ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΕΠΙ ΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΝΕΥΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΤΟ ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΕΠΙ ΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΝΕΥΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΤΟ ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΕΡΜΙΤΖΑΚΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΜΙΧΑΗΛ ΣΙΩΝ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΙΜΙΣΚΙ ΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ, Καθηγητής (Τομέας Παθολογίας) ΜΙΧΑΗΛ ΣΙΩΝ, Ομότιμος Καθηγητής (Τομέας Παθολογίας) ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΙΜΙΣΚΙ ΗΣ, Επίκουρος Καθηγητής (Τομέας Νευροεπιστημών) ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΩΡΟΛΟΓΑΣ, Καθηγητής (Τομέας Νευροεπιστημών) ΜΙΧΑΗΛ ΑΝΙΗΛΙ ΗΣ, Καθηγητής (Τομέας Παθολογίας) ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΠΑΣ ΑΝΗΣ, Καθηγητής (Χειρουργικός Τομέας) ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΡΑΒΑΣΙΛΗΣ, Λέκτορας (Τομέας Παθολογίας) «Η έγκρισις της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρ και ν.1268/82, αρθρ. 50 8)

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝ ΡΟΣ- ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ

6

7 στους γονείς μου, στη σύζυγο μου Μαρία και στο γιο μου Βασίλη

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ σελ. Πρόλογος.. 3 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1.1 Εισαγωγή Περιφερικό νεύρο και νευροπάθεια Νευροπάθειες από χημειοθεραπευτικά φάρμακα (CIPN) Νευροπάθεια από Πακλιταξέλη (Taxol ) Νευροπάθεια από Οξαλιπλατίνα (Eloxatin ) Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα (ΑΝΣ) οκιμασίες- διερεύνηση των διαταραχών του ΑΝΣ Έλεγχος της μεταβολής του καρδιακού ρυθμού με την αλλαγή της θέσης του σώματος από οριζόντια σε όρθια στάση λόγος 30/ Έλεγχος της μεταβολής του καρδιακού ρυθμού στη δοκιμασία Valsava Έλεγχος της μεταβολής του καρδιακού ρυθμού κατά τη δοκιμασία βαθειάς εισπνοής- εκπνοής (deep breathing) Έλεγχος της μεταβολής της αρτηριακής πίεσης με την αλλαγή της θέσης του σώματος από οριζόντια σε όρθια στάση Έλεγχος της μεταβολής της αρτηριακής πίεσης κατά την εφαρμογή δύναμης σε δυναμόμετρο χειρός (handgrip) Ποσοτική δοκιμασία αξονικού αντανακλαστικού ιδρωτοποιών αδένων (QSART) Συμπαθητικό δερματικό δυναμικό (Σ...)- Sympathetic skin response (SSR) Κορημετρία ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 2. YΛΙΚΟ- ΜΕΘΟ ΟΙ Συνθήκες πραγματοποίησης των δοκιμασιών του ΑΝΣ Ερωτηματολόγιο του ΑΝΣ Συλλογή στοιχείων και εισαγωγή σε ειδική φόρμα Στατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Αποτελέσματα συγκριτικών μετρήσεων ομάδας ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου Αποτελέσματα συγκριτικών μετρήσεων ομάδας ασθενών με καρκίνο ωοθηκών 72 1

10 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Χημειοθεραπεία και καρδιοτοξικότητα Μετρήσεις πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας και σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες Πιθανή παρανεοπλασματική νευροπάθεια Επίδραση της οξαλιπλατίνας στο ΑΝΣ Επίδραση της πακλιταξέλης στο ΑΝΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY. 107 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η νευροπάθεια είναι μια καλά μελετημένη παρενέργεια που προκαλείται από τα νευροτοξικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα, όπως είναι οι πλατίνες και οι ταξάνες. Επηρεάζει την ποιότητα της ζωής των ασθενών και ουκ ολίγες φορές αναγκάζει το θεράποντα ογκολόγο να τροποποιήσει την αγωγή ή ακόμη και να τη διακόψει. Επίσης, δεν υπάρχει μέχρι σήμερα αποτελεσματική προφυλακτική αγωγή για τη νευροπάθεια ή αποτελεσματική αντιμετώπιση της, σε περίπτωση που τα συμπτώματα επιμένουν και μετά το πέρας της χημειοθεραπείας. Στη διεθνή βιβλιογραφία, παρόλο που υπάρχουν αρκετές αναφορές για τη συγκεκριμένη νευροπάθεια, δεν υπάρχει ιδιαίτερη αναφορά αν γνωστά νευροτοξικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα επηρεάζουν το Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα (ΑΝΣ). Η παρούσα μελέτη φιλοδοξεί να καλύψει ένα κομμάτι του συγκεκριμένου κενού που υπάρχει στη γνώση για την επίδραση της χημειοθεραπείας στο ΑΝΣ. Επελέγησαν δυο γνωστά νευροτοξικά φάρμακα (οξαλιπλατίνα και πακλιταξέλη) και έγιναν μετρήσεις του ΑΝΣ σε ασθενείς που τα λάμβαναν πριν από την έναρξη της θεραπείας, τρεις και έξι μήνες μετά. Οι μετρήσεις έγιναν σε 39 ασθενείς με χειρουργημένο καρκίνο κόλου ή ορθού, σε 31 γυναίκες ασθενείς με καρκίνο ωοθηκών της Κλινικής Παθολογικής- Ογκολογίας του ΑΠΘ και σε 22 υγιείς μάρτυρες. Όλες οι μετρήσεις έγιναν στο Νευροφυσιολογικό Εργαστήριο της Νευρολογικής Κλινικής του ΓΝ «Παπαγεωργίου» Θεσσαλονίκη. Θα ήθελα με μεγάλη ευγνωμοσύνη να ευχαριστήσω όλους όσοι συνέβαλαν στην ολοκλήρωση αυτής της μελέτης και συγκεκριμένα: - τον Καθηγητή Παθολογικής Ογκολογίας του ΑΠΘ κ. Γεώργιο Φούντζηλα για την ανάθεση αυτής της εργασίας, την επίβλεψη, την ενθάρρυνση και τις πολύτιμες ιατρικές συμβουλές που προκύπτουν από την πολυετή ιατρική του εμπειρία. - το Νευρολόγο, ιευθυντή ΕΣΥ της Νευρολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Ιπποκράτειο» Θεσσαλονίκης κ. Γεώργιο Γεωργιάδη, που είναι για εμένα δάσκαλος της νευρολογίας και της ιατρικής. Οι προτάσεις, οι ιδέες, οι γνώσεις του στη νευροφυσιολογία, η ενθάρρυνση και η τελική επιμέλεια του κειμένου είναι παράγοντες που συνεισέφεραν ουσιαστικά στο σχεδιασμό και στην ολοκλήρωση αυτής της μελέτης. - τον αναπληρωτή Καθηγητή Νευρολογίας του ΑΠΘ κ. Βασίλη Κιμισκίδη, που με μεγάλη υπομονή, με ουσιαστικές υποδείξεις και διορθώσεις, ως μέλος της τριμελούς 3

