REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI. Fiecare comprimat conţine clorhidrat de terbinafină 281,25 mg, corespunzător la terbinafină 250 mg.

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2450/2010/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Terbisil 250 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine clorhidrat de terbinafină 281,25 mg, corespunzător la terbinafină 250 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu 250 pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul infecţiilor determinate de fungi sensibili la terbinafină, cum sunt Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis (vezi pct. 5.1), luând în considerare localizarea, severitatea şi întinderea infecţiei. Tratamentul onicomicozelor determinate de dermatofiţi sensibili la terbinafină. Tratamentul pe cale orală cu Terbisil comprimate nu este eficace în pitiriazis versicolor. Trebuie *avute în vedere ghidurile oficiale locale, de exemplu recomandările naţionale cu privire la utilizarea şi prescrierea corectă a medicamentelor antimicrobiene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Se administrează 250 mg o dată pe zi. Infecţii cutanate Durata uzuală a tratamentului pentru Tinea pedis, Tinea corporis şi Tinea cruris este de 2-4 săptămâni Pentru Tinea pedis (cu localizare interdigitală, plantară): durata recomandată a tratamentului poate fi de până la 6 săptămâni. Remisiunea completă a simptomelor de infecţie poate să nu apară decât după câteva săptămâni de la vindecarea micozei. Onicomicoze 1

2 La majoritatea pacienţilor, durata unui tratament eficace este de 6-12 săptămâni. Onicomicoză la nivelul mâinilor În majoritatea cazurilor, pentru infecţiile unghiilor de la mâini, sunt suficiente 6 săptămâni de tratament. Onicomicoză la nivelul picioarelor În majoritatea cazurilor, în infecţiile unghiilor de la picioare, sunt suficiente 12 săptămâni de tratament, deşi unii pacienţi pot avea nevoie de până la 6 luni de tratament. Creşterea lentă a unghiilor în primele săptămâni de tratament, poate permite identificarea acelor pacienţi la care este necesar un tratament mai îndelungat. Remisiunea completă a semnelor şi simptomelor de infecţie poate să nu apară decât după câteva săptămâni de la vindecarea micozei şi se observă după câteva luni de la întreruperea tratamentului, aceasta fiind perioada necesară pentru creşterea unghiei sănătoase. Copii şi adolescenţi Nu există experienţă privind administrarea orală a terbinafinei la copii şi adolescenţi şi, ca urmare nu se recomandă la această grupă de vârstă. Insuficienţă hepatică Nu este recomandată administrarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu afecțiune hepatică cronică sau acută (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Utilizarea terbinafinei comprimate nu a fost studiată adecvat la pacienţii cu insuficienţă renală şi, de aceea, nu este recomandată utilizarea sa la această categorie de populaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Vârstnici Nu există nicio dovadă care să sugereze faptul că pacienţii vârstnici necesită doze diferite sau prezintă reacţii adverse diferite faţă de pacienţii mai tineri. Atunci când se prescrie terbinafină comprimate la pacienţii din acest grup de vârstă, trebuie luată în considerare posibilitatea unei insuficienţe hepatice sau renale pre-existente (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Terbisil poate fi administrat cu sau fără alimente, înainte sau după masă, cu un pahar cu apă. Se recomandă menţinerea zonelor infectate uscate şi aerisite şi schimbarea zilnică a îmbrăcămintei care este în contact direct cu zona/zonele infectate. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la terbinafină sau la oricare dintre excipienţi. - Afecţiuni hepatice acute sau cronice. - Insuficienţă renală severă. - Copii şi adolescenţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Funcţia hepatică Nu este recomandată administrarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu afecțiune hepatică cronică sau acută. Înainte de iniţierea tratamentului cu terbinafină, trebuie efectuate teste privind funcţia hepatică. La pacienţii cu sau fără afecțiune hepatică pre-existentă, poate să apară hepatotoxicitate; ca urmare, este recomandată monitorizarea periodică a funcției hepatice (după 4-6 săptămâni de tratament). În cazul în care valorile testelor hepatice sunt crescute, tratamentul cu terbinafină trebuie întrerupt imediat. Rar, au fost raportate cazuri de colestază şi hepatită, acestea apărând, în general, în primele două luni de la iniţierea tratamentului. Au fost raportate cazuri foarte rare de insuficienţă hepatică severă (unele cu evoluţie letală sau care necesită transplant hepatic) la pacienţii trataţi cu terbinafină comprimate. În majoritatea cazurilor de insuficienţă hepatică, pacienţii prezentau afecţiuni 2

