Μηχανισμοί Ογκογένεσης

Transcript

1 ΓΗΜΟΚΡΙΣΔΙΟ ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗ ΣΜΗΜΑ ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΓΔΝΔΣΙΚΗ Μηχανισμοί Ογκογένεσης Γξ. Α. ΓΑΛΑΝΗ

2 Μηχανισμοί Ογκογένεσης Ελόηεηα 2. Ογθνγνλίδηα θαη oγθνγνληθά θπηηαξηθά ζήκαηα

3

4 Η μεταγωγή σήματος πεξηιακβάλεη ηελ αιιειεπίδξαζε ελόο εμσθπηηαξηθνύ πξνζδέηε (ligand) κε κηα δηακεκβξαληθή πξσηεΐλε, ε νπνία έρεη δνκηθέο πεξηνρέο ζηηο δύν πιεπξέο ηεο κεκβξάλεο. Η ζύλδεζε ηνπ πξνζδέηε κε ηνλ ππνδνρέα κεηαηξέπεη ηελ αλελεξγή κνξθή ηνπ ζε ελεξγή. Η δηαδηθαζία νλνκάδεηαη δηαβίβαζε ζήκαηνο (signal transduction) δηόηη έλα ζήκα, θαη νπζία, κεηαβηβάδεηαη δηα κέζσ ηεο κεκβξάλεο. Η δηαβίβαζε ζήκαηνο παξέρεη έλα ηξόπν γηα ηελ ελίζρπζε (amplification) ηνπ αξρηθνύ ζήκαηνο. Η αξρή πνπ δηέπεη ηελ δηαβίβαζε ζήκαηνο είλαη όηη ε ελεξγή κνξθή ελόο ππνδνρέα πξνθαιεί κηα θαηαιπηηθή δξαζηηθόηεηα κέζα ζην θπηηαξόπιαζκα. Η έληαζε ηνπ θπηηαξνπιαζκαηηθνύ ζήκαηνο είλαη θαηά πνιύ ηζρπξόηεξε ζε ζρέζε κε ην αξρηθό εμσθπηηαξηθό ζήκα. Τν θπηηαξνπιαζκαηηθό ζήκα κπνξεί λα εθθξάδεηαη είηε κέζσ ηεο ελεξγνπνίεζεο κηαο ζεηξάο πξσηετλώλ, είηε κέζσ ηεο αύμεζεο ηεο πνζόηεηαο θάπνησλ κηθξώλ κνξίσλ ζην εζσηεξηθό ηνπ θπηηάξνπ. Όηαλ έλα κόξην παξάγεηαη σο απόθξηζε ζηε δηαβίβαζε ελόο εμσθπηηαξηθνύ ζήκαηνο, θαιείηαη δεύηεξνο αγγειηνθόξνο (second messenger), ζε αληίζεζε κε ηνλ πξώην αγγειηνθόξν, πνπ είλαη ν εμσθπηηαξηθόο πξνζδέηεο.

5 Ο ππνδνρέαο θέξεη δξαζηηθόηεηα πξσηετληθήο θηλάζεο ζην θπηηαξνπιαζκαηηθό ηκήκα ηνπ. Η θηλάζε ελεξγνπνηείηαη όηαλ ν πξνζδέηεο ζπλδέεηαη ζην εμσθπηηαξηθό ηκήκα ηνπ ππνδνρέα. Η θηλάζε θσζθνξπιηώλεη ην θπηηαξνπιαζκαηηθό ηκήκα ηνπ. Απηή ε απηνθωζθνξπιίωζε (autophosphorylation) επηηξέπεη ζηνλ ππνδνρέα λα ελεξγνπνηήζεη ηελ πξσηεΐλε ζηόρν, ε νπνία κε ηε ζεηξά ηεο επηδξά ζε λέα κόξηα ππνζηξώκαηνο ζην εζσηεξηθό ηνπ θπηηάξνπ. Οη πην γλσζηνί ππνδνρείοθηλάζεο είλαη νη θηλάζεο ηεο ηπξνζίλεο, αιιά θαη απηέο ηεο ζεξίλεο θαη ηεο ζξενλίλεο. Ο ππνδνρέαο κπνξεί λα αιιειεπηδξάζεη κε κηα πξωηεΐλε G (G protein), ε νπνία ζπλδέεηαη κε ηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή επηθάλεηα ηεο κεκβξάλεο. Οη πξσηεΐλεο απηέο νλνκάζζεθαλ έηζη δηόηη έρνπλ ηελ ηθαλόηεηα λα δεζκεύνπλ λνπθιενηίδηα γνπαλίλεο. Η παξαπάλσ αιιεινπρία ησλ γεγνλόησλ, ζπρλά, ξπζκίδεη ηελ παξαγσγή δεύηεξσλ κνξίσλ αγγειηνθόξσλ, κε θιαζηθό παξάδεηγκα ηελ παξαγσγή θπθιηθνύ AMP.

