Συννοσηρότητες στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Η σημασία της νεφρικής δυσλειτουργίας στην επιλογή της αντιδιαβητικής αγωγής

Transcript

1 Συννοσηρότητες στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Η σημασία της νεφρικής δυσλειτουργίας στην επιλογή της αντιδιαβητικής αγωγής Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

2 Δήλωση συμφερόντων Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από: ΜENARINI HELLAS AE ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ ASTRA ZENECA

3 Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας Υπολογισμός GFR με βάση την κάθαρση εξωγενώς χορηγούμενων ουσιών Εξωγενώς χορηγούμενες ουσίες που πληρούν αυτά τα κριτήρια είναι: ινουλίνη, iohexol, 51Cr-ethylenediamine tetraacetic acid (51Cr-EDTA), 99mTcdiethylenetriamine pentaacetic acid (99mTc-DTPA) και 125I-iothalamate. Ωστόσο η μέτρηση του GFR με βάση την κάθαρση των παραπάνω ουσιών είναι πολύπλοκη και δύσκολα εφαρμόσιμη στην καθημέρα πράξη.

4 Εκτίμηση του GFR με εξισώσεις Εξισώσεις που βασίζονται στην τιμή της κρεατινίνης του ορού και εμπεριέχουν και δημογραφικές αλλά και κλινικές μεταβλητές (ηλικία, φύλο, φυλή, επιφάνεια σώματος)

5 Εκτίμηση του GFR Η CKD-EPI εξίσωση η πιο αξιόπιστη Kidney International Supplements (2013)

6

7 KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease Χρόνια νεφρική νόσος Δείκτες νεφρικής βλάβης GFR <60 ml/min/1,73 m2 Kidney International Supplements (2013)

8 Στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου Επιπλοκές Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Ομάδα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266

9 Εμφανίζονται περιορισμοί στη χορήγηση φαρμάκων σε GFR<60 ml/min/1,73 m2 (Στάδια 3, 4 και 5) 1) Μείωση ικανότητας αποβολής 2) Αυξημένη ευαισθησία 3) Μειωμένη ανοχή σε ανεπιθύμητες ενέργειες 4) Απώλεια αποτελεσματικότητας Kidney International Supplements (2013)

10 Σε μία ομάδα πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, με συνεχώς εξελισσόμενη νόσο, η δυνατότητα φαρμακευτικής παρέμβασης πολλές φορές είναι μειωμένη

11 Τι ποσοστό διαβητικών ανήκει σε αυτή την ιδιαίτερη ομάδα που έχει GFR < 60 ml/min/1.73 m2;

12 Επιπολασμός (%) ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ΣΔ στις ΗΠΑ 20% U.S. Renal Data System, USRDS 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2013.

13 Επιπολασμός (%) ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ΣΔ στην Αυστραλία 27%

14 Επιπολασμός (%) ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ασθενείς με ΣΔ στην περιοχή της Μεσογείου 23% BMC Nephrology 2012, 13:87

15 42% των διαβητικών ασθενών είναι 65 ετών National Diabetes Fact Sheet, 2011

16 Επιπολασμός (%) Χρόνιας Νεφρικής Νόσου με GFR<60 ml/min σε ασθενείς με ΣΔ 65 ετών 44,2 % BMC Research Notes 2014, 7:415

17 Επιπολασμός (%) ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ασθενείς με ΣΔ που διαμένουν σε οίκους ευγηρίας ~55% International Journal of Nephrology Vol 2014, Article ID

18

19

20 Συνύπαρξη ΧΝΝ και διαβήτη: Το καταστροφικό δίδυμο Ο ΣΔ αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια Η ΧΝΝ αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια Οι ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ παρουσιάζουν μεγάλο κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων Οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3, ιδίως επί συνυπάρξεως ΣΔ, πεθαίνουν από κάποιο καρδιαγγειακό επεισόδιο πριν την εμφάνιση ΧΝΝ τελικού σταδίου.

