Κόνις και διαλύτης για ενέσιµο εναιώρηµα βραδείας αποδέσµευσης σε προγεµισµένες σύριγγες.

Transcript

1 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ GONAPEPTYL DEPOT 3,75 mg Κόνις και διαλύτης για ενέσιµο εναιώρηµα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Μία προγεµισµένη σύριγγα περιέχει 3,75 mg τριπτορελίνης (υπό µορφή οξικού άλατος) για διάλυση σε ένα ml διαλύτη για παρασκευή εναιωρήµατος που περιέχει νάτριο. Το προϊόν περιέχει 3,69 mg/ml νάτριο, που µετά την ανασύσταση είναι ισοδύναµα µε 0,160 mmol/ml. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και διαλύτης για ενέσιµο εναιώρηµα βραδείας αποδέσµευσης σε προγεµισµένες σύριγγες. Οπτική περιγραφή: Πριν την ανάµιξη: Λευκή έως υποκίτρινη σκόνη και διαυγές, άχρωµο υδατικό υγρό. Μετά την ανάµιξη: Οµοιογενές, γαλακτώδες λευκό έως υποκίτρινο εναιώρηµα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Άνδρες: Θεραπεία του ορµονοεξαρτώµενου, τοπικά προχωρηµένου ή µεταστατικού καρκίνου του προστάτη. Γυναίκες: Προεγχειρητική ελάττωση του µεγέθους των ινοµυωµάτων προκειµένου να ελαττωθεί η αιµορραγία και ο πόνος σε γυναίκες µε συµπτωµατικό ινοµύωµα της µήτρας. Συµπτωµατική ενδοµητρίωση επιβεβαιωµένη λαπαροσκοπικά, όταν ενδείκνυται καταστολή της ωοθηκικής ορµονογένεσης στο βαθµό που η χειρουργική θεραπεία δεν ενδείκνυται σε πρώτο στάδιο. Παιδιά: Θεραπεία της επιβεβαιωµένης πρώιµης ήβης κεντρικής αιτιολογίας (κορίτσια κάτω των 9 ετών, αγόρια κάτω των 10 ετών). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το προϊόν πρέπει να χορηγείται µόνον υπό την επίβλεψη του κατάλληλου ειδικού, που έχει τα κατάλληλα µέσα για τη συστηµατική παρακολούθηση της ανταπόκρισης. Είναι σηµαντικό η ένεση της µορφής βραδείας αποδέσµευσης να γίνεται αυστηρά σύµφωνα µε τις οδηγίες της παραγράφου 6.6. Μετά την ανασύσταση το εναιώρηµα πρέπει να ενίεται αµέσως. 1

2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η δόση µίας σύριγγας, ισοδύναµη µε 3,75 mg τριπτορελίνη, ενίεται κάθε 28 ηµέρες είτε υποδορίως (π.χ. στο δέρµα της κοιλίας, των γλουτών ή του µηρού), ή βαθιά ενδοµυϊκά. Το σηµείο της ένεσης πρέπει να αλλάζει κάθε φορά. Άνδρες: Μία φορά κάθε τέσσερις εβδοµάδες ενίεται µία σύριγγα ισοδύναµη µε 3,75 mg τριπτορελίνη. Προκειµένου να επιτυγχάνεται διαρκής καταστολή των επιπέδων τεστοστερόνης, πρέπει να υπάρχει απόλυτη συµµόρφωση µε το σχήµα χορήγησης των 4 εβδοµάδων. Γυναίκες: - Ινοµύωµα της µήτρας και ενδοµητρίωση: Μία φορά κάθε τέσσερις εβδοµάδες ενίεται µία σύριγγα ισοδύναµη µε 3,75 mg τριπτορελίνη. Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται τις 5 πρώτες ηµέρες του κύκλου. Παιδιά: H δοσολογία κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στο σωµατικό βάρος, και θα πρέπει να ενίεται µία σύριγγα τριπτορελίνης, τις ηµέρες 0, 14 και 28. Κατόπιν γίνεται µία ένεση κάθε 4 εβδοµάδες. Εάν το αποτέλεσµα είναι ανεπαρκές, οι ενέσεις πρέπει να γίνονται κάθε τρεις εβδοµάδες. Η δοσολογία πρέπει να βασίζεται στο σωµατικό βάρος, σύµφωνα µε τον παρακάτω πίνακα: Σωµατικό βάρος οσολογία < 20 kg 1,875 mg (µισή δόση) kg 2,5 mg (2/3 της δόσης) > 30 kg 3,75 mg (πλήρης δόση) Σηµείωση για ειδικές κατηγορίες ασθενών: - εν υπάρχει ανάγκη για προσαρµογή της δόσης στους ηλικιωµένους - Σύµφωνα µε τα τρέχοντα στοιχεία, δεν είναι απαραίτητη µείωση της δόσης ή παράταση των µεσοδιαστηµάτων χορήγησης σε ασθενείς µε βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. ιάρκεια χορήγησης - Καρκίνος προστάτη: Η θεραπεία µε GONAPEPTYL Depot είναι συνήθως µακροχρόνια. - Ινοµύωµα της µήτρας και ενδοµητρίωση: Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τον αρχικό βαθµό της σοβαρότητας της ενδοµητρίωσης και από την εξέλιξη των κλινικών εκδηλώσεων (λειτουργικών και µορφολογικών) και από την εξέλιξη του όγκου του ινοµυώµατος της µήτρας, που προσδιορίζεται υπερηχογραφικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Φυσιολογικά, το µέγιστο εφικτό αποτέλεσµα επιτυγχάνεται µετά από 3-4 ενέσεις. Υπό το πρίσµα των πιθανών επιδράσεων στην οστική πυκνότητα, η θεραπεία δεν πρέπει να υπερβαίνει σε διάρκεια τους έξι µήνες (δες 4.4). - Πρώιµη ήβη κεντρικής αιτιολογίας: Η θεραπεία πρέπει να τερµατίζεται εάν επιτευχθεί ωρίµανση των οστών µεγαλύτερη των 12 ετών για τα κορίτσια και των 13 ετών για τα αγόρια. 4.3 Αντενδείξεις Γενικά: Γνωστή υπερευαισθησία στην τριπτορελίνη, την poly-(d,l lactide coglycolide), τη δεξτράνη, ή σε 2

3 κάποιο από τα έκδοχα. Υπερευαισθησία στην εκλυτική ορµόνη των γοναδοτροφινών (GnRH) ή σε κάποιο ανάλογό της. Στους άνδρες: - Καρκίνος του προστάτη µη ορµονοεξαρτώµενος. - Ως µονοθεραπεία σε ασθενείς µε καρκίνο του προστάτη µε συµπτώµατα µυελικής συµπίεσης ή ένδειξη νωτιαίων µεταστάσεων (βλ. παράγραφο 4.4). - Μετά από ορχεκτοµή (σε περίπτωση χειρουργικού ευνουχισµού το GONAPEPTYL Depot δεν προκαλεί περαιτέρω µείωση της τεστοστερόνης του ορού). Στις γυναίκες: - Κύηση. - Κλινικά εκδηλωµένη οστεοπόρωση. - Γαλουχία. Στα παιδιά: - Εξελισσόµενοι όγκοι του εγκεφάλου. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Άνδρες: Η αρχική πρόσκαιρη αύξηση της τεστοστερόνης του ορού έχει συνδεθεί σε µερικούς ασθενείς µε προσωρινή επιδείνωση των συµπτωµάτων της ασθένειας (βλ. 4.8). Ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να συµβουλευθεί τον γιατρό, εάν οποιοδήποτε από αυτά τα συµπτώµατα επιδεινωθεί. Γι αυτόν το λόγο η χρήση του GONAPEPTYL Depot πρέπει να εκτιµηθεί προσεκτικά σε ασθενείς µε προειδοποιητικά συµπτώµατα µυελικής συµπίεσης και η ιατρική παρακολούθηση πρέπει να είναι στενότερη τις πρώτες εβδοµάδες της θεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε απόφραξη των ουροφόρων οδών εξαιτίας µεταστάσεων και/η σε ασθενείς µε νωτιαίες µεταστάσεις. Προκειµένου να αποφευχθεί επίταση των κλινικών συµπτωµάτων, στην αρχική φάση της θεραπείας θα πρέπει να εκτιµηθεί η πιθανότητα συµπληρωµατικής χορήγησης ενός κατάλληλου αντιανδρογόνου. Προκειµένου να ελεγχθεί το θεραπευτικό αποτέλεσµα, το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) και τα επίπεδα της τεστοστερόνης του πλάσµατος θα πρέπει να προσδιορίζονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επίπεδα της τεστοστερόνης δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 1 ng/ml. Γυναίκες: Το GONAPEPTYL Depot θα πρέπει να συνταγογραφείται µόνο µετά από ακριβή διάγνωση (π.