαγγειακής διαρροής και μικροαγγειακής απόφραξης. 1. Μικροαγγειακή διαρροή Τα κυτταρικά στοιχεία του τοιχώματος των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς αποτελούνται από ενδοθηλιακά κύτταρα και από περικύτταρα. Οι στενές συνδέσεις των ενδοθηλιακών κυττάρων αποτελούν τον έσω αιματο-αμφιβληστροειδικό φραγμό. Τα περικύτταρα περιβάλλουν τα τριχοειδή και θεωρούνται ότι είναι υπεύθυνα για την ανατομική ακεραιότητα του τοιχώματός τους. Στα υγιή άτομα αντιστοιχεί ένα περικύτταρο για κάθε ενδοθηλιακό κύτταρο, ενώ στους διαβητικούς ασθενείς υπάρχει μείωση του αριθμού των περικυττάρων. Αυτή η μείωση του αριθμού των περικυττάρων πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνη για τη διάταση του τοιχώματος των τριχοειδών και τη ρήξη του έσω αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού, η οποία με τη σειρά της προκαλεί τη διαρροή συστατικών του πλάσματος εντός του αμφιβληστροειδούς. Τοπικές διατάσεις του τοιχώματος των τριχοειδών δημιουργούν επίσης σακκοειδείς ανευρύνσεις, τα μικροανευρύσματα. Τα μικροανευρύσματα μπορούν είτε να διαρρέουν είτε να θρομβώνονται. Τα επακόλουθα της αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας είναι η αιμορραγία και το οίδημα του αμφιβληστροειδούς, το οποίο μπορεί να είναι διάχυτο ή εντοπισμένο. Το διάχυτο οίδημα του αμφιβληστροειδούς προκαλείται από εκτεταμένη τριχοειδική διάταση και διαρροή. Το εντοπισμένο οίδημα του αμφιβληστροειδούς προκαλείται από εστιακή διαρροή από μικροανευρύσματα και διεσταλμένα τριχοειδή κατά τμήματα. Το χρόνιο εντοπισμένο οίδημα του αμφιβληστροειδούς οδηγεί στην εναπόθεση σκληρών εξιδρωμάτων στο όριο μεταξύ υγιούς και οιδηματικού αμφιβληστροειδούς. Τα εξιδρώματα αυτά, που αποτελούνται από λιποπρωτεΐνες και από μακροφάγα γεμάτα λιπίδια, περιβάλλουν συνήθως κυκλοτερώς τις διαρρέουσες μικροαγγειακές αλλοιώσεις. Σε μερικούς οφθαλμούς απορροφώνται αυτόματα μετά από περίοδο μηνών ή ετών, είτε διαμέσου των πέριξ υγιών τριχοειδών είτε δια φαγοκυτταρώσεως του λιποειδικού περιεχομένου τους. Σε άλλες περιπτώσεις περαιτέρω χρόνια εξαγγείωση οδηγεί σε αύξηση των εξιδρωμάτων και στην εναπόθεση χοληστερίνης. 2. Μικροαγγειακή απόφραξη Το επακόλουθο της απόφραξης των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς είναι η αμφιβληστροειδική ισχαιμία, η οποία με τη σειρά της δημιουργεί αμφιβληστροειδική υποξία. Οι περιοχές τριχοειδικής απόφραξης εμφανίζονται στη φλουοραγγειογραφία ως υποφθορίζουσες περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης ή «μη διήθησης» (capillary non perfusion) (Εικόνα 2.1). Αρχικά οι περιοχές αυτές εντοπίζονται στη μέση περιφέρεια του αμφιβληστροειδούς. Τα δύο κύρια αποτελέσματα της υποξίας που προκύπτει είναι η δημιουργία αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και η νεοαγγείωση. Οι αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις συνοδεύονται από σημαντική τριχοειδική απόφραξη, που εκτείνεται από τα φλεβίδια προς τα αρτηρίδια. Καθόσον δεν είναι σαφές κατά

32 32 πόσο οι αλλοιώσεις αυτές αποτελούν νέα αμφιβληστροειδικά αγγεία ή προϋπάρχοντα αγγεία που διαστέλλονται, συχνά αναφερόμαστε σε αυτές με τον όρο ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες (intraretinal microvascular abnormalities ή IRMA). Η νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς προκαλείται από την έκλυση αγγειογενετικών ουσιών (κυρίως του αυξητικού παράγοντα VEGF), οι οποίες παράγονται από τον υποξαιμικό αμφιβληστροειδή σε μια προσπάθεια να επαναγγειώσει υποξυγοναιμικές περιοχές του αμφιβληστροειδούς. Η νεοαγγείωση προάγεται επί του αμφιβληστροειδούς και της κεφαλής του οπτικού νεύρου (παραγωγική ΔΑ) και επί της ίριδας (ερύθρωση ίριδας). Εικόνα 2.1. Φλουοραγγειογραφία δεξιού οφθαλμού γυναίκας 28 ετών με σοβαρή μη παραγωγική (προπαραγωγική) διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Διακρίνονται εκτεταμένες υποφθορίζουσες περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης ή «μη διήθησης» (capillary non perfusion) (βέλη). Στις περιοχές αυτές υπάρχει υψηλός κίνδυνος ανάπτυξης αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης και ενδείκνυται φωτοπηξία με λέιζερ. ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ Η ΔΑ εξελίσσεται από την ήπια μη παραγωγική μορφή (που προκαλείται από αυξημένη μικροαγγειακή διαπερατότητα και διαρροή) στη μέτρια και σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ (που προκαλείται από μικροαγγειακή απόφραξη) και, στη συνέχεια, στην παραγωγική μορφή της ΔΑ (που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη νέων αγγείων επί του αμφιβληστροειδούς και επί της οπίσθιας υαλοειδικής επιφάνειας). Οίδημα της ωχράς κηλίδας, που χαρακτηρίζεται από αμφιβληστροειδική πάχυνση λόγω μικροαγγειακής διαρροής, μπορεί να συμβεί σε όλα τα στάδια της ΔΑ. Όπως αναφέρθηκε, η κύηση, η εφηβεία, η κακή ρύθμιση του σακχάρου, η αρτηριακή υπέρταση και η εγχείρηση καταρράκτη είναι ικανές να επιταχύνουν την εμφάνιση αυτών των αλλοιώσεων. Η ανάπτυξη αμφιβληστροειδοπάθειας που απειλεί την όραση είναι σπάνια στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στα πρώτα 3-5 έτη μετά την εμφάνιση του διαβήτη ή πριν από την εφηβεία. Κατά τη διάρκεια των δύο επόμενων δεκαετιών όμως σχεδόν όλοι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 αναπτύσσουν αμφιβληστροειδοπάθεια. Από την άλλη πλευρά, οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε ποσοστό μέχρι 21% έχουν ήδη αμφιβληστροειδοπάθεια κατά τη στιγμή της πρώτης διάγνωσης, ενώ οι περισσότεροι θα αναπτύξουν κάποια μορφή αμφιβληστροειδοπάθειας με την πάροδο του χρόνου. Απώλεια όρασης λόγω ΔΑ μπορεί να προκύψει με διάφορους μηχανισμούς. Η κεντρική όραση μπορεί να μειωθεί λόγω οιδήματος της ωχράς κηλίδας ή τριχοειδικής απόφραξης στο επίπεδο της ωχράς. Τα νεοαγγεία της παραγωγικής μορφής της ΔΑ και η συστολή του συνοδού ινώδους ιστού μπορούν να παραμορφώσουν τον αμφιβληστροειδή και να οδηγήσουν σε ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, προκαλώντας σοβαρή και συχνά μη αναστρέψιμη απώλεια όρασης. Επιπλέον, τα νεοαγγεία μπορούν να αιμορραγήσουν, προσθέτοντας ως επιπλοκή τη συλλογή αίματος στην υαλοειδική κοιλότητα ή στο χώρο ανάμεσα στο υαλοειδές και στον αμφιβληστροειδή. Τέλος, απώλεια όρασης

33 33 μπορεί να προκύψει και από την ανάπτυξη νεοαγγειακού γλαυκώματος, μια από τις όψιμες επιπλοκές της παραγωγικής μορφής της ΔΑ. Τα γεγονότα αυτά που συνθέτουν το παζλ της γένεσης και εξέλιξης της ΔΑ αναλύονται στη συνέχεια με λεπτομέρειες. Πίνακας 2.2 Ταξινόμηση διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ΔΑ). Βασισμένη στην «Abbreviated Summary of the ETDRS Final Scale of Diabetic Retinopathy Severity for Individual Eyes» (DCCT Research Group 1995). Στάδιο βαρύτητας ΔΑ Ορισμός Απουσία αμφ/πάθειας Απουσία διαβητικών αλλοιώσεων Ήπια ΜΠΔΑ Μόνο μικροανευρύσματα, ή μικροανευρύσματα με σκληρά εξιδρώματα, μαλακά εξιδρώματα ή/και ήπιες αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς Μέτρια ΜΠΔΑ Μικροανευρύσματα με ήπιες ή μέτριες IRMA, μέτριες ή σοβαρές αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς, ή κομβολογιοειδείς φλέβες σε μόνο 1 τεταρτημόριο Σοβαρή ΜΠΔΑ Σοβαρές αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς σε 4 τεταρτημόρια, ή κομβολογιοειδείς φλέβες σε τουλάχιστον 2 τεταρτημόρια, ή σοβαρές IRMA σε τουλάχιστον 1 τεταρτημόριο Ήπια ΠΔΑ NVE μεγέθους < ½ επιφάνειας οπτικού δίσκου σε 1 ή περισσότερα τεταρτημόρια Μέτρια ΠΔΑ NVE μεγέθους ½ επιφάνειας οπτικού δίσκου σε 1 ή περισσότερα τεταρτημόρια, ή NVD μεγέθους < 1/4-1/3 της επιφάνειας του οπτικού δίσκου ΠΔΑ υψηλού κινδύνου NVD μεγέθους 1/4-1/3 της επιφάνειας του οπτικού δίσκου ή/και αιμορραγία στο υαλώδες σώμα ΜΠΔΑ = μη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια ΠΔΑ = παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια IRMA = ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες NVE = νεοαγγείωση μακριά από τον οπτικό δίσκο NVD = νεοαγγείωση πάνω στον οπτικό δίσκο ή μέσα σε 1 διάμετρο δίσκου απόσταση από το δίσκο ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Πολλά συστήματα ταξινόμησης της ΔΑ έχουν προταθεί μέχρι σήμερα και έχουν διαδεχθεί το ένα το άλλο. Οι πρώτες ταξινομήσεις ήταν ποιοτικές και βασίζονταν στη φυσική πορεία της ΔΑ όπως προέκυπτε από την κλινική εμπειρία. Έτσι, η κλασική ταξινόμηση που είχε επικρατήσει και που χρησιμοποιούταν μέχρι πρόσφατα ήταν η διαίρεση κατά σειρά βαρύτητας σε ΔΑ υποστρώματος, σε προπαραγωγική ΔΑ και σε παραγωγική ΔΑ. Η πρόοδος όμως της θεραπείας της ΔΑ και ιδιαίτερα η εισαγωγή της φωτοπηξίας με λέιζερ κατέστησαν απαραίτητη την ανάπτυξη μελετών με σκοπό την αξιολόγηση της

34 34 αποτελεσματικότητας των νέων θεραπειών. Αυτό οδήγησε στην ανάπτυξη, εδώ και 25 χρόνια περίπου, ημι-ποσοτικών συστημάτων ταξινόμησης, με το πιο πρόσφατο να αποτελεί το σύστημα της μελέτης ETDRS, που παρουσιάζεται αναλυτικά στον Πίνακα 2.2 (ETDRS Research Group 1991d, DCCT Research Group 1995). Στο σύστημα αυτό, η ήπια και η μέτρια μορφή μη παραγωγικής ΔΑ αντιστοιχούν αδρά στη ΔΑ υποστρώματος, ενώ η σοβαρή μορφή μη παραγωγικής ΔΑ αντιστοιχεί στην προπαραγωγική ΔΑ (Ryan 2006). Η μελέτη ETDRS αξιολόγησε, μεταξύ άλλων, τον κίνδυνο εξέλιξης σε παραγωγική ΔΑ υψηλού κινδύνου σε συνάρτηση με το στάδιο της ΔΑ κατά την είσοδο στη μελέτη. Ο κίνδυνος αυτός στα 5 έτη αυξάνεται με την επιδείνωση της ΔΑ και περνά από ένα 15% σε περίπτωση ήπιας μη παραγωγικής ΔΑ σε ένα 70% σε περίπτωση σοβαρής μη παραγωγικής ΔΑ ή ήπιας έως μέτριας παραγωγικής ΔΑ (ETDRS Research Group 1991e). ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 1. Χαρακτηριστικά ήπιας και μέτριας μη παραγωγικής ΔΑ (ΔΑ υποστρώματος) Τα πρώτα οφθαλμοσκοπικά ευρήματα της ΔΑ είναι τα μικροανευρύσματα και οι μικροαιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς. Μικροανευρύσματα Εντοπίζονται στην έσω κοκκώδη στιβάδα του αμφιβληστροειδούς και είναι οι πρώτες κλινικά ανιχνεύσιμες αλλοιώσεις της ΔΑ. Εμφανίζονται ως μικρές στρογγυλές κηλίδες, συνήθως κροταφικά της ωχράς (Εικόνα 2.2). Όταν επικαλύπτονται με αίμα, δεν διαχωρίζονται από τις μικρές κηλιδώδεις αιμορραγίες. Εικόνα 2.2. Φωτογραφία βυθού (αριστερά) και φλουοραγγειογραφία (δεξιά) δεξιού οφθαλμού γυναίκας 66 ετών με ήπια μη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (διαβ. αμφ/θεια υποστρώματος). Στη φωτογραφία βυθού διακρίνονται μικροανευρύσματα, μικροαιμορραγίες και λίγα σκληρά εξιδρώματα. Στη φλουοραγγειογραφία, τα μικροανευρύσματα εμφανίζονται ως υπερφθορίζοντα στίγματα και διακρίνονται πολύ καλύτερα, ενώ οι μικροαιμορραγίες και τα σκληρά εξιδρώματα παρουσιάζουν υποφθορισμό. Αιμορραγίες Προέρχονται από τα μετατριχοειδικά φλεβίδια, εντοπίζονται στις συμπαγείς μεσαίες στιβάδες του αμφιβληστροειδούς και εμφανίζονται υπό μορφή κηλίδων και στιγμάτων (Εικόνα 2.2). Παρατηρούνται όμως και φλογοειδείς αιμορραγίες οι οποίες προέρχονται από

35 35 τα προτριχοειδικά αρτηρίδια, που βρίσκονται πιο επιπολής, και ακολουθούν την πορεία της στιβάδας των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς. Σκληρά εξιδρώματα Εντοπίζονται μεταξύ της έσω δικτυωτής και της έσω κοκκώδους στιβάδας του αμφιβληστροειδούς. Ποικίλλουν σε μέγεθος και έχουν κίτρινη κηρώδη εμφάνιση με σχετικά σαφή όρια. Συχνά εμφανίζουν κυκλοτερή κατανομή γύρω από περιοχές με χρόνια εστιακή διαρροή. Στα κέντρα των δακτυλίων των σκληρών εξιδρωμάτων συνήθως υπάρχουν μικροανευρύσματα (Εικόνα 2.3). Εικόνα 2.3. Σκληρά εξιδρώματα στον αριστερό οφθαλμό διαβητικής γυναίκας 64 ετών με μη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Τα εξιδρώματα εμφανίζουν κυκλοτερή κατανομή γύρω από γκριζωπή περιοχή πάχυνσης του αμφιβληστροειδούς στον οπίσθιο πόλο. Στο κέντρο της περιοχής αυτής διακρίνονται μικροανευρύσματα και μικροαιμορραγίες. Οίδημα αμφιβληστροειδούς Το οίδημα του αμφιβληστροειδούς αρχικά εντοπίζεται μεταξύ της έξω δικτυωτής και της έσω κοκκώδους στιβάδας. Με το χρόνο μπορεί να προσβάλει την έσω δικτυωτή στιβάδα και τη στιβάδα των νευρικών ινών μέχρι να καταστεί τελικά ο αμφιβληστροειδής οιδηματικός σε όλο το πάχος του. Με την περαιτέρω συλλογή υγρού η ωχρά λαμβάνει κυστεοειδή μορφή. Κλινικά το οίδημα του αμφιβληστροειδούς χαρακτηρίζεται από πάχυνση του αμφιβληστροειδούς η οποία αποκρύπτει το υποκείμενο μελάγχρουν επιθήλιο και το χοριοειδή. Αυτό γίνεται καλύτερα αντιληπτό με τη βιομικροσκόπηση δια της σχισμοειδούς λυχνίας με την τρικατοπτρική ύαλο ή με φακό έμμεσης οφθαλμοσκόπησης. Στη φλουοραγγειογραφία διακρίνονται περιοχές αυξημένης διαπερατότητας (λόγω διαταραχής του έσω αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού) με υπερφθορισμό από διάχυση της χρωστικής (Εικόνα 2.4). Τα τελευταία χρόνια η οπτική τομογραφία συνοχής (optical coherence tomography ή OCT) έχει βοηθήσει σημαντικά την απεικόνιση του οιδήματος του αμφιβληστροειδούς και ιδιαίτερα την παρακολούθηση της εξέλιξής του μετά από θεραπεία Στο OCT επιβεβαιώνεται η αύξηση του πάχους του αμφιβληστροειδούς και οι συλλογές υγρού εμφανίζονται ως κυστικοί χώροι χαμηλής ανακλαστικότητας (Εικόνα 2.4). Οίδημα ωχράς κηλίδας Ως διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας ορίζεται η παρουσία αμφιβληστροειδικής πάχυνσης ή σκληρών εξιδρωμάτων εντός απόστασης δύο θηλαίων διαμέτρων (3000 μm) από το κέντρο της ωχράς (Singh et al. 2008). Το υγρό του οιδήματος προέρχεται από διαρρέοντα μικροανευρύσματα και από διάχυση διαμέσου παθολογικού τοιχώματος τριχοειδών. Μερικές