21 Τι μπορούμε να κάνουμε για να αυξήσουμε την επιβίωση αυτών των ασθενών; Μπορούμε απλά να αντιμετωπίσουμε πολύ επιθετικά όλους τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου που παρουσιάζουν αυτοί οι ασθενείς, όπως είναι η υπεργλυκαιμία

22 ασθενείς με ΣΔ και GFR<60.0 ml/min/1.73m2 παρακολουθήθηκαν για 46 μήνες Ολική Θνητότητα HbA1c>8% και HbA1c<6,5% αυξάνει τη θνητότητα Arch Intern Med. 2011;171(21):

23 March 21, 2014, Chicago

24 Το παράδοξο της αντιμετώπισης των ασθενών με ΣΔ και ΧΝΝ Σε μία ομάδα που παρουσιάζει τον μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο κατευθυνόμαστε προς χαλαρότερους στόχους γλυκαιμικής ρύθμισης Δεν διαθέτουμε τις κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές που θα μας δώσουν τη δυνατότητα να πετύχουμε αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο με απόλυτα ασφαλή τρόπο

25 Ιδιαιτερότητες κατά την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας σε χρόνια νεφρική νόσο Διαταραχές του μεταβολισμού και της δράσης της ινσουλίνης Διαταραχές του μεταβολισμού και της δράσης των αντιδιαβητικών δισκίων Μείωση νεφρικής γλυκονεογένεσης

26 Διαταραχές στον μεταβολισμό της ινσουλίνης

27 Μεταβολισμός Ινσουλίνης 50% 50% ηπατική κατακράτηση: πρόσληψη γλυκόζης, γλυκογονογένεση και αναστολή γλυκονεογένεσης, ηπατικός μεταβολισμός ινσουλίνης 25% 50% συστηματική κυκλοφορία 25% 50% 100% πυλαία 100% Ινσουλίνη συστηματική κυκλοφορία Ινσουλίνη sc Λιποκύτταρα, ινοβλάστες, μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, γαστρεντερικά κύτταρα, άλλους ιστούς Endocrine Reviews 1998;19:

28 60% Ινσουλίνη 40%

29 Νεφρικός μεταβολισμός της ινσουλίνης 60% Σπειραματική διήθηση Ινσουλίνη 40% Περισωληναριακή πρόσληψη Διάμεσος ιστός Αυλός Πρόσληψη μέσω υποδοχέα 99% Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αμινοξέα Αμινοξέα Ούρα 1% Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63: , Diabetologia 1984;27: Endocrine Reviews 1998;19:

30 Σε χρόνια νεφρική νόσο Ινσουλίνη Σπειραματική διήθηση Περισωληναριακή πρόσληψη Διάμεσος ιστός Αυλός Πρόσληψη μέσω υποδοχέα (99%) Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αμινοξέα Αμινοξέα Ούρα (1%) Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63: , Diabetologia 1984;27: Endocrine Reviews 1998;19:

31 Η νεφρική πρόσληψη της ινσουλίνης διατηρείται ακόμα και μέχρι μείωσης του GFR στα 20 ml/min/1,73m2, με αύξηση της περισωληναριακής πρόσληψης The New England Journal of Medicine 282: ,1970

32 Στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266

33 Σε χρόνια νεφρική νόσο Ινσουλίνη Χ Σπειραματική διήθηση (60%) Αυλός (99%) Ούρα (1%) Περισωληναριακή πρόσληψη (40%) Χ Χ Διάμεσος ιστός Πρόσληψη μέσω υποδοχέα Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Αμινοξέα Αμινοξέα Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63: , Diabetologia 1984;27: Endocrine Reviews 1998;19:

34 Η ουραιμία μειώνει την ιστική πρόσληψη και διάσπαση ινσουλίνης ουραιμία Ινσουλίνη Endocrine Reviews 19(5): , 1998

35 Σε χρόνια νεφρική νόσο μειώνεται ο μεταβολισμός της ινσουλίνης, ιδίως της εξωγενώς χορηγούμενης Σε χρόνια νεφρική νόσο αύξηση επιπέδων ινσουλίνης: μειώνεται η νεφρική της κάθαρση και ο κυτταρικός μεταβολισμός της Οι διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν αντιδιαβητικά δισκία και διατηρούν υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί να χρειασθούν μείωση ή και διακοπή των δισκίων Ο νεφρός διαδραματίζει ακόμα σημαντικότερο ρόλο στην κάθαρση της ινσουλίνης σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς. Καθώς η ινσουλίνη χορηγείται με υποδόρια ένεση διαφεύγει την κάθαρση της πρώτης διόδου από το ήπαρ με αποτέλεσμα ο μεταβολισμός της να εξαρτάται κυρίως από τη νεφρική λειτουργία Σε ινσουλινοθεραπεύομενους ασθενείς, η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μειώσει δραματικά τις ανάγκες σε ινσουλίνη και να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Οι ασθενείς που διατηρούν υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να μη χρειάζονται εξωγενώς χορηγούμενη ινσουλίνη