χ. λαπαροσκοπία). Πριν τη θεραπεία πρέπει να αποκλείεται η εγκυµοσύνη. - Ινοµυώµατα του κόλπου και ενδοµητρίωση: Κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν εκδηλώνεται έµµηνος ρύση. Εκδήλωση µητρορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι µη-φυσιολογική (εκτός από τον πρώτο µήνα της θεραπείας) και θα πρέπει να οδηγήσει σε επαλήθευση των επιπέδων των οιστρογόνων του πλάσµατος. Εάν τα επίπεδα είναι µικρότερα από 50 pg/ml, πρέπει να αναζητηθούν πιθανές συνδεόµενες οργανικές βλάβες. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, η ωοθηκική λειτουργία επανέρχεται, πχ η έµµηνος ρύση θα επανέλθει 7-12 εβδοµάδες µετά την τελευταία ένεση. Κατά τη διάρκεια του πρώτου µήνα θεραπείας θα πρέπει να χρησιµοποιούνται µη ορµονικές µέθοδοι αντισύλληψης, επειδή εξαιτίας της αρχικής έκλυσης γοναδοτροφινών µπορεί να προκληθεί ωοθυλακιορρηξία. Θα πρέπει επίσης να συνεχίζονται για 4 εβδοµάδες µετά την τελευταία ένεση µέχρι την επάνοδο της εµµήνου ρύσεως ή µέχρι να χρησιµοποιηθεί άλλη αντισυλληπτική µέθοδος. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας ινοµυωµάτων της µήτρας, το µέγεθος της µήτρας και των ινοµυωµάτων θα πρέπει να προσδιορίζονται τακτικά, πχ µε τη χρήση υπερηχογραφήµατος. 3

4 υσανάλογα γρήγορη ελάττωση του όγκου της µήτρας σε σύγκριση µε τον όγκο του ινοµυωµατικού ιστού, έχει οδηγήσει σε µεµονωµένες περιπτώσεις σε αιµορραγία και σηψαιµία. Η θεραπεία µε GONAPEPTYL Depot για αρκετούς µήνες µπορεί να οδηγήσει σε απώλεια οστικής πυκνότητας (βλ. 4.8). Γι αυτό το λόγο η θεραπεία δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 6 µήνες. Μετά τη διακοπή της θεραπείας η απώλεια της οστικής πυκνότητας είναι γενικά αναστρέψιµη εντός 6-9 µηνών. Συνεπώς πρέπει να συνιστάται αυξηµένη προσοχή σε ασθενείς µε πρόσθετους παράγοντες κινδύνου εν όψει οστεοπόρωσης. Επειδή η έµµηνος ρύση θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε GONAPEPTYL Depot, η ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να συµβουλεύεται τον γιατρό, στην περίπτωση που η έρρηνος ρύση εµφανίζεται κανονικά. Παιδιά: Η ηλικία έναρξης της θεραπείας πρέπει να είναι κάτω των 9 ετών για τα κορίτσια και των 10 ετών για τα αγόρια. Μετά τον τερµατισµό της θεραπείας, θα σηµειωθεί η εµφάνιση των χαρακτηριστικών της εφηβείας. Οι πληροφορίες για τη µελλοντική γονιµότητα είναι ακόµα περιορισµένες. Στα περισσότερα κορίτσια η έµµηνος ρύση θα επέλθει κατά µέσον όρο ένα χρόνο µετά τη λήξη της θεραπείας, που στις περισσότερες περιπτώσεις είναι φυσιολογικό. Μετά τη διακοπή της θεραπείας µε GnRH µπορεί να παρατηρηθεί επιφυσιολίσθηση της κεφαλής του µηριαίου. Η προταθείσα θεωρία είναι ότι οι χαµηλές συγκεντρώσεις οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε GnRH αγωνιστές αποδυναµώνουν την επιφυσιακή πλάκα. Μετά τη διακοπή της αγωγής, η αύξηση της ταχύτητας ανάπτυξης, έχει ως αποτέλεσµα την ελάττωση της διατµητικής δύναµης, της απαιτούµενης για