36 36 φορές οι χώροι συλλογής υγρού είναι τόσο μεγάλοι ώστε το οίδημα να φαίνεται ως κυστεοειδές (Εικόνα 2.4). Ως κλινικά σημαντικό οίδημα της ωχράς κηλίδας ορίστηκε από τη μελέτη ETDRS (ETDRS Research Group 1985) η παρουσία ενός ή περισσοτέρων από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: 1. Οίδημα του αμφιβληστροειδούς σε απόσταση μέχρι 500 μm από το κέντρο της ωχράς. 2. Σκληρά εξιδρώματα σε απόσταση μέχρι 500 μm από το κέντρο της ωχράς εφόσον συνοδεύονται από πάχυνση του παρακείμενου αμφιβληστροειδούς (η οποία μπορεί να βρίσκεται εκτός του ορίου των 500 μm). 3. Οίδημα του αμφιβληστροειδούς εκτάσεως μιας θηλαίας διαμέτρου (1500 μm) ή περισσότερο, με οποιοδήποτε σημείο του οποίου να βρίσκεται σε απόσταση μέχρι μια θηλαία διάμετρο (1500 μm) από το κέντρο της ωχράς. Εικόνα 2.4. Φλουοραγγειογραφία (αριστερά) και οπτική τομογραφία συνοχής (OCT, δεξιά) αριστερού οφθαλμού άνδρα 58 ετών με διαβητικό οίδημα αμφιβληστροειδούς. Στη φλουοραγγειογραφία διακρίνεται υπερφθορισμός από διάχυση της χρωστικής στην περιοχή της ωχράς κηλίδας. Το βέλος δείχνει την τομή που αντιστοιχεί στην εικόνα του OCT (δεξιά). Στο OCT φαίνεται αύξηση του πάχους του αμφιβληστροειδούς και συλλογή υγρού υπό τη μορφή κυστικών χώρων χαμηλής ανακλαστικότητας. Η σημασία της διάγνωσης ενός κλινικά σημαντικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας έγκειται στο γεγονός ότι χρήζει φωτοπηξίας με λέιζερ ανεξάρτητα από το επίπεδο της οπτικής οξύτητας, σύμφωνα με τα αποτελέσματα πολυκεντρικών τυχαιοποιημένων μελετών, εκτός αν η φλουοραγγειογραφία δείξει τριχοειδική απόφραξη στην ωχρά, η οποία έχει πολύ πτωχή πρόγνωση (βλέπε Κεφ. Θεραπείας ΔΑ για λεπτομέρειες). Αντίθετα, για τους ασθενείς με ήπια μη παραγωγική ΔΑ (ΔΑ υποστρώματος) που δεν συνοδεύεται από κλινικά σημαντικό οίδημα της ωχράς δεν απαιτείται φωτοπηξία με λέιζερ. Ωστόσο οι ασθενείς αυτοί πρέπει να επανεξετάζονται ετησίως και παράγοντες όπως η υπέρταση, η νεφρική ανεπάρκεια και η υπερλιπιδαιμία θα πρέπει όσο είναι δυνατό να διορθώνονται. Μια πιο απλή ταξινόμηση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας, με σκοπό να είναι περισσότερο προσιτή στο γενικό οφθαλμίατρο, προτάθηκε σχετικά πρόσφατα (Πίνακας 2.3) (Wilkinson et al. 2003).

37 37 Πίνακας 2.3 Διεθνής κλίμακα βαρύτητας διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (Wilkinson et al. 2003). Επίπεδο βαρύτητας Ευρήματα στην οφθαλμοσκόπηση Απουσία οιδήματος Απουσία εμφανούς πάχυνσης ή σκληρών εξιδρωμάτων στον οπίσθιο πόλο Παρουσία οιδήματος Παρουσία εμφανούς πάχυνσης ή σκληρών εξιδρωμάτων στον οπίσθιο πόλο Σε περίπτωση παρουσίας οιδήματος Επίπεδο βαρύτητας Ευρήματα στην οφθαλμοσκόπηση Ήπιο οίδημα Πάχυνση ή σκληρά εξιδρώματα στον οπίσθιο πόλο, αλλά μακριά από το κέντρο της ωχράς Μέτριο οίδημα Πάχυνση ή σκληρά εξιδρώματα στον οπίσθιο πόλο, κοντά στο κέντρο της ωχράς Σοβαρό οίδημα Πάχυνση ή σκληρά εξιδρώματα στον οπίσθιο πόλο, περιλαμβάνοντας το κέντρο της ωχράς 2. Χαρακτηριστικά σοβαρής μη παραγωγικής ΔΑ (προπαραγωγικής ΔΑ) Μαλακά ή βαμβακόμορφα εξιδρώματα Οφείλονται σε αποφράξεις τριχοειδών στη στιβάδα των νευρικών ινών. Η διακοπή της αξοπλασματικής ροής προκαλούμενη από την ισχαιμία και η επακόλουθη συνάθροιση του μεταφερόμενου υλικού εκτός των νευραξόνων είναι υπεύθυνες για τη λευκή και αδιαφανή εμφάνιση αυτών των αλλοιώσεων (Εικόνα 2.5). Κατά την έμμεση οφθαλμοσκόπηση τα βαμβακόμορφα εξιδρώματα βρίσκονται χαρακτηριστικά πολύ κοντά στα αρτηρίδια του αμφιβληστροειδούς, ενώ στη φλουοραγγειογραφία εμφανίζονται υποφθορίζοντα λόγω κάλυψης του υποκείμενου φθορισμού (Εικόνα 2.5). Εικόνα 2.5. Μαλακά εξιδρώματα στο δεξιό οφθαλμό γυναίκας 60 ετών με προπαραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Στη φωτογραφία βυθού (αριστερά) φαίνονται λευκωπά («βαμβακόμορφα»). Στη φλουοραγγειογραφία (δεξιά) εμφανίζονται υποφθορίζοντα (βέλη).

38 38 Βαθύχρωμες κηλιδώδεις αιμορραγίες Αντιπροσωπεύουν αιμορραγικά έμφρακτα του αμφιβληστροειδούς. Ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες Οι ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες (intraretinal microvascular abnormalities ή IRMA) εμφανίζονται συνήθως παρακείμενες σε περιοχές τριχοειδικής απόφραξης. Κλινικά αυτές οι αλλοιώσεις μπορεί να μοιάζουν με εστιακές περιοχές επίπεδης αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης. Τα χαρακτηριστικά που κυρίως διαχωρίζουν τις αλλοιώσεις αυτές είναι η ενδοαμφιβληστροειδική τους εντόπιση, η απουσία έντονης διαρροής στη φλουοραγγειογραφία και η έλλειψη διασταύρωσής τους με τα μεγάλα αγγεία. Αλλοιώσεις φλεβών και αρτηριδίων Οι αλλοιώσεις των φλεβών συνίστανται σε εμφάνιση «δίκην κομβολογίου», σε ελίκωση και σε κατάτμηση «σαν λουκάνικο». Τα αρτηρίδια μπορεί να είναι στενωμένα ή ακόμη και αποφραγμένα, μοιάζοντας με εκείνα της απόφραξης κλάδου της κεντρικής αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς (βλ. Κεφ.3, Εικόνα 3.2). Περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης («μη διήθησης») Οι περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης ή «μη διήθησης» (capillary non perfusion) οφείλονται σε απόφραξη τριχοειδών και υποδηλώνουν ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς. Είναι ορατές στη φλουοραγγειογραφία ως ζώνες υποφθορισμού με απουσία του φυσιολογικού τριχοειδικού δικτύου (Εικόνα 2.1). Οι ζώνες αυτές διασχίζονται από αγγεία με διάχυση της χρωστικής κατά μήκος του τοιχώματός τους λόγω διαταραχής της διαπερατότητάς τους. Συχνά συνοδεύονται από βαμβακόμορφα εξιδρώματα. Οι ασθενείς με αλλοιώσεις προπαραγωγικής ΔΑ πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά, διότι σημαντικός αριθμός αυτών παρουσιάζει εξέλιξη στην παραγωγική μορφή της ΔΑ. Οι ασθενείς με εκτεταμένες περιοχές τριχοειδικής ερήμωσης στη φλουοραγγειογραφία χρήζουν θεραπείας με παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (βλέπε Κεφ. Θεραπείας ΔΑ), ιδιαίτερα αν ο άλλος οφθαλμός εμφανίζει σημαντική μείωση όρασης από παραγωγική ΔΑ. 3. Χαρακτηριστικά παραγωγικής ΔΑ Η παραγωγική ΔΑ προσβάλλει περίπου το 5-10% του διαβητικού πληθυσμού. Οι ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν παραγωγική ΔΑ μετά από 30 έτη σε ποσοστό περίπου 60%. Νεοαγγείωση αμφιβληστροειδούς Η νεοαγγείωση είναι η σφραγίδα της παραγωγικής ΔΑ. Νεοαγγεία μπορούν να αναπτυχθούν επί της κεφαλής του οπτικού νεύρου (neovascularization of the disc ή NVD) (Εικόνα 2.6) και κατά μήκος της πορείας των μεγάλων κροταφικών αγγειακών τόξων (neovascularization elsewhere ή NVE). Εκτιμάται ότι για να εμφανιστεί νεοαγγείωση επί της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει περισσότερο από το ¼ του αμφιβληστροειδούς να παρουσιάζει ισχαιμία. (Kanski 2003). Η απουσία της έσω αφοριστικής μεμβράνης πάνω στην

39 39 κεφαλή του οπτικού νεύρου μπορεί εν μέρει να εξηγήσει την προτίμηση για νεοαγγείωση σε αυτήν τη θέση. Εικόνα 2.6. Ανέρυθρη φωτογραφία βυθού (αριστερά) και όψιμη φλουοραγγειογραφία (δεξιά) δεξιού οφθαλμού γυναίκας 44 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 από 20ετίας και αμφοτερόπλευρη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια υψηλού κινδύνου. Διακρίνεται χαρακτηριστικά εκτεταμένο δίκτυο νεοαγγείων επί της κεφαλής του οπτικού νεύρου (νεοαγγείωση τύπου NVD), που εμφανίζει σημαντική διάχυση της χρωστικής στη φλουοραγγειογραφία. (Ανατύπωση από Petropoulos & Koliopoulos. N Engl J Med 2007;356:1979.) Τα νεοαγγεία ξεκινούν συχνότερα από τις φλέβες ως ενδοθηλιακή επέκταση, κατόπιν διέρχονται διαμέσου ελλειμμάτων της έσω αφοριστικής μεμβράνης για να απλωθούν στο δυνητικό υαλοειδο- αμφιβληστροειδικό χώρο. Το μεσέγχυμα από το οποίο προέρχονται τα νεοαγγεία είναι επίσης η πηγή των ινοβλαστών, οι οποίοι περιτυλίγουν τα νεοαγγεία δημιουργώντας ινοαγγειακή επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη. Αρχικά τα ινώδη συστατικά (τα οποία έχουν την τάση να συστέλλονται) είναι δύσκολο να φανούν στην οφθαλμοσκόπηση, αργότερα όμως καθίστανται περισσότερο αδιαφανή και εμφανή. Η οπίσθια αποκόλληση του υαλοειδούς παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της παραγωγικής ΔΑ. Το ινοαγγειακό πλέγμα προσκολλάται στην οπίσθια υαλοειδική επιφάνεια και διαρρέει πλάσμα στο παρακείμενο υαλοειδές σώμα. Εάν σε αυτό το στάδιο το υαλοειδές αποκολληθεί πλήρως, τα νεοαγγεία μπορεί να υποστρέψουν, αν και κάτι τέτοιο είναι εξαιρετικά σπάνιο. Συνήθως η οπίσθια αποκόλληση του υαλοειδούς είναι ατελής, λόγω της ισχυρής πρόσφυσης του φλοιώδους υαλοειδούς με τις περιοχές ινοαγγειακής παραγωγής. Αρχικά, έλξη στις περιοχές αυτές λόγω συρρίκνωσης του υαλοειδούς σώματος προκαλεί υπέγερση των νεοαγγείων επάνω από το επίπεδο του αμφιβληστροειδούς. Ο ινοαγγειακός ιστός συνεχίζει να πολλαπλασιάζεται κατά μήκος της οπίσθιας επιφάνειας του μερικώς αποκολλημένου υαλοειδούς (που λειτουργεί έτσι σαν «σκαλωσιά» για τα νεοαγγεία) και προοδευτικά έλκεται περισσότερο μέσα στην υαλοειδική κοιλότητα μέχρι να αιμορραγήσει. Μέχρι την εμφάνιση της αιμορραγίας του υαλοειδούς η παραγωγική ΔΑ είναι εντελώς ασυμπτωματική και μπορεί να αποκαλυφθεί μόνο με οφθαλμολογική εξέταση ρουτίνας. Η διαπίστωση νεοαγγείωσης του αμφιβληστροειδούς στο διαβητικό ασθενή αποτελεί απόλυτη ένδειξη διενέργειας παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας προς αποφυγή αιμορραγίας και πρόληψη όψιμων επιπλοκών όπως ανάπτυξης νεοαγγειακού γλαυκώματος (βλέπε Κεφ. Θεραπείας ΔΑ).

40 40 Ενδοϋαλοειδική ή προαμφιβληστροειδική αιμορραγία Αιμορραγία από τα νεοαγγεία μπορεί να εμφανιστεί μέσα στο υαλοειδές σώμα (ενδοϋαλοειδική αιμορραγία) (Εικόνα 2.7) ή, συχνότερα, στον οπισθοϋαλοειδικό χώρο, δηλαδή ανάμεσα στην οπίσθια υαλοειδική επιφάνεια και την επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς (προαμφιβληστροειδική αιμορραγία) (βλ. Κεφ.3, Εικόνα 3.4). Η προαμφιβληστροειδική αιμορραγία έχει μηνοειδές σχήμα και οριοθετεί την έκταση της αποκόλλησης του υαλοειδούς. Μερικές φορές η προαμφιβληστροειδική αιμορραγία διαπερνά την οπίσθια υαλοειδική επιφάνεια και εισέρχεται εντός του υαλοειδούς. Οι ενδοϋαλοειδικές αιμορραγίες συνήθως απαιτούν περισσότερο χρόνο για να απορροφηθούν από ό,τι οι προαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες. Σε ορισμένους οφθαλμούς μάλιστα το αλλοιωμένο αίμα αποκτά συμπαγή μορφή στην περιοχή της οπίσθιας υαλοειδικής επιφάνειας και σχηματίζει μεμβράνη ωχρής απόχρωσης. Εικόνα 2.7. Υπολειπόμενη κατώτερη ενδοϋαλοειδική αιμορραγία στο δεξιό οφθαλμό διαβητικού άνδρα 45 ετών με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Ίχνη ατελούς παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας διακρίνονται άνω και κάτω, εκτός των αγγειακών τόξων. 4. Επιπλοκές παραγωγικής ΔΑ Οι πιο σοβαρές επιπλοκές της παραγωγικής ΔΑ και οι οποίες μπορούν να απειλήσουν την όραση εμφανίζονται σε ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε φωτοπηξία με λέιζερ ή σε αυτούς που η φωτοπηξία ήταν ανεπιτυχής ή ανεπαρκής. Μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες επιπλοκές μπορούν να παρουσιαστούν. Επιμένουσα ενδοϋαλοειδική αιμορραγία Προέρχεται από αιμορραγούντα νεοαγγεία που δεν έχουν υποστραφεί. Αποκόλληση αμφιβληστροειδούς Αποτελεί την πιο σοβαρή επιπλοκή της παραγωγικής ΔΑ. Οφείλεται σε προοδευτική σύσπαση των ινοαγγειακών μεμβρανών επάνω σε εκτεταμένες υαλο-αμφιβληστροειδικές συμφύσεις. Η αποκόλληση μπορεί να είναι ελκτική, ρηγματογενής ή μεικτή (ελκτική και ρηγματογενής). Οι τρεις κύριοι τύποι υαλο-αμφιβληστροειδικής έλξης είναι οι εξής: 1. Έλξη κατ εφαπτομένη, η οποία οφείλεται σε συστολή των επιαμφιβληστροειδικών ινοαγγειακών μεμβρανών, που προκαλεί πτύχωση του αμφιβληστροειδούς και στρέβλωση των αγγείων του.