12 συμβουλευτικής επιτροπής, συνέβαλε στην αρτιότερη ολοκλήρωση της μελέτης και στη συγγραφή της δημοσίευσης. - τον ομότιμο Καθηγητή Παθολογίας κ. Μιχαήλ Σιών ως μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής. - το Νευρολόγο, ιευθυντή ΕΣΥ της Νευρολογικής Κλινικής του ΓΝ «Παπαγεωργίου» Θεσσαλονίκης κ. Ιάκωβο Τσίπτσιο, που από την έναρξη της μελέτης με ενθάρρυνε και μου διέθεσε όλον τον εξοπλισμό του Νευροφυσιολογικού εργαστηρίου της Κλινικής και καθοδηγούσε τη διαδικασία των μετρήσεων του ΑΝΣ. - τα μέλη της επταμελούς επιτροπής. - τον κ. Καλογερά Κωνσταντίνο και την κ. Αναστασία Ελευθεράκη από την HeCog για τη μεγάλη βοήθεια στη στατιστική ανάλυση αλλά και στη συγγραφή της δημοσίευσης. - τη φιλόλογο κ. Χρυσάνθη Καλογιαννάκη για την ουσιαστική επιμέλεια του κειμένου. - τους ασθενείς και τους υγιείς που δέχθηκαν να είναι στην ομάδα ελέγχου. - τη σύζυγο και το γιο μου για την απεριόριστη υπομονή και κατανόηση που έδειξαν. 4

13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 5

14 6

15 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Μια συχνή και γνωστή ανεπιθύμητη ενέργεια της χημειοθεραπείας που αφορά το περιφερικό νευρικό σύστημα είναι η περιφερική νευροπάθεια (Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) (Argyriou et al; 2012). Ένας αρκετά μεγάλος αριθμός φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σήμερα στη χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει CIPN, όπως οι πλατίνες, οι ταξάνες, τα αλκαλοειδή της Vinca. Εντούτοις, λίγα είναι γνωστά για τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό που κρύβεται πίσω από αυτήν τη νευροπάθεια αλλά, αναλόγως με τη χρησιμοποιούμενη χημειοθεραπευτική ουσία, είναι γνωστό ότι είτε εμφανίζεται μια αισθητικού τύπου επώδυνη νευροπάθεια (με φαρμακευτικούς παράγοντες όπως η σισπλατίνα, η οξαλιπλατίνα και η καρβοπλατίνα) είτε μια μικτού αισθητικού-κινητικού τύπου νευροπάθεια (βινκριστίνη, πακλιταξέλη). Γενικά, η νευροτοξικότητα του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου εξαρτάται από τη συνολική δόση που θα χορηγηθεί στον ασθενή, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις και μια μόνο χορήγηση του φαρμάκου μπορεί να προκαλέσει CIPN (Quasthoff S, Hartung HP; 2002). Ειδικά οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες σταθεροποίησης των μικροσωληνίσκων (Microtubule-stabilizing agents, MTSAs) όπως οι ταξάνες, και η πλατίνη οξαλιπλατίνα, είναι από εκείνα τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα που εμφανίζουν συχνά περιφερική νευροπάθεια στους ασθενείς λόγω της νευροτοξικότητας τους. Η νευροπάθεια αυτή επηρεάζει την ποιότητα ζωής (Quality of Life, QoL) των ασθενών, είναι αρκετά επίμονη ενώ δεν υπάρχει ως σήμερα ικανοποιητικός τρόπος να προληφθεί και παρουσιάζει μεγάλη δυσκολία στη θεραπεία. Για την περιφερική (αισθητική) νευροπάθεια που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία (CIPN) υπάρχει εκτενής αναφορά στην αντίστοιχη διεθνή βιβλιογραφία. Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστες αναφορές εάν η νευροτοξικότητα που προκαλούν οι χημειοθεραπευτικές ουσίες που προαναφέραμε, αφορά και στο Aυτόνομο Νευρικό Σύστημα (ΑΝΣ). Μια τέτοια επίδραση θα συμβάλει στην περαιτέρω επιδείνωση της ποιότητας ζωής των ασθενών, καθότι το ΑΝΣ είναι υπεύθυνο για πολλές ακούσιες λειτουργίες του οργανισμού, χωρίς τις οποίες δε θα μπορούσε να αντεπεξέλθει στις καθημερινές του δραστηριότητες. Από την άλλη πλευρά, θεωρείται πιθανή μια τέτοια νευροτοξική δράση των φαρμάκων αυτών στο ΑΝΣ, αφού οι προσαγωγές (κεντρομόλες) ίνες του ΑΝΣ συμπορεύονται με αυτές των σωματικών νεύρων και αποτελούν μέρος της γενικής αισθητικής οδού ολοκλήρου του νευρικού συστήματος. Σκοπός της παρούσας ιδακτορικής ιατριβής είναι να διερευνηθεί το ερώτημα εάν οι δυο αυτές συχνά χορηγούμενες αλλά και ταυτόχρονα νευροτοξικές χημειοθεραπευτικές ουσίες (πακλιταξέλη και οξαλιπλατίνα) επηρεάζουν τις μετρήσεις και ως εκ τούτου τη λειτουργία του ΑΝΣ των ασθενών και ποιο συγκεκριμένο μέρος του ΑΝΣ επηρεάζουν (συμπαθητικό ή παρασυμπαθητικό). Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχει ελάχιστη εώς καθόλου αναφορά σε αυτήν την επίδραση. Οι δυο ουσίες αυτές επιλέχτηκαν γιατί είναι γνωστό ότι εμφανίζουν μεγάλο ποσοστό περιφερικής νευροπάθειας στους ασθενείς και είναι πρώτης επιλογής χημειοθεραπευτική αντιμετώπιση για 7

