REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3461/2011/01-03 Anexa /2011/ /2011/ /2011/01-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olanzapină Polpharma 5 mg comprimate orodispersabile Olanzapină Polpharma 10 mg comprimate orodispersabile Olanzapină Polpharma 15 mg comprimate orodispersabile Olanzapină Polpharma 20 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină, 20 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 0,35 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 0,70 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,05 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,40 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil. Comprimate orodispersabile rotunde, biconvexe, cu suprafaţă uşor aspră, de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei. Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorărilor clinice în timpul tratamentului de întreţienere la pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări afective bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct.5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze 1

2 Adulţi Schizofrenie: Doza iniţială de olanzapină recomandată este 10 mg/zi. Episoade maniacale: Doza iniţială este 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg/zi în terapie asociată (vezi pct.5.1). Prevenirea recurenţei în tulburările bipolare: Doza iniţială recomandată este 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episodului maniacal, tratamentul de prevenire a recăderilor trebuie continuat cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar), cu tratament suplimentar pentru tratamentul tulburărilor de dispoziţie, în funcţie de indicaţiile clinice. În timpul tratamentului schizofreniei episodului maniacal şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată, în funcţie de starea clinică individuală într-un interval care variază între 5-20 mg/zi. O creştere a dozei mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după o reevaluare clinică corespunzătoare şi în general trebuie făcută la intervale de nu mai puţin de 24 ore. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi, s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării lipidelor şi prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2). Pacienţi vârstnici Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luată în considerare pentru pacienţii cu vârstă de 65 ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică Pentru aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică (5 mg). În cazuri de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza de început trebuie să fie 5 mg şi poate fi crescută ulterior cu prudenţă. Sex Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin. Fumători Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători, comparativ cu fumătorii. În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sexul feminin, vârstă înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată creşterea dozei la astfel de pacienţi, aceasta trebuie să se facă cu prudenţă (vezi pct.4.5 şi pct.5.2). Mod de administrare Olanzapina poate fi administrată independent de orarul meselor având în vedere că absorbţia nu este influenţată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei. Comprimatele orodispersabile de Olanzapină Polpharma trebuie introduse în gură, unde se vor dispersa rapid în salivă, astfel încât să fie înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, acesta trebuie administrat imediat după deschiderea blisterului. Ca alternativă, comprimatul 2

3 poate fi dizolvat într-un pahar plin cu apă sau altă băutură corespunzătoare (suc de portocale, suc de mere, lapte sau cafea), imediat înainte de administrare. Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatul filmat de olanzapină, având viteza şi gradul de absorbţie similare. Are acelaşi dozaj şi frecvenţă de administrare a dozei ca şi comprimatul filmat cu olanzapină. Comprimatele orodispersabile cu olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament Olanzapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu este recomandată pentru utilizare la acest grup particular de pacienţi deoarece s-a raportat creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studiile clinice controlate cu placebo (cu durata de 6-12 săptămâni), la pacienţi vârstnici (vârsta medie de 78 ani) cu psihozei asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei, incidenţa deceselor a fost de două ori mai mare la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (3,5% faţă de respectiv 1,5%). Incidenţa mai mare a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină (doza medie zilnică 4,4 mg) sau durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune acest grup de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiuni pulmonare (de exemplu pneumonie cu sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă de benzodiazepine. Cu toare acestea, incidenţa deceselor a fost mai mare la pacienţii trataţi cu olanzapină decât la cei care au primit placebo independent de aceşti factori de risc. În aceleaşi studii clinice, au fost raportate reacţii adverse cerebrovasculare (RACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a RACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (1,3% faţă de respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau au primit placebo, care au prezentat reacţii adverse cerebrovasculare, au avut factori de risc preexistenţi. Au fost identificaţi ca factori de risc pentru RACV asociaţi tratamentului cu olanzapină vârsta >75 ani şi demenţa de tip vascular/mixt. În aceste studii nu a fost stabilită eficacitatea olanzapinei. Boală Parkinson Nu este recomandată utilizarea asocierii olanzapinei cu agonişti dopaminergici în tratamentul psihozelor la pacienţi cu bolă Parkinson. În studii clinice, s-a raportat frecvent agravarea simptomatologiei bolii Parkinson şi halucinaţii mult mai frecvent decât în cazurile care au primit placebo (vezi pct.4.8) şi olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul problemelor psihotice. În aceste studii, a fost necesar ca iniţial pacienţii să fie stabili la cele mai mici doze de medicamente antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână pe aceeaşi medicaţie şi aceleaşi doze pentru tratamentul bolii Parkinson în cursul studiului. Olanzapina s-a administrat iniţial în doze de 2,5 mg/zi şi s-a crescut treptat până la maximum 15 mg/zi pe baza aprecierii făcute de investigator. Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) SNM este o afecţiune care poate pune în pericol viaţa asociată cu medicaţia antipsihotică. Au fost raportări rare de cazuri cu SNM asociat cu olanzapina. Manifestările clinice ale SNM sunt: hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea statusului mental şi dovezi de instabilitate a sistemului nervos vegetativ (puls sau tensiune arterială neregulate, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte 3