41 41 2. Προσθιοπίσθια έλξη, η οποία οφείλεται σε σύσπαση των ινοαγγειακών μεμβρανών που εκτείνονται από την επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς (συνήθως από τα μεγάλα αγγειακά τόξα) προς τη βάση του υαλοειδούς. 3. Γεφυρωτή έλξη, η οποία οφείλεται σε σύσπαση των ινοαγγειακών μεμβρανών που εκτείνονται από μια περιοχή του αμφιβληστροειδούς πίσω από τον ισημερινό σε μια άλλη. Αυτή η γέφυρα τείνει να συμπλησιάσει τα δύο σημεία του αμφιβληστροειδούς και μπορεί να είναι υπεύθυνη για τη δημιουργία γραμμών τάσης, καθώς και για την παρεκτόπιση της ωχράς προς τον οπτικό δίσκο ή προς κάποια άλλη περιοχή ανάλογα με την κατεύθυνση της έλξης. Σε αντίθεση με τη ρηγματογενή αποκόλληση, στην ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ελλείπουν οι ρωγμές και ο αποκολλημένος αμφιβληστροειδής έχει κοίλη μορφολογία και είναι ακίνητος. Η ποσότητα του υπαμφιβληστροειδικού υγρού είναι μικρότερη από ό,τι στη ρηγματογενή αποκόλληση και σπάνια επεκτείνεται μέχρι την πριονωτή περιφέρεια. Η μεγαλύτερη υπέγερση του αμφιβληστροειδούς παρατηρείται στις θέσεις της υαλο-αμφιβληστροειδικής έλξης. Τέλος, απουσιάζουν οι δευτεροπαθείς κύστεις και οι διαχωριστικές γραμμές που χαρακτηρίζουν τη χρονίζουσα ρηγματογενή αποκόλληση. Η υαλοειδεκτομή από την pars plana είναι η μέθοδος εκλογής κατά της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς στην παραγωγική ΔΑ (βλέπε Κεφ. Θεραπείας ΔΑ). Αδιαφανείς μεμβράνες Μπορούν να αναπτυχθούν πάνω στην οπίσθια επιφάνεια του αποκολλημένου υαλοειδούς και να εκτείνονται υπό τάση από το άνω στο κάτω κροταφικό αγγειακό τόξο. Σε μερικές περιπτώσεις οι μεμβράνες αυτές καλύπτουν την ωχρά επιφέροντας περαιτέρω μείωση της οπτικής οξύτητας ή, συνηθέστερα, εμφανίζουν στρογγυλή ή ωοειδή οπή στην περιοχή που επικαλύπτουν την ωχρά. Ερύθρωση ίριδας νεοαγγειακό γλαύκωμα Η ερύθρωση της ίριδας συνίσταται στην ανάπτυξη νεοαγγείων στην πρόσθια επιφάνεια της ίριδας. Οφείλεται στη διάχυση αγγειογενετικών παραγόντων προς το πρόσθιο ημιμόριο του οφθαλμού λόγω της ισχαιμίας του αμφιβληστροειδούς. Η βιομικροσκόπηση δια της σχισμοειδούς λυχνίας στις πρώιμες περιπτώσεις αποκαλύπτει μικρά διευρυσμένα τριχοειδή στο κορικό χείλος, καθ ομάδες. Τα νέα αυτά αγγεία αυξάνονται ακτινοειδώς σε όλη την επιφάνεια της ίριδας προς τη γωνία, μερικές φορές δε ενώνονται με ένα διευρυσμένο αγγείο στο περιλαίμιο. Σε αυτό το στάδιο η ενδοφθάλμια πίεση είναι φυσιολογική και η νεοαγγείωση μπορεί να υποχωρήσει είτε αυτόματα είτε με θεραπεία. Η γωνιοσκοπία είναι πολύ σημαντική και πρέπει να επιτελείται, διότι τα νεοαγγεία μπορούν να αναπτυχθούν επίσης στη γωνία του προσθίου θαλάμου αποφράσσοντάς την, οδηγώντας έτσι στην ανάπτυξη νεοαγγειακού γλαυκώματος. Ο κίνδυνος νεοαγγειακού γλαυκώματος αυξάνεται στον ασθενή με ΔΑ μετά από εγχείρηση καταρράκτη, ιδιαίτερα όταν ή εξαίρεση του φακού γίνει με την ενδοπεριφακική τεχνική, και μετά από υαλοειδεκτομή από την pars plana, ιδιαίτερα όταν αυτή είναι ανεπιτυχής και επιτρέψει παραμένουσα αποκόλληση αμφιβληστροειδούς. Ο λόγος και στις δύο περιπτώσεις είναι η διάσπαση του φραγμού ανάμεσα στο πρόσθιο και το οπίσθιο ημιμόριο του ματιού, που διευκολύνει τη διάχυση των αγγειογενετικών παραγόντων. Η παρουσία ερύθρωσης της ίριδας αποτελεί ένδειξη διενέργειας παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας με λέιζερ, που προκαλεί υποστροφή των νεοαγγείων. Σε περίπτωση εμφάνισης ερύθρωσης ίριδας ή/και νεοαγγειακού γλαυκώματος μετά από

42 42 ανεπιτυχή υαλοειδεκτομή, πρέπει να επιχειρείται νέα προσπάθεια επανακολλήσεως του αμφιβληστροειδούς. Στις περιπτώσεις αυτές συχνά απαιτείται συνδυασμός με τοποθέτηση αντιγλαυκωματικής βαλβίδας. ΠΡΟΓΝΩΣΗ Η ΔΑ είναι η κύρια αιτία μόνιμης τύφλωσης στους ασθενείς της εργασιακά ενεργού ηλικίας στο βιομηχανοποιημένο κόσμο (VanNewkirk et al. 2001). Για ορισμένους τύπους ΔΑ (π.χ. παραγωγική ΔΑ), αποτελεσματική θεραπεία με λέιζερ φωτοπηξία είναι διαθέσιμη για περισσότερο από 25 έτη, αλλά πολλοί ασθενείς προσέρχονται πάρα πολύ αργά, όταν η θεραπεία δεν είναι πλέον αποτελεσματική. Επίσης, το οίδημα της ωχράς κηλίδας, που είναι πιο σύνηθες στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση και επομένως μπορεί να υφίσταται ήδη κατά τη στιγμή της διάγνωσης της ΔΑ. Εάν η οπτική οξύτητα έχει μειωθεί σημαντικά, οι τωρινές επιλογές θεραπείας είναι συχνά αναποτελεσματικές. Αντίθετα, ο προσυμπτωματικός έλεγχος των διαβητικών ασθενών για πρώιμα σημεία ΔΑ, που είναι θεραπεύσιμα, βελτιώνει την πρόγνωση όσον αφορά την όραση και αποτελεί αναγκαίο μέτρο για τη βελτίωση των επιδημιολογικών δεικτών της ΔΑ. Τέλος, συντηρητικά μέτρα όπως η καλή ρύθμιση του σακχάρου του αίματος, ο έλεγχος της αρτηριακής υπέρτασης και η ρύθμιση των επιπέδων των λιπιδίων του αίματος θεωρούνται επίσης μεγάλης σπουδαιότητας για την καταπολέμηση της ΔΑ και την πρόληψη των επιπλοκών της (Lightman & Towler 2003). Οι διάφορες θεραπευτικές επιλογές κατά της ΔΑ αναπτύσσονται λεπτομερειακά στο επόμενο κεφάλαιο.

43 43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 1. Έλεγχος γλυκαιμίας, αρτηριακής πίεσης και λιπιδίων αίματος Η συντηρητική και φαρμακευτική θεραπεία της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ΔΑ) είναι ουσιαστικά η ίδια με εκείνη του σακχαρώδη διαβήτη. Πολυκεντρικές τυχαιοποιημένες μελέτες απέδειξαν την ευνοϊκή επίδραση της σωστής ρύθμισης του σακχάρου κατά της εξέλιξης της ΔΑ, τόσο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 όσο και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η μελέτη Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) έδειξε ότι η αυστηρή ρύθμιση του σακχάρου με εντατική ινσουλινοθεραπεία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 κατά τη διάρκεια 9 ετών επιτρέπει μείωση κατά 27% του κινδύνου εμφάνισης ΔΑ και κατά 76% του κινδύνου εξέλιξης της ΔΑ. Η διάμεση (median) τιμή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια των 9 ετών της μελέτης ήταν 7,2% στην ομάδα της «εντατικής» θεραπείας και 9,4% στην ομάδα της «συμβατικής» θεραπείας (The DCCT Research Group 1993). Αυτό το ευνοϊκό αποτέλεσμα διατηρείται κατά τη διάρκεια του χρόνου, ακόμη και όταν η ρύθμιση του σακχάρου γίνεται τελικά λιγότερο εντατική. Η μελέτη Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) έδειξε ότι το ευνοϊκό αποτέλεσμα διατηρήθηκε για τουλάχιστον 4 χρόνια μετά το τέλος της μελέτης DCCT, παρά τη χαλάρωση του γλυκαιμικού ελέγχου στην ομάδα της προηγούμενης «εντατικής» θεραπείας (EDIC Research Group 2002). Στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, τα αποτελέσματα της μελέτης United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) έδειξαν επίσης την ευνοϊκή επίδραση της σωστής ρύθμισης του σακχάρου κατά της επίπτωσης μικροαγγειακών επιπλοκών και κατά της εξέλιξης της ΔΑ, με μείωση της εμφάνισης της τελευταίας κατά 20%. Η μέση διαφορά της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης από εκείνη της ομάδας ελέγχου ήταν 0,9% (UKPDS Group 1998a). Σύμφωνα με τις μελέτες DCCT και UKPDS, η μείωση της τιμής του σακχάρου είχε ευνοϊκό αποτέλεσμα ανεξάρτητα από την αρχική της τιμή και δεν υπήρχε ουδός κάτω από τον οποίο να μην παρατηρείται μείωση της εμφάνισης μικροαγγειακών επιπλοκών. Η μελέτη UKPDS έδειξε επίσης την ευνοϊκή επίδραση της σωστής ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης κατά της εξέλιξης της ΔΑ στους διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 (UKPDS Group 1998b, UKPDS Group 1998c). Συγκεκριμένα, η διατήρηση της αρτηριακής πίεσης κάτω από 150/85 mmhg για μια περίοδο 7,5 ετών (διάμεση τιμή) επέτρεψε τη μείωση της εξέλιξης της ΔΑ κατά 34% σε σύγκριση με την ομάδα όπου ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης ήταν λιγότερο αυστηρός. Επέτρεψε επίσης τη μείωση της απώλειας όρασης κατά 47%, κυρίως λόγω μείωσης της επίπτωσης του οιδήματος της ωχράς κηλίδας. Δεν υπήρξε πάντως στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στους διάφορους τύπους αντιϋπερτασικών που χρησιμοποιήθηκαν. Η μελέτη Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) πρόσθεσε νέα στοιχεία υπέρ της ευνοϊκής επίδρασης της σωστής ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική πίεση οδήγησε σε μείωση της εξέλιξης της ΔΑ, ανεξάρτητα

44 44 από το αντιϋπερτασικό φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε (αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου ή αναστολέας ασβεστίου) (Schrier et al. 2002). Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι δεν υπάρχει ουδός αρτηριακής πίεσης κάτω από τον οποίο να μην παρατηρείται μείωση της εμφάνισης μικροαγγειακών επιπλοκών. Επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η υπερλιπιδαιμία επιβαρύνει τόσο την επίπτωση όσο και την εξέλιξη της ΔΑ και του οιδήματος της ωχράς (Chew et al. 1996, Chaturvedi et al. 2001). Η επίδραση των στατινών στην εξέλιξη της ΔΑ βρίσκεται υπό διερεύνηση στη μελέτη Atorvastatin Study for the Prevention of Coronary Heart Disease Endpoint (ASPEN) στις ΗΠΑ. Ο ρόλος των ανωτέρω παραγόντων στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της ΔΑ επιβεβαιώθηκε από την τυχαιοποιημένη μελέτη Steno. Στη μελέτη αυτή, μια ομάδα διαβητικών ασθενών τύπου 2 αντιμετωπίστηκαν με εντατική πολυπαραγοντική προσέγγιση που εφαρμόστηκε από ομάδα ιατρών διαφόρων ειδικοτήτων με στόχο τον άριστο έλεγχο της γλυκαιμίας, της αρτηριακής πίεσης και των λιπιδίων, καθώς και τη διακοπή του καπνίσματος και μια καθημερινή σωματική άσκηση. Η ομάδα ελέγχου αντιμετωπίστηκε με συμβατικό τρόπο και παρακολουθούταν από ιατρό γενικής ιατρικής. Η πολυπαραγοντική προσέγγιση απέφερε σημαντική μείωση της συχνότητας των μικροαγγειακών επιπλοκών και, ιδιαίτερα, ελάττωσε κατά 58% την εξέλιξη της ΔΑ σε διάστημα 8 ετών (Gaede et al. 2003). 2. Άλλες φαρμακευτικές θεραπείες α. Αναστολείς της ρεδουκτάσης της αλδόζης και αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) Όπως θα αναφερθεί σε επόμενο κεφάλαιο (Κεφ. Παθοφυσιολογίας ΔΑ), η βλαπτική επίδραση της υπεργλυκαιμίας στα μικροαγγεία φαίνεται ότι εξασκείται μέσω τουλάχιστον 4 μηχανισμών: ενεργοποίησης της οδού των πολυολών (ή της ρεδουκτάσης της αλδόζης), ενεργοποίησης της PKC (ιδίως της ισομορφής β), παραγωγής τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGE), και υπερδραστηριοποίησης της οδού των εξοζαμινών (Brownlee 2001). Για καθέναν από αυτούς τους μηχανισμούς έχουν αναπτυχθεί και δοκιμάζονται ειδικές θεραπείες, αλλά τα κλινικά αποτελέσματα ως τώρα δεν είναι εντυπωσιακά. Δύο αναστολείς της ρεδουκτάσης της αλδόζης έχουν δοκιμαστεί μέχρι σήμερα σε κλινικές μελέτες στον άνθρωπο: η σορβινίλη και η τολρεστάτη. Ένα τρίτο φάρμακο, η αμινογουανιδίνη, αποτέλεσε επίσης το αντικείμενο μεγάλης πολυκεντρικής μελέτης, αλλά τα αποτελέσματά της δεν έχουν ακόμη δημοσιευτεί. Όσον αφορά τη σορβινίλη, δεν έδειξε στατιστικά σημαντική επίδραση έναντι placebo ούτε στην επίπτωση ούτε στην εξέλιξη της ΔΑ σε ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη μετά από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 41 μήνες (Sorbinil Retinopathy Trial Research Group 1990). Η τολρεστάτη χορηγήθηκε έναντι placebo για 6 μήνες σε διαβητικούς ασθενείς με διάφορα στάδια ΔΑ και απέφερε μείωση των σκληρών εξιδρωμάτων, των μικροαιμορραγιών και της εστιακής διαρροής στη φλουοραγγειογραφία, χωρίς όμως στατιστικά σημαντική αλλαγή στη διαπερατότητα του αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού (van Gerven et al. 1994). Σε ό,τι αφορά τους αναστολείς της PKC, δύο ουσίες έχουν δοκιμαστεί μέχρι σήμερα σε κλινικές μελέτες. Η πρώτη ήταν ένας μη ειδικός αναστολέας, ο PKC412, και δοκιμάστηκε σε πιλοτική μελέτη για το διαβητικό οίδημα της ωχράς. Ο αναστολέας αυτός ήταν αποτελεσματικός κατά του οιδήματος, προκάλεσε όμως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδίως ηπατοτοξικότητα (Campochiaro 2004). Η δεύτερη ουσία, η ρουβοξισταυρίνη, ειδικός