τη µετατόπιση της επίφυσης. Ψευδής πρώιµη ήβη (όγκος των γονάδων ή όγκος ή υπερπλασία των επινεφριδίων) και πρώιµη ήβη που δεν εξαρτάται από τη γοναδοτροφίνη (τεστοτοξίκωση, οικογενής υπερπλασία των κυττάρων του Leydig) πρέπει να αποκλεισθούν. Αλλεργικές και αναφυλακτικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ενήλικες και παιδιά. Αυτές περιλαµβάνουν τόσο τοπικές αντιδράσεις όσο και συστηµατικά συµπτώµατα. Η παθογένεια δεν µπορεί να διευκρινισθεί. Υψηλότερη συχνότητα έχει αναφερθεί σε παιδιά. Γενικά: Όταν συγχορηγείται τριπτορελίνη µε φάρµακα που επηρεάζουν την έκκριση γοναδοτροφινών από την υπόφυση, αυτό πρέπει να γίνεται µε προσοχή και θα πρέπει να ελέγχεται η ορµονική κατάσταση του ασθενούς. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Φάρµακα που περιέχουν οιστρογόνα δεν θα πρέπει να χρησιµοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε GONAPEPTYL Depot. 4.6 Kύηση και γαλουχία Πολύ περιορισµένα στοιχεία από τη χρήση της τριπτορελίνης κατά την εγκυµοσύνη, δεν παρέχουν ενδείξεις για αυξηµένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Όµως, µακροχρόνιες µελέτες παρακολούθησης της ανάπτυξης, είναι πολύ περιορισµένες. Μελέτες σε ζωα δεν κατέδειξαν άµεσες ή έµµεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυµοσύνη, στην ανάπτυξη του εµβρύου, στον τοκετό ή στη µεταγεννητική ανάπτυξη, αλλά υπάρχουν ενδείξεις για εµβρυοτοξικότητα και καθυστέρηση του 4

5 τοκετού. Βάσει των φαρµακολογικών επιδράσεων, δυσµενής επίδραση στην εγκυµοσύνη και τους απογόνους δεν πρέπει να αποκλεισθεί και το GONAPEPTYL Depot δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιµοποιούν αποτελεσµατικές µη ορµονικές µεθόδους αντισύλληψης. εν είναι γνωστό αν η τριπτορελίνη εκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Εξαιτίας της δυνατότητας πρόκλησης από την τριπτορελίνη ανεπιθύµητων ενεργειών στο θηλάζον βρέφος, ο θηλασµός πρέπει να διακόπτεται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Το GONAPEPTYL Depot δεν έχει καµία ή έχει ασήµαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν µεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε τριπτορελίνη κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιµών και από παρατηρήσεις µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου φαίνονται κατωτέρω. Ως αποτέλεσµα των ελαττωµένων επιπέδων τεστοστερόνης ή οιστρογόνων, οι περισσότεροι ασθενείς αναµένεται να εκδηλώσουν ανεπιθύµητες ενέργειες, µε συχνότερα αναφερόµενες τις εξάψεις (30% στους άνδρες και % στις γυναίκες). Επιπλέον αναµένονται µείωση της γενετήσιας ορµής και ανικανότητα στο 30-40% των ανδρών, ενώ αιµορραγία, κηλίδες, εφίδρωση, ξηρότητα του κόλπου και/η δυσπαρεύνια, µείωση της γενετήσιας ορµής, κεφαλαλγία και αλλαγές στη διάθεση, αναµένονται σε ποσοστό άνω του 10% των γυναικών. Εξαιτίας του γεγονότος ότι την πρώτη εβδοµάδα της θεραπείας τα επίπεδα τεστοστερόνης κανονικά αυξάνονται, µπορεί να σηµειωθούν επιδείνωση των συµπτωµάτων και παράπονα (π.