3 sistemice de bază grave şi asocierea cauzală cu administrarea terbinafinei comprimate a fost neclară (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se prescrie terbinafină comprimate trebuie atenţionaţi să semnaleze imediat orice semne și simptome inexplicabile, persistente, cum sunt: greaţă, scădere a poftei de mâncare, fatigabilitate, vărsături, durere în hipocondrul drept sau icter, urină hipercromă sau materii fecale hipocrome. La pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie să se întrerupă administrarea orală de terbinafină şi trebuie să se evalueze imediat funcţia hepatică. Studiile farmacocinetice cu doză unică efectuate la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente au demonstrat că clearance-ul plasmatic al terbinafinei poate fi scăzut cu 50% (vezi pct. 5.2). Administrarea terbinafinei la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice sau acute nu a fost evaluată în studii clinice prospective şi de aceea, nu este recomandată. Efecte dermatologice Foarte rar au fost raportate reacţii adverse cutanate grave (de exemplu sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică) la pacienţii care au primit terbinafină comprimate. Tratamentul cu terbinafină comprimate trebuie întrerupt dacă apare o erupţie cutanată progresivă. Terbinafina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu psoriazis sau lupus eritematos preexistent deoarece au fost raportate cazuri rare de lupus eritematos. Efecte hematologice Pacienţii trataţi cu terbinafină care prezintă febră sau dureri în gât trebuie examinaţi pentru apariţia unor reacţii adverse hematologice. La pacienţii trataţi cu terbinafină comprimate au fost raportate cazuri foarte rare discrazii sanguine (neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, pancitopenie). La pacienţii trataţi cu terbinafină comprimate trebuie evaluată etiologia oricărei tulburări hematologice apărute şi trebuie luată în considerare posibilitatea modificării schemei de tratament, inclusiv întreruperea tratamentului cu terbinafină comprimate. Funcţia renală Nu a fost studiată în mod adecvat utilizarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min sau concentraţia plasmatică a creatininei mai mare de 300 μmol/l) şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 5.2). Terbinafina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6, care trebuie luat în considerare dacă aceasta este administrată în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul acestei izoenzim şi ale căror doze trebuie ajustate individual (vezi pct. 4.5). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul altor medicamente asupra terbinafinei Clearance-ul plasmatic al terbinafinei poate fi accelerat de medicamente cu efect inductor enzimatic şi poate fi inhibat de medicamente inhibitoare ale citocromului P-450 (cum este cimetidina). Dacă este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente, poate fi necesară ajustarea corespunzătoare a dozei de terbinafină comprimate. Următoarele medicamente pot crește efectul sau concentrația plasmatică a terbinafinei: Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al terbinafinei cu 33%. Fluconazol a condus la creşterea Cmax şi ASC a terbinafinei cu 52% și, respectiv, 69%, din cauza inhibării atât a enzimei CYP2C9, cât şi a enzimei CYP3A4. Creşterea similară a expunerii poate apărea când alte medicamente care inhibă CYP2C9 şi CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi amiodarona, sunt administrate concomitent cu terbinafina. Următoarele medicamente pot să scadă efectul sau concentraţia plasmatică a terbinafinei: Rifampicina creşte clearance-ul plasmatic al terbinafinei cu 100%. 3