45 45 αναστολέας της PKC-β χορηγούμενος από το στόμα, έχει δοκιμαστεί σε πολλές μελέτες μέχρι σήμερα χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Πιο συγκεκριμένα, στη μελέτη PKC-Diabetic Retinopathy Study 2 (PKC-DRS 2), σε 685 ασθενείς με μέτρια ως μέτρια σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ χορηγήθηκε τυχαία ρουβοξισταυρίνη 32 mg ή placebo. Ο κίνδυνος επιμένουσας πτώσης της όρασης μειώθηκε κατά 40% στους ασθενείς που έλαβαν ρουβοξισταυρίνη σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (9%, έναντι 5,5% στην ομάδα ελέγχου) και η καταφυγή σε θεραπεία με εστιακό λέιζερ μειώθηκε κατά 26%. Αντίθετα, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην εξέλιξη της ΔΑ (Aiello et al. 2006). Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαίωσαν τα αποτελέσματα της προηγηθείσας μελέτης PKC-DRS. β. Αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης Φαίνεται όλο και περισσότερο τα τελευταία χρόνια ότι το σύστημα ρενίνηςαγγειοτενσίνης συμμετέχει στην παθογένεια της ΔΑ (Danser et al. 1994, Moravski et al. 2000). Η μελέτη EUCLID σύγκρινε το αποτέλεσμα της χορήγησης ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου, της λισινοπρίλης, με το αποτέλεσμα της χορήγησης placebo σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 αναφορικά με την εξέλιξη της νεφροπάθειας, ενώ η ΔΑ μελετήθηκε ως δευτερεύον κριτήριο. Η μελέτη αυτή έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 50% της εξέλιξης της ΔΑ από τη λισινοπρίλη μετά από 2 έτη παρακολούθησης (Chaturvedi et al. 1998). Το αποτέλεσμα αυτό όμως θα μπορούσε να οφείλεται στην πτώση της αρτηριακής πίεσης κατά 3 mmhg κατά μέσο όρο που παρατηρήθηκε στην ομάδα που έλαβε το φάρμακο σε σχέση με την ομάδα ελέγχου και όχι σε ειδική δράση πάνω στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Πιο πρόσφατα, μια σειρά μελετών του προγράμματος Diabetic Retinopathy Candesartan Trial Programme (DIRECT) διερεύνησαν την επίδραση της καντεσαρτάνης στην επίπτωση και εξέλιξη της ΔΑ σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 1 με φυσιολογική αρτηριακή πίεση και χωρίς λευκωματινουρία, καθώς και την επίδραση του ίδιου φαρμάκου στην εξέλιξη της ΔΑ σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με φυσιολογική (ή υπό έλεγχο με φάρμακα) αρτηριακή πίεση και χωρίς λευκωματινουρία. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 3 έτη. Το πρόγραμμα αυτό περιέλαβε συνολικά 5231 ασθενείς και τα πρώτα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν τον Οκτώβριο Σύμφωνα με αυτά, η καντεσαρτάνη φαίνεται να μειώνει την επίπτωση της ΔΑ στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 (Chaturvedi et al. 2008), αλλά δεν προστατεύει από την εξέλιξή της ούτε τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 (Chaturvedi et al. 2008) ούτε τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (Sjølie et al. 2008). Πάντως, η πιθανότητα υποστροφής της ΔΑ στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν αυξημένη κατά 34% μετά από θεραπεία με καντεσαρτάνη (Sjølie et al. 2008). γ. Αναστολείς αυξητικών παραγόντων Πολλοί αυξητικοί παράγοντες φαίνεται να εμπλέκονται στην ανάπτυξη αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης, ανάμεσα στους οποίους είναι ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας-ι (insulin-like growth factor-i, IGF-I), η παραγωγή του οποίου επάγεται από την αυξητική ορμόνη, και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (vascular endothelial growth factor, VEGF) (Πραΐδου & Δημητράκος 2008). Όσον αφορά την αναστολή της αυξητικής ορμόνης, ορισμένες μελέτες με μικρό αριθμό ασθενών δεν έδειξαν σημαντικά αποτελέσματα για την υποδόρια χορήγηση οκτρεοτίδης, ενός ανάλογου της σωματοστατίνης, στη ΔΑ (Kirkegaard et al. 1990). Επίσης, μελέτη που αξιολόγησε τη χρήση του αναστολέα των υποδοχέων της αυξητικής ορμόνης pegvisomant σε σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ δεν έδειξε ευνοϊκό αποτέλεσμα κατά της

46 46 εξέλιξης της ΔΑ σε διάστημα 3 μηνών από τη χρήση του (Growth Hormone Antagonist for Proliferative Diabetic Retinopathy Study Group 2001). Αντίθετα, μελέτη που αξιολόγησε το αποτέλεσμα της οκτρεοτίδης παρατεταμένης δράσης υπέδειξε πιθανή ευνοϊκή επίδραση κατά της εξέλιξης της ΔΑ στο παραγωγικό στάδιο (Grant et al. 2000). Σε συνέχεια των αποτελεσμάτων αυτών, ξεκίνησαν δύο παράλληλες τυχαιοποιημένες μελέτες πάνω στην οκτρεοτίδη παρατεταμένης δράσης για τη σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ, αλλά διακόπηκαν το 2006 και τα αποτελέσματά τους δεν δημοσιεύτηκαν. Όσον αφορά τον παράγοντα VEGF, φαίνεται ότι παίζει ρόλο κεντρικό στη δημιουργία νεοαγγείωσης κατά την εξέλιξη της ΔΑ (Aiello et al. 1994). Έτσι, ήταν λογικό να δοκιμαστούν επίσης κατά της διαβητικής αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης τα φάρμακα κατά του VEGF που εισήχθησαν πρόσφατα κατά της νεοαγγειακής μορφής της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας. Έτσι, στα πλαίσια μιας τυχαιοποιημένης μελέτης που εξέταζε την επίδραση του pegaptanib (Macugen ) στο διαβητικό οίδημα της ωχράς, παρατηρήθηκε υποστροφή αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης σε 6 ασθενείς, η οποία όμως επανήλθε μετά τη διακοπή της θεραπείας (Adamis et al. 2006). Διάφορες άλλες μελέτες σε μικρούς αριθμούς ασθενών όμως έδειξαν εκπληκτική και ταχύτατη υποστροφή της αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης και της νεοαγγείωσης της ίριδας μετά από μια μόνο ενδοϋαλοειδική έγχυση 11,5 mg bevacizumab (Avastin ) σε ασθενείς με παραγωγική ΔΑ (Jorge et al. 2006, Mason et al. 2006, Oshima et al. 2006, Spaide & Fisher 2006). Παρόλα αυτά, η δράση των φαρμάκων κατά του VEGF θεωρείται υποστηρικτική και δεν μπορούν επομένως να αντικαταστήσουν την παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία. Αντίθετα, αποτελούν πολύτιμο συμπλήρωμα θεραπείας στις πολύ σοβαρές περιπτώσεις της παραγωγικής ΔΑ. Έτσι, η χορήγηση για παράδειγμα bevacizumab μία εβδομάδα πριν από την υαλοειδεκτομή σε διαβητικούς ασθενείς με σοβαρή και επιπεπλεγμένη αμφιβληστροειδική νεοαγγείωση διευκολύνει τους εγχειρητικούς χειρισμούς και καθιστά την επέμβαση λιγότερο αιμορραγική (Chen & Park 2006). ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥ ΟΙΔΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΩΧΡΑΣ ΚΗΛΙΔΑΣ 1. Φωτοπηξία της ωχράς κηλίδας Διάφορες τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες έχουν αποδείξει εδώ και 25 χρόνια την ευνοϊκή δράση της φωτοπηξίας με λέιζερ για τη θεραπεία του διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (British Multicentre Study Group 1983, ETDRS Research Group 1985, Olk 1986, ETDRS Research Group 1987, Olk 1990). Η θεραπευτική αυτή προσέγγιση παραμένει η θεραπεία αναφοράς. Όμως, παρόλο που η φωτοπηξία είναι αποτελεσματική στην πλειοψηφία των περιπτώσεων εστιακού οιδήματος της ωχράς, η θεραπεία του διάχυτου οιδήματος της ωχράς παραμένει δύσκολη. Μια επαρκής τριχοειδική αιμάτωση της ωχράς είναι απαραίτητη προϋπόθεση για μια καλή απάντηση στη θεραπεία και για μια καλή πρόγνωση για την όραση. Αν και τα πρωτόκολλα θεραπείας και οι θεραπευτικές ενδείξεις κάθε μελέτης διαφέρουν, τα αποτελέσματά τους εντούτοις δεν απέχουν πολύ μεταξύ τους. Όλες συγκλίνουν στο ότι η φωτοπηξία της ωχράς επιτυγχάνει μείωση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας και περιορίζει τον κίνδυνο περαιτέρω μείωσης της όρασης. Όμως, βελτίωση της όρασης παρατηρείται σπάνια. Η κυριότερη μελέτη είναι αναμφισβήτητα η Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Η μελέτη αυτή περιέλαβε 2244 μάτια με οίδημα της ωχράς σε έδαφος ήπιας έως μέτριας μη παραγωγικής ΔΑ (ETDRS Research Group 1985). Η ETDRS μελέτησε τη φωτοπηξία της ωχράς δίκην δικτύου («grid») και εφάρμοσε την εστιακή («focal») φωτοπηξία

47 47 για εντοπισμένα οιδήματα σε απόσταση μεταξύ 500 και 3000 μm από το κέντρο της ωχράς. Η εστιακή φωτοπηξία συνδυάστηκε με φωτοπηξία δίκην δικτύου σε περίπτωση εκτεταμένων ζωνών διαρροής και ζωνών μη τριχοειδικής αιμάτωσης στον οπίσθιο πόλο στη φλουοραγγειογραφία. Η θεραπεία αυτή επιτρέπει σημαντική μείωση του κινδύνου περαιτέρω απώλειας όρασης. Πράγματι, μετά από 3 έτη παρακολούθησης, μονάχα 12% των ματιών που θεραπεύτηκαν εμφάνισαν μείωση της οπτικής οξύτητας, ενώ το ποσοστό αυτό ήταν 24% στα μάτια που δεν υποβλήθηκαν σε φωτοπηξία. Αυτή η διαφορά ήταν πιο έντονη στα μάτια που εμφάνιζαν οίδημα ωχράς «κλινικά σημαντικό». Παρόλα αυτά, βελτίωση της όρασης παρατηρήθηκε σπάνια (ETDRS Research Group 1985, ETDRS Research Group 1987). Ο Olk πρότεινε για τη θεραπεία του διάχυτου οιδήματος της ωχράς κηλίδας μια τροποποιημένη τεχνική φωτοπηξίας δικτύου («modified grid») (Olk 1986). Σύμφωνα με αυτήν, εφαρμόζονταν βολές μη επικαλυπτόμενες (με κάποια απόσταση μεταξύ τους) σε όλη την επιφάνεια του οιδήματος μέχρι τα όρια της κεντρικής ανάγγειας ζώνης. Βολές με επικάλυψη προστίθεντο στις ζώνες εστιακής διαρροής. Στη μελέτη αυτή, μετά από 1 χρόνο παρακολούθησης, η φωτοπηξία δίκην δικτύου πέτυχε εξαφάνιση ή υποχώρηση του διάχυτου οιδήματος της ωχράς στο 85,7% έως 88,8% των περιπτώσεων, ανάλογα με τον τύπο του λέιζερ που χρησιμοποιήθηκε (κρυπτού ή αργού αντίστοιχα, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ τους) (Olk 1990). Κι εδώ όμως, όσον αφορά την όραση, το καλύτερο αποτέλεσμα που παρατηρήθηκε ήταν η σταθεροποίησή της στο 77% των περιπτώσεων μετά από 1 χρόνο. Στο 9,3% των περιπτώσεων η οπτική οξύτητα συνέχισε να μειώνεται κατά 3 γραμμές ή περισσότερο παρά τη φωτοπηξία (Olk 1990). Μετά από 3 χρόνια παρακολούθησης, σημειώθηκε σταθεροποίηση της οπτικής οξύτητας στο 60,9% των περιπτώσεων και μείωση της οπτικής οξύτητας στο 24,6% των περιπτώσεων (Lee & Olk 1991). Στην προσπάθεια να ελαχιστοποιηθεί το μέγεθος των ουλών του λέιζερ και κυρίως να μειωθεί η επέκτασή τους, προτάθηκαν τεχνικές φωτοπηξίας της ωχράς «a minima», δηλαδή με ίχνη που μόλις που φαίνονταν (Akduman & Olk 1999). Έτσι, μια σχετικά πρόσφατη μελέτη σύγκρινε το αποτέλεσμα της φωτοπηξίας a minima με το αποτέλεσμα της κλασικής φωτοπηξίας για το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας σε 24 ασθενείς. Τα συμπεράσματα της μελέτης αυτής έδειξαν ταυτόσημη αποτελεσματικότητα των δύο τεχνικών φωτοπηξίας (Bandello et al. 2005). 2. Υαλοειδεκτομή Έχει προταθεί ότι το υαλοειδές παίζει κάποιο ρόλο στην παθογένεια ορισμένων τύπων διαβητικού οιδήματος της ωχράς. Αυτός ο ρόλος φαίνεται περισσότερο εμφανής σε κάποιες σχετικά σπάνιες περιπτώσεις διάχυτου διαβητικού οιδήματος της ωχράς, περιγραφείσες αρχικά από τον Lewis και από τον van Effenterre (Lewis et al. 1992, van Effenterre et al. 1993), όπου το οίδημα της ωχράς επιδεινώνεται από την ύπαρξη υαλοειδοαμφιβληστροειδικής έλξης πάνω στην ωχρά κηλίδα. Το ελκτικό διαβητικό οίδημα της ωχράς είναι μια σπάνια οντότητα, που αντιπροσωπεύει πιθανώς λιγότερο από το 5% όλων των διαβητικών οιδημάτων της ωχράς (Lewis et al. 1992, van Effenterre et al. 1993). Πρόκειται για ένα διάχυτο οίδημα που εμφανίζεται πιο συχνά σε διαβητικούς ασθενείς με παραγωγική ΔΑ που έχουν υποβληθεί σε παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία. Η διάγνωση στηρίζεται αρχικά στη βιομικροσκοπική εξέταση, που αποκαλύπτει διάχυτη πάχυνση της ωχράς και μερική αποκόλληση του υαλοειδούς με τμήμα του να παραμένει προσκολλημένο στον οπίσθιο πόλο. Η φλουοραγγειογραφία δείχνει εκτεταμένη ρήξη του έσω αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού στο σύνολο του τριχοειδικού δικτύου της ωχράς, που

48 48 πιστοποιεί το διάχυτο χαρακτήρα του οιδήματος. Τέλος, η οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) επιβεβαιώνει την ύπαρξη υαλοειδο-αμφιβληστροειδικής έλξης πάνω στην ωχρά κηλίδα (Εικόνα 3.1). Εικόνα 3.1. Ελκτικό διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας στον αριστερό οφθαλμό γυναίκας 64 ετών. Η φλουοραγγειογραφία (αριστερά) δείχνει διάχυση της χρωστικής στον οπίσθιο πόλο λόγω εκτεταμένης ρήξης του έσω αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού. Το βέλος δείχνει την τομή που αντιστοιχεί στην παρακείμενη εικόνα της τομογραφίας. Η οπτική τομογραφία συνοχής (OCT, δεξιά) φανερώνει την ύπαρξη επαμφιβληστροειδικής μεμβράνης που προκαλεί ρίκνωση της υαλοειδο-αμφιβληστροειδικής επιφάνειας και κυστεοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας. Στην περίπτωση αυτή υπάρχει ένδειξη υαλοειδεκτομής. Ο Lewis και ο van Effentere ήταν οι πρώτοι που ανέφεραν τα αποτελέσματα της χειρουργικής επέμβασης σε αυτά τα οιδήματα. Η επέμβαση συνίσταται σε οπίσθια υαλοειδεκτομή με αφαίρεση του οπίσθιου υαλοειδικού φλοιού. Ο Lewis ανέφερε τα αποτελέσματα της υαλοειδεκτομής σε 10 μάτια με διάχυτο διαβητικό οίδημα της ωχράς σε συνδυασμό με παρουσία πυκνού και τεντωμένου οπίσθιου υαλοειδούς. Έπειτα από παρακολούθηση 16 μηνών κατά μέσο όρο, το οίδημα είχε απορροφηθεί σε 8 μάτια και η οπτική οξύτητα είχε βελτιωθεί σε 6 μάτια (Lewis et al. 1992). Ο van Effentere δημοσίευσε τα αποτελέσματα της υαλοειδεκτομής σε αναδρομική σειρά 22 ματιών με διαβητικό οίδημα της ωχράς. Το οίδημα είχε απορροφηθεί πλήρως σε 12 μάτια και είχε βελτιωθεί σε 10 μάτια, η δε οπτική οξύτητα είχε βελτιωθεί σε 19 μάτια (van Effenterre et al. 1993). Άλλες σειρές επιβεβαίωσαν το ευεργετικό αποτέλεσμα της υαλοειδεκτομής στο διαβητικό ελκτικό οίδημα της ωχράς (Harbour et al. 1996, Gandorfer et al. 2000, Pendergast et al. 2000, Massin et al. 2003). Η πρόγνωση για την όραση είναι τόσο καλύτερη όσο νωρίτερα πραγματοποιείται η υαλοειδεκτομή (Harbour et al. 1996). 3. Κορτικοστεροειδή Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις τριαμκινολόνης έχουν προταθεί εδώ και μερικά χρόνια για την αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς του ανθεκτικού στη φωτοπηξία με λέιζερ. Ο προτεινόμενος μηχανισμός δράσης των κορτικοστεροειδών είναι η μείωση της διαπερατότητας των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς μέσω αύξησης της δραστηριότητας ή/και της πυκνότητας των μεσοκυττάριων συνδέσεων του ενδοθηλίου των αμφιβληστροειδικών τριχοειδών. Έχει επίσης προταθεί ότι τα κορτικοστεροειδή αναστέλλουν την οδό δράσης του παράγοντα VEGF (Brooks et al. 2004, Edelman et al. 2005).