6 Δηθόλα 28.3 Έλα κνλνπάηη ζεκαηνδόηεζεο κεηάγεη έλα ζήκα από ηελ επηθάλεηα ηνπ θπηηάξνπ ζην θπηηαξόπιαζκα θαη (κεξηθέο θνξέο) κέζα ζηνλ ππξήλα. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

7 Δηθόλα 28.4 H κεηαγσγή ελόο ζήκαηνο κπνξεί λα δηεθπεξαησζεί είηε κέζσ ηεο ελεξγνπνίεζεο κηαο θηλάζεο πνπ εληνπίδεηαη ζηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή επηθξάηεηα ελόο δηακεκβξαληθνύ ππνδνρέα είηε κέζσ ηεο απνζπγθξόηεζεο κηαο ηξηκεξνύο πξσηεΐλεο G ηεο νπνίαο νη ππνκνλάδεο επηδξνύλ ζε πξσηεΐλεο-ζηόρνπο ζηε κεκβξάλε. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

8 Δηθόλα Έλαο ππνδνρέαο κε ελεξγόηεηα θηλάζεο ηπξνζίλεο θέξεη κηα εμσθπηηαξηθή επηθξάηεηα, πνπ δεζκεύεη ηνλ πξνζδέηε, ν νπνίνο είλαη ζπλήζσο έλα πνιππεπηίδην, θαη κηα θπηηαξνπιαζκαηηθή επηθξάηεηα, πνπ πεξηιακβάλεη ην θαηαιπηηθό θέληξν θηλάζεο. Τν ATP δεζκεύεηαη δίπια ζην θαηαιπηηθό θέληξν. Χαξαθηεξηζηηθό γλώξηζκα ηεο δνκήο απηώλ ησλ ππνδνρέσλ απνηειεί ν βξόρνο ελεξγνπνίεζεο, ν νπνίνο πεξηιακβάλεη θαηάινηπα ηπξνζίλεο ησλ νπνίσλ ε θσζθνξπιίσζε νδεγεί ζηελ ελεξγνπνίεζε ηεο θηλάζεο. Η θσζθνξπιίσζε έρεη σο απνηέιεζκα ηε κεηαθίλεζε ηνπ βξόρνπ ελεξγνπνίεζεο, γεγνλόο πνπ επηηξέπεη ηελ πξόζδεζε ηνπ ππνζηξώκαηνο ζην ελεξγό θέληξν. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

9

10 Ογθνγνλίδηα θαη νγθνθαηαζηαιηηθά γνλίδηα Τα νγθνγνλίδηα (oncogenes) αξρηθά ηαπηνπνηήζεθαλ ζε ηνύο σο ηα γνλίδηα εθείλα πνπ πξνθαινύλ κεηαζρεκαηηζκό ζηα θύηηαξα-μεληζηέο. Ελ ζπλερεία απνθαιύθζεθε όηη ζηα θύηηαξα ησλ επθαξπσηηθώλ νξγαληζκώλ ππάξρνπλ νκόινγα ηέηνησλ ηηθώλ νγθνγνληδίσλ πνπ ελέρνληαη ζε θπζηνινγηθέο θπηηαξηθέο ιεηηνπξγίεο. Τα γνλίδηα απηά θαινύληαη πξωην-νγθνγνλίδηα (proto-oncogenes). Η δεκηνπξγία ελόο νγθνγνληδίνπ ραξαθηεξίδεηαη σο θέξδνο ιεηηνπξγίαο (gain-offunction) ελόο θπηηαξηθνύ πξσην-νγθνγνληδίνπ πνπ θπζηνινγηθά ζα παξέκελε αλελεξγό. Αληίζηξνθα, νη ππνιεηπόκελεο κεηαιιάμεηο (loss-of-function) πνπ νδεγνύλ ζε απώιεηα ηεο ιεηηνπξγίαο ηνπ πξνζβεβιεκέλνπ γνληδίνπ κπνξεί λα εμαιείςνπλ ή λα αδξαλνπνηήζνπλ νγθνθαηαζηαιηηθά γνλίδηα (tumor suppressor genes), ησλ νπνίσλ ηα θπζηνινγηθά πξντόληα είλαη απαξαίηεηα γηα ηνλ έιεγρν ηνπ πνιιαπιαζηαζκνύ ησλ θπηηάξσλ.