36 Νεφρική παραγωγή και κατανάλωση γλυκόζης Το ήπαρ και ο νεφρός είναι τα μόνα όργανα που παράγουν γλυκόζη μέσω γλυκονεογένεσης διότι διάθετουν το ένζυμο γλυκοζο-6φωσφατάση Ωστόσο η καθαρή παραγωγή γλυκόζης από τους νεφρούς είναι αμελητέα γιατί ο νεφρός ταυτόχρονα παράγει και καταναλώνει γλυκόζη (Φλοιός: παραγωγή γλυκόζης, μυελός: κατανάλωση γλυκόζης) Diabetologia (1997) 40:

37 Σημαντική είναι η συμβολή του νεφρού στην αποκατάσταση ευγλυκαιμίας μετά από υπογλυκαιμία Η επινεφρίνη αυξάνει την παραγωγή γλυκόζης από τους νεφρούς Παραγωγή γλυκόζης από ήπαρ και νεφρούς 8 78/22% 6 64/36% 78/22% Μεταπορροφητική Ευγλυκαιμία Υπογλυκαιμία Diabetes 48: , 1999, Diabetes Care 24: , 2001, J Clin Invest 96: , 1995

38 Σε χρόνια νεφρική νόσο μειώνεται η νεφρική γλυκονεογένεση που αποτελεί αντισταθμιστικό μηχανισμό σε υπογλυκαιμία Υπογλυκαιμίες πιο παρατεταμένες και πιο δύσκολα ανατάσσονται

39 Σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια αυξάνεται η ινσουλινοαντίσταση Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2005, 8:

40 AJKD, 52, , 2008

41 Χρόνια νεφρική νόσος Ουραιμική υποθρεψία Μείωση νεφρικής γλυκονεογένεσης Μείωση ινσουλινοπαραγωγής Αύξηση ινσουλινοαντίστασης Μείωση μεταβολισμού ινσουλίνης Προδιάθεση για σοβαρά και παρατεταμένα υπογλυκαιμικά επεισόδια

42

43 Κίνδυνος θανάτου μέσα σε 24 ώρες από υπογλυκαιμικό επεισόδιο Τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο άμεσου θανάτου σε ΧΝΝ Νοσηλευόμενοι 3 Μη Νοσηλευόμενοι > <50 Επίπεδο γλυκόζης (mg/dl) Clin J Am Soc Nephrol 2009

44 Αυξημένος απώτερος κίνδυνος θανάτου σε ασθενείς με σοβαρή υπογλυκαιμία και ΧΝΝ BMC Endocrine Disorders 2014, 14:48

45 Θεραπευτικές επιλογές ΣΔ τύπου 2 Σουλφονυλουρίες γλιβενκλαμίδη γλικλαζίδη γλιμεπιρίδη Modified release Γλινίδες/Μεγλιτινίδες repaglinide nateglinide Διγουανίδες Metformin Αναστολείς α-γλυκοσιδασών e.g. acarbose regular intermediate/long acting pre-mixed analogs rapid acting long acting Ινσουλίνη SGLT2 Inhibitors Dapagliflozin, Empagliflozin Ινκρετινομιμητικά, ανάλογα GLP-1 Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη Αναστολείς DPP-IV Θειαζολιδινεδιόνες pioglitazone - Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη

46 Σουλφονυλουρίες και χρόνια νεφρική νόσο Μεταβολίζονται στο ήπαρ. Μετατρέπονται στο ήπαρ σε δραστικούς ή αδρανείς μεταβολίτες, από τους οποίους ορισμένοι αποβάλλονται με τη νεφρική λειτουργία. Σε νεφρική ανεπάρκεια αυξάνει η δραστικότητα των σουλφονυλουριών, γιατί καθυστερεί η αποβολή τους ή η αποβολή των δραστικών μεταβολιτών