49 49 Η θεραπεία με ενδοϋαλοειδικές ενέσεις τριαμκινολόνης αποδεικνύεται εξαιρετικά αποτελεσματική για τη μείωση του οιδήματος της ωχράς και τη βελτίωση της οπτικής οξύτητας (Martidis et al. 2002, Massin et al. 2004, Audren et al. 2006, Jonas et al. 2006a). Πράγματι, μια ένεση 4 mg τριαμκινολόνης προκαλεί μείωση του πάχους της ωχράς κατά 80% κατά μέσο όρο και βελτίωση της οπτικής οξύτητας κατά 2 γραμμές Snellen στους 3 μήνες που ακολουθούν την ένεση. Υπάρχει εντούτοις μεγάλη μεταβλητότητα της έκτασης της βελτίωσης της όρασης από άτομο σε άτομο. Οι προγνωστικοί παράγοντες βελτίωσης ή μη της όρασης δεν έχουν καθοριστεί με ακρίβεια, αλλά εκείνοι που αναφέρονται πιο συχνά είναι η χαμηλή αρχική οπτική οξύτητα ως προγνωστικός παράγοντας βελτίωσης της όρασης και η παρουσία ισχαιμίας της ωχράς, που είναι όμως κακός προγνωστικός παράγοντας (Jonas et al. 2005, Brasil et al. 2007). Εντούτοις, το αποτέλεσμα της τριαμκινολόνης είναι παροδικό και οι ενέσεις πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε 4 με 6 μήνες. Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα έπειτα από επανειλημμένες ενέσεις τριαμκινολόνης φαίνεται όμως ότι είναι καλή (Gillies et al. 2006, Jonas et al. 2006c). Η δόση που εγχέεται συνήθως είναι 4 mg, αλλά οι Jonas και συνεργάτες εγχέουν δόση 25 mg έπειτα από διήθηση των εκδόχων (Jonas et al. 2006a). Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Οφθαλμική υπερτονία παρατηρείται σε περίπου 50% των περιπτώσεων και μπορεί συνήθως να ελεγχθεί ιατρικά (Audren et al. 2006, Gillies et al. 2006, Jonas et al. 2006a). Εντούτοις, διηθητική χειρουργική επέμβαση ήταν απαραίτητη στο 6% των περιπτώσεων μέσα στη μελέτη των Gillies και συνεργατών (Gillies et al. 2006). Επιδείνωση καταρράκτη είναι συνηθισμένη, μάλιστα ακόμη και μετά από μια μόνο ένεση, και στη μελέτη των Gillies και συνεργατών έγινε εγχείρηση καταρράκτη στο 54% των περιπτώσεων μέσα σε 2 έτη. Άλλες, πιο σπάνιες επιπλοκές που μπορούν να εμφανιστούν είναι η στείρα ή βακτηριακή ενδοφθαλμίτιδα και η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (Jonas et al. 2006b). Η τριαμκινολόνη μπορεί να χορηγηθεί επίσης υπό την τενώνειο, αλλά δύο τυχαιοποιημένες μελέτες αναφέρουν μικρότερη αποτελεσματικότητα αυτής της οδού σε σχέση με την ενδοϋαλοειδική χορήγηση (Bonini-Filho et al. 2005, Cardillo et al. 2005). Άλλες μορφές κορτικοστεροειδών εκτός της τριαμκινολόνης βρίσκονται υπό αξιολόγηση, όπως η δεξαμεθαζόνη (Kuppermann et al. 2007) και η φλουοροκινολόνη. 4. Φάρμακα κατά του VEGF Τα φάρμακα κατά του VEGF που διατίθενται σήμερα στην αγορά για την ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας είναι στη φάση αξιολόγησης επίσης για το διαβητικό οίδημα της ωχράς. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης ΙΙ που αξιολογεί το αποτέλεσμα του pegaptanib (Macugen ) έχουν δημοσιευτεί (Cunningham et al. 2005). Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη, 172 ασθενείς με διαβητικό οίδημα που περιελάμβανε το κέντρο της ωχράς έλαβαν ενδοϋαλοειδικές ενέσεις 0,3, 1 ή 3 mg Macugen ή εικονική ένεση (placebo) κάθε 6 εβδομάδες κατά τη διάρκεια 12 εβδομάδων και στη συνέχεια, ανάλογα με την κλινική εικόνα, κατά τη διάρκεια 18 πρόσθετων εβδομάδων. Τα καλύτερα αποτελέσματα φάνηκαν με τη δόση των 0,3 mg. Στις 36 εβδομάδες, δηλαδή 6 εβδομάδες μετά από την τελευταία ένεση, το 34% των ασθενών που έλαβαν 0,3 mg Macugen είχαν βελτίωση της οπτικής οξύτητας κατά τουλάχιστον 2 γραμμές στην κλίμακα ETDRS έναντι 10% της ομάδας placebo (p=0,003). Αυτοί οι ίδιοι ασθενείς παρουσίασαν μείωση του πάχους της ωχράς στο OCT κατά 68 µm κατά μέσο όρο έναντι μόνο 4 µm της ομάδας placebo (p=0,02). Τέλος, οι ασθενείς που έλαβαν Macugen είχαν την λιγότερη ανάγκη πρόσθετης θεραπείας με λέιζερ. Αυτά τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά και μια μελέτη φάσης ΙΙΙ έχει ξεκινήσει. Μια μελέτη

50 50 φάσης ΙΙ που αξιολογεί το αποτέλεσμα του ranibizumab (Lucentis ) για το διαβητικό οίδημα της ωχράς έχει επίσης ξεκινήσει. Το bevacizumab (Avastin ) χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας. Λίγα αποτελέσματα έχουν δημοσιευτεί μέχρι σήμερα (Haritoglou et al. 2006, Arevalo et al. 2007). Η πιό μεγάλη σειρά είναι αναδρομική και περιλαμβάνει 110 μάτια. Το 20,5% των ματιών χρειάστηκαν δύο ενέσεις και το 7,7% τρεις ενέσεις. Μετά από παρακολούθηση 6 μηνών κατά μέσο όρο, το 55% των ματιών παρουσίασαν βελτίωση της οπτικής οξύτητας (Arevalo et al. 2007). Οι περιορισμοί της θεραπείας αυτού του τύπου είναι η επεμβατική οδός χορήγησής των φαρμάκων, που ενέχει τον κίνδυνο ενδοφθαλμίτιδας ή αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς, καθώς και η ανάγκη για συχνή επανάληψη των ενέσεων. 5. Συμπερασματικά, στην κλινική πράξη Η θεραπεία του εστιακού διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας βασίζεται μόνο στη φωτοπηξία με λέιζερ, που ενδείκνυται σε περίπτωση μέτριου ή σοβαρού οιδήματος. Σε αυτό το στάδιο, δεν υπάρχει ένδειξη για ενδοϋαλοειδικές ενέσεις κορτικοστεροειδών ή φαρμάκων κατά του VEGF. Σε περίπτωση διάχυτου ή μεικτού διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας, είναι επιτακτικό να επιχειρηθεί όσο το δυνατό καλύτερη ρύθμιση του σακχάρου και της αρτηριακής πίεσης. Κλινική, αγγειογραφική και τομογραφική εκτίμηση είναι απαραίτητη. Θα επιτρέψει να προσδιορίσει το ελκτικό οίδημα, ένδειξη για υαλοειδεκτομή, ή την ισχαιμική ωχροπάθεια, για την οποία δεν ενδείκνυται θεραπεία λαμβάνοντας υπόψη τη κακή πρόγνωσή για την όραση. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, πρώτο βήμα πρέπει να είναι η φωτοπηξία με λέιζερ, η οποία παραμένει η θεραπεία εκλογής, τουλάχιστον για την εστιακή συνιστώσα του οιδήματος. Σε περίπτωση αποτυχίας, μπορεί να επιχειρηθεί ενδοϋαλοειδική ένεση κορτικοστεροειδούς. Σε περίπτωση αντενδείξεων ή αποτυχίας, μπορεί να προσφύγει κανείς στα φάρμακα κατά του VEGF, παρόλο που οι ενδείξεις τους ακόμη δεν έχουν καθοριστεί. Τέλος, η υαλοειδεκτομή και σε αυτήν την περίπτωση παραμένει μια τελευταία εναλλακτική θεραπευτική λύση. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ 1. Παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP) Η φωτοπηξία του αμφιβληστροειδούς αποτελεί θεραπεία εκλογής για πολλές μορφές ΔΑ, λαμβάνοντας υπόψη τα ευνοϊκά αποτελέσματα που έχουν προκύψει από τυχαιοποιημένες μελέτες (Εικόνα 3.2). Το 1954 ο Meyer-Schwickerath ανέπτυξε ένα σύστημα φωτοπηξίας με δυνατότητα εστίασης στον αμφιβληστροειδή διαμέσου της κόρης μιας έντονης φωτεινής ενέργειας (Meyer-Schwickerath 1954). Έτσι, για πρώτη φορά ο Meyer-Schwickerath εφάρμοσε αυτήν τη θεραπεία κατά των παθολογικών αμφιβληστροειδικών και προαμφιβληστροειδικών αγγείων του διαβητικού ματιού. Το 1969 ο Aeillo χρησιμοποίησε το λέιζερ ρουβηνίου για τη θεραπεία της παραγωγικής ΔΑ σύμφωνα με ένα σχήμα παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας (panretinal photocoagulation ή PRP) αποφεύγοντας τον οπίσθιο πόλο με ενθαρρυντικά αποτελέσματα (Beetham et al. 1970). Από τότε, αρκετές δημοσιεύσεις ακολούθησαν πάνω στην αποτελεσματικότητα της φωτοπηξίας για τη ΔΑ.

51 51 Οι κύριες τυχαιοποιημένες μελέτες που διενεργήθηκαν είναι η Diabetic Retinopathy Study (DRS) και η Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Τα αποτελέσματά τους αποτελούν μέχρι σήμερα οδηγό για τη θεραπεία της ΔΑ. Εικόνα 3.2. Ουλές παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας σε διαβητικό άνδρα 45 ετών με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Διακρίνεται επίσης μία προαμφιβληστροειδική αιμορραγία σκούρου κόκκινου χρώματος και πολλαπλές, μικρότερες σε έκταση, ενδοαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες. Οι φλέβες έχουν χαρακτηριστική εμφάνιση ελίκωσης (δεξιά στην εικόνα) και κατάτμησης «σαν λουκάνικο» (αριστερά στην εικόνα), ενώ τα αρτηρίδια παρουσιάζουν σημαντική στένωση. Η μελέτη «Diabetic Retinopathy Study» (DRS) Στη μελέτη αυτή περιελήφθησαν 1758 ασθενείς με παραγωγική ΔΑ σε τουλάχιστον ένα μάτι ή με σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ και στα δύο μάτια και οπτική οξύτητα ίση ή μεγαλύτερη από 2/10. Μετά από τυχαία επιλογή, ένας εκ των δύο οφθαλμών κάθε ασθενούς αντιμετωπίστηκε με φωτοπηξία PRP αργού ή ξένου, ενώ ο άλλος οφθαλμός παρακολουθήθηκε χωρίς θεραπεία. Όμως, λόγω των ευνοϊκών αποτελεσμάτων που παρατηρήθηκαν, το πρωτόκολλο της θεραπείας τροποποιήθηκε το 1976 και όλα τα μάτια που δεν είχαν αντιμετωπιστεί αρχικά έλαβαν τη θεραπεία, κατά προτίμηση με λέιζερ αργού (The DRS Research Group 1976). Η μελέτη DRS, που διεξάχθηκε από το 1972 έως το 1979, είχε ως σκοπό να απαντήσει στα ακόλουθα ερωτήματα: 1. Είναι αποτελεσματική η φωτοπηξία PRP στο να προφυλάξει από σοβαρή απώλεια όρασης λόγω της ΔΑ; Η μελέτη έδειξε ότι η φωτοπηξία PRP επέτρεψε μείωση κατά 50-60% του κινδύνου σοβαρής απώλειας όρασης στην ομάδα που έλαβε θεραπεία σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (The DRS Research Group 1976, The DRS Research Group 1978). 2. Υπάρχει διαφορά στην αποτελεσματικότητα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες ανάμεσα στη φωτοπηξία με λέιζερ αργού ή ξένου; Η θεραπεία με λέιζερ ξένου εμφανίστηκε πιο αποτελεσματική, αλλά η διαφορά ήταν μικρή, στατιστικά σημαντική σε οριακό βαθμό, και η κλινική σημασία του αποτελέσματος αντισταθμιζόταν από έναν πιο μεγάλο αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών του λέιζερ ξένου σε σχέση με το λέιζερ αργού (The DRS Research Group 1978). Πράγματι, στην ομάδα που υποβλήθηκε σε λέιζερ ξένου, 25% των ματιών εμφάνισαν σοβαρή απώλεια οπτικού πεδίου σε σύγκριση με μόνο 5% των ματιών της ομάδας που υποβλήθηκε σε λέιζερ αργού. Έτσι, η θεραπεία με λέιζερ ξένου έχει εγκαταλειφθεί εδώ και πολλά χρόνια.