11 Καηεγνξίεο Ογθνγνληδίωλ Μέρξη ηώξα έρνπλ αλαθαιπθζεί 100 πεξίπνπ νγθνγνλίδηα. Τα πξντόληα ησλ γνληδίσλ απηώλ ζπκκεηέρνπλ ζ έλαλ πεξηνξηζκέλν αξηζκό θπηηαξηθώλ δξαζηεξηνηήησλ θαη ιεηηνπξγνύλ σο: α. κεκβξαληθνί ππνδνρείο γηα νξκόλεο ή απμεηηθνύο παξάγνληεο, β. πξσηετληθνί απμεηηθνί παξάγνληεο, γ. πξσηετληθέο θηλάζεο (πξνάγνπλ ηελ θπηηαξηθή δηαίξεζε, θαη νξηζκέλεο ηε κεηάζηαζε), δ. G πξσηεΐλεο, ε. ππνδνρείο ζηεξνεηδώλ νξκνλώλ ή νξκνλώλ ηνπ ζπξενεηδνύο αδέλα, δ. ππξεληθέο πξσηεΐλεο, νη νπνίεο πηζαλόλ ξπζκίδνπλ ηελ γνληδηαθή δξάζε.

12 Δηθόλα Τα νγθνγνλίδηα κπνξνύλ λα θσδηθνπνηνύλ εθθξηλόκελεο, δηακεκβξαληθέο, θπηηαξνπιαζκαηηθέο ή ππξεληθέο πξσηεΐλεο. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

13 Δηθόλα Η απηνθσζθνξπιίσζε ηεο θπηηαξνπιαζκαηηθήο επηθξάηεηαο ηνπ ππνδνρέα ηνπ PDGF δεκηνπξγεί ζέζεηο πξόζδεζεο SH2 γηα δηάθνξεο πξσηεΐλεο. Οξηζκέλεο ζέζεηο κπνξνύλ λα δεζκεπηνύλ από πεξηζζόηεξνπο από έλαλ ηύπνπο επηθξαηεηώλ SH2. Επίζεο, κεξηθέο πξσηεΐλεο πνπ θέξνπλ επηθξάηεηεο SH2 κπνξνύλ λα πξνζδεζνύλ ζε πεξηζζόηεξεο από κία ζέζεηο. Η επηθξάηεηα θηλάζεο απνηειείηαη από δύν μερσξηζηέο πεξηνρέο (πνπ ζεκεηώλνληαη κε ρξώκα κπιε) θαη ελεξγνπνηείηαη από ηε ζέζε θσζθνξπιίσζεο πνπ πεξηιακβάλεη. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

14 Η απηνθωζθνξπιίωζε ηεο θπηηαξνπιαζκαηηθήο επηθξάηεηαο ηνπ ππνδνρέα RTK δεκηνπξγεί ζέζεηο πξόζδεζεο SH2 γηα δηάθνξεο πξωηεΐλεο

15 Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004 Δηθόλα Η θσζθνξπιίσζε ελόο θαηαινίπνπ ηπξνζίλεο ην νπνίν εληνπίδεηαη ζε κηα ζέζε πξόζδεζεο SH2 είλαη απαξαίηεηε γηα λα αλαγλσξηζηεί ε ζέζε απηή από θάπνηα πξσηεΐλε πνπ θέξεη επηθξάηεηα SH2.