16 συχνούς καρκίνους όπως του παχέος εντέρου και των ωοθηκών. Μια πιθανή επίδραση θα πρέπει να είναι γνωστή στον κλινικό ογκολόγο και σε ένα νευρολόγο που διερευνά νευροπάθεια σε ασθενείς υπό νευροτοξική χημειοθεραπεία. Στο γενικό μέρος της ιδακτορικής ιατριβής γίνεται μια αναφορά γενικότερα στις νευροπάθειες και ειδικότερα στις περιφερικές νευροπάθειες, που προκαλούνται από δυο πιο νευροτοξικά φάρμακα, καθώς και στη δομή και το ρόλο του ΑΝΣ στον ανθρώπινο οργανισμό και στις δοκιμασίες- τρόπους διερεύνησης των διαταραχών του ΑΝΣ. 1.2 Περιφερικό νεύρο και νευροπάθεια Νευρώνας ονομάζεται το νευρικό κύτταρο με όλες τις αποφυάδες του. Χαρακτηρίζεται από τη διεγερσιμότητά του και από την εξειδικευμένη του ιδιότητα να παραλαμβάνει ή να μεταφέρει ερεθίσματα. Βρίσκεται στον εγκέφαλο, στο νωτιαίο μυελό και στα γάγγλια του νευρικού συστήματος. Οι αποφυάδες του νευρώνα διακρίνονται σε πολλές και βραχείες, τους δενδρίτες, που άγουν τα ερεθίσματα προς το κυτταρικό σώμα και μια μόνο μακρά αποφυάδα, τον νευράξονα, που άγει τα ερεθίσματα μακριά από το κυτταρικό σώμα. Νευρική ίνα ονομάζεται ο νευράξονας μαζί με το περίβλημα του. έσμες νευρικών ινών εντός του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού αναφέρονται ως νευρικές οδοί (δεμάτια) ενώ εκτός αυτών αποτελούν τις περιφερικές εγκεφαλικές συζυγίες (εκτός από το οπτικό νεύρο που θεωρείται μέρος του κεντρικού νευρικού συστήματος) και τα νωτιαία νεύρα με τις ρίζες τους. Οι περιφερικές νευρικές ίνες που πορεύονται μέσα σε μεγάλες συνενώσεις νευρικών ινών αποτελούν τα περιφερικά νεύρα. Τα περιφερικά νεύρα λοιπόν, αποτελούνται από παραλλήλως φερόμενες δέσμες νευρικών ινών, κεντρομόλων (αισθητικών) ή φυγόκεντρων (κινητικών), περιβαλλόμενων ή μη από έλυτρα συνδετικού ιστού. Επίσης, εκτός κεντρικού νευρικού συστήματος υπάρχουν συγκεντρώσεις νευρώνων ( με νευρικά κύτταρα) περιβαλλόμενοι από συνδετικό ιστό, τα γάγγλια, στα οποία εισέρχονται και εξέρχονται νευρικές ίνες. Οι νευρικές ίνες της κεντρικής και περιφερικής μοίρας του νευρικού συστήματος είναι δυο ειδών: οι εμμύελες (που είναι και οι περισσότερες) και οι αμύελες. Εμμύελη νευρική ίνα είναι εκείνη που περιβάλλεται από μυελώδες έλυτρο που δημιουργείται από γειτονικό στηρικτικό κύτταρο. Στην περιφέρεια το κύτταρο αυτό ονομάζεται κύτταρο του Schwann. Αυτό το μυελώδες έλυτρο της κάθε νευρικής ίνας είναι ένας ασυνεχής τμηματοποιημένος χιτώνας, διακοπτόμενος κατά τακτικά διαστήματα από τις περισφίξεις του Ranvier. Η διέγερση στην επιφάνεια της νευρικής ίνας μεταδίδεται με άλματα από τον έναν κόμβο του Ranvier στον άλλο, που είναι ένας πολύ γρήγορος τρόπος μετάδοσης του ερεθίσματος. Έτσι, τα ερεθίσματα μεταδίδονται πολύ πιο γρήγορα στις εμμύελες νευρικές ίνες από ότι στις αμύελες που στερούνται αυτών των περισφίξεων, δεδομένου ότι δεν έχουν μυελίνη (Snell; 1995). Όσο μεγαλύτερη είναι η διάμετρος του νευράξονα, όσο παχύτερο το έλυτρο της μυελίνης και όσο μεγαλύτερη η απόσταση μεταξύ των περισφίξεων 8