52 52 3. Υπάρχουν στάδια ΔΑ για τα οποία η φωτοπηξία PRP είναι αποτελεσματική ή άλλα για τα οποία είναι αναποτελεσματική ή επιβλαβής; Η μελέτη DRS προσδιόρισε 4 οφθαλμικούς παράγοντες κίνδυνου που συσχετίζονται με σοβαρή απώλεια όρασης (The DRS Research Group 1979). Αυτοί οι παράγοντες κίνδυνου είναι οι ακόλουθοι: 1) η παρουσία προαμφιβληστροειδικής ή ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας, 2) η παρουσία νεοαγγείων, 3) η ύπαρξη νεοαγγείων στην οπτική θηλή ή σε απόσταση μικρότερη από μια θηλαία διάμετρο από το χείλος του οπτικού δίσκου (νεοαγγείωση τύπου NVD), και 4) η έκταση της νεοαγγείωσης ( 1/4-1/3 της επιφάνειας του δίσκου για τη νεοαγγείωη τύπου NVD ή μεγαλύτερη από μισή θηλαία διάμετρο για τη νεοαγγείωση τύπου ΝVE). Ο κίνδυνος σοβαρής απώλειας όρασης αυξάνεται όσο περισσότεροι από τους ανωτέρω παράγοντες είναι παρόντες. Ο κίνδυνος στα 2 έτη είναι μέτριος όταν δύο παράγοντες είναι παρόντες και περνά από το 8,5% στο 26,7% όταν οι παράγοντες κινδύνου γίνονται τρεις και στο 36,9% όταν και οι τέσσερις παράγοντες είναι παρόντες (Jacobson et al. 1979). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν τρεις ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου θεωρούνται σε υψηλό κίνδυνο σοβαρής απώλειας όρασης και έχουν το μεγαλύτερο όφελος από τη φωτοπηξία PRP. Για το λόγο αυτό και γι αυτούς ακριβώς τους ασθενείς το πρωτόκολλο της μελέτης DRS τροποποιήθηκε το 1976 ώστε να προβλέπει οπωσδήποτε θεραπεία εάν οι ασθενείς πληρούσαν αυτά τα κριτήρια και δεν είχαν ακόμη λάβει θεραπεία. Έτσι, στα 2 έτη, μόνο τo 11% των ματιών υψηλού κινδύνου που δέχθηκαν λέιζερ έναντι του 26% των ματιών υψηλού κινδύνου που δεν δέχθηκαν λέιζερ παρουσίασαν σοβαρή απώλεια όρασης. Στα 4 έτη, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 20% για τα μάτια που δέχθηκαν λέιζερ έναντι 44% για τα μάτια που δεν δέχθηκαν λέιζερ. Για τα μάτια με παραγωγική ΔΑ χωρίς παράγοντα υψηλού κίνδυνου ή με σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ, το όφελος από τη φωτοπηξία PRP ήταν λιγότερο εμφανές. Αυτός ήταν ένας από τους λόγους που οδήγησαν στη συνέχεια στο σχεδιασμό της μελέτης ETDRS. Συμπερασματικά, η μελέτη DRS έδειξε ότι υπάρχει σαφής και επείγουσα ένδειξη φωτοπηξίας PRP σε περίπτωση παραγωγικής ΔΑ που συνοδεύεται από παράγοντες υψηλού κινδύνου. Η μελέτη «Early Treatment Diabetic Retinopathy Study» (ETDRS) Ένας από τους στόχους της μελέτης ETDRS ήταν να συγκρίνει την άμεση φωτοπηξία PRP έναντι της αναβεβλημένης για τη ΔΑ χωρίς τους αναφερθέντες παράγοντες υψηλού κινδύνου. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η μελέτη ETDRS μελέτησε επίσης το ρόλο της φωτοπηξίας στη θεραπεία του διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας, καθώς και το ρόλο της ασπιρίνης ως συντηρητικής θεραπείας της ΔΑ (ETDRS Research Group 1991a). Ανάμεσα στο 1980 και το 1985, 3711 ασθενείς που παρουσίαζαν αμφοτερόπλευρη ΔΑ περιελήφθησαν σε αυτήν την μελέτη, με είτε 1) μέτρια έως σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ ή πρώιμη παραγωγική ΔΑ, οπτική οξύτητα 20/40 και απουσία οιδήματος της ωχράς, είτε 2) ήπια, μέτρια ή σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ ή πρώιμη παραγωγική ΔΑ, οπτική οξύτητα 20/200 και παρουσία οιδήματος της ωχράς. Η άμεση φωτοπηξία PRP επέτρεψε μείωση του κίνδυνου εξέλιξης σε παραγωγική ΔΑ υψηλού κινδύνου κατά 25-50%, ανάλογα με την χρησιμοποιηθείσα τεχνική. Ο κίνδυνος σοβαρής απώλειας όρασης ήταν μικρός: στα 5 έτη, 3,7% των ματιών της ομάδας της αναβεβλημένης PRP και 2,6% της ομάδας της άμεσης PRP παρουσίασαν σοβαρή απώλεια

53 53 όρασης, ενώ αντίστοιχα στις δύο ομάδες 3,9% και 2,2% των ματιών χρειάστηκαν υαλοειδεκτομή (ETDRS Research Group 1991c). Οι συστάσεις της μελέτης ETDRS ήταν επομένως οι ακόλουθες: 1. Δεν υπάρχει αποδεδειγμένο όφελος για την όραση όταν αντιμετωπιστούν με άμεση φωτοπηξία PRP τα μάτια με σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ ή με παραγωγική ΔΑ χωρίς παράγοντες υψηλού κινδύνου. Η μελέτη ETDRS προτείνει επομένως την άμεση φωτοπηξία PRP όταν και τα δύο μάτια έχουν προσβληθεί, θεραπεύοντας πρώτα το ένα μάτι και εποπτεύοντας στενά το δεύτερο. Επίσης, δεν υπάρχει ένδειξη άμεσης φωτοπηξίας για τα μάτια με ήπια έως μέτρια μη παραγωγική ΔΑ, με την προϋπόθεση ότι μια επαρκής παρακολούθηση μπορεί να εξασφαλιστεί. Η φωτοπηξία PRP δεν πρέπει όμως να καθυστερεί εάν υπάρχει παραγωγική ΔΑ υψηλού κινδύνου (ETDRS Research Group 1991c). 2. Σε περίπτωση σοβαρής μη παραγωγικής ΔΑ ή πρώιμης παραγωγικής ΔΑ που συσχετίζονται με οίδημα της ωχράς, η καλύτερη στρατηγική φαίνεται να είναι η ακόλουθη: άμεση εστιακή φωτοπηξία του οιδήματος της ωχράς ακολουθούμενη από αναβεβλημένη φωτοπηξία PRP που θα πραγματοποιηθεί σε δύο ή περισσότερες συνεδρίες. Εάν η φωτοπηξία PRP εκτελεστεί πρώιμα, υπάρχει κίνδυνος μέτριας μείωσης όρασης μεταξύ 8% και 15% (ETDRS Research Group 1991c). 3. Η θεραπεία με ασπιρίνη δεν προλαμβάνει την εξέλιξη σε παραγωγική ΔΑ υψηλού κινδύνου, δεν μειώνει τον κίνδυνο απώλειας όρασης και δεν αυξάνει τον κίνδυνο ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας (ETDRS Research Group 1991b) ούτε το ποσοστό των υαλοειδεκτομών, με τις τελευταίες να έχουν πραγματοποιηθεί στο 5,6% των ασθενών που είχαν συμμετάσχει στη μελέτη ETDRS (Ho et al. 1992). Έτσι, η λήψη της ασπιρίνης ενδείκνυται μόνο για τους διαβητικούς ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (Ho et al. 1992). Αυτές οι αρχικές συστάσεις της μελέτης ETDRS προτάθηκαν χωρίς να ληφθεί υπόψη ο τύπος του διαβήτη ούτε η ηλικία των ασθενών. Πρόσθετες αναλύσεις των αποτελεσμάτων της μελέτης ETDRS όμως έδειξαν ότι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ή ηλικίας άνω των 40 ετών μπορούν να ωφεληθούν από μια πρώιμη φωτοπηξία PRP σε σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ ή παραγωγική ΔΑ χωρίς παράγοντες υψηλού κινδύνου πριν από την εμφάνιση αυτών των παραγόντων. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η φωτοπηξία PRP μειώνει περισσότερο από 50% τον κίνδυνο σοβαρής απώλειας όρασης ή ανάγκης υαλοειδεκτομής (Kaufman et al. 1989). Στον διαβήτη τύπου 1 η περαιτέρω ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης ETDRS δεν έδειξε διαφορά ανάμεσα στις δύο εναλλακτικές λύσεις της θεραπείας (Kaufman et al. 1989). Όμως, μια πιο πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ακόμη και οι διαβητικοί ασθενείς τύπου 1 μπορούν να ωφεληθούν από μια πρώιμη φωτοπηξία PRP, καθώς η τελευταία μειώνει τον κίνδυνο ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας, ανάγκης για υαλοειδεκτομή και μείωσης της οπτικής οξύτητας (Lövestam-Adrian et al. 2003). Φαίνεται επομένως σκόπιμο να προτείνει κανείς την φωτοπηξία PRP πριν από την εμφάνιση των επιπλοκών της νεοαγγείωσης. Πράγματι, η εμφάνιση αιμορραγίας στο υαλοειδές σηματοδοτεί αμετάκλητη στροφή στην εξέλιξη της ΔΑ και καθιστά δυσκολότερη την πραγματοποίηση της PRP. Είναι επομένως λογικό να αντιμετωπίζονται με φωτοπηξία PRP όλες οι μορφές παραγωγικής ΔΑ και να συζητείται η εφαρμογή της στη σοβαρή μη παραγωγική ΔΑ (Κουρής και συνεργ. 1999), λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, τη συμμόρφωση του ασθενούς και την κατάσταση του ετερόπλευρου οφθαλμού.

54 54 Εξέλιξη μετά από παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία Κατά μέσο όρο, τα 2/3 των ασθενών απαντούν ικανοποιητικά στην αρχική φωτοπηξία PRP μέσα στους μήνες που ακολουθούν τη φωτοπηξία (The DRS Research Group 1978, Doft & Blankenship 1984), αποτελέσματα που διατηρούνται μακροχρόνια (Vander et al. 1991). Στη μελέτη DRS, το 20% των ασθενών με νεοαγγείωση τύπου NVD 1/4-1/3 της επιφάνειας του δίσκου (με ή χωρίς NVE) που δέχθηκαν φωτοπηξία PRP με λέιζερ αργού εμφάνισαν πλήρη υποστροφή των νεοαγγείων, ενώ το 34% των ασθενών εμφάνισαν μερική υποστροφή (The DRS Research Group 1978). Κατά κανόνα, συμπληρωματική φωτοπηξία συζητείται όταν περάσουν 2-3 μήνες από την τελευταία συνεδρία, έτσι ώστε να έχει εμφανιστεί το τελικό αποτέλεσμα της θεραπείας (Κουρής και συνεργ. 1999). Μηχανισμός δράσης της παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας Η σχέση που υπάρχει ανάμεσα στην παραγωγική ΔΑ και το μεταβολισμό του οξυγόνου από τον αμφιβληστροειδή προβλήθηκε για τη πρώτη φορά το 1956 από τον Wise, που πρότεινε την ύπαρξη συσχέτισης ανάμεσα στην υποξία και την εξέλιξη της ΔΑ (Wise 1956). Η υποξία αποτελεί ερέθισμα για την παραγωγή του παράγοντα VEGF (Shweiki et al. 1992), που προάγει τη νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς, της οπτικής θηλής και της ίριδας σε περίπτωση αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας (Miller et al. 1994). Η φωτοπηξία PRP καταστρέφει το σύμπλεγμα μελάγχρουν επιθήλιο φωτοϋποδοχείς, που αντικαθίσταται έτσι από μια ουλή, οπότε η κατανάλωση του οξυγόνου από τις έξω στιβάδες του αμφιβληστροειδούς μειώνεται κατά ένα μεγάλο μέρος (Weiter & Zuckerman 1980). Έτσι, μετά από τη φωτοπηξία υποχωρεί η υποξία (Stefansson et al. 1981, Pournaras et al. 1990) και μειώνεται η παραγωγή του VEGF (Boulton et al. 1998). Επιπλέον, τα κύτταρα του μελάγχρου επιθηλίου παράγουν ανασταλτικούς παράγοντες της αγγειογένεσης (Glaser et al. 1987), κυρίως τον Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF), που μειώνεται σε καταστάσεις υποξίας (Dawson et al. 1999, Eichler et al. 2004, Πραΐδου & Δημητράκος 2008). Οι ενδοϋαλοειδικές συγκεντρώσεις PEDF είναι πιό μικρές στους ασθενείς με παραγωγική ΔΑ και αυξάνονται μετά από φωτοπηξία (Spranger et al. 2001). Συνεπώς, με τη μείωση της υποξίας του έσω αμφιβληστροειδούς, η φωτοπηξία PRP μπορεί να αποτρέψει τη νεοαγγείωση αναστέλλοντας τον παράγοντα VEGF και διεγείροντας τον παράγοντα PEDF. 2. Νεότερες θεραπείες παραγωγικής ΔΑ Η χρήση των φαρμάκων κατά του παράγοντα VEGF έχει αναφερθεί πρόσφατα για τη θεραπεία της παραγωγικής ΔΑ. Δύο φάρμακα κατά του VEGF έχουν χρησιμοποιηθεί με ενδοϋαλοειδική χορήγηση: το pegaptanib (Macugen ), ένα ολιγονουκλεοτίδιο με υψηλή συγγένεια για την ισομορφή 165 του παράγοντα VEGF (Ng 2006), και το bevacizumab (Avastin ), ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που κατευθύνεται κατά όλων των ισομορφών του VEGF. Το pegaptanib έχει μελετηθεί σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ σε διαβητικούς ασθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας, μεταξύ των οποίων μερικοί είχαν αμφιβληστροειδική νεοαγγείωση, και έδειξε βελτίωση της οπτικής οξύτητας και υποχώρηση του οιδήματος (Cunningham et al. 2005) και των νεοαγγείων, αλλά με υποτροπές σε μερικές περιπτώσεις έπειτα από την παύση της θεραπείας (Adamis et al. 2006). Το bevacizumab έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της νεοαγγείωσης της ίριδας με χορήγηση μέσα στον πρόσθιο θάλαμο (Grisanti et al. 2006) ή μέσα στο υαλοειδές (Avery et

55 55 al. 2006, Oshima et al. 2006), όπως επίσης και για τη θεραπεία της διαβητικής νεοαγγείωσης του αμφιβληστροειδούς (Avery et al. 2006) και για επιπεπλεγμένεs μορφές παραγωγικής ΔΑ με ενδοϋαλοειδική αιμορραγία (Spaide & Fisher 2006), νεοαγγειακό γλαύκωμα (Davidorf et al. 2006) και ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς (Chen & Park 2006). Τα αποτελέσματα είναι υποσχόμενα και δείχνουν καλή ανοχή του φαρμάκου, αλλά οι αντίστοιχες μελέτες αφορούν βραχύ χρόνο παρακολούθησης σε μεμονωμένες περιπτώσεις ή μικρές σειρές ασθενών. Συνεπώς, απαιτείται πρόσθετη έρευνα με μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες ώστε να καθοριστεί καλύτερα η θέση των φαρμάκων κατά του VEGF στη θεραπεία της παραγωγικής ΔΑ. Παρόλα αυτά, ακόμη και το παροδικό αλλά γρήγορο αποτέλεσμα των φαρμάκων κατά του VEGF μπορεί να είναι πολύ χρήσιμο σε κάποιες κλινικές περιπτώσεις που δεν επιτρέπουν φωτοπηξία PRP, όπως σε παρουσία αδιαφανών μέσων λόγω καταρράκτη ή ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας, ή στην προεγχειρητική προετοιμασία ασθενών για υαλοειδεκτομή με σκοπό την εγχείρηση σε καλύτερες συνθήκες. Έτσι, η αντι-vegf θεραπεία μπορεί να δράσει συνεργιστικά με τη φωτοπηξία PRP και την υαλοειδο-αμφιβληστροειδική χειρουργική του ασθενούς με παραγωγική ΔΑ. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ Στις μέρες μας, η υαλοειδεκτομή έχει βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση αφενός της σοβαρής παραγωγικής ΔΑ που επιπλέκεται από αιμορραγία στο υαλοειδές ή/και ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, αφετέρου του ελκτικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας. Το νεοαγγειακό δίκτυο υπερπλάσσεται επεκτεινόμενο από τον αμφιβληστροειδή στο επίπεδο της υαλοειδοαμφιβληστροειδικής επιφάνειας, από όπου εισβάλλει στο οπίσθιο φλοιώδες υαλοειδές (Εικόνα 3.3) και συνδέεται με τις ίνες του κολλαγόνου (Faulborn & Bowald 1985). A Β Γ Εικόνα 3.3. Εικόνα του βυθού του δεξιού ματιού ενός ασθενούς 36 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 που πάσχει από παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια. Ο νεοαγγειακός ιστός επεκτείνεται κατά μήκος των άνω και κάτω κροταφικών αγγειακών τόξων, προκαλώντας παραμόρφωση του αγγειακού δικτύου και υπέγερση του παρακείμενου αμφιβληστροειδούς (εικόνα Α). Η φλουοραγγειογραφία δείχνει διάχυση της σκιαγραφικής ουσίας από τον ινοαγγειακό ιστό, κυρίως κατά μήκος των άνω κροταφικών τόξων (εικόνα Β). Σχηματική αναπαράσταση των υαλοειδοαμφιβληστροειδικών μεταβολών λόγω της ανάπτυξης του ινοαγγειακού ιστού κατά μήκος των κροταφικών αγγειακών τόξων. Η ατελής αποκόλληση του υαλοειδούς παρουσία υαλοειδοαμφιβληστροειδικών προσφύσεων στον οπίσθιο πόλο ασκεί προσθιοπίσθια έλξη προς την υαλοειδική κοιλότητα (εικόνα Γ). (Ανατύπωση από το βιβλίο «Pathologies Vasculaires Oculaires» του Καθ. Κ. Πουρναρά.)