χ. αποφράξεις του ουροποιητικού, σκελετικός πόνος εξαιτίας µεταστάσεων, συµπίεση του νωτιαίου µυελού, µυϊκή κόπωση και λεµφοίδηµα των κάτω άκρων). Σε µερικές περιπτώσεις η απόφραξη των ουροφόρων οδηγεί σε µειωµένη νεφρική λειτουργία. Έχουν παρατηρηθεί νευρολογικές διαταραχές µε εξασθένιση και παραισθήσεις των άκρων. Kατηγορία οργανικού ανοσοποιητικού Ψυχιατρικές διαταραχές γαστρεντερικού µυοσκελετικού συνδετικού ιστού αναπαραγωγικού µαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές (>1/10) Οστικός πόνος Μειωµένη γενετήσια ορµή Εξάψεις Συχνές (>1/100, <1/10) Όχι συχνές (>1/1.000 <1/100) Άνδρες και Γυναίκες Υπερευαισθησία Αναφυλακτικές (κνησµός, εξάνθηµα, αντιδράσεις πυρετός) Καταθλιπτική διάθεση, ευερεθιστότητα Ναυτία Μυαλγία, αρθραλγία Κόπωση, διαταραχή ύπνου. Αντιδράσεις της θέσης ένεσης. Πόνος της θέσης ένεσης Αυξηµένα επίπεδα ενζύµων (LDH, γgt, SGOT,SGPT) Άγνωστη συχνότητα 5

6 ενδοκρινικού νευρικού Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές αναπνευστικού, του θώρακα και του µεσοθωρακίου γαστρεντερικού δέρµατος και του υποδορίου ιστού ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών αναπαραγωγικού µαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Ψυχιατρικές διαταραχές νευρικού Οφθαλµικές διαταραχλες µυοσκελετικού συνδετικού ιστού αναπαραγωγικού µαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις ανοσοποιητικού υσουρία Ανικανότητα Μεταβολές της διάθεσης Κεφαλαλγία Κολπική αιµορραγία/ κηλίδες Κολπική ξηρότητα, δυσπαρεύνια Υπερβολική εφίδρωση Άνδρες Γυναικοµαστία Κεφαλαλγία Υπερβολική εφίδρωση Γυναίκες Παιδιά Υπέρταση Θροµβοεµβολή Βρογχικό άσθµα επιδεινωθέν Μειωµένη όρεξη, γαστραλγία, ξηροστοµία Μειωµένη τριχοφυΐα προσώπου, απώλεια τριχοφυΐας σώµατος Ατροφία όρχεων Μεταβολές του σωµατικού βάρους Παραισθησία Οπτική διαταραχή Οσφυαλγία Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης Αναφυλακτικές αντιδράσεις Οστικές διαταραχές* Μεταβολές του σωµατικού βάρους 6

7 γαστρεντερικού δέρµατος και του υποδορίου ιστού µυοσκελετικού συνδετικού ιστού αναπαραγωγικού µαστού Έµετος, ναυτία Κολπική αιµορραγία και εκκρίσεις Απώλεια τριχοφυΐας Επιφυσιόλυση** * Πιθανόν να σηµειωθεί απώλεια ινωδών δοκίδων των οστών. Αυτή είναι γενικά αναστρέψιµη µέσα σε 6-9 µήνες µετά τη διακοπή της θεραπείας (δες 4.4). **Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις επιφυσιολίσθησης της κεφαλής του µηριαίου κατά τη διάρκεια θεραπείας µε τριπτορελίνη. Έχουν αναφερθεί περιστατικά διόγκωσης προϋπαρχόντων αδενωµάτων της υπόφυσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε LH-RH αγωνιστές, εντούτοις αυτό δεν έχει παρατηρηθεί ακόµη µε την θεραπεία µε τριπτορελίνη. 4.9 Υπερδοσολογία Η εµπειρία για την υπερδοσολογία µε τριπτορελίνη είναι ανεπαρκής για να εξαχθούν συµπεράσµατα για πιθανές παρενέργειες. Λαµβάνοντας υπόψη τη συσκευασία και τη φαρµακοτεχνική µορφή, δεν αναµένεται υπέρβαση της δοσολογίας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική οµάδα: Ανάλογο της Γοναδορελίνης Κωδικός ATC: L02AE04 Η τριπτορελίνη είναι ένα συνθετικό δεκαπεπτίδιο, ανάλογο της φυσιολογικής εκλυτικής ορµόνης των γοναδοτροφινών (GnRH). Η GnRH είναι ένα δεκαπεπτίδιο που