17 του Ranvier σε ένα νεύρο, τόσο μεγαλύτερη είναι και η ταχύτητα με την οποία αυτό άγει ένα ερέθισμα. Από μέχρι και νευρικές ώσεις μπορούν να διαβιβαστούν ανά ώρα από αυτές τις νευρικές ίνες, γεγονός που τις κατατάσσει σε ένα από τα πιο πολύπλοκα συστήματα που υπάρχουν στη φύση. Στον παρακάτω Πίνακα 1 φαίνεται η ταξινόμηση των περιφερικών νευρικών ινών ανάλογα με το πάχος τους, την ταχύτητα αγωγής του ερεθίσματος και την εντόπιση τους (Contanzo; 2004 τροποποιημένο) Τύπος νευρικής ίνας Τύπου Α- άλφα, Εμμύελες Τύπου Α- βήτα, Εμμύελες Τύπου Α- γάμμα, Εμμύελες Τύπου Α- δέλτα, Εμμύελες Εντόπιση και παράδειγμα ιάμετρος Ταχύτητα αγωγής ερεθίσματος Νευρικές ίνες α- κινητικών νευρώνων (απαγωγές σωματοκινητικές), Σωματοαισθητικές ίνες: Ια- κεντρομόλες ίνες των μυϊκών ατράκτων με κατευθείαν σύναψη στους α- κινητικούς Μεγάλη, Μεγάλη, νευρώνες του ΝΜ μέχρι 20 μm μέχρι 120 Ιb - κεντρομόλες ίνες από τα τενόντια m/sec όργανα του Golgi (νευρώνουν τις εξωκαψικές μυϊκές ίνες) στους α- κινητικούς νευρώνες του ΝΜ μέσω ενδιάμεσων νευρώνων II - κεντρομόλες ίνες των μυϊκών ατράκτων με σύναψη στους α- κινητικούς νευρώνες του ΝΜ μέσω ενδιάμεσων νευρώνων Σωματοαισθητικές ίνες για την αφή και την Μέτρια, Μέτρια, αίσθηση της πίεσης 5-15 μm 10 m/sec Ίνες από τους γ-κινητικούς νευρώνες του Νωτιαίου Μυελού, οι οποίες καταλήγουν σε μικρές τελικές Μέτρια, Μέτρια κινητικές πλάκες στα άκρα των ενδοκαψικών 2-10 μm μυϊκών ινών των μυϊκών ατράκτων Σωματοαισθητικές ίνες για την αίσθηση της αφής, Μικρή, Μέτρια, της πίεσης, του πόνου (γρήγορη αγωγή) και της ~ 1 μm ~ 5 m/sec θερμοκρασίας 9

18 Τύπου Β, Απαγωγές προγαγγλιακές ίνες του ΑΝΣ Μικρή, Μέτρια, Εμμύελες 1-3 μm 3-15 m/sec Τύπου C, Απαγωγές μεταγαγγλιακές ίνες του ΑΝΣ, Αμύελες Σπλαγχνοαισθητικές ίνες για την αίσθηση του πολύ μικρή, πολύ μικρή, πόνου (αργή αγωγή) και της θερμοκρασίας 0,5-2 μm 0,5-2 m/sec Πίνακας 1. Τα χαρακτηριστικά των διαφόρων τύπων νευρικών ινών Στο Σχήμα 1 φαίνεται ο αριθμός των νευρικών ινών (κάθετος άξονας) σε σχέση με τη διάμετρο τους στο γαστροκνημιαίο νεύρο ενός υγιούς 15χρονου. Ο αριθμός των ινών μικρής διαμέτρου (< 2 μm) είναι συντριπτικά μεγαλύτερος από αυτόν των μεγάλων ινών. Επίσης, ο αριθμός των αμύελων ινών είναι πολύ μεγαλύτερος σε σχέση με τις μεγάλες εμμύελες ίνες (σχήμα σύμφωνα με Ochoa και Mair, 1969). Σε αυτές τις μικρής διαμέτρου αμύελες ίνες ανήκουν κυρίως οι σπλαγχνοαισθητικές ίνες της αντίληψης του άλγους και της θερμοκρασίας και οι απαγωγές μεταγαγγλιακές ίνες του ΑΝΣ. Σχήμα 1. Περιφερική νευροπάθεια ονομάζουμε οποιαδήποτε πάθηση του περιφερικού νευρικού συστήματος, δηλ. τις παθήσεις των νεύρων (και των κρανιακών, εκτός του οπτικού νεύρου) και των κυττάρων του Schwann που τα περιβάλλουν, των νωτιαίων ριζών και των γαγγλίων, των νευρικών πλεγμάτων (π.χ. βραχιόνιο ή οσφυïκό πλέγμα) και των δομών (νεύρα, γάγγλια, πλέγματα) του ΑΝΣ (Ludin et al; 1984). Οι περιφερικές νευροπάθειες, σε σχέση με τη δομή του νεύρου που βλάπτεται, μπορούν να χωριστούν σε τρεις κατηγορίες: σε αξονικού τύπου νευροπάθειες όπου πρωταρχικά υπάρχει βλάβη στο νευράξονα, σε απομυελινωτικού τύπου νευροπάθειες όπου βλάπτεται το κύτταρο του Schwann και το έλυτρο της μυελίνης που περιβάλλει το νευράξονα και τέλος σε μικτές. Σε σχέση με τη λειτουργία του νεύρου που βλάπτεται, οι νευροπάθειες χωρίζονται σε αισθητικού τύπου όπου βλάπτεται η αισθητικότητα, σε κινητικού τύπου όπου βλάπτεται ο κινητικός- εκτελεστικός μηχανισμός και σε μικτές. Στις αισθητικού τύπου νευροπάθειες τα συμπτώματα διακρίνονται σε θετικά, αρνητικά ή ελλειμματικού τύπου. Στα θετικά συγκαταλέγονται οι παραισθησίες, οι δυσαισθησίες, το καυστικό άλγος (burning feet), η αίσθηση «βελονιάσματος» ή «μυρμηγκιάσματος», η αίσθηση διέλευσης 10