4 Efectul terbinafinei asupra altor medicamente Conform rezultatelor studiilor efectuate in vitro şi la voluntari sănătoşi, terbinafina are un potenţial neglijabil de inhibare sau creştere a clearance-ului plasmatic al majorităţii medicamentelor care sunt metabolizate prin sistemul citocromului P450 (de exemplu: terfenadină, triazolam, tolbutamidă sau contraceptive orale), cu excepţia celor metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi mai jos). Terbinafina nu interferă cu clearance-ul plasmatic al antipirinei (fenazonei) sau al digoxinei. La pacientele la care s-a administrat terbinafină comprimate concomitent cu contraceptive orale au fost raportate câteva cazuri de ciclului menstrual neregulat, deşi incidența acestor tulburări rămâne în limitele incidenței de fond de la pacientele la care se administrează numai contraceptive orale. Terbinafina poate creşte efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente: Cafeină Terbinafina scade clearance-ul plasmatic al cafeinei administrate intravenos cu 19%, determinând creşterea concentraţiei plasmatice şi a efectului acesteia. Compuşi metabolizaţi predominant de CYP2D6 Studiile efectuate in vivo şi in vitro au demonstrat că terbinafina inhibă metabolizarea mediată de izoenzima CYP2D6. Aceste date pot fi relevante clinic pentru compuşii metabolizaţi predominant de CYP2D6, de exemplu anumite medicamente din următoarelor clase: antidepresive triciclice, β- blocante, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antiaritmice (inclusiv clasa 1A, 1B si 1C) şi inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) de tip B, mai ales dacă ele au o fereastră terapeutică mică (vezi pct. 4.4). Terbinafina scade clearance-ul plasmatic al desipraminei cu 82%, determinând creşterea concentraţiei plasmatice şi a efectului acesteia. Terbinafina poate să scadă efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente: Terbinafina creşte clearance-ul plasmatic al ciclosporinei cu 15%, putând să îi scadă concentraţia plasmatică şi, ca urmare, efectul. În cazuri rare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent warfarină, au fost raportate, modificări ale INR şi/sau ale timpului de protrombină. Alte studii efectuate in vivo şi in vitro sugerează că terbinafina are un potenţial neglijabil de inhibare sau creştere a clearance-ului plasmatic al majorităţii medicamentelor care sunt metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromului P450 (de exemplu ciclosporină, tolbutamidă, terfenadină, triazolam sau contraceptive orale). 4.6 Fertilitataea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile de toxicitate fetală şi fertilitate la animale nu sugerează reacţii adverse. Deoarece la gravide experienţa clinică este foarte limitată, terbinafina comprimate nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a mamei necesită tratament cu terbinafină pe cale orală, iar beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte orice risc potenţial pentru făt. Alăptarea Terbinafina se excretă în lapte; de aceea, mamele la care se administrează tratament cu terbinafină pe cale orală nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Studiile de toxicitate fetală şi fertilitate la animale nu sugerează reacţii adverse. 4

5 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele tratamentului cu terbinafină comprimate asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeli ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În general, terbinafina este bine tolerată, reacţiile adverse fiind uşoare până la moderate şi tranzitorii. Tulburări hematologice și limfatice Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puțin frecvente Rare Tulburări acustice și vestibulare Foarte rare Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Tulburări hepatobiliare Rare Neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie. Anemie, pancitopenie Reacții anafilactoide (inclusiv angioedem), lupus eritematos cutanat și sistemic Reacții anafilactice, reacții tip boala serului. Scăderea apetitului Anxietate sau depresie secundare tulburărilor de gust Cefalee Disgeuzie pânăla ageuzie, care de obicei dispar la câteva săptămâni de la oprirea tratamentului. Au fost raportate câteva cazuri isolate de afectare prelungită a gustului care au condus la scăderea aportului alimentar și pierdere în greutate. Parestezii, hipoestezie, amețeli Anosmie, uneori permanentă, hiposmia. Vertij Hipoacuzie, tulburări ale auzului, tinitus Vasculită Simptome gastro-intestinale (senzație de plenitudine abdominală, distensie, dispepsie, greață, durere abdominală, diaree). Pancreatită Cazuri de disfuncție hepatica severă, inclusive insuficiență hepatică, creșterea enzimelor hepatice, icter, colestază și hepatită. Dacă apare disfuncția hepatică, tratamentul cu terbinafină trebuie oprit (vezi și pct. 4.4). Au fost raportate foarte rare cazuri de insuficiență hepatica severă (unele cu final fatal, sau care au necesitat transplant). În majoritatea cazurilor de insuficiență pacienții aveau afecțiuni 5