4 semne pot sinclude creşterea concentraţiilor creatininfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome de SNM, sau prezintă hipertermie inexplicabilă fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamntelor antipsihotice inclusiv a olanzapinei. Hiperglicemie şi diabet zaharat Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsiotice, de exemplu determinarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu oricare medicament antipsihotic, inclusiv Olanzapină Polpharma, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat şi pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată cu regularitate, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial. Alterări ale profilului lipidic În studii clinice placebo controlate s-au remarcat alterări nedorite ale profilului lipidic la pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie tratate corespunzător din punct de vefere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor profilului lipidic. Pacienţii trataţi cu oricare din medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie monitorizaţi regulat pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la fiecare 5 ani. Activitate anticolinergică Având în vedere că pentru olanzapină s-a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această activitate. Cu toate acestea, având în vedere că experienţa clinică privind pacienţii trataţi cu olanzapină şi având afecţiuni concomitente este limitată, se recomandă prudenţă la prescrierea pentru pacienţi cu hipertrofie de prostată sau ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Funcţie hepatică S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale concentraţiilor serice ale aminotransferazelor hepatice, ALT, AST, în special la începutul tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu ALT şi/sau AST crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând afectări hepatocelulare, însoţite de colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Neutropenie Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulară iatrogenă, la pacienţii cu deprimare medulară determinată de boli concomitente, de radioterapie sau de chimioterapie şi la pacienţii cu afecţiuni cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. S-a raportat frecvent neutropenie când olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului Când administrarea olanzapinei a fost întreruptă brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. 4

5 Interval QT În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea clinic semnificativă clinică a intervalului QTc (corecţia QT Fridericia [QTcF] 500 milisecunde [msec] în orice moment după evaluarea iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina este prescrisă în asociere cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Tromboembolism Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent ( 0,1% şi < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Activitatea generală asupra SNC Datorită efectelor primare ale olanzapinei asupra SNC, este necesară prudenţă când medicamentul este administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor dopaminergici direcţi sau indirecţi. Convulsii Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rar apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri, s-au raportat convulsii sau factori de risc pentru convulsii în antecedente. Diskinezie tardivă În studii comparative, cu durata de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă statistic semnificativă mai mică decât diskinezia iatrogenă. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Este posibil ca aceste simptome să se agraveze în timp sau chiar să apară după întreruperea tratamentului. Hipotensiune arterială ortostatică În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică. Similar în cazul altor antipsihotice, se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Moarte subită de cauză cardiacă În raportările de după punerea pe piaţă a olanzapinei, au fost raportate cazuri de moarte subită de cauză cardiacă la pacienţi trataţi cu olanzapină. Într-un studiu observaţional retrospectiv pe cohorte, riscul de moarte subită de cauză cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de riscul pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În studiu, riscul în cazul olanzapinei a fost comparabil cu riscul în cazul utilizării antipsihoticelor atipice incluse în analiza globală. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la pacienţi cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor prolactineimiei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi, ca urmare, acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Fenilalanina 5