19 ηλεκτρικού ρεύματος και υπεραλγησία σε βαθμό να μη μπορούν οι ασθενείς να ανεχθούν την επαφή με το κλινοσκέπασμα. Στα αρνητικά συμπτώματα περιλαμβάνονται οι υπαισθησίες και η πλήρης έκπτωση της αισθητικότητας (Λογοθέτης, Μυλωνάς; 2004). Στη κλινική εξέταση βρίσκουμε απώλεια ή μείωση των τενόντιων αντανακλαστικών, μείωση της αίσθησης του άλγους, του θερμού και του ψυχρού και της παλλαισθησίας. Θετικά συμπτώματα σε κινητικού τύπου νευροπάθειες είναι οι επώδυνες ακούσιες μυϊκές συσπάσεις και οι δεσμιδώσεις. Στα αρνητικά κινητικά συμπτώματα ανήκει η έκπτωση της μυϊκής ισχύος και οι ατροφίες των μυών. Στη κλινική εξέταση βρίσκουμε ατροφία των μυών και χαλαρή (όχι σπαστική) πάρεση μυϊκών ομάδων. Για τα συμπτώματα από βλάβη του ΑΝΣ, που είναι συχνά στις νευροπάθειες, γίνεται λόγος παρακάτω. Η εντόπιση των νευροπαθειών είναι συνήθως σε περισσότερα νεύρα, άρα μιλάμε για πολυνευροπάθειες και έχει τις περισσότερες φορές τη μορφή της περιφερικής-συμμετρικής πολυνευροπάθειας, ξεκινώντας συνήθως από τα κάτω άκρα. Η κατανομή των αιμωδιών των συμμετρικών πολυνευροπαθειών είναι του τύπου «γαντιών- καλτσών» (glove-socks). Πέρα από την περιφερικού τύπου πολυνευροπάθεια, οι νευροπάθειες μπορούν να λάβουν τη μορφή μονονευροπαθειών ή πολλαπλών μονονευροπαθειών (όπως συμβαίνει στο Σακχαρώδη ιαβήτη με κρανιακές μονονευρίτιδες) ή να επηρεαστεί μόνο μια μορφή αισθητικότητας π.χ. η αντίληψη του άλγους ( small fiber neuropathy ) ή της εν τω βάθει αισθητικότητας ( pseudotabes ) (Berlit; 2006). Τα αίτια των νευροπαθειών μπορεί να είναι ο Σακχαρώδης ιαβήτης (από το οποίο πάσχει μέχρι και το 30% των ασθενών), η κατάχρηση αλκοόλ, κάποια διατροφική έλλειψη ή δυσαπορρόφηση βιταμινών, το σύνδρομο Guillain-Barré ή η χρόνια μορφή του που είναι η χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP), αγγειακά (αποφρακτικές αγγειοπάθειες, παναρτηρίτιδες, σύνδρομο Churg-Strauss, σκληροδερμία κλπ), μεταβολικά, λοιμώδη (νευρομπορελίωση, αλλαντίαση, λέπρα κλπ), ιογενή, παρανεοπλασματικά (καρκινώματα, σαρκώματα, πολλαπλούν μυέλωμα), τοξικά (εκεί εντάσσεται και η CIPN), κληρονομικά και σε πολλές περιπτώσεις μη γνωστής αιτιολογίας. Η εργαστηριακή-νευροφυσιολογική διερεύνηση των νευροπαθειών γίνεται με τη μέτρηση των ταχυτήτων αγωγής των νεύρων και του ύψους του δυναμικού των ινών. Η προσβολή του νευράξονα συνεκτιμάται από το εύρος του δυναμικού στις αισθητικές ίνες και από το εύρος του σύνθετου μυϊκού προκλητού δυναμικού (CMAP) στις κινητικές ίνες. Όσο μεγαλύτερη είναι η αξονική βλάβη του νεύρου, τόσο μικρότερο είναι και το εύρος του δυναμικού. Με τη νευροφυσιολογική μελέτη της ταχύτητας αγωγής ενός νεύρου εκτιμάται ο βαθμός προσβολής της μυελίνης. Επίσης, με το ηλεκτρομυογράφημα μπορεί να εκτιμηθεί η ύπαρξη αυτόματης μυϊκής δραστηριότητας στους προσβλεβημένους μυς καθώς και η ικανότητα επιστράτευσης των κινητικών μονάδων σε εκούσια σύσπαση τους. Πολλές φορές για τον εντοπισμό του αιτίου απαιτούνται περαιτέρω εργαστηριακές εξετάσεις, π.χ. του Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού, νεύρο-ανοσολογικός έλεγχος, γενετικός έλεγχος και σε περιορισμένες περιπτώσεις βιοψία νεύρου και δέρματος (π.χ. σε αγγειίτιδες, στη λέπρα, στην αμυλοείδωση κλπ.) 11