συντίθεται στον υποθάλαµο και ρυθµίζει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση των γοναδοτροφινών LH (ωχρινοτρόπο ορµόνη) και FSH (ωοθυλακιοτρόπο ορµόνη ) από την υπόφυση. Η τριπτορελίνη διεγείρει την υπόφυση για έκκριση LH και FSH ισχυρότερα από συγκρίσιµη δόση γοναδορελίνης, ενώ η διάρκεια δράσης είναι µεγαλύτερη. Η αύξηση των επιπέδων LH και FSH αρχικά θα οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της τεστοστερόνης του πλάσµατος στους άνδρες ή των οιστρογόνων του πλάσµατος στις γυναίκες. Παρατεταµένη χορήγηση αγωνιστών GnRH οδηγεί σε ελάττωση της έκκρισης υποφυσιακής LH και FSH. Η αναστολή αυτή οδηγεί σε ελάττωση της στεροειδογένεσης και µείωση των επιπέδων τεστοστερόνης στους άνδρες και οιστρογόνων στις γυναίκες σε εµµηνοπαυσιακά επίπεδα για τις γυναίκες και ευνουχισµού για τους άνδρες, δηλαδή σε κατάσταση υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού. Σε παιδιά µε πρώιµη ήβη κεντρικής αιτιολογίας η συγκέντρωση οιστραδιόλης και τεστοστερόνης θα µειωθεί στα προεφηβικά επίπεδα. Τα επίπεδα DHEAS (θειικής διυδροεπιανδροστενδιόνης) του πλάσµατος δεν επηρεάζονται. Θεραπευτικά αυτό οδηγεί σε ελάττωση της αύξησης των όγκων του προστάτη που είναι ευαίσθητοι στη τεστοστερόνη στους άνδρες και µείωση των οιστρογονοεξαρτώµενων ινοµυωµάτων της µήτρας και ελάττωση των εστιών της ενδοµητρίωσης στις γυναίκες. Όσον αφορά στo ινοµύωµα της µήτρας, µέγιστο όφελος από τη θεραπεία παρατηρείται στις γυναίκες µε αναιµία (επίπεδo αιµοσφαιρίνης ίσο ή κατώτερο των 7

8 8mg/dl). Σε παιδιά µε πρώιµη ήβη κεντρικής αιτιολογίας η θεραπεία µε τρπτορελίνη, οδηγεί σε αναστολή των εκκρίσεων γοναδοτροφινών, οιστραδιόλης και τεστοστερόνης σε προεφηβικά επίπεδα. Αυτό έχει ως αποτέλεσµα την αναστολή ή ακόµα και την υποχώρηση των σηµείων της εφηβείας και αύξηση του προσδοκώµενου τελικού ύψους σε ασθενείς µε πρώιµη ήβη κεντρικής αιτιολογίας. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά από ενδοµυϊκή χορήγηση GΟΝΑPEPTYL Depot, οι συγκεντρώσεις τριπτορελίνης στο πλάσµα προσδιορίζονται από τη (βραδεία) αποικοδόµηση του πολυµερούς µε poly-(d,l lactide coglycolide). Ο µηχανισµός αυτής της µορφής χορήγησης, διευκολύνει την βραδεία αποδέσµευση της τριπτορελίνης από το πολυµερές. Μετά από ενδοµυϊκή ή υποδόρια εφαρµογή µίας µορφής τριπτορελίνης depot (µικροκάψουλες παρατεταµένης αποδέσµευσης), σηµειώνεται ταχεία αύξηση της τριπτορελίνης στο πλάσµα µε µέγιστο τις πρώτες ώρες. Κατόπιν η συγκέντρωση της τριπτορελίνης υφίσταται σηµαντική πτώση εντός 24 ωρών. Την 4 η ηµέρα, η τιµή φθάνει σε δεύτερο µέγιστο, πέφτοντας κάτω από το όριο ανίχνευσης κατά διεκθετικό τρόπο µετά από 44 ηµέρες. Μετά από υποδόρια ένεση η αύξηση της συγκέντρωσης της τριπτορελίνης είναι περισσότερο κλιµακωτή και σε κάπως µικρότερες συγκεντρώσεις απ ότι µε ενδοµυϊκή χορήγηση. Μετά από υποδόρια ένεση η ελάττωση της συγκέντρωσης της τριπτορελίνης διαρκεί περισσότερο, µε τις τιµές να πέφτουν κάτω από το όριο ανίχνευσης µετά από 65 ηµέρες. Κατά τη διάρκεια εξάµηνης θεραπείας µε χορήγηση ανά 28 ηµέρες δεν υπάρχουν αποδείξεις