6 Olanzapină Polpharma comprimate dispersabile de conţine aspartam care este o sursă de fenilalanină. Comprimatele pot fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Copii şi adolescenţi Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi. Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele care pot să inducă sau să inhibe specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2 Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, putând duce la reducerea concentraţiilor de olanzapină. S-a observat numai o creştere uşoară până la moderată a clearanceului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizare clinică şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare o creştere a dozelor de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibarea CYP1A2 Fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, s-a dovedit a fi un inhibitor semnificativ al metabolizării olanzapinei. Creşterea medie a C max pentru olanzapină după administrarea de fluvoxamină a fost 54% la femeile nefumătoare şi 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost 52% şi respectiv 108%. Trebuie avută în vedere o doză iniţială de olanzapină mai mică la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice inhibitor CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina. O reducere a dozei de olanzapină trebuie avută în vedere dacă este iniţiat tratamentul cu un inhibitor CYP1A2. Reducerea biodisponibilităţii Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei administrată pe cale orală de la 50% până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină. S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Capacitatea olanzapinei de a influenţa alte medicamente Olanzapina poate antagoniza efectele directe şi indirecte ale agoniştilor dopaminici. Olanzapina nu inhibă in vitro izoenzimele principale din CYP450 (exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea nu sunt de aşteptat anumite interacţiuni aşa cum s-a verificat prin studii in vivo în care s-a constatat că nu a fost influenţat metabolismul următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în principal calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19). S-a remarcat că olanzapina nu interacţionează cu litiu sau biperiden în cazul administrării concomitente cu unul dintre acestea. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice de valproat nu au evidenţiat că ar fi necesară modificarea dozelor de valproat după introducerea asocierii cu olanzapină. Activitatea generală asupra SNC Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau primesc tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central. Utilizarea concomitentă de olanzapină cu medicamente antiparkinsoniene, la pacienţi cu boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Interval QTc Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 6

7 Sarcina Nu există studii adecvate bine controlate la femei gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă rămân sau intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv Olanzapină Polpharma) în trimestrul al IIIlea de sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea În cadul unui studiu în care au fost incluse femei sănătoase care alăptau, s-a constatat că olanzapina a fost excretată în laptele matern. Media expunerii copiilor (mg/kg) la starea de echilibru s-a estimat a fi 1,8% din doza de olanzapină a mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă sunt în tratament cu olanzapină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie să fie prudenţi în cazul folosirii utilajelor sau vehiculelor cu motor. 4.8 Reacţii adverse Adulţi Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţă, creştere în greutate, eozinofilie, creşteri ale concentraţiilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozurie, creşterea apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinsonism (vezi pct. 4.4), diskinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii asimptomatice ale concentraţiilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie, astenie, fatigabilitate şi edeme. Tabel cu lista reacţiilor adverse Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificări ale investigaţiilor diagnostice remarcate în raportările spontane şi în timpul studiilor clinice. Frecvenţa evenimentelor menţionate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Eoyinofilie Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere ponderală¹ Valori crescute ale colesterolului 2,3 Valori crescute ale glicemiei 4 Valori crescute ale trigliceridelor 2,5 Glucozurie Creştere a apetitului 7 Leucopenie Neuropenie Trombocitopenie Reacţie alergică Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale

8 Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă Tulburări cardiace Tulburări vasculare alimentar (vezi pct. 4.4) Hipotermie Ameţeli Acatizie 6 Parkinsonism 6 Diskinezie 6 Hipotensiune arterială ortostatică Tulburări gastro-intestinale Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii, incluzând constipaţie şi xerostomie Tulburări hepatobiliare Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată difuză, tranzitorie Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct. 4.4) Reacţii de fotosensibilizare Alopecie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară Retenţie urinară Convulsii, care în cele mai multe cazuri au fost raportate la cei cu antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptome determinate de întreruperea tratamentului 7 Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4) Pancreatită Hepatită (incluzând forme cu afectare hepatocelulară, colestază sau mecanism mixt) Rabdomioliză Iniţierea ezitantă a micţiunii 8