20 Εν κατακλείδι, η διάγνωση μιας νευροπάθειας τίθεται κλινικά και με την αρωγή του νευροφυσιολογικού ελέγχου αλλά η ανεύρεση του αιτίου της μπορεί να είναι αρκετά πιο περίπλοκη. Σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών ενδέχεται να μην ανευρεθεί το αίτιο της νευροπάθειας. 1.3 Νευροπάθειες από χημειοθεραπευτικά φάρμακα (CIPN) Οι ασθενείς με καρκίνο υποφέρουν από πλειάδα συμπτωμάτων όπως είναι η καταβολή, η κατάθλιψη, οι διαταραχές του ύπνου και ο πόνος σε διάφορα σημεία του σώματος (Cleeland et al; 2003). Οπότε, ζητούμενο είναι να αποφευχθούν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες στην περίπτωση που οι ασθενείς αυτοί υποβληθούν σε χημειοθεραπεία (και άρα να αποτραπεί και η περαιτέρω μείωση της ποιότητας της ζωής τους). Παρ όλα αυτά, ήδη από τα πρώτα έτη εφαρμογής της χημειοθεραπείας, έγινε αντιληπτό από τους θεράποντες ιατρούς ότι τα φάρμακα αυτά προκαλούσαν ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς. Η νευροτοξικότητα είναι μια από αυτές. Έτσι, το 1984 οι Shapiro και Young διαπίστωσαν ότι η μεθοτρεξάτη, χορηγούμενη ενδοφλεβίως, μπορεί να προκαλέσει μέχρι και θανατηφόρα λευκοεγκεφαλοπάθεια ενώ το ένζυμο L- ασπαραγινάση αντιστρεπτή λευκοεγκεφαλοπάθεια, η 5-Φθοριοουρακίλη και η Κιτοσίνη παρεγκεφαλιδική αταξία, η βινκριστίνη (το πιο νευροτοξικό χημειοθεραπευτικό φάρμακο τότε) περιφερική νευροπάθεια και συμπτώματα από το ΑΝΣ και τις κρανιακές συζυγίες (Shapiro, Young; 1984). Σήμερα, είμαστε σε θέση να γνωρίζουμε ότι το 30-40% των ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία θα εμφανίσουν CIPN (Verstappen et al; 2003, Ocean et al; 2004, Polomano, Bennett; 2001, Flatters et al; 2004, Chaudhary et al; 2003). Τα πιο συνήθη συμπτώματα είναι η σταδιακή συμμετρική προσβολή των άκρων με αισθητικά συμπτώματα κατανομής «γαντιούκάλτσας», δηλαδή παραισθησία, υπεραισθησία, υπαισθησία, δυσαισθησία («τσιμπήματα», καυσαλγία, «μυρμήγκιασμα»). Συνήθως, τα συμπτώματα ξεκινούν από τους δακτύλους των κάτω άκρων και τα πέλματα και σταδιακά επεκτείνονται στα άνω άκρα (Hausheer et al; 2006). Η νευροπάθεια, συνήθως, οφείλεται σε αξονική εκφύλιση των νευρικών κυττάρων (Ocean et al; 2004) και κατατάσσεται ανάλογα με τον τύπο των περιφερικών νευρικών ινών που θα προσβληθούν (κινητικές ή στη πλειοψηφία αισθητικές κινητικές ίνες) και με τη συμμετοχή ή όχι του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος. Ως και σήμερα, ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός της νευροπάθειας δεν έχει γίνει απολύτως κατανοητός. Προφανώς εξαρτάται και από το χημειοθεραπευτικό φάρμακο που προκαλεί τη νευροπάθεια. Ωστόσο, η CIPN γενικότερα θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα μιας αποδιοργάνωσης της αξονοπλασματικής μεταφοράς, αποτέλεσμα περιφερικής αξονικής (βαλλεριανής) εκφύλισης και απευθείας βλάβης στους αισθητικούς νευρώνες που βρίσκονται στα νωτιαία γάγγλια. Είναι δηλαδή και νευρωνοπάθεια (McKeage et al; 2001, Gregg et al; 1992, Screnci et al; 1997, Gill et al; 1998, Quasthoff, Hartung; 2002, Barajon et al; 1996, Cavaletti et al; 2000, Holmes et al; 1998, Masurovsky et al; 1983, Screnci et al; 2000, Fazio 12