56 56 Η παρουσία πλήρους οπίσθιας αποκόλλησης του υαλοειδούς φαίνεται ότι είναι παράγοντας που εμποδίζει την ανάπτυξη προαμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης. Η εμφάνιση προαμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης είναι πιο συχνή σε περίπτωση ατελούς οπίσθιας αποκόλλησης του υαλοειδούς από ό,τι σε περίπτωση πλήρους αποκόλλησης (Tagawa et al. 1986). Σε προοπτική μελέτη σε ασθενείς άνω των 40 ετών με ΔΑ αναπτύχθηκε νεοαγγείωση στο 22% των ματιών χωρίς πλήρη αποκόλληση υαλοειδούς, αλλά μόνο στο 3% των ματιών με πλήρη αποκόλληση υαλοειδούς. Η μελέτη αυτή επιβεβαιώνει ότι η ύπαρξη πλήρους οπίσθιας αποκόλλησης του υαλοειδούς προφυλάσσει από την ανάπτυξη αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης (Akiba et al. 1990). Φαίνεται ότι το μερικώς κολλημένο οπίσθιο υαλοειδές λειτουργεί ως «σκαλωσιά» για την επέκταση του νεοαγγειακού δικτύου στην υαλοειδική κοιλότητα. Οι ινοαγγειακές μεμβράνες που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια υαλοειδεκτομής για επιπλοκές ΔΑ δείχνουν, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, την ύπαρξη κολλαγόνου τύπου I ως V, λαμινίνης και φιμπρονεκτίνης (Scheiffarth et al. 1988). Η επέκταση αυτών των νεοαγγείων, η συστολή των ινωδών συστατικών τους και η εμφάνιση έλξεων οδηγούν στην ανάπτυξη αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς ελκτικού τύπου. Παράλληλα, η δημιουργία ρωγμών του αμφιβληστροειδούς από έλξη μπορούν να οδηγήσουν επίσης στην ανάπτυξη ρηγματογενούς αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς. Η συστολή των ινωδών συστατικών των νεοαγγειακών μεμβρανών οφείλεται στη μετατροπή των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες, που είναι κύτταρα που εκφράζουν την αακτίνη των λείων μυϊκών ινών. Η μελέτη στο συνεστιακό μικροσκόπιο δείχνει άφθονη κατανομή μυοϊνοβλαστών μέσα στις ινοαγγειακές μεμβράνες. Αυτές εκφράζουν α-ακτίνη των λείων μυϊκών ινών και παράγοντα TGF-β1 συνδεδεμένο με φιμπρονεκτίνη στον εξωκυττάριο χώρο. Οι παρατηρήσεις αυτές επιβεβαιώνουν το ρόλο των μυοϊνοβλαστών στη συστολή των ινοαγγειακών μεμβρανών και την εκδήλωση υαλοειδοαμφιβληστροειδικών έλξεων (Bochaton-Piallat et al. 2000). Ενδείξεις υαλοειδεκτομής Από την εισαγωγή της επέμβασης της υαλοειδεκτομής το 1971 (Machemer et al. 1971), η αντιμετώπιση της παραγωγικής ΔΑ βελτιώθηκε σε σημαντικό βαθμό και οι ενδείξεις υαλοειδοαμφιβληστροειδικής χειρουργικής του διαβητικού ασθενούς συνεχώς εξελίσσονται. Στις πρώτες δημοσιεύσεις των αποτελεσμάτων της σε διαβητικούς ασθενείς, η υαλοειδεκτομή είχε πραγματοποιηθεί για επίμονη εκτεταμένη αιμορραγία υαλοειδούς (70% των περιπτώσεων), για ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς με πρόσφατη προσβολή της ωχράς (20% των περιπτώσεων) και για συνδυασμένη ελκτική/ρηγματογενή αποκόλληση αμφιβληστροειδούς (10% των περιπτώσεων) (Aaberg 1977). Τα επόμενα χρόνια, στις ενδείξεις της υαλοειδεκτομής προστέθηκαν η εκτεταμένη ανάπτυξη ινοαγγειακών μεμβρανών, η αιμορραγία του υαλοειδούς με παρουσία ερύθρωσης της ίριδας, και το γλαύκωμα από αιμολυμένα «σκιώδη» ερυθροκύτταρα (ghost cell glaucoma) (Campbell et al. 1976, Brucker et al. 1978, Aaberg & Abrams 1987, Ryan 2006). Πρόσθετη εμπειρία για τη χειρουργική της ΔΑ δόθηκε από την τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη «Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study» (DRVS), που καθόρισε το ρόλο της υαλοειδεκτομής στη ΔΑ (DRVS Research Group 1985, DRVS Research Group 1990). Λίγο αργότερα, το διαβητικό οίδημα της ωχράς λόγω έλξης του οπίσθιου υαλοειδούς αναγνωρίστηκε επίσης ως ένδειξη υαλοειδεκτομής (Lewis et al. 1992, van Effenterre et al. 1993).

57 57 Οι κλασικές ενδείξεις της υαλοειδεκτομής στη ΔΑ είναι επομένως (Στάγκος 2002, Pournaras 2008): Η σοβαρή και επίμονη ενδοϋαλοειδική αιμορραγία Η ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς που αποκολλά την ωχρά κηλίδα Η συνδεδυασμένη ελκτική/ρηγματογενής αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς Η πυκνή αιμορραγία της ωχράς κηλίδας Το ελκτικό οίδημα της ωχράς κηλίδας Το γλαύκωμα από αιμολυμένα «σκιώδη» ερυθροκύτταρα (πιο σπάνια) Η νεοαγγείωση του προσθίου ημιμορίου με θολά μέσα (πιο σπάνια). Στη συνέχεια αναλύονται οι σημαντικότερες από αυτές. α. Σοβαρή και επίμονη ενδοϋαλοειδική αιμορραγία Η ενδοϋαλοειδική αιμορραγία, επακόλουθο της αμφιβληστροειδικής νεοαγγείωσης, είναι συχνή επιπλοκή της παραγωγικής ΔΑ. Παρόλο που η συχνότητά της έχει μειωθεί χάρη στην εφαρμογή της παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας (The DRS Research Group 1976), αντιπροσωπεύει πάντα την κύρια ένδειξη υαλοειδεκτομής στο διαβητικό ασθενή (Michels et al. 1983, DRVS Research Group 1985, Thompson et al. 1987a, DRVS Research Group 1990). Όταν η θέαση του βυθού του ματιού είναι δυνατή παρά την ενδοϋαλοειδική αιμορραγία, η παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία πραγματοποιείται πάντα, με στόχο τη σταθεροποίηση ή και την υποστροφή της νεοαγγείωσης. Η χρήση διοδικού λέιζερ ή λέιζερ κρυπτού, καθώς και η χρήση έμμεσης φωτοπηξίας λέιζερ, μπορούν να διευκολύνουν την εφαρμογή της θεραπείας παρά το οπτικό εμπόδιο της αιμορραγίας (Friberg 1990). Σε αυτήν την περίπτωση συστήνεται περιορισμός της φυσικής δραστηριότητας του ασθενούς ως πρόσθετο μέτρο. Όταν όμως οι λεπτομέρειες του βυθού του ματιού δεν είναι ορατές, είναι απαραίτητη η πραγματοποίηση υπερηχογραφίας ώστε να καθοριστεί η ανάγκη άμεσης χειρουργικής επέμβασης. Στις περιπτώσεις αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς που περιλαμβάνει την ωχρά κηλίδα, συνδυασμένης ελκτικής/ρηγματογενούς αποκόλλησης ή σοβαρής υπερπλασίας, ενδείκνυται άμεση υαλοειδεκτομή. Το ίδιο αν δεν υπάρχουν ενδείξεις σταδιακής αυτόματης απορρόφησης μιας πυκνής ενδοϋαλοειδική αιμορραγίας (Pournaras 2008). Η μελέτη DRVS διερεύνησε εκτεταμένα την κατάλληλη στιγμή για υαλοειδεκτομή στα μάτια με ενδοϋαλοειδική αιμορραγία. Πιο συγκεκριμένα, σύγκρινε τα αποτελέσματα της πρώιμης υαλοειδεκτομής (που πραγματοποιείται μέσα στους πρώτους 6 μήνες) με εκείνα της μεταγενέστερης υαλοειδεκτομής (αναβεβλημένης για τουλάχιστον 1 έτος) για σοβαρή και επίμονη ενδοϋαλοειδική αιμορραγία, που ορίστηκε ως εκείνη που προκαλεί πτώση της οπτικής οξύτητας στα 5/200 και διαρκεί το λιγότερο ένα μήνα. Στα πλαίσια της μελέτης, ως ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ορίστηκαν οι ασθενείς με διαβήτη διαγνωσμένο σε ηλικία 20 ετών και με θεραπεία ινσουλίνης κατά την είσοδο στη μελέτη. Ως ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ορίστηκαν οι ασθενείς με διαβήτη διαγνωσμένο σε ηλικία 40 ετών ανεξάρτητα από την ανάγκη θεραπείας με ινσουλίνη, καθώς και οι ασθενείς με διάγνωση σε ηλικία < 40 ετών αλλά χωρίς θεραπεία με ινσουλίνη κατά την είσοδο στη μελέτη. Μια «ενδιάμεση» ομάδα αποτέλεσαν οι ασθενείς με διαβήτη διαγνωσμένο σε ηλικία ετών που ελάμβαναν ινσουλίνη. Η μελέτη έδειξε ότι, στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, τα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα της πρώιμης υαλοειδεκτομής ήταν πιο ευνοϊκά από εκείνα της μεταγενέστερης υαλοειδεκτομής. Η πρώιμη υαλοειδεκτομή είχε ως αποτέλεσμα οπτική οξύτητα 20/40 στο 25% των περιπτώσεων μετά από 2 έτη παρακολούθησης, έναντι 15%

58 58 των περιπτώσεων της ομάδας της μεταγενέστερης υαλοειδεκτομής. Αντίθετα, στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και στα μέλη της «ενδιάμεσης» ομάδας, τα αποτελέσματα της πρώιμης και της μεταγενέστερης υαλοειδεκτομής ήταν ταυτόσημα (DRVS Research Group 1985, DRVS Research Group 1990). Πρέπει πάντως να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα των παλαιότερων μελετών, συμπεριλαμβανομένης της DRVS, ελήφθησαν πριν από την εισαγωγή της ενδοφωτοπηξίας (Charles 1981) (Εικόνα 3.4). Χάρη στην πρόοδο των τεχνικών που χρησιμοποιούνται κατά τη σύγχρονη υαλοειδοαμφιβληστροειδική χειρουργική επέμβαση, οι ενδείξεις της πρώιμης υαλοειδεκτομής έχουν διευρυνθεί. Σήμερα η πρώιμη υαλοειδεκτομή σε ενδοϋαλοειδική αιμορραγία αποσκοπεί στο να εξασφαλίσει τη διαφάνεια των οπτικών μεσών του ματιού, στο να απομακρύνει το οπίσθιο φλοιώδες υαλοειδές και τις επαμφιβληστροειδικές ινοαγγειακές μεμβράνες και στο να επιτρέψει την εφαρμογή ενδοφωτοπηξίας κατά τη διάρκεια της επέμβασης ώστε να προληφθεί η υποτροπή της νεοαγγείωσης. A Β Γ Εικόνα 3.4. Προαμφιβληστροειδική αιμορραγία λόγω παρουσίας ινοαγγειακής μεμβράνης κατά μήκος του κάτω κροταφικού αγγειακού τόξου (εικόνα Α). Διεγχειρητική αφαίρεση του οπίσθιου φλοιώδους υαλοειδούς που προσφύεται στην οπτική θηλή (εικόνα Β). Στο τέλος της υαλοειδεκτομής και έπειτα από την αφαίρεση της ινοαγγειακής μεμβράνης, εφαρμόστηκε ενδοφωτοπηξία (εικόνα Γ). (Ανατύπωση από το βιβλίο «Pathologies Vasculaires Oculaires» του Καθ. Κ. Πουρναρά.) Σήμερα η υαλοειδεκτομή συστήνεται μέσα σε προθεσμία που κυμαίνεται από 6 εβδομάδες ως 3 μήνες από την εμφάνιση της αιμορραγίας, όταν δεν υπάρχουν ενδείξεις αυτόματης απορρόφησης (Mathis et al. 1993). Πραγματοποιείται πιο γρήγορα όταν ο ασθενής είναι μονόφθαλμος, όταν η αιμορραγία είναι αμφοτερόπλευρη, όταν δεν έχει προηγηθεί θεραπεία με λέιζερ, όταν υπάρχει ερύθρωση της ίριδας, όταν συνυπάρχει αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς και όταν ο ασθενής είναι νέος (Pournaras 2008). β. Ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς με πρόσφατη προσβολή της ωχράς κηλίδας Η συχνότερη ένδειξη για υαλοειδεκτομή στο διαβητικό ασθενή αποτελεί τα τελευταία χρόνια η ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς που περιλαμβάνει την ωχρά κηλίδα (Aaberg & Abrams 1987). Αυτός ο τύπος αποκόλλησης, που συχνά αποκαλύπτεται μόνο μετά από αφαίρεση ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας, αντιπροσώπευε το 20% των περιπτώσεων υαλοειδεκτομής σε διαβητικούς στις παλαιότερες μελέτες (Aaberg 1977). Οι πιο πρόσφατες εργασίες όμως δείχνουν ότι αποτελεί ένδειξη για υαλοειδεκτομή στο 40% των διαβητικών (Aaberg & Abrams 1987). Αντίθετα, η χειρουργική επέμβαση συνήθως αναβάλλεται όταν η

59 59 ελκτική αποκόλληση περιορίζεται εκτός της ωχράς ή όταν η αποκόλληση της ωχράς είναι χρόνια, εκτός από ειδικές εξατομικευμένες περιπτώσεις. Είναι χαρακτηριστικό ότι μόνο το 14% των ελκτικών αποκολλήσεων που περιορίζονται εκτός της ωχράς θα προσβάλουν την ωχρά μέσα σε 1 έτος, ενώ το ποσοστό αυτό ανέρχεται στο 21% στα 2 έτη και στο 23% στα 3 έτη (Charles et Flinn 1981). Η ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς είναι το αποτέλεσμα ενός προοδευτικού πολλαπλασιασμού ινοαγγειακών στοιχείων και της επακόλουθης συστολής της ινοαγγειακής μεμβράνης που σχηματίζεται. Η αποκόλληση αυτή, που είναι κοίλη και ελάχιστα κινητή, παραμένει σταθερή ή εξελίσσεται με πολύ αργό τρόπο. Προκύπτει από έλξεις του οπίσθιου φλοιώδους υαλοειδούς κατά τον προσθιοπίσθιο άξονα, ανάμεσα στη βάση του υαλοειδούς και τις ινώδεις προσφύσεις στον οπίσθιο πόλο. Πρόσθετες έλξεις κατ εφαπτομένη μπορούν να συνυπάρχουν ανάμεσα στις υαλοειδοαμφιβληστροειδικές προσφύσεις. Η υαλοειδεκτομή μπορεί να καταργήσει αυτές τις υαλοειδοαμφιβληστροειδικές έλξεις με την αφαίρεση του οπίσθιου υαλοειδούς και των επαμφιβληστροειδικών ινοαγγειακών μεμβρανών (Aaberg 1981, Rice et al. 1983, Packer 1987, Pournaras 2008). Η οπτική οξύτητα μετά από την υαλοειδεκτομή βελτιώνεται στο 49-75% των περιπτώσεων, ανάλογα με τη μελέτη. Η ωχρά κηλίδα επανακολλάται στο 66-88% των περιπτώσεων και οπτική οξύτητα 5/200 εμφανίζεται στο 59-71% των περιπτώσεων (Tolentino et al. 1980, Rice et al. 1983, Thompson et al. 1987b, Williams et al. 1989). γ. Συνδεδυασμένη ελκτική/ρηγματογενής αποκόλληση αμφιβληστροειδούς Η ίνωση και η προοδευτική συστολή των ινοαγγειακών μεμβρανών μπορούν να προκαλέσουν έντονη έλξη και να δημιουργήσουν ρωγμή στον αμφιβληστροειδή, που με τη σειρά της παράγει μια συνδεδυασμένη ελκτική και ρηγματογενή αποκόλληση. Η οπτική οξύτητα μειώνεται απότομα, καθώς η αμφιβληστροειδική αποκόλληση με ρηγματογενή συνιστώσα εξελίσσεται συνήθως πολύ γρήγορα. Ο τύπος αυτός της αποκόλλησης είναι σοβαρή επιπλοκή της παραγωγικής ΔΑ και συνοδεύεται από κακή πρόγνωση. Παρόλα αυτά, με την πρόοδο της τεχνικής της υαλοειδοαμφιβληστροειδικής χειρουργικής επέμβασης, η μετεγχειρητική πρόγνωση έχει βελτιωθεί τα τελευταία χρόνια. Έτσι, η οπτική οξύτητα βελτιώνεται μετεγχειρητικά στο 4853% των ματιών με συνδεδυασμένη ελκτική/ρηγματογενή αποκόλληση (Tolentino et al. 1980, Rice et al. 1983, Thompson et al. 1987c).