47 Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά από λήψη σουλφονυλουριών σε σχέση με GFR και ηλικία Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

48 Νεφρική ανεπάρκεια και σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Μεταβολισμός ηπατικός ηπατικός ηπατικός Μεταβολίτες Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Αδρανείς Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 50% Χολή 50% Νεφρά 70% Χολή 20% Νεφρά 60% Χολή 40% Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας σε Cr > 2 mg/dl Μικρότερος ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας με γλικλαζίδη Harrower DBA. Clin Pharmacokinetic 1996;31:

49 Χορήγηση οκτρεοτίδης για υποτροπιάζουσα υπογλυκαιμία από γλικλαζίδη σε αιμοκαθαιρόμενο ασθενή Octreotide is a synthetic somatostatin analogue able to inhibit the release of a number of hormones, including insulin. After being injected subcutaneously, it acts within 20 minutes. It is predominantly metabolized by the liver. As a result, the usual elimination half-life of approximately 100 minutes may be prolonged in patients with severe liver disease. Dialysis & Transplantation 2007

50 Γλινίδες και χρόνια νεφρική νόσο Αναπτύχθηκαν με στόχο τη μείωση της μεταγευματικής κυρίως υπεργλυκαιμίας αποκαθιστώντας το φυσιολογικό πρότυπο της γευματικής έκκρισης της ινσουλίνης, χωρίς να προκαλούν συνεχιζόμενη αύξηση της ινσουλίνης στη μεταπορροφητική φάση. Έτσι μειώνουν την υπεργλυκαιμία χωρίς να αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Σ αυτή την κατηγορία ανήκουν η ρεπαγλινίδη και η νατεγλινίδη Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009

51 Νατεγλινίδη Η νατεγλινίδη είναι παράγωγο της D-φαινυλαλανίνης Υφίσταται εκτεταμένο ηπατικό μεταβολισμό σε αρκετούς μεταβολίτες, εκ των οποίων οι πιο σημαντικοί παρουσιάζουν αντιδιαβητική δράση 3 έως 6 φορές λιγότερο ισχυρή από τη μητρική ένωση Η κύρια οδός απέκκρισης τόσο του μητρικού φαρμάκου, όσο και των μεταβολιτών του είναι η νεφρική (85%) Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009

52 Σοβαρή και παρατεταμένη υπογλυκαιμία από τη χορήγηση νατεγλινίδης σε αιμοκαθαιρόμενο ασθενή Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003)

53 Ρεπαγλινίδη Η ρεπαγλινίδη είναι παράγωγο του βενζοϊκού οξέος Μεταβολίζεται στο ήπαρ σε ποσοστό 98% σε μεταβολίτες οι οποίοι δεν έχουν υπογλυκαιμική δράση, ενώ λιγότερο από 2% αποβάλλεται αυτούσιο. Η ρεπαγλινίδη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται στη συντριπτική τους πλειοψηφία διά της χολής στα κόπρανα (92%) και μόνο το 8% διά των νεφρών στα ούρα. Δυνατότητα χορήγησης της ρεπαγλινίδης, με σχετική ασφάλεια, σε ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια καθώς το φάρμακο αυτό μεταβολίζεται σε αδρανείς μεταβολίτες που στην συντριπτική τους πλειοψηφία (92%) αποβάλλονται διά της χολής στα κόπρανα. Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009

54 Ρεπαγλινίδη και διαβητική νεφρική νόσος Μικρή μη σταστιστικά σημαντική αύξηση των υπογλυκαιμιών Diabetes Care 26: , 2003

55 Μετφορμίνη και χρόνια νεφρική νόσο Δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται αναλλοίωτη από τους νεφρούς Η αποβολή από τους νεφρούς γίνεται με συνδυασμό σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης Η γαλακτική οξέωση αποτελεί τη σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της Πράγματι η μετφορμίνη αυξάνει ελαφρώς τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος (1.86 έναντι 1,58 mmol/l). Μία μελέτη έχει δείξει ότι το φάρμακο αυτό αναστέλλοντας το σύμπλεγμα Ι της αναπνευστικής αλύσου οδηγεί σε αύξηση του κυτταρικού λόγου AMP/ATP. Ωστόσο η αύξηση αυτή δεν είναι ικανή από μόνη της να οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση (γαλακτικό οξύ > 5 mmol/l). Αυτός είναι ο λόγος που η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια είναι εξαιρετικά σπάνια (3 περιπτώσεις ανά έτη θεραπείας) και εμφανίζεται μόνο όταν η μετφορμίνη χορηγείται σε ασθενείς που παρουσιάζουν ήδη κάποια αντένδειξη χορήγησής της κυρίως νεφρική ανεπάρκεια Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009