16 Οη επηθξάηεηεο SH2 θαη SH3 ρξεζηκεύνπλ γηα ηελ αιιειεπίδξαζε κεηαμύ πξωηεϊλώλ ζηνπο θαηαξξάθηεο κεηαγωγήο ζεκάηωλ

17 Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004 Δηθόλα Οη επηθξάηεηεο SH2 θαη SH3 ρξεζηκεύνπλ γηα ηελ αιιειεπίδξαζε κεηαμύ πξσηετλώλ ζηνπο θαηαξξάθηεο κεηαγσγήο ζεκάησλ. Σπλήζσο, κηα πξσηεΐλε πνπ θέξεη κηα επηθξάηεηα SH2 αλαγλσξίδεη κηα ζέζε πξόζδεζεο SH2 ζηνλ ελεξγνπνηεκέλν ππνδνρέα.. Σηε ζπλέρεηα, κηα επηθξάηεηα SH3 ηεο ίδηαο πξσηεΐλεο αλαγλσξίδεη ηελ επόκελε πξσηεΐλε ηνπ θαηαξξάθηε.

18 Δηθόλα Έλαο θνηλόο θαηαξξάθηεο κεηαγσγήο ζήκαηνο δηέξρεηαη από έλαλ ππνδνρέα κε ελεξγόηεηα θηλάζεο ηπξνζίλεο θαη, δηακέζνπ ελόο πξνζαξκνζηή, ελεξγνπνηεί ηε Ras, ε νπνία ππξνδνηεί κηα αιιεινπρία θσζθνξπιηώζεσλ Ser/Thr. Τειηθά, νη ελεξγνπνηεκέλεο θηλάζεο MAP εηζέξρνληαη ζηνλ ππξήλα θαη θσζθνξπιηώλνπλ κεηαγξαθηθνύο παξάγνληεο. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

19 Τμ μμκμπάηη RAS/ MAPK Ο θαηαξξάθηεο ζπρλά μεθηλά κε ηελ ελεξγνπνίεζε ελόο ππνδνρέα-θηλάζε ηπξνζίλεο, όπσο είλαη νη ππνδνρείο EGF ή PDGF. Ο ππνδνρέαο ελεξγνπνηεί ην κνλνπάηη Ras. Η ελεξγνπνίεζε ηεο Ras νδεγεί ζηελ ελεξγνπνίεζε ηεο θηλάζεο ζεξίλεο/ ζξενλίλεο, Raf, ε νπνία κε ηε ζεηξά ηεο θηλεηνπνηεί ηελ θηλάζε MEΚ (γλσζηή παιαηόηεξα σο Mitogen Activated Protein Kinase). Ο θαηαξξάθηεο αληηδξάζεσλ από ηελ θηλάζε MEK κέρξη ηα ηειηθά πξντόληα είλαη κεξηθέο θνξέο γλσζηόο σο κνλνπάηη ηεο θηλάζεο MAP. Μηα νηθνγέλεηα ΜAPK νλνκάζηεθε ERKs, γηα λα ππνδεισζεί ε ξύζκηζε ηεο από εμσθπηηαξηθά ζήκαηα (Extra cellular signal- Regulated Kinases). Ο θαηαξξάθηεο ησλ θσζθνξπιηώζεσλ νδεγεί ηειηθά ζηε θσζθνξπιίσζε κεηαγξαθηθώλ παξαγόλησλ νη νπνίνη πξνθαινύλ αιιαγέο ζηνλ θπηηαξηθό θαηλόηππν, πνηθίιινληαο από ηελ αλάπηπμε σο ηε δηαθνξνπνίεζε, αλάινγα κε ηνλ ηύπν ηνπ θπηηάξνπ. Άιινη ζηόρνη ησλ θηλαζώλ είλαη νη πξσηεΐλεο ηνπ θπηηαξνζθειεηνύ πνπ κπνξνύλ λα επεξεάζνπλ άκεζα ηε δνκή ηνπ θπηηάξνπ.