συσσώρευσης της τριπτορελίνης και µε τους δύο τρόπους χορήγησης. Τα επίπεδα τριπτορελίνης στο πλάσµα, ελαττώθηκαν περίπου σε 100 pg/ml πριν από την επόµενη χορήγηση µετά από ενδοµυϊκή ή υποδόρια χορήγηση (µέσες τιµές). Μπορεί να υποτεθεί ότι το µη συστηµατικά διαθέσιµο ποσοστό τριπτορελίνης µεταβολίζεται στο σηµείο της ένεσης πχ από µακροφάγα. Στην υπόφυση η συστηµατικά διαθέσιµη τριπτορελίνη απενεργοποιείται µε N-τελική θραύση µέσω πυρογλουταµυλο-πεπτιδάσης και µίας ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης. Στο ήπαρ και στα νεφρά, η τριπτορελίνη αποικοδοµείται σε βιολογικά ανενεργά πεπτίδια και αµινοξέα. Σαράντα λεπτά µετά το τέλος έγχυσης 100 µg τριπτορελίνης (σε διάρκεια 1 ώρας) το 3-14% της χορηγηθείσας δόσης έχει ήδη αποµακρυνθεί µέσω των νεφρών. Σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία η προσαρµογή και η εξατοµίκευση της θεραπείας µε τριπτορελίνη µορφής depot φαίνεται ότι είναι άχρηστη, λαµβάνοντας υπ όψιν τη δευτερεύουσα σηµασία της νεφρικής οδού απέκκρισης και το µεγάλο θεραπευτικό εύρος της τριπτορελίνης ως δραστικού συστατικού. Βιοδιαθεσιµότητα: Άνδρες: Η συστηµατική βιοδιαθεσιµότητα του δραστικού συστατικού τριπτορελίνη από µετά από ενδοµυϊκή ένεση µορφής depot είναι 38,3% τις πρώτες 13 ηµέρες. Η περαιτέρω απελευθέρωση είναι γραµµική, κατά 0,92% της δόσης ηµερησίως κατά µέσον όρο. Η βιοδιαθεσιµότητα µετά από υποδόρια χορήγηση φθάνει το 69% της ενδοµυϊκής χορήγησης. Γυναίκες: Μετά από 27 ηµέρες το 35,7% της δόσης που δόθηκε µπορεί να ανιχνευθεί κατά µέσον όρο, µε το 25,5% να απελευθερώνεται τις πρώτες 13 ηµέρες, ενώ η περαιτέρω απελευθέρωση είναι γραµµική κατά 0,73% της δόσης ηµερησίως κατά µέσον όρο. Γενικά: Ο υπολογισµός των φαρµακοκινητικών παραµέτρων που εξαρτώνται από µοντέλο (t ½, K el, κλπ.) δεν είναι εφαρµόσιµος σε µορφές µε έντονα παρατεταµένη αποδέσµευση του δραστικού συστατικού. 8

9 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε αρουραίους που χορηγήθηκε για µακρά περίοδο τριπτορελίνη, ανιχνεύθηκε αύξηση των όγκων της υπόφυσης. Αυτό δεν ισχύει στην περίπτωση του ποντικού. Η επίδραση της τριπτορελίνης σε ανωµαλίες της υπόφυσης στους ανθρώπους είναι άγνωστη. Αυτή η παρατήρηση δεν θεωρείται ότι σχετίζεται µε τους ανθρώπους. Έχει γίνει γνωστό ότι προκύπτουν όγκοι της υπόφυσης σε τρωκτικά, συνδεδεµένοι µε άλλα ανάλογα LHRH. Έχει αποδειχθεί ότι η τριπτορελίνη είναι εµβρυοτοξική και προκαλεί καθυστέρηση της εµβρυϊκής ανάπτυξης και του τοκετού σε αρουραίους. Τα µη κλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τις συµβατικές µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων, και γονοτοξικότητας. Απλή ενδοµυϊκή ή υποδόρια ένεση GONAPEPTYL Depot ή του εναιωρητικού παράγοντά του, προκάλεσε καθυστερηµένη αντίδραση ξένου σώµατος στο σηµείο της ένεσης. Μετά από 8 εβδοµάδες, αυτές οι καθυστερηµένες αντιδράσεις αντιστράφηκαν σχεδόν πλήρως µετά από ενδοµυϊκή ένεση, αλλά προκειµένου περί υποδόριας ένεσης, µόνο σε µικρό βαθµό. Η τοπική ανοχή του GONAPEPTYL Depot µετά από ενδοφλέβια ένεση ήταν περιορισµένη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μία