9 Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie erectilă la bărbaţi Scăderea libidoului la bărbaţi şi femei Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Fatigabilitate Edeme Investigaţii diagnostice Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei 8 Amenoree Creşterea glandei mamare Galactoree la femei Ginecomastie/creşterea glandei mamare la bărbaţi. Valori crescute ale creatinfosfokinazei Creştere a valorilor bilirubinei totale Sindromul de întrerupere la nounăscut (vezi 4.6) Priapism Creştere a valorilor fosfatazei alcaline 1 Creşterea clinic semnificativă în greutate a fost observată la toate categoriile de Indici de Masă Corporală (IMC) faţă de valorile iniţiale. După tratament de scurtă durată (durată medie de 47 zile), creşterea în greutate cu 7% faţă de greutatea corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea cu 15% a fost frecventă (4,2%) şi cea cu 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). Creşterea în greutate cu 7%, 15% şi 25% faţă greutatea corporală iniţială a fost observată foarte frecvent (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%) la pacienţii trataţi pe termen lung cel puţin 48 săptămâni). 2 Creşterile medii ale valorii lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale valorilor lipemiei. 3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au crescut până la mari ( 6,2 mmol/l). Modificările valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori limită iniţial ( 5,17 - < 6,2 mmol) la valori crescute ( 6,2 mmol) au fost foarte frecvente. 4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus alimentar de la valori la limită ( 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute ( 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute ( 2,26 mmol/l). Au fost foarte frecvente modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, de la valori limită ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori mari ( 2,26 mmol/l). 6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost statistic semnificativ diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7 Simptome acute, cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost raportate când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc. 9

10 8 În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, valorile prolactinemiei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% din pacienţii trataţi cu olanzapină care au avut la momentul iniţial valori normale ale prolactinemiei. La majoritatea acestor pacienţi creşterea a fost în general uşoară şi a rămas sub dublul valorii limitei superioare a valorilor normale. Expunerea de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni) Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic în ceea ce priveşte creşterea ponderală, glicemia, raportul colesterol total/ldl/hdl sau trigliceridele, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni. Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi În studii clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o incidenţă mai mare a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea de olanzapină la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent observat apariţia pneumoniei, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară. În studii clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-a raportat agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo. Într-un studiu clinic la pacienţi cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare asocierea de valproat cu olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi constituit de concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei ( 10%) tremorului, a xerostomiei, a apetitului alimentar şi a creşterii ponderale. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină asociată cu litiu sau divalproex, a apărut o creştere de 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 17,4% dintre pacienţii aflaţi în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni). Tratamentul cu olanzapină pe termen lung (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţi cu psihoză bipolară a fost asociat cu o creştere de 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 39,9% dintre pacienţi. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate că nu au fost efectuate studii clinice comparative între adolescenţii şi adulţii, datele din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele din studiile clinice la adulţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (cu vârsta între ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea semnificativă clinic a greutăţii corporale ( 7%) pare să se manifeste mai frecvent în rândul adolescenţilor comparativ cu adulţii supuşi unor expuneri comparabile. Magnitudinea creşterii greutăţii corporale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată. În cadrul fiecărui grup de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Termenii de frecvenţă enumeraţi sunt definiţi după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: creştere ponderale, creştere a valorilor trigliceridelor 10, apetitului alimentar crescut. Frecvente: valori crescute ale colesterolului 11 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: sedare (incluzând: hipersomnie, letargie, somnolenţă) Tulburări gastro-intestinale 10