21 et al; 1999, Corbo et al; 2001). Σημαντική είναι η διαπίστωση ότι CIPN προκαλούν κυρίως χημειοθεραπευτικά φάρμακα, τα οποία δεν μπορούν να διαβούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, όπως είναι οι ταξάνες, τα παράγωγα της πλατίνας και τα αλκαλοειδή της Vinka. (New et al; 1996, Corbo et al; 2001). Ένας σημαντικός στόχος αυτής της περιφερικής νευροτοξικότητας λοιπόν, είναι τα νωτιαία γάγγλια που βρίσκονται εκατέρωθεν της σπονδυλικής στήλης και που αποτελούνται από συνάθροιση αισθητικών νευρώνων με νευράξονες, εν είδει Τ, με περιφερική και κεντρική αποφυάδα (McKeage et al; 2001). Σύμφωνα με τους Hausheer και συν. η απουσία αιματικού φραγμού στο περιφερικό νευρικό σύστημα ίσως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη βλάβη των γαγγλίων (που βρίσκονται εκτός ΚΝΣ) και στην ανάπτυξη της νευροπάθειας. Αντιθέτως, τα κινητικά νευρικά κύτταρα βρίσκονται στα πρόσθια κέρατα, στη φαιά ουσία του νωτιαίου μυελού καλά προστατευμένα από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και έτσι, μονάχα οι περιφερικές αποφυάδεςνευράξονες τους είναι εκτεθειμένες στις νευροτοξικές ουσίες. Οι εμμύελοι αυτοί κινητικοί νευράξονες φέρουν μεγάλη ποσότητα μυελίνης και έχουν μεγάλη διάμετρο (είναι κυρίως τύπου Άλφα-α εμμύελες ίνες) οπότε έχουν και μεγαλύτερη αντοχή και αντίσταση στη δράση νευροτοξικών παραγόντων σε σχέση με τις πιο λεπτές εμμύελες τύπου Άλφα-β, -γ, δ, τύπου Βήτα και αμύελες τύπου C νευρικές ίνες (Hausheer et al; 2006). Αυτή θα μπορούσε να είναι μια πειστική εξήγηση του λόγου για τον οποίο στη CIPN αναφερόμαστε κυρίως στις περιφερικές αισθητικές και όχι στις κινητικές νευροπάθειες, ανεξαρτήτως του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου. Είναι κλινικά σημαντικό ο θεράπων γιατρός να εκτιμήσει τη βαρύτητα της CIPN και το βαθμό που αυτή επηρεάζει τη λειτουργικότητα του ασθενούς και τις καθημερινές του δραστηριότητες. Τα ευρήματα μιας τέτοιας κατάταξης επηρεάζουν τις θεραπευτικές αποφάσεις περί συνέχισης, τροποποίησης, καθυστέρησης αλλά και διακοπής της χορηγούμενης αγωγής. Η κλινική εκτίμηση της βαρύτητας της CIPN γίνεται σύμφωνα με τη κλίμακα του National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI- CTC, version 3.0), όπως φαίνεται στον Πίνακα 2. Ανεπιθύμητη ενέργεια Κινητική νευροπάθεια NCI- CTC, version 3.0 διαβάθμιση νευροπάθειας 0 Ι ΙΙ ΙΙΙ IV V Φυσιολογικά Ασυμπτωματική, Συμπτωματική Αδυναμία που Αναπηρία Ευρήματα ευρήματα μόνο λειτουργική διαταράσσει απειλητική Θάνατος στην εξέταση αδυναμία που τις ADL; για τη ζωή δε διαταράσσει στήριξη ή τις ADL βοήθεια στο περπάτημα Αισθητική Φυσιολογικά Ασυμπτωματική Αισθητικά Αισθητικά Νευροπάθεια Ευρήματα κατάργηση των ελλείμματα ή ελλείμματα ή Αναπηρία Θάνατος τενόντιων αντα- παραισθησίες παραισθησίες νακλαστικών ή που δε που παραισθησία διαταράσσουν διαταράσσουν 13

22 (μούδιασμα), που όμως δεν επιδρούν στη λειτουργικότητα τις ADL τις ADL Πίνακας 2. ιαβάθμιση νευροπάθειας της CIPN σύμφωνα με NCI- CTC, version 3.0. ADL= Activities of daily living. Λειτουργίες της καθημερινότητας όπως είναι η θρέψη, το ντύσιμο, η κατάκλιση ή η έγερση από το κρεβάτι ή μια καρέκλα, η αυτοεξυπηρέτηση στις καθημερινές ανάγκες. Είναι επίσης σημαντικό ο γιατρός να κάνει διαφορική διάγνωση από άλλες παθολογικές καταστάσεις που μπορεί να συνυπάρχουν και να προκαλούν και αυτές νευροπάθεια ή αδυναμία. Αυτές μπορεί να σχετίζονται με τον ίδιο τον καρκίνο (cancer related) όπως το σύνδρομο Eaton- Lambert (μια προσυναπτική βλάβη της νευρομυικής σύναξης), το λέμφωμα, η παρανεοπλασματική αισθητική νευροπάθεια και αρκετά σπάνια η παρανεοπλασματική κινητική νευροπάθεια. Επίσης, κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας μπορεί να εμφανιστούν νευροπάθειες, τα αίτια των οποίων μπορεί να είναι λοιμώδη (όπως ο έρπητας ζωστήρας (επώδυνη αισθητική νευροπάθεια), ο κυτταρομεγαλοιός (κινητική νευροπάθεια), ο HIV, η σαρκοείδωση, η νόσος του Lyme κλπ. ε πρέπει να παραβλεφθεί από τον ιατρό ότι ο ασθενής δύναται να εμφανίζει νευροπάθεια και από άλλα αίτια ή συν-νοσηρότητες όπως ο Σ, ο υποθυρεοειδισμός, η κίρρωση ήπατος, η αμυλοείδωση, και η καχεξία από έλλειψη βιταμινών. Επιπροσθέτως,πρέπει να ληφθούν υπόψιν και τυχόν κληρονομικές νευροπάθειες που προϋπήρχαν, πιθανόν και αδιάγνωστες, όπως η νόσος Charcot- Marie Tooth τύπου Ι και ΙΙ ή άλλες κληρονομικές νευροπάθειες (Hausheer et al; 2006) Προδιαθεσικοί παράγοντες για την ανάπτυξη της νευροπάθειας είναι η μεγάλη ηλικία, η υπερδοσολογία του φαρμάκου (κατά την έγχυση αλλά και αθροιστικά), η μεγάλη διάρκεια της θεραπείας, η συγχορήγηση και άλλων νευροτοξικών παραγόντων και η συνύπαρξη διαβητικής νευροπάθειας ή νευροπάθειας από κατάχρηση αλκοόλ (Wolf et al; 2008, Ocean et al; 2004). Η βλάβη που επέρχεται, αφορά τις δομές του Περιφερικού (περιφερικά νεύρα αλλά και νωτιαία γάγγλια των νεύρων αυτών (Argyriou et al; 2012) αλλά πιθανόν και του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (Windebank; 1999). Παρόλο που τα συμπτώματα της νευροπάθειας αυτής μπορεί να επιμείνουν για πολλούς μήνες ή και για πάντα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, οι γνώσεις μας γύρω από την παθοφυσιολογία της είναι περιορισμένες (Quasthoff, Hartung; 2002). Ο παρακάτω Πίνακας 3 συνοψίζει τα κυριότερα χημειοθεραπευτικά φάρμακα που θεωρείται ότι προκαλούν CIPN: 14