6 Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Foarte rare Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Rare Investigații diagnostice sistemice preexistente iar asocierea cu utilizarea terbinafinei nu este certă. Rash, urticarie. Eritem multiform, sd. Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, fotosensibilizare (fotodermatoză, reacții alergice de fotosensibilitate și eruptive ușoară polimorfă. Alopecie Dacă manifestările cutanate progresează, tratamentul cu terbinafină trebuie oprit. Erupții psoriaziforme sau exacerbarea psoriazisului. Reacții cutanate severe precum pustuloza exantematoasă generalizată acută. Artralgie, mialgie Rabdomioliză Stare de rău Fatigabilitate Sindrom pseudogripal, pirexie Creșterea nivelului creatinfosfokinazei și a transaminazelor Terbinafina poate să determine tulburări ale gustului, incluzând pierderea gustului, în general reversibilă, care revine la normal la câteva săptămâni după întreruperea medicamentului. Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări persistente ale gustului, uneori ducând la scăderea aportului alimentar şi pierdere semnificativă în greutate. De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de apariţie sau agravare a lupusului eritematos sistemic sau cutanat. Au fost raportate cazuri de tulburări ale ciclului menstrual (sângerări de întrerupere şi dereglări ale ciclului menstrual) la femeile care utilizează terbinafină concomitent cu contraceptive orale (vezi pct. 4.5). 6

7 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Supradozaj Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj (până la 5 g), care au determinat: cefalee, greaţă, dureri la nivelul abdomenului superior şi ameţeli. Tratamentul recomandat pentru supradozaj constă în îndepărtarea medicamentului, în special prin administrarea de cărbune activat şi, dacă este necesar, administrarea de tratament simptomatic de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antifungice pentru uz sistemic, codul ATC: D01BA02. Terbinafina este o alilamină, având un spectru larg de acţiune antifungică. La concentraţii mici, terbinafina are efect fungicid asupra dermatofiţilor, ciupercilor şi anumitor fungi dismorfici. Acţiunea împotriva levurilor este fungicidă sau fungistatică, în funcţie de specie. Acţiunea antifungicică derivă din reducerea sintezei de ergosterol, componentă esenţială a membranei celulare fungice. Terbinafina acţionează prin inhibarea scualen-epoxidazei, intervenind într-o fază precoce din biosinteza ergosterolului fungic, aceasta ducând la un deficit de ergosterol şi o acumulare intracelulară de scualen, toxic pentru microorganism, având ca rezultat moartea celulei fungice. Administrată oral, terbinafina se concentrează la nivelul pielii, părului şi unghiilor, la concentraţii care asigură acţiunea fungicidă. Concentraţiile măsurabile ale substanţei active persistă de zile de la întreruperea tratamentului. Terbinafina este utilizată în tratamentul infecţiilor fungice ale pielii şi unghiilor, determinate de Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis şi Epidermophyton floccosum. Tabelul următor evidenţiază concentraţiile minime inhibitorii (CMI) împotriva dermatofiţilor. Microorganism CMI (µg/ml) Trichophyton rubrum 0,001-0,15 Trichophyton mentagrophytes 0,0001-0,05 Trichophyton verrucosum 0,001-0,006 Trichophyton violaceum 0,001-0,1 Microsporum canis 0,0001-0,1 Epidermophyton floccosum 0,001-0,05 Terbinafina nu este foarte eficace împotriva mai multor levuri din speciile de Candida. Tratamentul oral cu terbinafină, în contrast cu administrarea locală de terbinafină, nu are niciun efect în tratamentul Pityriasis (Tinea) versicolor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Biodisponibilitatea după administrarea orală a terbinafinei este slab afectată de alimente, ca urmare nu necesită ajustarea dozei. 7