56 Δοσολογία μετφορμίνης σε ΧΝΝ DIABETES CARE, VOLUME 34, JUNE 2011,

57 ΧΝΝ και Πιογλιταζόνη Πιογλιταζόνη Μεταβολισμός ηπατικός Μεταβολίτες Δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 35% Χολή 65% Θεωρητικά χορηγείται με σχετική ασφάλεια σε διαταραγμένη νεφρική λειτουργία Nesto WR et al. Circulation 2003;108:

58 Γλιταζόνες και καρδιακή ανεπάρκεια Κατακράτηση υγρών αύξηση διαπερατότητας πνευμονικής μικροκυκλοφορίας Αποκαλύπτουν ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα καρδιακή δυσλειτουργία Idris I et al. Diabetologia 2003;46: Nesto WR et al. Circulation 2003;108: Erdmann, E. et al. Eur Heart J :12-20; doi: /eurheartj/ehm529

59 Προσοχή!!!!! Χορήγηση γλιταζονών Σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς: > 65 ετών με στεφανιαία νόσο με χρόνια νεφρική νόσο ιδιαίτερα παχύσαρκοι με σταθερά κακή γλυκαιμική ρύθμιση Κίνδυνος ύπαρξης ή εμφάνισης στο άμεσο μέλλον καρδιακής ανεπάρκειας

60 Οι γλιταζόνες αυξάνουν τον κίνδυνο καταγμάτων μετά από μήνες χορήγησης Arch Intern Med. 2008;168(8):

61 Η ΧΝΝ προκαλεί ευθραυστότητα των οστών pqct scans micro-mri HR-pQCT images Kidney International (2008) 74,

62 Αυξημένος κίνδυνος κατάγματος σε ΧΝΝ Kidney International (2008) 74,

63 Αυξημένη θνητότητα λόγω καταγμάτων σε ΧΝΝ Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

64 Γλιταζόνες και χρόνια νεφρική νόσο Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας Αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων Μικρή μείωση του αιματοκρίτη Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009

65 Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος Σε διαβήτη τύπου 1 οι ανάγκες σε ινσουλίνη μειώθηκαν από 0.72 ± 0.16 IU/kg/ημέρα σε GFR: 80 ml/min, στις 0.45 ± 0.13 IU/kg/ημέρα σε GFR: 10 ml/min (Μείωση κατά 38%) Σε διαβήτη τύπου 2 οι ανάγκες σε ινσουλίνη μειώθηκαν από 0.68 ± 0.28 IU/kg/ημέρα σε GFR: 80 ml/min, στις 0.33 ± 0.19 IU/kg/ημέρα σε GFR: 10 ml/min (Μείωση κατά 51%) Diabet. Med. 20, (2003)

66 Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος GFR: 10 έως 50 ml/min, μείωση δόσης ινσουλίνης κατά 25% GFR κάτω από 10 ml /min, μείωση δόσης ινσουλίνης κατά 50% Seminars in Dialysis 17,2004, Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

67 Ινσουλινοθεραπεία σε αιμοκάθαρση Όταν ο ασθενής αρχίζει αιμοκάθαρση συνήθως χρειάζεται λιγότερο ινσουλίνη γιατί βελτιώνεται η αντίσταση στην ινσουλίνη J Am Soc Nephrol 13: S92 S96, 2002, Seminars in Dialysis 17,2004, Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

68 Μείωση επιπέδων γλυκόζης κατά τη συνεδρία αιμοκάθαρσης Την ίδια ώρα χωρίς συνεδρία αιμοκάθαρσης Κατά τη διάρκεια συνεδρίας αιμοκάθαρσης Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