11 Frecvente: xerostomie Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: creştere ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 4.4) Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei 12 9 După tratament de scurtă durată( durată mediană 22 zile), creşterea în greutate 7% faţă de greutatea corporală iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea 15% faţă de greutatea corporală iniţială a fost frecventă (7,1%) şi cea 25% a fost frecventă ( 2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% au crescut în greutate cu 7%, 55,3% cu 15% şi 29,1% cu 25% faţă de greutatea corporală iniţială. 10 Observată pentru valori iniţiale normale, în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au crescut la valori mari ( 1,467 mmol/l) şi modificări ale valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la valori limită ( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute ( 1,467 mmol/l). 11 Au fost observate frecvent modificări ale concetraţiilor plasmatice iniţiale de colesterol total în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l), care au crescut ( 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, de la valori limită ( 4,39 - < 5,17 mmol/l) la valori crescute ( 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente. 12 Creşterea valorilor prolatinemiei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi. 4.9 Supradozaj Semne şi simptome Simptomele foarte frecvente de supradozaj (incidenţă >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, simptome extrapiramidale variate şi reducerea stării de conştienţă variind de la sedare la comă. Alte manifestări semnificative ale supradozajului, includ delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. Au fost cazuri letale în urma supradozajului acut la doze de 450 mg dar s-au raportat şi cazuri de supravieţuire după supradozaj acut cu 2g de olanzapină administrată pe cale orală. Tratamentul supradozajului Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandată provocarea vărsăturilor. Procedurile standard pentru managementul supradozajului pot include (de exemplu lavaj gastric, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei administrate pe cale orală cu 50% până la 60%. Trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în concordanţă cu starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu trebuie utilizată epinefrină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-agonistă deoarece stimularea beta-adrenergică poate agrava hipotensiunea arterială. Monitorizarea cardiovasculară este necesară pentru a detecta posibilele aritmii. Supravegherea atentă medicală şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 11

12 Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH03. Efecte farmacodinamice Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, s-a evidenţiat că olanzapina are afinităţi pentru un număr mare de receptori (Ki; <100 nm) pentru serotonină 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopaminici D1, D2, D3, D4, D5; receptori colinergici muscarinici m1-m5; α 1 adrenergici şi receptori histaminici H1. Studiile privind comportamentul animalelor cărora li s-a administrat olanzapină au indicat antagonism 5HT, dopaminic şi colinergic, corespunzând profilului legării de receptori. S-a demonstrat pe modele in vitro o afinitate mai mare olanzapinei pentru receptorii serotoninici 5HT2 decât pentru cei dopaminici D2 şi pe modele in vivo, mai mare pentru 5 HT2 decât pentrud2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp o acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină creşterea răspunsului într-un test "anxiolitic". Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP), în care s-a administrat o doză unică (10 mg) la voluntari sănătoşi, olanzapina a ocupat mai mult receptorii 5 HT2A decât cei dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică (SPECT), efectuat la pacienţi cu schizofrenie, a evidenţiat că pacienţii care răspund la tratamentul cu olanzapină au o ocupare D2 la nivel striat mai mică decât unii din pacienţii care răspund la alte antipsihotice şi risperidonă, şi sunt asemănători cu pacienţii care răspund la clozapină. Eficacitate clinică În studii clinice controlate două cu placebo şi trei cu comparator, în care au fost incluşi 2900 pacienţi cu schizofrenie prezentânt atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina a fost asociată cu ameliorări semnificativ mai mari atât ale simptomelor negative cât şi a celor pozitive. Într-un studiu multinaţional, dublu orb, comparativ, efectuat pentru schizofrenie, schizoafectivitate şi tulburări înrudite, în care au fost incluşi 1481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala Montgomerz-Asberg de apreciere a Depresiei), o analiză prospectivă secundară faţă de situaţia bazală, pentru obiectivul final de modificare a scorului privind dispoziţia, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0,001) în favoarea olanzapinei (-6,0) faţă de haloperidol (-3,1). La pacienţii cu episoade de manie sau mixte de tulburare bipolară, olanzapina a manifestat eficacitate superioară faţă de placebo şi valproat de semisodiu (divalproex), în reducerea simptomelor de manie în cursul a 3 săptămâni. De asemenea, s-au demonstrat pentru olanzapină rezultate privind eficacitatea acesteia, comparabile cu ale haloperidolului în ceea ce priveşte proporţia de pacienţi în remisie simptomatică din manie şi depresie la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de terapie asociată a pacienţilor trataţi cu litiu sau valproat pentru minimum 2 săptămâni, adăugarea de olanzapină 10 mg (terapie asociată cu litiu sau valproat) a dus după 6 săptămâni, la o reducere mai mare a simptomelor de manie decât în cazul administrării de litiu sau valproat în monoterapie. Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, privind prevenirea recurenţei la pacienţii cu episoade de manie care au intrat în remisiune după olanzapină şi care ulterior au fost randomizaţi să primească olanzapină sau placebo, s-a constatat că olanzapina a fost statistic semnificativ superioară faţă de placebo în ceeace priveşte obiectivul final principal costând în recurenţa bipolară. De asemenea, s-a evidenţiat că olanzapina prezintă avantaje semnificativ statistic faţă de placebo în ceeace priveşte atât prevenirea recurenţei în manie cât şi a recurenţei în depresie. Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni, privind prevenirea recurenţei la pacienţii cu episoade de manie la care s-a obţinut remisiune cu asocierea olanzapinei cu litiu şi au fost ulterior randomizaţi numai pentru olanzapină sau litiu, olanzapina nu a fost statistic inferioară litiului în ceeace priveşte obiectivul final principal privind recurenţa bipolară (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p= 0,055). Într-un studiu cu durata de 18 luni, cu co-terapie la pacienţii cu episoade de manie sau mixte stabilizaţi cu olanzapină asociată cu un medicament pentru stabilizarea dispoziţiei (litiu sau valproat), asocierea pe termen lung a terapiei cu olanzapină şi litiu sau valproat, nu a fost statistic semnificativ superioară 12