20 Δηθόλα Οη ζρεηηθέο ζπγθεληξώζεηο ησλ Ras-GTP θαη Ras-GDP ξπζκίδνληαη από δύν πξσηεΐλεο. Η Ras-GAP απελεξγνπνηεί ηε Ras δηεγείξνληαο ηελ πδξόιπζε ηνπ GTP. Η SOS (GEF) ελεξγνπνηεί ηε Ras δηεγείξνληαο ηελ αληηθαηάζηαζε ηνπ GDP από GTP. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

21 Δηθόλα Δηαθνξεηηθέο επηθξάηεηεο ησλ πξσηετλώλ Ras επζύλνληαη γηα ηε δέζκεπζε ησλ λνπθιενηηδίσλ γνπαλίλεο, ηε ιεηηνπξγία ηειεζηή θαη ηε ζύλδεζε ζηε κεκβξάλε. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

22 Η θξπζηαιιηθή δνκή ηεο πξωηεΐλεο Ras Οη πεξηνρέο θνληά ζην λνπθιενηίδην γνπαλίλεο πεξηιακβάλνπλ πεξηνρέο πνπ ζπληεξνύληαη θαη ζε άιιεο πξσηεΐλεο πνπ πξνζδέλνπλ GTP Ο πηζαλόο βξόγρνο ηειεζηήο βξίζθεηαη θνληά ζηηο θσζθνξηθέο νκάδεο. Απνηειείηαη από πδξόθηια θαηάινηπα θαη πηζαλώο λα εθηίζεηαη ζην θπηηαξόπιαζκα.

23

24 Ογθμγμκίδηα πμο πνμένπμκηαη από ηεκ μηθμγέκεηα c-ras ζοπκά εκημπίδμκηαη με ηε μέζμδμ επημόιοκζεξ (transfection assay). Η μηθμγέκεηα απμηειείηαη από δηάθμνα εκενγά γμκίδηα ζε άκζνςπμ θαη ανμοναίμ, δηάζπανηα ζημ γμκηδίςμα (οπάνπμοκ επίζεξ θαη μενηθά ρεοδμγμκίδηα). Τα λεπςνηζηά γμκίδηα N-ras, H-ras θαη K-ras ζογγεκεύμοκ ζηεκά θαη θςδηθμπμημύκ πνςηεσκηθά πνμσόκηα ~21 kd πμο είκαη ζοκμιηθά γκςζηά ςξ p21ras. Τα H-ras θαη K-ras γμκίδηα έπμοκ μμόιμγα v-ras γμκίδηα, ηα μπμία θένμκηαη από ηα Harvey θαη Kirsten ζηειέπε ακηίζημηπα, ημο ημύ ημο ζανθώμαημξ ηςκ ηνςθηηθώκ. Κάζε v-ras γμκίδημ είκαη ζηεκά ζογγεκηθό με ημ ακηίζημηπμ c-ras γμκίδημ, με μόκμ ιίγεξ οπμθαηαζηάζεηξ αμηκμλέςκ. Τα ησθά ζηειέπε Harvey θαη Kirsten πνέπεη ανπηθά κα πνμέθορακ από λεπςνηζηέξ πενηπηώζεηξ ακαζοκδοαζμμύ ζηηξ μπμίεξ μ πνόγμκμξ ηόξ απόθηεζε ηεκ ακηίζημηπε c-ras αιιειμοπία.

25 Δηάθμνεξ μγθμγεκεηηθέξ μεηαιιάλεηξ ημο c-ras εκημπίδμκηαη ζημ DNA πμο απμμμκώκεηαη από όγθμοξ θαη θανθηκηθέξ θοηηανηθέξ ζεηνέξ. Καζέκα από ηα πνςημ-μγθμγμκίδηα c-ras μπμνεί κα μεηαπέζεη ζε έκα μγθμγμκίδημ με μεηάιιαλε μηαξ μόκμ βάζεξ. Σε δηάθμνμοξ ακελάνηεημοξ όγθμοξ ακζνώπςκ, μη μεηαιιάλεηξ πνμθαιμύκ ακηηθαηάζηαζε εκόξ μόκμ αμηκμλέςξ, ζοκήζςξ ζηε ζέζε 12 ή 61, ζε μία από ηηξ πνςηεΐκεξ Ras. Σηε ζέζε 12 βνίζθεηαη έκα από ηα θαηάιμηπα πμο μεηαιιάζζεηαη ζηα γμκίδηα v-hras θαη v-kas-ras. Η θακμκηθή c-ras πνςηεΐκε μπμνεί κα μεηαηναπεί ζε μγθμγεκεηηθή από μηα μεηάιιαλε ζε έκα από μνηζμέκα θςδηθóκηα ζημκ ανμοναίμ θαη ζημκ άκζνςπμ (θαη πηζακώξ ζε θάζε ζειαζηηθό).