69 Απώλεια γλυκόζης κατά τη συνεδρία της αιμοκάθαρσης κατά 6 g/ώρα Ανάλογα με τη διάρκεια της συνεδρίας απώλεια g γλυκόζης Η απώλεια γλυκόζης είναι μεγαλύτερη σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς

70 Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος Οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση συχνά παρουσιάζουν υπογλυκαιμίες οι οποίες μπορεί να αποφευχθούν μειώνοντας τη βασική πρωινή δόση της ινσουλίνης κατά 50% ή λαμβάνοντας γεύμα πριν την αιμοκάθαρση Postgraduate Medicine, Volume 121, 2009

71 Ινκρετινομιμητικά Ανάλογα GLP-1- SGLT2 αναστολείς Αναστολείς DPPIV και χρόνια νεφρική νόσο

72 Εξενατίδη Η εξενατίδη δεν συστήνεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (creatinine clearance < 30 ml/min) ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση. Επειδή μπορεί να προκαλέσει ναυτία και εμέτους με συνοδό υποβολαιμία, ιδίως επί συγχορήγησης αναστολέων του RAS, διουρητικών ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών, μπορεί να επιδεινώσει προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία FDA

73 Λιραγλουτίδη Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min)

74 Λιξισενατίδη Υπάρχει περιορισμένη θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ml/min) και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή Δεν υπάρχει καμία θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min) και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

75 Νταπαγλιφλοζίνη Δεν συστήνεται σε ασθενείς με GFR<60 min/min/1,73 m2

76 Μελέτη EMPAREG-OUTCOME: Μείωση Καρδιαγγειακού Θανάτου HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Cumulative incidence function. HR, hazard ratio published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: /NEJMoa

77 Κύρια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Κύρια κριτήρια ένταξης Ενήλικες με ΣΔτ2 BMI 45 kg/m2 HbA1c 7 10%* Εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος Ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου, Στεφανιαίας Νόσου, ΑΕΕ, Ασταθούς Στηθάγχης ή περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακής νόσου Κύρια κριτήρια αποκλεισμού egfr <30 ml/min/1.73m2 (MDRD) BMI, Δείκτης Μάζας Σώματος; egfr, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *Καμία αντιδιαβητική αγωγή για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση ή καμία μεταβολή στη δόση για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση, ή, στην περίπτωση της ινσουλίνης, αμετάβλητη κατά >10% σε σύγκριση με τη δόση στην τυχαιοποίηση published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: /NEJMoa

78 Εμπαγλιφλοζίνη Δεν συστήνεται σε ασθενείς με GFR<45 min/min/1,73 m2

79 DPPIV αναστολείς Λιναγλιπτίνη

80 Σιταγλιπτίνη FDA

81 Βιλνταγλιπτίνη Σε ασθενείς με μέτρια, σοβαρή και τελικού σταδίου ΧΝΝ 50 mg μία φορά την ημέρα Σε αιμοκάθαρση υπάρχει περιορισμένη εμπειρία και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή

82 Σαξαγλιπτίνη 2,5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ΧΝΝ, όπως και σε ασθενείς με ΤΣΧΝΝ

83 Αλογλιπτίνη

84 Λιναγλιπτίνη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with severe renal impairment McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:

85 Baseline characteristics Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Age, years 64.0 ± ± 9.6 Male, n (%) 45 (66.2) 35 (53.8) Body weight, kg 89.9 ± ± 17.6 BMI, kg/m ± ± 5.9 Duration of T2DM1, > 5 years, n (%) 64 (97.0) 59 (95.2) HbA1c1, % 8.2 ± ± 0.9 FPG1, mmol/l 8.3 ± ± 3.6 FPG1, md/dl ± ± 65.4 Baseline egfr (MDRD), ml/min 22.1 ± ± 6.9 Glucose-lowering regimen1, n (%) Insulin therapy Monotherapy Combination therapy 39 (57.4) 15 (22.1) 46 (70.8) 9 (13.8) Sulphonylurea therapy Monotherapy Combination therapy (other OADs) 9 (13.2) 4 (5.9) 7 (10.8) 3 (4.8) Any other OADs 1 (1.5) 1 (1.6) Demographic parameter (mean ± SD)

86 This image cannot currently be display ed. Μέση μείωση HbA1c 0.76% μετά 12 εβδομάδες στην ομάδα της λιναγλιπτίνης -0.60%2-0.76% Baseline Week 4 Week 8 Week 12 McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:

87 Διατήρηση της μείωσης της HbA1c για 52 εβδομάδες Placebo (n = 62) Adjusted1 HbA1c (%) mean change (SE) Linagliptin (n = 66) % % Treatment duration (weeks) 0.7% adjusted mean HbA1c change versus baseline at 52 weeks (p < ) McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:

88 Μείωση της HbA1c μέχρι 0.9% σε ασθενείς με αρχική HbA1c 8% Patients with baseline HbA1c 8.0% All patients Linagliptin Change from baseline (%) Baseline HbA1c (%) Patients, n Placebo Linagliptin Placebo * -0.87** McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:

89 Ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια Treatment group Linagliptin (n=68) Placebo (n=65) 43 (63.2) 32 (49.2) Asymptomatic hypoglycaemia 38 (55.9) 23 (35.4) Mild hypoglycaemia2 14 (20.6) 11 (16.9) Moderate hypoglycaemia3 10 (14.7) 11 (16.9) 3 (4.4) 3 (4.6) Patients with hypoglycaemia1, n (%) Hypoglycaemic events, n Events n (%): Severity of hypoglycaemic event Low High Severe hypoglycaemia4 The majority of patients with hypoglycaemia were receiving insulin as monotherapy or in combination with another glucose-lowering agent(s) (linagliptin 36 [83.7%]; placebo 27 [84.4%]) 2. Documented symptomatic hypoglycaemia and measured plasma glucose 54 and 70 mg/dl; 3. Documented symptomatic hypoglycaemia and measured plasma glucose< 54 mg/dl; 4. Severe defined as an event requiring the assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon, or other resuscitative actions.

90 Οι περισσότεροι ασθενείς με υπογλυκαιμία ελάμβαναν ταυτόχρονα αγωγή με ινσουλίνη ή/και σουλφονυλουρία Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Monotherapy Combination theraphy Monotherapy Combination therapy (other OADs) Any other OADs (%) Patients with hypoglycaemia1 Insulin therapy (%) Sulphonylurea (%) Hypoglycaemic episode defined by a blood glucose 70 mg/dl. Source: Sloan L, et al. ADA 2011, Abstract 413-PP.

91 Η νεφρική λειτουργία παρέμεινε ανεπηρέαστη Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) egfr (ml/min per 1.73 m2) Baseline Treatment duration (weeks) McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:

92 Η γλιναλιπτίνη μείωσε τη λευκωματινουρία σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια που ελάμβαναν αναστολείς του RAS Participants were randomized to either linagliptin 5 mg/day (n = 162) or placebo (n = 55). The primary end point was the percentage change in geometric mean UACR from baseline to week 24. Diabetes Care November 2013 vol. 36 no

93 Μείωση λευκωματινουρίας ανεξάρτητα από τον γλυκαιμικό έλεγχο και τη μείωση της αρτηριακής πίεσης Diabetes Care November 2013 vol. 36 no

94 Πειραματικά δεδομένα για την επίδραση των DPP-4 στη Διαβητική νεφρική νόσο Kidney International 86, (October 2014)

95 Linagliptin-Mediated DPP-4 Inhibition Ameliorates Kidney Fibrosis in StreptozotocinInduced Diabetic Mice by Inhibiting Endothelial-to-Mesenchymal Transition in a Therapeutic Regimen Diabetes 2014;63:

96 Λιναγλιπτίνη Το πιο ασφαλές αντιδιαβητικό φάρμακο σε όλα τα στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου, ακόμα και σε αιμοκαθαιρόμενους Με καλή δραστικότητα σε αυτή την ομάδα των διαβητικών ασθενών που όλοι είχαν διάρκεια διαβήτη > 5 έτη Πρώτες ενδείξεις για βελτίωση της λευκωματινουρίας που αν αποδειχθεί θα έχει ευνοϊκά αποτελέσματα στην εξέλιξη της ΧΝΝ και στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων

97

98 Διαβήτης και ΧΝΝ: Επικίνδυνη Συνύπαρξη Ωστόσο η γνώση και η προσεκτική αντιμετώπιση προστατεύει, κάνοντας τη συμβίωση εφικτή