8 Concentraţia plasmatică maximă de 0,97 μg/ml este atinsă după 2 ore de la administrarea unei doze orale unice de 250 mg terbinafină. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru absorbţie este de 0,8 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru distribuţie este de 4,6 ore. Terbinafina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99%). Difuzează rapid în derm şi se concentrează în stratul cornos lipofil. De asemenea, terbinafina este excretată în sebum, atingând astfel concentraţii mari în foliculii piloşi, păr şi la nivelul pielii bogate în glande sebacee. Există, de asemenea, dovezi că terbinafina se distribuie în patul unghial încă din primele săptămâni de la începerea tratamentului. Terbinafina este metabolizată rapid şi în proporţie mare prin intermediul izoenzimelor CYP, în principal CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 şi CYP2C19. Prin biotransformare, rezultă metaboliţi fără acţiune antifungică, care sunt excretaţi, în cea mai mare parte, prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 17 ore. Nu sunt dovezi de acumulare în plasmă. Nu au fost observate modificări dependente de vârstă ale proprietăţilor farmacocinetice, dar viteza de excreţie poate fi scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, determinând concentraţii plasmatice mari ale terbinafinei. Studiile farmacocinetice efectuate cu doză unică la pacienţii cu afecţiune hepatică pre-existentă uşoară până la severă au arătat că terbinafina poate avea clearance-ul plasmatic redus cu până la 50%. 5.3 Date preclinice de siguranţă La şoareci şi şobolani valoarea aproximativă a DL 50 este mai mare de 4 g/kg. În studiile pe termen lung (până la un an) efectuate la şobolan şi câine, cu doze de aproximativ 100 mg terbinafină/kg pe zi, nu s-au observat efecte toxice marcate. La doze mari, au fost identificate ca potenţiale organe ţintă ficatul şi, probabil, rinichii. Într-un studiu de carcinogeneză efectuat la şoarece, pe o perioadă de doi ani, nu s-au observat formaţiuni neoplazice sau alte anomalii, care să fie atribuite tratamentului, la doze de până la 130 mg terbinafină/kg şi zi la masculi şi 156 mg terbinafină/kg şi zi la femele. Într-un studiu de carcinogeneză efectuat la şobolan, pe o perioadă de doi ani, la masculi s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice, la doze maxime de 69 mg terbinafină/kg şi zi, caz în care expunerea sistemică a fost similară expunerii clinice. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei observaţii. S-a demonstrat că modificările care pot fi asociate cu proliferarea peroxizomului sunt specifice speciei, deoarece ele nu au fost observate în studiile de carcinogeneză efectuate la şoarece sau în alte studii efectuate la câine sau maimuţă. În cursul studiilor cu doze mari, efectuate la maimuţă, s-au observat tulburări de refracţie la nivelul retinei la dozele cele mai mari (doza fără efect toxic, 50 mg terbinafină/kg). Aceste tulburări au fost asociate cu prezenţa metabolitului terbinafinei în ţesutul ocular şi au dispărut după întreruperea tratamentului. Ele nu au fost asociate cu modificări histologice. O baterie de teste standard de genotoxicitate, efectuate in vivo şi in vitro, nu a evidenţiat potenţial mutagen sau clastogen. În studiile efectuate la şobolan sau iepure, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau a altor parametrii ai funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 8

9 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Hipromeloză Amidon glicolat de sodiu tip A Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă nr Târgu Mureş, România 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2450/2010/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie DATA REVIZUIRII TEXTULUI August