προγεµισµένη σύριγγα µε σκόνη περιέχει: Poly- (d, l lactide coglycolide) Propylene glycol octanoate decanoate Μία προγεµισµένη σύριγγα µε διαλύτη 1 ml περιέχει: Dextran 70 Polysorbate 80 Sodium chloride Sodium hydrogen phosphate dihydrate Sodium hydroxide Water for injection 6.2 Ασυµβατότητες Ελλείψει µελετών σχετικά µε τη συµβατότητα, το παρόν φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια Ανασυσταθέν διάλυµα: 3 λεπτά 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται στους 2 C - 8 C (στο ψυγείο). Φυλάσσετε τον περιέκτη στην εξωτερική συσκευασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Σκόνη: Προγεµισµένη σύριγγα ιαλύτης: Προγεµισµένη σύριγγα Προγεµισµένες σύριγγες (από βοριοπυριτική ύαλο τύπου I), µε σύνδεσµο (πολυπροπυλένιο), µαύρο ελαστικό πώµα από χλωροβουτύλιο (plunger stopper, τύπου Ι) και βελόνα. Μεγέθη Συσκευασίας: 1 προγεµισµένη σύριγγα (σκόνη) & 9

10 1 προγεµισµένη σύριγγα (διαλύτης) 3 προγεµισµένες σύριγγες (σκόνη) & 3 προγεµισµένες σύριγγες (διαλύτης) 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Το Gonapeptyl Depot είναι για εφάπαξ χρήση µόνο και τυχόν αχρησιµοποίητο υπόλοιπο πρέπει να απορρίπτεται. 1. Προετοιµασία Οδηγίες για το γιατρό για την προετοιµασία του εναιωρήµατος. Επειδή η επιτυχής θεραπεία εξαρτάται από την ορθή προετοιµασία του εναιωρήµατος, οι παρακάτω οδηγίες πρέπει να ακολουθούνται αυστηρά. - Βγάλτε τη συσκευασία του GONAPEPTYL Depot από το ψυγείο. - Αποµακρύνατε το κάλυµµα από την σύριγγα µιας χρήσης που περιέχει τη σκόνη. Κρατήστε την όρθια για να αποφύγετε διαρροές. - Ανοίξτε τη συσκευασία µε το σύνδεσµο χωρίς να τον µετακινήσετε. - Βιδώστε τη σύριγγα που περιέχει τις µικροκάψουλες παρατεταµένης αποδέσµευσης στον σύνδεσµο, κατόπιν αποµακρύνατέ τον. Βιδώστε σφικτά τη σύριγγα που περιέχει τον διαλύτη για δηµιουργία εναιωρήµατος στο ελεύθερο άκρο του συνδέσµου και βεβαιωθείτε ότι εφαρµόζει ερµητικά. σύνδεσµος Μικροκάψουλες παρατεταµένης αποδέσµευσης ιαλύτης δηµιουργία εναιωρήµατος για Προετοιµασία 2. Ανασύσταση του διαλύµατος Αδειάστε το υγρό στη σύριγγα µε τη σκόνη, κατόπιν πιέστε το εµπρός-πίσω στην πρώτη σύριγγα, τις δύο-τρεις πρώτες φορές χωρίς να εξαντλήσετε όλη τη διαδροµή του εµβόλου. Επαναλάβατε περίπου 10 φορές ή µέχρις ότου έχετε ένα οµογενές γαλακτοειδές εναιώρηµα. Κατά την ετοιµασία του διαλύµατος µπορεί να δηµιουργηθεί αφρός. Είναι σηµαντικό ο αφρός να διαλυθεί ή να αποµακρυνθεί από τη σύριγγα πριν γίνει η ένεση. 10

11 Ανάµιξη Αναµίξατε περίπου 10 φορές 3. Ένεση - Αποµακρύνατε το σύνδεσµο και την άδεια σύριγγα. - Εφαρµόσατε τη βελόνα στη σύριγγα µε το έτοιµο διάλυµα. - Κάντε την ένεση υποδόρια ή βαθιά ενδοµυϊκά αµέσως. <Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.> 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ FERRING ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Γκύζη Μαρούσι Τηλ ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 46878/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10 Iουλίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 7/