60 60 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΕΤΑΡΤΟ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑΣ ΓΛΥΚΟΖΗ ΚΑΙ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΗΣ Όπως συμβαίνει στους περισσότερους ιστούς του σώματος, η γλυκόζη είναι το απαραίτητο «καύσιμο» για τη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς. Όμως, η αδέσμευτη γλυκόζη φαίνεται ότι είναι τοξική για τα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς. Γι αυτό το λόγο, τα γλοιακά κύτταρα (αστροκύτταρα, κύτταρα του Müller), βρισκόμενα σε στενή ανατομική σχέση με τα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς, προσλαμβάνουν τη γλυκόζη, τη μεταβολίζουν σε πυροσταφυλικό οξύ και, στη συνέχεια, σε γαλακτικό οξύ και την προσφέρουν ως γαλακτικό οξύ στους νευρώνες, στο εξωκυττάριο υγρό και στα άλλα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς (Tsacopoulos & Magistretti 1996). Η ενεργοποίηση του μεταβολισμού της γλυκόζης στον αμφιβληστροειδή και η μετατροπή της σε γαλακτικό οξύ γίνεται με τη βοήθεια του γλουταμινικού οξέος και του αμμωνίου (ΝΗ4+) (Tsacopoulos & Magistretti 1996). Έτσι, το 90% της ολικής γλυκόζης που μεταβολίζεται μετατρέπεται σε γαλακτικό οξύ (Κολιόπουλος 1999a). Πιθανολογείται ότι ο λόγος που συμβαίνει αυτή η μετατροπή της γλυκόζης σε γαλακτικό οξύ ώστε να χρησιμοποιηθεί από τους φωτοϋποδοχείς είναι για να μην υπάρχει ανταγωνιστική κατανάλωση του «καυσίμου» από τα περιβάλλοντα κύτταρα (Κολιόπουλος 1999a). 1. Μεταφορά γλυκόζης στον αμφιβληστροειδή Η γλυκόζη φτάνει στον αμφιβληστροειδή με δύο αιματικές οδούς: Η πρώτη οδός είναι μέσω των τριχοειδών που αποτελούν τον έσω αιματοαμφιβληστροειδικό φραγμό. Η γλυκόζη του αίματος διέρχεται με ενεργητική μεταφορά τις κυτταροπλασματικές μεμβράνες των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών και, στη συνέχεια, περνά στα κύτταρα της γλοίας με διευκολυνόμενη διάχυση. Η δεύτερη οδός άφιξης της γλυκόζης στον αμφιβληστροειδή είναι μέσω της χοριοτριχοειδικής κυκλοφορίας, της μεμβράνης του Bruch και των κυττάρων του μελάγχρου επιθηλίου, δηλαδή διαπερνώντας τον έξω αμφιβληστροειδικό φραγμό. Τα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς, όπως και του εγκεφάλου, είναι μη ινσουλινοεξαρτώμενα όσον αφορά τη μεταφορά της γλυκόζης σε αυτά. Η μεταφορά της γλυκόζης επιτελείται με τους μεταφορείς GluT-1 και GluT-3, που είναι μη διεγειρόμενοι από την ινσουλίνη (Εικόνα 4.1). Σε μείωση παροχής γλυκόζης, τα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς προσπαθούν να προσλάβουν το μέγιστο δυνατό αυτής. Αντίθετα, η υπερβολική ποσότητα γλυκόζης, όπως συμβαίνει κατά την υπεργλυκαιμία, είναι τοξική για τα κύτταρα (Κολιόπουλος 1999a, Φερέτης και συνεργ. 2000).

61 61 Εικόνα 4.1. Σχηματική αναπαράσταση της ενεργητικής μεταφοράς της γλυκόζης μέσα στα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς. Η γλυκόζη ενώνεται με το μεταφορέα της GluT-1 ή GluT-3 στο εξωτερικό του κυττάρου και διαπερνά τη λιπιδική διπλοστιβάδα της κυτταροπλασματικής μεμβράνης. Στη συνέχεια, ο μεταφορέας της γλυκόζης κλείνει το στόμιό του προς τα έξω και ανοίγει προς τα έσω, επιτρέποντας την είσοδο της γλυκόζης στο κυτταρόπλασμα. (Ανατύπωση από το βιβλίο «Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια 2000» του Καθ. Ι. Κολιόπουλου, σελ. 32.) 2. Αποθήκευση γλυκόζης στον αμφιβληστροειδή Ο αμφιβληστροειδής στερείται ικανής αποθηκευτικής δύναμης όσον αφορά τη γλυκόζη, με εξαίρεση τα κύτταρα του Müller (Kuwabara & Cogan 1961, Poitry-Yamate & Tsacopoulos 1992). Σε αυτά, ένα μέρος της γλυκόζης που προσλαμβάνεται μετατρέπεται σε γλυκογόνο. Εκτός από τα κύτταρα του Müller, φαίνεται ότι και το υαλοειδές μπορεί να λειτουργήσει ως αποθήκη γλυκόζης με τη μορφή του γλυκογόνου. Έτσι, σε καταστάσεις υποξίας, το υαλοειδές μπορεί για λίγο να τροφοδοτήσει τον αμφιβληστροειδή με γλυκόζη (Wasilewa et al. 1976). 3. Μεταβολισμός της γλυκόζης στον αμφιβληστροειδή Η γλυκόζη μεταβολίζεται στον αμφιβληστροειδή προς απόδοση ενέργειας μέσω τριών οδών (Κολιόπουλος 1999a, Φερέτης και συνεργ. 2000): Γλυκόλυση Τρικαρβοξυλίωση (κύκλος του κιτρικού οξέος ή κύκλος του Krebs) Οδός των φωσφορικών πεντοζών

62 62 Εικόνα 4.2. Αερόβια γλυκόλυση. Η αερόβια γλυκόλυση παρέχει ενέργεια με τη μορφή του ΑΤΡ, καθώς και τις προϋποθέσεις για την οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση του πυροσταφυλικού οξέος προς ακετυλοσυνένζυμο Α. Στο σχήμα φαίνεται επίσης η εκτροπή της γλυκόλυσης προς παραγωγή μεθυλ-γλυοξάλης ή προς ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) σε περίπτωση υπεργλυκαιμίας.

63 63 Ο κύκλος του κιτρικού οξέος αποτελεί τη συνέχεια της γλυκόλυσης και πραγματοποείται στα μιτοχόνδρια, ενώ η οδός των φωσφορικών πεντοζών είναι εναλλακτικό μονοπάτι της γλυκόλυσης και επιτελείται όπως και η γλυκόλυση στο κυτταρόπλασμα. Η γλυκόλυση αποτελεί την κύρια μεταβολική διαδικασία για το μεταβολισμό των υδατανθράκων και πραγματοποιείται στο κυτταρόπλασμα. Στα κύτταρα που έχουν μιτοχόνδρια και επαρκή αποθέματα οξυγόνου, επιτελείται η αερόβια γλυκόλυση, κατά την οποία, με την οξείδωση της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης, επαναδημιουργείται η ανηγμένη μορφή του νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτιδίου (NADH) (Εικόνα 4.2). Η αερόβια γλυκόλυση παρέχει επίσης ενέργεια με τη μορφή του ΑΤΡ, καθώς και τις προϋποθέσεις για την οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση του πυροσταφυλικού οξέος προς ακετυλο-συνένζυμο Α (Εικόνα 4.2), που είναι σημαντική καύσιμη ύλη του κύκλου του Krebs. Η οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση του πυροσταφυλικού οξέος προς ακετυλο-συνένζυμο Α επιτελείται στα μιτοχόνδρια, όπως και ο κύκλος του Krebs. Εναλλακτικά, το πυροσταφυλικό οξύ ανάγεται από το NADH στο κυτταρόπλασμα και σχηματίζει γαλακτικό οξύ. Αυτό συμβαίνει κατά την αναερόβια γλυκόλυση, που μπορεί να γίνει χωρίς οξυγόνο και επιτρέπει την παραγωγή ενέργειας υπό τη μορφή του ΑΤΡ ακόμη και σε κύτταρα που δεν έχουν μιτοχόνδρια (π.χ. ερυθροκύτταρα) ή σε κύτταρα που στερούνται επαρκούς ποσότητας οξυγόνου. Όπως αναφέρθηκε, η γλυκόλυση επιτελείται κυρίως στα γλοιακά κύτταρα. Παρόλα αυτά, γλυκόλυση επιτελείται και στο έξω τμήμα των φωτοϋποδοχέων, όπως φανερώνει η παρουσία της αφυδρογονάσης της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης σε αυτό (Hsu & Molday 1990). Ο κύκλος του κιτρικού οξέος (ή του Krebs) πραγματοποιείται στα μιτοχόνδρια. Κατά τη διαδικασία αυτή, συμβαίνει οξείδωση του ακετυλο-συνένζυμου Α προς CO2, επαναδημιουργία NADH και FADH2, κατανάλωση μεγάλης ποσότητας οξυγόνου και παραγωγή ενέργειας υπό τη μορφή του ATP. Τέλος, η οδός των φωσφορικών πεντοζών (pentose phosphate pathway) αποτελεί εναλλακτικό μονοπάτι γλυκόλυσης και χρησιμοποιεί περίπου το 23% της γλυκόζης του αμφιβληστροειδούς (Κολιόπουλος 1999a). Συμβάλλει αφενός στη σύνθεση νουκλεοτιδίων και αφετέρου στην παραγωγή NADΡH, που είναι μηχανισμός προστασίας ή αποκάθαρσης από ελεύθερες ρίζες (Ben-Yoseph et al. 1994). Διακρίνεται σε οξειδωτική φάση, κατά την οποία παράγεται το NADΡH, και σε μη οξειδωτική φάση, που παράγει 5-φωσφορική ριβόζη (για τη σύνθεση νουκλεοτιδίων), 3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη (για να συνεχίσει προς σχηματισμό πυροσταφυλικού οξέος) και 6-φωσφορική φρουκτόζη. ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ Η χρόνια υπεργλυκαιμία προκαλεί αμφιβληστροειδοπάθεια και ειδικού τύπου μικροαγγειοπάθεια σε διάφορους άλλους ιστούς με τους ακόλουθους ανεξάρτητους βιοχημικούς μηχανισμούς (Κολιόπουλος 1999β, Νικολόπουλος και συνεργ. 2006): 1. Ενεργοποίηση της οδού των πολυολών (ή της ρεδουκτάσης της αλδόζης) (Lee et al. 1995). 2. Ενεργοποίηση ορισμένων ισομορφών της πρωτεϊνικής κινάσης C (protein kinase C ή PKC) (Koya & King 1998). 3. Αύξηση παραγωγής τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (advanced glycation end products ή AGE) (Brownlee 1995). 4. Υπερδραστηριοποίηση της οδού των εξοζαμινών (Kolm-Litty et al. 1998).

64 64 Μία επιπλέον βιοχημική οδό φαίνεται ότι αποτελεί η αύξηση της παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου (reactive oxygen species ή ROS) στα μιτοχόνδρια (Κολιόπουλος 1999β, Nishikawa et al. 2000, Brownlee 2001, Νικολόπουλος και συνεργ. 2006). 1. Ενεργοποίηση της οδού των πολυολών (ή της ρεδουκτάσης της αλδόζης) Το κυτταροπλασματικό ένζυμο ρεδουκτάση της αλδόζης προκαλεί αναγωγή της γλυκόζης σε σορβιτόλη. Το ανηγμένο φωσφορικό νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο (NADPH) είναι το συνένζυμο αυτής της αντίδρασης, αλλά ταυτόχρονα και της αντίδρασης αναγωγής της γλουταθειόνης από το ένζυμο ρεδουκτάση της γλουταθειόνης (Εικόνα 4.3). Λόγω της χαμηλής συγγένειας (affinity) της γλυκόζης προς τη ρεδουκτάση της αλδόζης, αυτή η οδός συμμετέχει πολύ λίγο στο μεταβολισμό της γλυκόζης σε κατάσταση ευγλυκαιμίας. Όταν όμως η γλυκόζη περνά μέσα στο κύτταρο σε μεγάλες ποσότητες κατά τα επεισόδια υπεργλυκαιμίας, η δραστηριότητα της οδού της ρεδουκτάσης της αλδόζης γίνεται πιο έντονη. Κατά την αναγωγή μεγάλης ποσότητας γλυκόζης σε σορβιτόλη, αυτή η αντίδραση καταναλώνει περισσότερο NADPH ως συνένζυμο. Με τη μείωση της ποσότητας του NADPH, που αποτελεί σημαντικό σύστημα ενδοκυττάριας αντιοξειδωτικής άμυνας, η ανηγμένη γλουταθειόνη σιγά σιγά μειώνεται, κάνοντας έτσι το κύτταρο πιο ευάλωτο στο οξειδωτικό στρες (Εικόνα 4.3) (Lee & Chung 1999, Brownlee 2001). Εικόνα 4.3. Η υπεργλυκαιμία αυξάνει τη δραστηριότητα της οδού των πολυολών. (Ανατύπωση από Brownlee. Nature 2001;414: ) Ο βαθμός συμβολής αυτής της μεταβολικής οδού στην παθογένεια της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ΔΑ) μελετήθηκε με τη χρήση φαρμακευτικών αναστολέων. Αντίθετα με άλλες επιπλοκές του διαβήτη, όπως η νευροπάθεια, η αναστολή της ρεδουκτάσης της αλδόζης προκάλεσε αντικρουόμενα αποτελέσματα σε πειραματικά μοντέλα

65 65 ζώων (Engerman & Kern 1993, Robison et al. 1995) και δεν έδωσε αποτελέσματα κατά τη διενέργεια κλινικών μελετών στον άνθρωπο (Sorbinil Retinopathy Trial Research Group 1990). Παρόλα αυτά, η χρήση ποντικών γενετικά τροποποιημένων ώστε να απουσιάζει η δραστηριότητα της ρεδουκτάσης της αλδόζης άνοιξε νέους ορίζοντες στην πιθανή συμμετοχή αυτού του ενζυμικού συστήματος στην ανάπτυξη της ΔΑ. Το συγκεκριμένο ένζυμο ταυτοποιήθηκε στα νευρογλοιακά κύτταρα με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας. Μετά από κατάλληλες διασταυρώσεις, τα ποντίκια db/db (διαβητικά) που ήταν φορείς της μετάλλαξης AR-/- (απουσία γονιδίου ρεδουκτάσης της αλδόζης) ήταν προστατευμένα κατά της απώλειας περικυττάρων, της ενεργοποίησης της αστρογλοίας, του οξειδωτικού στρες, και της αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας (Cheung et al. 2005). 2. Ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C Η περίσσεια της ενδοκυττάριας γλυκόζης μπορεί να προκαλέσει την ενεργοποίηση ορισμένων μελών της οικογένειας των πρωτεϊνικών κινασών C (PKC) μέσω de novo σύνθεσης ενός δεύτερου αγγελιοφόρου προερχόμενου από τα λιπίδια, της διακυλογλυκερόλης (DAG), που παράγεται από τη φωσφορική διυδροξυακετόνη, ένα ενδιάμεσο προϊόν της γλυκόλυσης, περνώντας από διαδικασίες αναγωγής και ακυλίωσης (Εικόνα 4.2). H DAG ενεργοποιεί κυρίως τις PKC β και δ, αλλά ειδικά στον αμφιβληστροειδή και τις PKC α και ε. Η ενεργοποίηση της PKC προκαλεί πολλαπλές μεταβολές στη γονιδακή έκφραση, που οδηγούν σε διαταραχή της αιματικής ροής και της αγγειακής διαπερατότητας μέσω αγγειοδραστικών μορίων όπως είναι το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), η ενδοθηλίνη-1 και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας VEGF (Koya & King 1998, Πραΐδου & Δημητράκος 2008) (Εικόνα 4.4). Εικόνα 4.4. Συνέπειες της ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) από την υπεργλυκαιμία. (Ανατύπωση από Brownlee. Diabetes 2005;54: ) Σε πειραματικό μοντέλο παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας προκληθείσας από υποξία, ποντίκια γενετικά τροποποιημένα ώστε να υπερεκφράζουν την PKC-β ανέπτυξαν περίπου 2,5 φορές συχνότερα νεοαγγεία αμφιβληστροειδούς σε σχέση με ποντίκια χωρίς γενετική τροποποίηση, ενώ τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε γενετική κατάργηση του