26 Ras genes in human cancer Ras activation by mutation (30% of total neoplasms) pancreatic (90%) K-ras lung (40%) K-ras colorectal (50%) K-ras hematopoietic N-ras Breast, ovarian, cervical> 5%

27

28

29 Δηθόλα Δηαθνξεηηθέο επηθξάηεηεο ησλ πξσηετλώλ Ras επζύλνληαη γηα ηε δέζκεπζε ησλ λνπθιενηηδίσλ γνπαλίλεο, ηε ιεηηνπξγία ηειεζηή θαη ηε ζύλδεζε ζηε κεκβξάλε. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

30 Figure 6.14 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) Ras Signaling

31

32 Δηθόλα Η απηνθσζθνξπιίσζε ηεο θπηηαξνπιαζκαηηθήο επηθξάηεηαο ηνπ ππνδνρέα ηνπ PDGF δεκηνπξγεί ζέζεηο πξόζδεζεο SH2 γηα δηάθνξεο πξσηεΐλεο. Οξηζκέλεο ζέζεηο κπνξνύλ λα δεζκεπηνύλ από πεξηζζόηεξνπο από έλαλ ηύπνπο επηθξαηεηώλ SH2. Επίζεο, κεξηθέο πξσηεΐλεο πνπ θέξνπλ επηθξάηεηεο SH2 κπνξνύλ λα πξνζδεζνύλ ζε πεξηζζόηεξεο από κία ζέζεηο. Η επηθξάηεηα θηλάζεο απνηειείηαη από δύν μερσξηζηέο πεξηνρέο (πνπ ζεκεηώλνληαη κε ρξώκα κπιε) θαη ελεξγνπνηείηαη από ηε ζέζε θσζθνξπιίσζεο πνπ πεξηιακβάλεη. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

33

34

35

36 Δηθόλα Δηαθνξεηηθέο επηθξάηεηεο ησλ πξσηετλώλ Ras επζύλνληαη γηα ηε δέζκεπζε ησλ λνπθιενηηδίσλ γνπαλίλεο, ηε ιεηηνπξγία ηειεζηή θαη ηε ζύλδεζε ζηε κεκβξάλε. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

37 Ras Binding Domain Figure 6.17 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

38 Δηθόλα Mεηαμύ ησλ ηειεζηώλ πνπ ελεξγνπνηνύληαη από ππνδνρείο κε ελεξγόηεηα θηλάζεο ηπξνζίλεο πεξηιακβάλνληαη θσζθνιηπάζεο θαη θηλάζεο νη νπνίεο επηδξνύλ ζε ιηπίδηα παξάγνληαο δεύηεξνπο αγγειηαθόξνπο. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

39

40 Figure 6.19a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

41 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

42 Η Bcl-2 oηθνγέλεηα πξωηεϊλώλ Ρπζκίδνπλ ηελ απειεπζέξωζε ηνπ θπηνρξώκαηνο c από ηα κηηνρόλδξηα. ρεκαηίδνπλ νκνδηκεξή θαη εηεξνδηκεξή. Bcl-2 Bax Bak Bad Bcl-2 homology regions 1-4 TM : transmembrane regions

43 Έλα κνληέιν γηα ηνλ ξόιν ηωλ Βcl-2 πξωηεϊλώλ ζηελ απόπηωζε

44 Έλα κνληέιν γηα ηα δηαθνξεηηθά κνλνπάηηα ηεο απόπηωζεο

45 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

46

47 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

48 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

49 Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004 Δηθόλα Η ελεξγόηεηα ηεο p53 βξίζθεηαη ζε αληαγσληζκό κε ηελ Mdm2, ε νπνία εμνπδεηεξώλεηαη από ηελ p19arf.