23 Κατηγορία χημειοθεραπευτικού ραστική ουσία Ανάλογα της πλατίνας Αλκαλοειδή της Vinca Ταξάνες Εποθιλώνες Νέα φάρμακα Σισπλατίνα, καρβοπλατίνα, οξαλιπλατίνα Βινκριστίνη, βινβλαστίνη Πακλιταξέλη, δοσιταξέλη Ixabepilone Θαλιδομίδη, λενολιδαμίδη, bortezomib Πίνακας 3. Χημειοθεραπευτικά φάρμακα που ευθύνονται για τοξικές περιφερικές νευροπάθειες Για τη πρόληψη πρώτιστα αλλά και για τη θεραπεία της περιφερικής αισθητικής νευροπάθειας που προκαλείται από τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα έχουν γίνει έρευνες με χορήγηση βιταμίνης Ε. Οι μελέτες αυτές αφορούσαν κυρίως ασθενείς που έλαβαν πλατίνα. Έτσι, υπήρξαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα με τη χορήγηση βιταμίνης Ε σε ασθενείς που έλαβαν σισπλατίνη όσον αφορά την εμφάνιση CIPN (Pace et al; 2003, Argyriou et al; 2006, Pace et al; 2007) και σε ασθενείς που έλαβαν σισπλατίνη, πακλιταξέλη ή συνδυασμό τους (Argyriou et al; 2005) με θετικά αποτελέσματα όσον αφορά την πρόληψη. Αντικρουόμενα αποτελέσματα είχε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2011 και περιλάμβανε 207 ασθενείς (το 58% των οποίων έλαβε ταξάνες και το υπόλοιπο κάποια πλατίνα), στους οποίους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας δόθηκε ημερήσια χορήγηση 600 mg βιταμίνης Ε. Η μελέτη αυτή δεν έδειξε μείωση στην επίπτωση της αισθητικής νευροπάθειας στους ασθενείς που έλαβαν την βιταμίνη (Kottschade et al; 2011). Συνεπώς, μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν σαφή συμπεράσματα εάν η βιταμίνη Ε έχει ευεργετική δράση στη πρόληψη ή στη θεραπεία της CIPN. Για τη πρόληψη της CIPN από σισπλατίνα υπάρχουν διπλές τυφλές μελέτες με χορήγηση γλουταθειόνης έναντι εικονικού φαρμάκου με θετικά αποτελέσματα (Cascinu et al; 1995, 2002, Smyth et al; 1997), παρόλο που μόνο η μελέτη των Smyth και συνεργατών είχε ένα σχετικά μεγάλο αριθμό συμμετεχόντων. Οι Kautio και συνεργάτες ερευνούν την πιθανή προληπτική δράση 100 mg αμιτριπτυλίνης σε 114 ασθενείς με πέντε μορφές κακοηθειών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με πλατίνες, ταξάνες και αλκαλοειδή της Vinca ή συνδυασμό αυτών. ε βρέθηκε να υπάρχει επίδραση της αμιτριπτυλίνης στην εμφάνιση της CIPN, αν και η έρευνα αυτή δεν εστίαζε σε συγκεκριμένη κατηγορία χημειοθεραπευτικού φαρμάκου (Kautio et al; 2009). H γκαμπαπεντίνη, αντιεπιληπτική ουσία αλλά και φάρμακο πρώτης γραμμής για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού άλγους, δοκιμάστηκε προληπτικά σε 81 ασθενείς που λάμβαναν οξαλιπλατίνα, χωρίς όμως πάλι να υπάρχει επίδραση στη βαρύτητα ή στη διάρκεια της CIPN (Mitchell et al; 2006). Σε επίπεδο έρευνας σε πειραματόζωα έχει χορηγηθεί ακετυλο-l-καρνιτίνη για την αντιμετώπιση της υπεραλγησίας από χορήγηση σισπλατίνας, πακλιταξέλης και βινκριστίνης. Στα 15