13 terapiei numai cu litiu sau numai cu valproat, în ceeace priveşte întârzierea apariţiei recurenţei bipolare, definită în conformitate cu criteriile pentru sindrom (de diagnostic). Copii şi adolescenţi Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată cu privire la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate cu tulburări bipolare I (3 săptămâni), şi implică mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată în doze flexibile începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date privind menţinerea efectului şi datele privind siguranţa în administrarea pe termen lung sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatul filmat conţinând olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile cu olanzapină pot fi utilizate ca o alternativă la tratamentul cu comprimate filmate conţinând olanzapină. Absorbţie Olanzapina este bine absorbită după administrare pe cale orală, atingând concentraţie plasmatică maximă în 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută în cazul administrării pe cale orală comparativ cu administrarea pe cale intravenoasă. Distribuţie Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% pe un interval de concentraţii de aproximativ 7 până la aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina este legată predominant de albumină şi α1-acid-glicoproteină. Biotransformare Olanzapina este metabolizată la nivel hepatic prin căi de conjugare şi oxidative. Metabolitul circulant major este 10-N-glucuronid, care nu trece prin bariera hemato-encefalică. Citocromii P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea a doi metaboliţi: N- desmetil şi 2-hidroximetil, care exercită in vivo acţiune farmacologică mai redusă decât olanzapina în studiile la animale. Activitatea farmacologică predominantă se realizează prin produsul parental olanzapina. Eliminare După administrare pe cale orală, media timpului de înjumătăţire prin eliminare pentru olanzapină la oamenii sănătoşi variază în funcţie de vârstă şi sex. La vârstnicii sănătoşi (65 ani si peste) faţă de subiecţii care nu sunt vârstnici, media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungită (51,8 faţă de 33, 8 ore) şi clearance-ul a fost redus (17,5 faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocineticii remarcată la vârstnici a fost în intervalul observat la celelate categorii de vârstă. La 44 pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta> 65 ani, doze între 5 până la 20 mg/zi nu au fost asociate cu reacţii adverse cu profil diferit. La femei faţă de bărbaţi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (36,7 faţă de 32,3 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,9 faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, s-a evidenţiat că olanzapina are un profil de siguranţă la femei (n=467) asemănător celui de la bărbaţi (n=869). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală (clearanecul creatininei < 10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu s-a evidenţiat o diferenţă semnificativă a mediei timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 faţă de 32,4 ore) sau clearance-ului (21,2 faţă de 25,0 l/oră). Un studiu privind echilibrul de 13