50 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

51

52 Δηθόλα Μηα θξαγή ζηνλ θπηηαξηθό θύθιν αίξεηαη όηαλ ε RB θσζθνξπιηώλεηαη από κηα cdkθπθιίλε. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

53 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

54 Η p27 θαηαζηέιιεη ηε δξάζε ηνπ ζπκπιόθνπ CDK2 Cyclin A, κπινθάξνληαο ηελ ζέζε πξόζδεζεο ηνπ ΑΤP ζην θαηαιπηηθό θέληξν ηεο θηλάζεο. Figure 8.13b The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

55 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

56 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

57 Δηθόλα Οη p21 θαη p27 αλαζηέιινπλ ηε ζπλαξκνιόγεζε θαη ηελ ελεξγόηεηα ησλ cdk4, 6-θπθιίλεο D θαη cdk2-θπθιίλεο E από ηε CAK. Επίζεο, αλαζηέιινπλ ηελ πξόνδν ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ αλεμάξηεηα από ηελ ελεξγόηεηα ηεο RB. Η p16 αλαζηέιιεη ηόζν ηε ζπλαξκνιόγεζε όζν θαη ηελ ελεξγόηεηα ηεο cdk4-6-θπθιίλεο D. Genes VIII - Αθαδεκαϊθέο Δθδόζεηο 2004

58 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

59

60

61 Table 6.3 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

62 Τν ζεκαηνδνηηθό κνλνπάηη PI(3)K ζρεηίδεηαη άκεζα κε ηνλ θαξθίλν. Μεηαιιάμεηο ζε ζηνηρεία ηνπ κνλνπαηηνύ εκθαλίδνληαη πεξίπνπ ζην 30% όισλ ησλ κνξθώλ θαξθίλνπ ζηνλ άλζξσπν.

63 Figure 6.19a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

64 Τν ζεκαηνδνηηθό κνλνπάηη PI(3)K ζρεηίδεηαη άκεζα κε ηνλ θαξθίλν. Μεηαιιάμεηο ζε ζηνηρεία ηνπ κνλνπαηηνύ εκθαλίδνληαη πεξίπνπ ζην 30% όισλ ησλ κνξθώλ θαξθίλνπ ζηνλ άλζξσπν. Τν PTEN απνηειεί ηνλ δεύηεξν πην ζπρλά κεηαιιαγκέλν νγθνθαηαζηνιέα ζηνλ άλζξσπν κεηά από ην p53.

65 Figure 6.14 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) Ras Signaling

66 Η ελεξγνπνίεζε ηεο GTPαζεο Rho ππξνδνηεί ην ζρεκαηηζκό ησλ λεκαηίσλ αθηίλεο ηνπ ζηξεο θαη ηε ζύλδεζε ηνπο ζηελ πιαζκαηηθή κεκβξάλε ζε ζέζεηο πνπ νλνκάδνληαη εζηηαθέο πξνζθύζεηο (focal adhesions). Η GTPάζε Rac κπνξεί λα ελεξγνπνηεζεί κε ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο θηλάζεο PI-3. Δηεγείξεη ηελ πηύρσζε ηεο κεκβξάλεο, ην ζρεκαηηζκό πηπρσηώλ πξνεθηάζεσλ (lamellipodia, πξνζσξηλέο δνκέο πνπ θαζνδεγνύληαη από ηνλ πνιπκεξηζκό ηεο αθηίλεο ζην άθξν ηεο κεκβξάλεο) θαη πξνώζεζε ζηε G1 θάζε ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ. H GTPάζε Cdc42 ελεξγνπνηεί ην ζρεκαηηζκό λεκαηνπνδίσλ (filopodia, πξνζσξηλέο πξνεθβνιέο ηεο κεκβξάλεο πνπ εμαξηώληαη από ηνλ πνιπκεξηζκό ηεο αθηίλεο)

67 Figure 6.33 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) Ras Signaling

68

69

70 References Genes VIII. B. Lewin. Ειιεληθή Έθδνζε. Αθαδεκατθέο Εθδόζεηο. The Biology of Cancer. R. Weinberg. Εθδόζεηο Garland Science. Ras, PI(3)K and mtor signalling controls tumour cell growth. Shaw and Cantley. Nature, Vol441, 25 May 2006, Blocking Oncogenic Ras Signaling for Cancer Therapy. A. Adjei. Journal of the National Cancer Institute. Vol93, 18 July 2001,