14 masă, a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactic se regăseşte în urină, în special sub formă de metaboliţi. Fumători La subiecţii fumători cu uşoară disfuncţie hepatică, media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungită şi clearance-ul (18,0 l/h) a fost redus la fel ca la subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore şi respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători faţă de cei fumători (femei şi bărbaţi) media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungită (38,6 faţă de 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 faţă de 27,7 l/oră). Clearance-ul plasmatic pentru olanzapină este mai redus la vârstnici faţă de subiecţii tineri, la femei faţă de bărbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, dimensiunea impactului vârstei, a sexului sau al fumatului asupra clearance-ului olanzapinei şi al timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acesteia este mic comparativ cu variabilitatea globală între indivizi. În cadrul unui studiu în care au fost incluşi subiecţi de tip caucazian, japonezi şi chinezi, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici la cele 3 tipuri de populaţie. Copii şi adolescenţi Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost mai mare cu aproximativ 27% la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută (după doză unică) Semnele de toxicitate după administrare pe cale orală la rozătoare, au fost caracteristice pentru un compus neuroleptic puternic : hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi reducere creşterii greutăţii corporale. Doza letală medie a fost aproximativ 210 mg/kg (la şoarece) şi 175 mg/kg (la şobolan). Câinii au tolerat fără mortalitate doze unice orale de până la 100 mg/kg. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, creşterea frecvenţei cardiace, dificultăţi la respiraţie, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze unice orale de până la 100 mg/kg au dus la stare de prostraţie, iar la doze mari la semiconstienţă. Toxicitate după doze repetate În studii cu durata de până la 3 luni desfăşurate la şoareci şi până la un an la şobolani şi câini, efectele predominante au fost: depresia SNC, efecte anticolinergice şi tulburări periferice hematologice. S-a dezvoltat toleranţă la depresia SNC. Parametrii de creştere au fost reduşi la doze mari. Au fost efecte reversibile, constând în creşterea concentraţiei prolactinei la femelele de şobolan, incluzând scăderea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modficări morfologice ale epiteliului vaginal şi a glandelor mamare. Toxicitate hematologică: efectele asupra parametrilor hematologici au fost constatate la fiecare specie, incluzând reducerea în relaţie cu doza, a leucocitelor circulante la şoareci şi reducerea nespecifică a leucocitelor circulante la şobolan; totuşi, nu au fost găsite dovezi privind citotoxicitatea asupra măduvei osoase. S-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie la câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunerea totală la olanzapină [ASC] este de 12 până la 15 ori mai mare decât doza de 12 mg administrată la om). La câinii cu citopenie, nu au apărut efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi a proliferării lor în măduva osoasă. Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Olanzapina nu a avut efect teratogen. Sedarea a afectat uşor performanţele de împerechere a şobolanilor masculi. Ciclul secreţiei estrogenice a fost afectat la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori doza maximă la om) şi parametrii reproducerii au fost influenţaţi la şobolanii trataţi cu 3 mg/kg (de 9 ori 14

15 doza maximă pentru om). La puii şobolanilor trataţi cu olanzapină, s-a constatat întârziere în dezvoltarea fetală şi reducere tranzitorie a nivelurilor de activitate a puilor. Mutagenitate S-a constatat că olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întregul grup de teste standard, care au inclus testele pentru mutaţii bacteriene şi testele in vitro şi in vivo pentru mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor la şoareci şi şobolani, s-a ajuns la concluzia că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Crospovidonă Aspartam (E 951) Stearat de magneziu Aromă de mentă: Maltodextrină Amidon de porumb Ulei de mentă 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din Al/OPA-Al-PVC in cutii din carton a câte 28, 30, 56 comprimate orodispersabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A. 19, Pelplińska Str., Starogard Gdański Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3461/2011/

16 3462/2011/ /2011/ /2011/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Februarie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai