Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΟΓΚΟΜΕΤΡΙΑΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΟΛΥΜΟΡΦΟ ΓΛΟΙΟΒΛΑΣΤΩΜΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμ Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΟΓΚΟΜΕΤΡΙΑΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΟΛΥΜΟΡΦΟ ΓΛΟΙΟΒΛΑΣΤΩΜΑ ΓΕΩΡΓΙΟΥ ΔΗΜ. ΗΛΙΑΔΗ ΙΑΤΡΟΥ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΗ ΟΓΚΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΤΥΛΙΑΝΗ ΧΑΡΑΛΑΜΠΙΔΟΥ - ΒΡΑΝΙΤΣΑ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΙΧΑΗΛ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΤΥΛΙΑΝΗ ΧΑΡΑΛΑΜΠΙΔΟΥ - ΒΡΑΝΙΤΣΑ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΙΧΑΗΛ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΖΙΤΖΙΚΑΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΦΡΟΔΙΤΗ ΧΑΡΙΤΑΝΤΗ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΣΕΛΒΙΑΡΙΔΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΤΕΛΗΣ ΖΕΜΠΕΚΑΚΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, άρθρο και ν. 1268/82, άρθρο 50 8)

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

4

5 Στη σύζυγό μου Ζωή Στις κόρες μου Ειρήνη και Σοφία Στους γονείς μου Δημήτρη και Ειρήνη Στον αδερφό μου Ηλία

6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΠΟΛΥΜΟΡΦΟ ΓΛΟΙΟΒΛΑΣΤΩΜΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Εγχειρητική αντιμετώπιση Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΟΓΚΟΜΕΤΡΙΑ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 3. ΣΚΟΠΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Ασθενείς Νευροχειρουργική επέμβαση και εντόπιση του όγκου Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία Τοξικότητα της θεραπείας Πρόγραμμα επανελέγχου (follow up) των ασθενών Ογκομετρία Προετοιμασία των εικόνων Η διαδικασία της ογκομετρίας Όγκοι (volumes) που μετρήθηκαν Χρόνος μετεγχειρητικής μαγνητικής τομογραφίας Στατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Χαρακτηριστικά ασθενών και όγκων Αποτελέσματα θεραπείας Πρόδρομη μελέτη αξιολόγησης της μεθόδου ογκομετρίας - Σύγκριση με στερεομετρικά μοντέλα Αποτελέσματα της ογκομετρίας

8 5.5. Εμφάνιση προόδου της νόσου και θάνατοι Εμφάνιση προόδου της νόσου Θάνατοι Συσχέτιση μη ογκομετρικών παραμέτρων με την ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση και τη συνολική επιβίωση Συσχέτιση των ογκομετρικών παραμέτρων με την ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση και συνολική επιβίωση ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση συνολική επιβίωση Πολυπαραγοντική ανάλυση ΣΥΖΗΤΗΣΗ Θεραπευτική αντιμετώπιση Μέθοδος Προγνωστική σημασία κλινικών παραμέτρων Προγνωστική σημασία ογκομετρικών παραμέτρων Σημασία της παρούσας μελέτης Περιορισμοί της μελέτης ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι : ΑΝΑΛΥΤΙΚΟΙ ΠΙΝΑΚΕΣ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ : ΣΥΝΤΟΜΕΥΣΕΙΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (ΠΓΒ), λόγω του έντονα διηθητικού του χαρακτήρα, αποτελεί τον πιο κακοήθη από τους όγκους του εγκεφάλου. Παρά την πρόοδο της τεχνολογίας που είχε ως αποτέλεσμα την βελτίωση των διαγνωστικών μεθόδων και των τεχνικών στη νευροχειρουργική και την ακτινοθεραπεία καθώς και την εισαγωγή στην κλινική πράξη νέων αντικαρκινικών φαρμάκων (νέοι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, αντιαγγειογενετικοί παράγοντες, στοχεύουσες θεραπείες, γονιδιακές θεραπείες) η πρόγνωση των ασθενών με ΠΓΒ παραμένει κάκιστη. Η αναγνώριση προγνωστικών παραγόντων τόσο στους ασθενείς με ΠΓΒ, όσο και σε όλους τους ογκολογικούς ασθενείς, θεωρείται απαραίτητη για το σχεδιασμό κλινικών μελετών, προκειμένου να διερευνηθεί η δράση νεότερων θεραπευτικών χειρισμών. Ο ρόλος του μεγέθους του όγκου ως προγνωστικός παράγοντας, έχει αμφισβητηθεί κατά καιρούς γεγονός που πιθανό να οφείλεται στις μη ακριβείς μεθόδους εκτίμησής του (μέγιστη διάμετρος, γεωμετρικές διαστάσεις κτλ). Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διευκρίνηση του ρόλου του μεγέθους του όγκου ως προγνωστικού παράγοντα σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο ΠΓΒ, μετρώντας τον όγκο του (volume) με χρήση εξειδικευμένων λογισμικών ογκομετρίας. Επιπρόσθετα, έγινε προσπάθεια να εισαχθεί μία νέα μέθοδος, προκειμένου να καταστεί δυνατή η ογκομετρία με χρήση υπολογιστή, σε περιπτώσεις που οι απεικονιστικές εξετάσεις δεν είναι διαθέσιμες σε ηλεκτρονική μορφή. Μια τέτοια μέθοδος θα αποτελέσει πολύτιμο εργαλείο για την εκμετάλλευση του αρχειακού υλικού σε μελλοντικές αναδρομικές μελέτες. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στον Καθηγητή κ. Γεώργιο Φούντζηλα, Διευθυντή της Κλινικής Παθολογικής Ογκολογίας του Α.Π.Θ. για την ευκαιρία που μου έδωσε να εκπονήσω την 9

10 παρούσα διδακτορική διατριβή, για την επιστημονική του καθοδήγηση, την αμέριστη υποστήριξή του και την παρότρυνσή του σε όλα τα στάδια της εκπόνησης της διατριβής, καθώς και για την εξασφάλιση της υλικοτεχνικής υποδομής που ήταν απαραίτητη για την πραγματοποίηση αυτής της μελέτης. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω: την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια κ. Στυλιανή Χαραλαμπίδου Βρανίτσα για τις εύστοχες παρατηρήσεις της στη διόρθωση του κειμένου. τον Καθηγητή κ. Μιχαήλ Δανιηλίδη για το ενδιαφέρον του σε όλη τη διάρκεια της συγγραφής της παρούσας μελέτης. την κ. Δέσποινα Μισαηλίδου, Διευθύντρια του Ακτινοθεραπευτικού τμήματος του νοσοκομείου Παπαγεωργίου που μου εμπιστεύτηκε ως Επιμελητή του τμήματος την αντιμετώπιση της πλειονότητας των ασθενών με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά την περίοδο εκπόνησης της παρούσας διατριβής, καθώς και για την επιστημονική και ηθική της υποστήριξη. τον Καθηγητή κ. Νικόλαο Ζαμπόγλου, Διευθυντή της Ακτινοθεραπευτικής κλινικής του νοσοκομείου του Offenbach, και τον κ. Ιωάννη Νομικό για την υποστήριξή τους και τις συμβουλές τους στο τεχνικό μέρος της παρούσας μελέτης. τον νευροχειρουργό κ. Αθανάσιο Χατζησωτηρίου για την πολύτιμη και πολύπλευρη βοήθειά του. την Ελληνική Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα (HECOG) και ιδιαίερα τις κ. Αναστασία Ελευθεράκη και Γεωργία Βουρλή για τη πολύτιμη βοήθειά τους στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. την ιατρό κ. Άννα Φραγκουλίδου και την κ. Μαρία Μαλλιώτα για την βοήθειά τους στην συλλογή των στοιχείων των ασθενών. την γραμματέα της Κλινικής Παθολογικής Ογκολογίας του Α.Π.Θ. κ. Στέλλα Δαλλίδου και όλο το προσωπικό της Κλινικής για τη βοήθειά τους. Τέλος, εκφράζω τη βαθειά μου ευγνωμοσύνη στη σύζυγό μου Ζωή Παπαευαγγέλου για την αμέριστη υποστήριξη της, στις κόρες μου Ειρήνη και Σοφία για την υπομονή τους, στους γονείς μου Δημήτρη και Ειρήνη και στον αδερφό μου Ηλία για τη συμπαράστασή τους όλα αυτά τα χρόνια. 10

11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

12

13 1. ΠΟΛΥΜΟΡΦΟ ΓΛΟΙΟΒΛΑΣΤΩΜΑ 1.1. Επιδημιολογικά στοιχεία Οι πρωτοπαθείς όγκοι του εγκεφάλου αποτελούν το 1,5% των κακοήθων νεοπλασματικών παθήσεων και ευθύνονται για το 2,5% των θανάτων από καρκίνο ετησίως. Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (ΠΓΒ) αποτελεί τον συχνότερο και πλέον επιθετικό πρωτοπαθή όγκο του εγκεφάλου. Αντιπροσωπεύει το % όλων των πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου και το 60% περίπου των γλοιωμάτων. Η συνήθης ηλικία εμφάνισης του γλοιοβλαστώματος είναι τα έτη, με μία προτίμηση στους άνδρες έναντι των γυναικών περίπου 3:2. Στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης και της Βόρειας Αμερικής διαγιγνώσκονται 3 4 νέες περιπτώσεις ασθενών με ΠΓΒ ανά πληθυσμού (1,2). Η συχνότητα του είναι μεγαλύτερη στις Η.Π.Α., τις Σκανδιναβικές χώρες και το Ισραήλ από ότι στην Ασία, και στη λευκή από ότι στη μαύρη φυλή Εντόπιση Το ΠΓΒ συνήθως αναπτύσσεται στους λοβούς των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, με υπεροχή κατά σειρά στον κροταφικό, τον βρεγματικό και το μετωπιαίο λοβό, παρότι μπορεί να εντοπίζεται σε οποιοδήποτε λοβό. Μπορεί να εντοπίζεται στα βασικά γάγγλια και σπάνια στον οπίσθιο κρανιακό βόθρο. Έχει την τάση να επεκτείνεται κατά μήκος των οδών της λευκής ουσίας, όπως το μεσολόβιο, η έσω κάψα, η οπτική ακτινοβολία, ο πρόσθιος σύνδεσμος, η ψαλίδα και οι υποεπενδυματικές ζώνες. Τέτοιου είδους επεκτάσεις μπορούν να δημιουργήσουν την εικόνα του πολυεστιακού γλοιβλαστώματος. Στην πραγματικότητα, όπως αποδεικνύει η ιστοπαθολογική εξέταση σε νεκροτομικά παρασκευάσματα, ένα μικρό ποσοστό της τάξεως του 2 7% των γλοιοβλαστωμάτων αφορούν πολλαπλούς ανεξάρτητους όγκους και όχι απομακρυσμένες επεκτάσεις ενός αρχικού όγκου (3,4) 13

14 1.3. Συμπτώματα Στους περισσότερους ασθενείς το σχετικό με την πάθηση κλινικό ιστορικό έχει διάρκεια μικρότερη των τριών μηνών. Η κεφαλαλγία, η ναυτία, ο έμετος και η υπνηλία είναι συμπτώματα οφειλόμενα στην αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση και είναι ιδιαίτερα συχνά. Στο 30 % των ασθενών το πρώτο σύμπτωμα είναι η εμφάνιση επιληπτικής κρίσης. Η επιδείνωση της μνήμης, οι αλλαγές προσωπικότητας και τα νευρολογικά ελλείμματα είναι συχνότατα σε ασθενείς με ΠΓΒ. Το είδος των συμπτωμάτων που προκαλούνται σχετίζεται στενά και με την εντόπιση του όγκου Ιστοπαθολογικά στοιχειά Το ΠΓΒ και οι υποτύποι του αντιστοιχούν σε όγκους χαμηλής διαφοροποίησης, με βαθμό κακοήθειας (grade) IV κατά WHO (World Health Organization) και αποτελεί τον πλέον κακοήθη και επιθετικό τύπο γλοιώματος, καθώς και έναν από τους πλέον κακοήθεις όγκους στον άνθρωπο. Συνήθως, σε ποσοστό άνω του 90%, αναπτύσσεται de novo και αποτελεί πρωτογενή όγκο, ενώ λιγότερο συχνά είναι αποτέλεσμα εξέλιξης προϋπάρχοντος γλοιώματος χαμηλότερου βαθμού κακοήθειας (δευτερογενές). (5,6) Όπως φανερώνει το όνομά του, το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα εμφανίζει σημαντική ποικιλομορφία. Παρουσιάζει μεγάλη κυτταροβρίθεια και αποτελείται από χαμηλής διαφοροποίησης, συχνά πολύμορφα, νεοπλασματικά κύτταρα, από μικρά έως γιγαντιαία, με σημαντική κυτταρική ατυπία και μεγάλη μιτωτική δραστηριότητα. Ο αριθμός των μιτώσεων διαφέρει από όγκο σε όγκο, αλλά και κατά περιοχή μέσα στον ίδιο όγκο. Συνήθως, η αστροκυτταρική προέλευσή του είναι εμφανής, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δυσδιάκριτη. Οι υπόστροφες και οι αγγειακές αλλοιώσεις αποτελούν σταθερό ιστολογικό εύρημα. Οι νεκρώσεις είναι απαραίτητο ιστοπαθολογικό εύρημα, με χαρακτηριστική πασσαλιδώδη διάταξη κυττάρων γύρω από αυτές και μέγεθος που ποικίλει. Συχνότατη είναι η υπερπλασία των τριχοειδών αγγείων και η υπερτροφία και υπερπλασία των ενδοθηλιακών κυττάρων (7,8). 14

15 Εικόνα 1 : Χρώση αιματοξυλίνης - εωσίνης σε παρασκεύασμα ΠΓΒ. Μεγέθυνση x400. Από την τράπεζα βιολογικού υλικού της Ελληνικής Συνεργαζόμενης Ογκολογικής Ομάδας (εργαστήριο Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής του Α.Π.Θ.) Απεικονιστικά ευρήματα Στην αξονική τομογραφία το γλοιοβλάστωμα εμφανίζεται ως μάζα κεντρικά υπόπυκνη, με έντονο ανομοιογενή περιφερικό εμπλουτισμό, ο οποίος είναι συνήθως παχύς και οζώδης (εικόνα 2). Χαρακτηριστική είναι και η παρουσία οιδήματος το οποίο περιβάλει τη βλάβη και προκαλεί πιεστικά φαινόμενα (9). Εικόνα 2: Αξονική τομογραφία από δύο ασθενείς μας με ΠΓΒ. 15

16 Η μαγνητική τομογραφία (MRI magnetic resonance imaging) είναι η εξέταση εκλογής για το ΠΓΒ. Στην ακολουθία με επιβάρυνση του Τ1 σήματος (ακολουθία Τ1) εμφανίζεται ως περιοχή με χαμηλό ή μικτό σήμα και μετά τη χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας παρατηρείται έντονος ανομοιογενής, πολλές φορές δακτυλιοειδής, περιφερικός εμπλουτισμός. Το κεντρικό χαμηλό σήμα αντιστοιχεί στη περιοχή της νέκρωσης. Στην ακολουθία με επιβάρυνση του Τ2 σήματος (ακολουθία Τ2) το περιβάλλον αγγειογενές οίδημα εμφανίζεται ως περιοχή υψηλού σήματος (10,11) (εικόνες 3, 4, 5). Αντίθετα με την παλαιότερη άποψη ότι ο εμπλουτισμός αποτελούσε το έξω όριο του όγκου, έχει καταδειχθεί από διάφορες παθολογοανατομικές μελέτες ότι αυτό δεν είναι αληθές, καθώς νεοπλασματικά κύτταρα μπορούν εύκολα να αναγνωριστούν σε απόσταση 2 cm από το όριο του εμπλουτισμού (12). Εικόνα 3: Εγκάρσιες τομές από μαγνητική τομογραφία ασθενούς μας με ΠΓΒ: ακολουθία Τ1 ύστερα από χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας (αριστερά) και ακολουθία Τ2 FLAIR (δεξιά). Εικόνα 4: Στεφανιαίες τομές από μαγνητική τομογραφία του ίδιου ασθενούς: ακολουθία Τ1 ύστερα από χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας (αριστερά) και ακολουθία Τ2 (δεξιά). 16

17 Εικόνα 5: Στεφανιαίες τομές από μαγνητική τομογραφία άλλου ασθενούς μας με ΠΓΒ: ακολουθία Τ1 ύστερα από χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας (αριστερά) και ακολουθία Τ2 FLAIR (δεξιά). Στη μαγνητική φασματοσκοπία (MR spectroscopy) το ΠΓΒ παρουσιάζει αύξηση στο λόγο χολίνης/κρεατίνης, αύξηση στην τιμή της λακτάσης και ελάττωση στην τιμή της Ν-ακετυλοασπαρτάσης (εικόνα 6). Τα παραπάνω χαρακτηριστικά μπορούν να διευκολύνουν στη διαφοροδιάγνωση από όγκους χαμηλότερης κακοήθειας, καθώς και από την νέκρωση μετά την ακτινοθεραπεία κατά την παρακολούθηση του ασθενούς (13,14). Εικόνα 6: Μαγνητική φασματοσκοπία ασθενούς μας με ΠΓΒ. Είναι εμφανής η σημαντική πτώση της Ν- ακετυλοασπαρτάσης και η αύξηση της χολίνης έναντι της κρεατίνης. 17

18 1.6. Θεραπευτική αντιμετώπιση Στη θεραπευτική φαρέτρα για τους ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα εμπεριέχονται η εγχείρηση, η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία. Η κλασσική αντιμετώπιση συμπεριλαμβάνει και τις τρεις και συγκεκριμένα μέγιστη χειρουργική εξαίρεση, ακολουθούμενη από μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία, με την προσθήκη χημειοθεραπείας στην πλειονότητα των ασθενών Εγχειρητική αντιμετώπιση Η εγχειρητική εξαίρεση αναλόγως της έκτασής της χαρακτηρίζεται ως πλήρης, υφολική, μερική εξαίρεση του όγκου ή ανοικτή βιοψία. Όλες οι παραπάνω έχουν στόχο τόσο την εκτομή ή την ογκομείωση και αποσυμπίεση του εγκεφάλου, όσο και την λήψη ικανής ποσότητας ιστού για την παθολογοανατομική εξέταση. Προοπτική μελέτη των Laws και συν. (15) σε ασθενείς με κακόηθες γλοίωμα ανέδειξε την μεγάλη προγνωστική σημασία της ευρείας εξαίρεσης σε σχέση με μόνη τη βιοψία. Οι περισσότερες μελέτες υποδεικνύουν ότι η έκταση της εξαίρεσης αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα (16). Σε μελέτη από το M.D. Anderson Cancer Center στο Texas, σε 416 ασθενείς με ΠΓΒ βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ ασθενών με εξαίρεση 98% ή μεγαλύτερη και των υπολοίπων (διάμεση επιβίωση 13,4 vs. 8,8 μήνες (p<0,0001)) (17). Στο ΠΓΒ, λόγω του διηθητικού χαρακτήρα του, πρακτικώς ποτέ δεν μπορεί να επιτευχθεί η πλήρης εκτομή του. Ακόμα και με τη χρήση μοντέρνων μικρονευροχειρουργικών τεχνικών, ο χειρουργός περιορίζεται στη μακροσκοπικά πλήρη εξαίρεση. Γενικώς, η ιδανική χειρουργικά επιλογή είναι η μέγιστη ασφαλής εξαίρεση, αυτή δηλαδή που δεν θα αφήσει βαριά νευρολογικά ελλείμματα στον ασθενή. Ιδιαίτερη περίπτωση αποτελεί η στερεοτακτική βιοψία, η οποία εφαρμόζεται σε περιπτώσεις όγκων που προσπελαύνονται με δυσχέρεια ή ανεγχείρητων, με στόχο την ιστοπαθολογική τους ταυτοποίηση. 18

19 Ακτινοθεραπεία Η ακτινοθεραπεία ενδείκνυται σε όλες τις περιπτώσεις ασθενών με ΠΓΒ και αποτελεί απαραίτητη μετεγχειρητική τακτική από δεκαετίες, καθώς τυχαιοποιημένες μελέτες και μετα-αναλύσεις δείχνουν αύξηση της επιβίωσης των ασθενών με την προσθήκη της, ανεξάρτητα από την έκταση της εγχείρησης (βιοψία, μερική ή ολική εξαίρεση) (18,19,20,21,22). Παλαιότερα, στην ακτινοθεραπεία του ΠΓΒ χρησιμοποιούνταν η ολοκρανιακή ακτινοβόληση που έδωσε τη θέση της στην μερική ακτινοβόληση του εγκεφάλου. Ο λόγος για την μείωση του μεγέθους των πεδίων ακτινοθεραπείας είναι ότι τα ΠΓΒ στη συντριπτική τους πλειοψηφία υποτροπιάζουν τοπικά, εντός 2 cm από την αρχική τους θέση, ανεξάρτητα από το αν η ακτινοβόληση είναι ολοκρανιακή ή τοπική (23). Σε διάφορες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν βρέθηκε διαφορά στην επιβίωση, ούτε στο χρόνο προόδου της νόσου μεταξύ της ολοκρανιακής και της εντοπισμένης ακτινοθεραπείας (20,24). Επιπρόσθετα, η εντοπισμένη ακτινοβόληση υπερέχει της ολοκρανιακής, λόγω της ελάττωσης των παρενεργειών, κυρίως των νευρολογικών, και της δυνατότητας αύξησης της δόσης. Με τη βελτίωση των μεθόδων απεικόνισης αλλά και των τεχνικών ακτινοθεραπείας, ακτινοβολείται πλέον μόνο η περιοχή του όγκου με την προσθήκη περιμετρικά ζώνης «υγιούς» εγκεφαλικού παρεγχύματος, σε μία ή συνηθέστερα δύο φάσεις με σταδιακά σμικρυνόμενα πεδία ανάλογα με το μέγεθος του ακτινοβολούμενου ιστού (25). Η κλασσική εξωτερική ακτινοθεραπεία για τους όγκους του εγκεφάλου, πραγματοποιούνταν παλαιότερα με ακτίνες γ, εκπεμπόμενες από μονάδες τηλεκοβαλτιοθεραπείας (Co 60). Σήμερα, στην πλειοψηφία των ακτινοθεραπευτικών κέντρων, χρησιμοποιούνται ακτίνες Χ που παράγονται από γραμμικούς επιταχυντές. Ήδη από 30ετίας, οι Walker και συν. (26) έδειξαν, μέσω ανάλυσης των δεδομένων 420 ασθενών από διάφορες μελέτες του Brain Tumor Cooperative Group, συσχετισμό μεταξύ χορηγουμένης δόσης και συνολικής επιβίωσης των ασθενών. Στη συγκεκριμένη μελέτη, η χορήγηση συνολικής δόσης 60 Gy συνδέονταν με αύξηση της διάμεσης επιβίωσης των ασθενών, σε σχέση με αυτούς που έλαβαν μικρότερη δόση. Προσπάθειες για χορήγηση δόσης υψηλότερης των 60 Gy σε εντοπισμένες περιοχές ακτινοβόλησης (boost), πραγματοποιήθηκαν με διάφορες τεχνικές: 19

20 κλασσική ακτινοθεραπεία (27,28), ακτινοχειρουργική (29,30) και βραχυθεραπεία (31), χωρίς όμως να επιτύχουν στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου έως την υποτροπή ή της συνολικής επιβίωσης. Ανάλογα αποτελέσματα είχαν και οι μελέτες για υπερκλασματοποίηση της δόσης (32). Στην παρούσα φάση, η γενικώς αποδεκτή δόση για το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα βρίσκεται στην περιοχή των 60 Gy. Συγκεκριμένα, χορηγούνται 60 Gy σε 30 ημερήσιες συνεδρίες ή 59,4 Gy σε 33 συνεδρίες (ημερήσια δόση όγκου τα 2 ή 1,8 Gy, αντίστοιχα), μέσα φυσικά στα περιθώρια ανοχής των γύρω υγιών ιστών. Ένα συντομότερο σχήμα ακτινοθεραπείας, όπως 40 Gy σε 15 συνεδρίες σε διάστημα 3 εβδομάδων, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς, με ισοδύναμα αποτελέσματα (33). Σε ασθενείς μεγαλύτερους των 65 ετών και λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky μικρότερη ή ίση του 50, η παρηγορική ακτινοθεραπεία με 30 Gy σε 10 συνεδρίες αποτελεί αποδεκτή τακτική (34) Χημειοθεραπεία. Ο ρόλος της χημειοθεραπείας μετά την ακτινοθεραπεία ή μετά την χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με ΠΓΒ, παρέμενε ασαφής για πολλά χρόνια. Οι περιορισμοί στη χρήση της χημειοθεραπείας στους όγκους του εγκεφάλου είναι 1) η μικρή διείσδυση των φαρμάκων λόγω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, της υποξίας και της ενδοκράνιας πίεσης 2) η συστηματική τοξικότητα (μυελοκαταστολή) 3) οι αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που συχνά χορηγούνται σε ασθενείς με όγκους εγκεφάλου όπως για παράδειγμα τα αντιεπιληπτικά που επηρεάζουν την κάθαρση πακλιταξέλης και ιρινοτεκάνης μέσω αναστολής του κυτοχρώματος P-450 ή τα κορτικοστεροειδή που επηρεάζουν τα επίπεδα φαινυτοΐνης και 4) η ενδογενής αντίσταση των όγκων, όπως για παράδειγμα η αντίσταση στους αλκυλιωτικούς παράγοντες, σε περιπτώσεις κακοήθων γλοιωμάτων όταν τα επίπεδα της O 6 -alkylguanine DNA-alkyltransferase (AGAT) είναι υψηλά. (35), (36) Στη βιβλιογραφία, τα αποτελέσματα ήταν αμφιλεγόμενα, καθώς οι περισσότερες μελέτες έδειχναν στατιστικά μη σημαντική αύξηση της συνολικής επιβίωσης των ασθενών με την προσθήκη της χημειοθεραπείας. Οι Walker και συν. σε τυχαιοποιημένη μελέτη που πραγματοποίησαν, 20

21 διαπίστωσαν μικρή και στατιστικώς μη σημαντική διαφορά στην επιβίωση με την προσθήκη νιτροζουρίας στην ακτινοθεραπεία (19). Ανάλογα, ούτε η μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη του Medical Research Council έδειξε αύξηση της επιβίωσης με την προσθήκη χημειοθεραπείας με προκαρβαζίνη, λομουστίνη και βινκριστίνη (σχήμα PCV) στους ασθενείς με κακόηθες γλοίωμα (37). Αντίθετα με τις παραπάνω μελέτες, μία μετα-ανάλυση του Glioma Meta-analysis Trialists Group σε συνολικά 3004 ασθενών από 12 δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες μελέτες, έδειξε ότι η προσθήκη της χημειοθεραπείας στην εγχείρηση και την ακτινοθεραπεία, προσφέρει μια μικρή (6%), αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση, όσον αφορά το ποσοστό μονοετούς επιβίωσης και 2 μήνες αύξηση στη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με κακόηθες γλοίωμα (38). Πρόσφατα, ένας νεότερος χημειοθεραπευτικός παράγοντας - η τεμοζολομίδη - αποτέλεσε αντικείμενο έρευνας, ως χημειοθεραπεία για πρωτοπαθείς όγκους του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η τεμοζολομίδη αποτελεί ένα δεύτερης γενιάς αλκυλιωτικό παράγοντα που χορηγείται από του στόματος και έχει δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία μιας ποικιλίας νεοπλασμάτων, όπως το μελάνωμα (39) και οι εγκεφαλικές μεταστάσεις (40), ενώ χρησιμοποιούνταν και για το υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα (41,42). Έχει συγκεκριμένα πλεονεκτήματα έναντι άλλων αλκυλιωτικών παραγόντων, λόγω της μοναδικής χημικής δομής και των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων αυτής. Λόγω του μικρού μοριακού βάρους της, η τεμοζολομίδη διαπερνά αποτελεσματικά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και για το λόγο αυτό, θεωρείται ως ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας έναντι των πρωτοπαθών εγκεφαλικών όγκων και των δευτεροπαθών κακοηθειών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Επιπρόσθετα, η τεμοζολομίδη χορηγείται από το στόμα χωρίς διαιτητικούς περιορισμούς και ουσιαστικά το 100% της εκ του στόματος χορηγούμενης δόσης εισέρχεται στο αίμα. Η τεμοζολομίδη είναι γενικώς ασφαλής και καλά ανεκτή από τους ασθενείς, καθώς σχετίζεται με χαμηλό ποσοστό εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγησή της είναι: η ναυτία, ο έμετος, το αίσθημα κόπωσης, η υπνηλία και η αιματολογική τοξικότητα (κυρίως θρομβοπενία και λευκοπενία). Μια Ελληνική πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσεως ΙΙ σε 130 ασθενείς με ΠΓΒ που δημοσιεύτηκε πρόσφατα έδειξε ότι η προσθήκη της τεμοζολομίδης στη μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία 21

22 αυτών των ασθενών, υπερτερεί έναντι μόνης της μετεγχειρητικής α/θ (43). Η υπεροχή της συνδυασμένης θεραπείας αφορούσε τόσο το χρόνο έως την πρόοδο της νόσου όσο και τη συνολική επιβίωση των ασθενών. Πρόσφατα, το 2005, η τεμοζολομίδη προστέθηκε ως βασική θεραπεία στην αντιμετώπιση των ασθενών με πρόσφατα διαγνωσμένο ΠΓΒ σε συνδυασμό με τη μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Στη μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη της EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), τυχαιοποιήθηκαν 573 ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο ΠΓΒ σε δύο σκέλη. Στο πρώτο σκέλος οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τεμοζολομίδη ταυτόχρονα με την ακτινοθεραπεία (75 mg/m 2 επιφάνειας σώματος καθημερινά έως το πέρας της ακτινοθεραπείας) και στη συνεχεία σε 6 κύκλους τεμοζολομίδης ( mg/m 2 επιφάνειας σώματος για πέντε συνεχόμενες ημέρες σε κύκλους των 28 ημερών), ενώ στο δεύτερο σκέλος υποβλήθηκαν μόνο σε ακτινοθεραπεία. Η συγκεκριμένη μελέτη, ανέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική διάμεση επιβίωση (14.6 μήνες vs 12.1 μήνες), καθώς και στο ποσοστό διετούς επιβίωσης (26% vs 10%) υπέρ των ασθενών που έλαβαν τεμοζολομίδη. Η αύξηση αυτή της επιβίωσης φαίνεται να είναι σημαντικότερη σε ασθενείς νέους και με καλή γενική κατάσταση (44). Σημαντική έρευνα πραγματοποιείται τα τελευταία χρόνια σε σχέση με τη χρήση στοχευμένων φαρμάκων [αναστολείς EGFR (epidermal growth factor receptor)(45), PDGFR (platelet-derived growth factor receptor)(46), mtor (mammalian target of rapamycin)(47) και άλλα] και αντιαγγειογενετικών παραγόντων [Anti VEGF (Vascular endothelial growth factor)(48)] στη θεραπεία των ασθενών με γλοιοβλάστωμα Φυσική πορεία της νόσου Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, λόγω του έντονα διηθητικού χαρακτήρα, αποτελεί τον πιο κακοήθη από τους όγκους του εγκεφάλου και υποτροπιάζει τοπικά σε σύντομο χρονικό διάστημα. Η πρόγνωση των ασθενών με ΠΓΒ είναι κάκιστη, με διάμεση επιβίωση τριών μηνών, σε αυτούς που δεν λαμβάνουν καμία θεραπεία (χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία). Παρά την βελτίωση των τεχνικών στην νευροχειρουργική και την ακτινοθεραπεία και τους νέους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, η 22

23 διάμεση επιβίωση των ασθενών με ΠΓΒ παραμένει χαμηλή, στους μήνες, ενώ μόνο ένα ποσοστό περίπου 15% επιζεί πέραν της διετίας από την αρχική διάγνωση. Η σχετικά καλύτερη διάμεση επιβίωση που αναφέρεται σε πολλές από τις τυχαιοποιημένες μελέτες, οφείλεται στην επιλογή των ασθενών, οι οποίοι συνήθως ανήκουν σε προγνωστικά καλύτερες υποομάδες (νεότερη ηλικία, βελτιωμένη κλινική κατάσταση κ.λ.π.). Σε ανασκόπηση του German Glioma Network αναφέρεται ότι ένας στους είκοσι ασθενείς επιβιώνει πέραν της τριετίας και ένας στους 5000 πέραν τις δεκαετίας (49). Οι κλινικές παράμετροι που αναγνωρίζονται από τις περισσότερες μελέτες της διεθνούς βιβλιογραφίας ως προγνωστικοί παράγοντες για τους ασθενείς με ΠΓΒ είναι η ηλικία, η λειτουργική κατάσταση του ασθενούς (performance status) και η έκταση της χειρουργικής εξαίρεσης. Σύμφωνα με μία μετα-ανάλυση που περιέλαβε 1672 ασθενείς με γλοιοβλάστωμα που συμμετείχαν σε 5 μελέτες της RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) και στην οποία ελέγχθηκαν διάφορες προγνωστικές παράμετροι σχετιζόμενες με τον ασθενή, τον όγκο ή τη θεραπεία, οι συγγραφείς κατέληξαν ότι οι ασθενείς με ΠΓΒ μπορούν να χωριστούν σε τρεις κατηγορίες πρόγνωσης (RPA classes, Recursive Partitioning Analysis classes), ανάλογα με την ηλικία, τη λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky, την έκταση της χειρουργικής εκτομής και τη νευρολογική τους λειτουργία (πίνακας 1)(50). RPA class ΟΡΙΣΜΟΣ Διάμεση επιβίωση Μονοετής επιβίωση Τριετής επιβίωση Πενταετής επιβίωση III Ηλικία <50, KPS μήνες 70% 20% 14% Ηλικία < 50, KPS < 90 IV V + VI Ηλικία 50, KPS 70, εκτομή>βιοψία, καλή νευρολογική λειτουργία Ηλικία 50, KPS 70, εκτομή>βιοψία, κακή νευρολογική λειτουργία Ηλικία 50, KPS 70, βιοψία 11.2 μήνες 46% 7% 4% 7.5 μήνες 28% 1% 0% Ηλικία 50, KPS < 70 Πίνακας 1: Προγνωστικές κατηγορίες RPA κατά RTOG ασθενών με ΠΓΒ. KPS: λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky 23

24 2. ΟΓΚΟΜΕΤΡΙΑ Το μέγεθος του όγκου έχει κατά καιρούς αμφισβητηθεί, ως προγνωστικός παράγοντας. Η σταδιοποίηση των όγκων του εγκεφάλου, έως το 1998 που άρχισε να εφαρμόζεται η ταξινόμηση της 5 ης έκδοσης του American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging System, σε σχέση με το μέγεθος (T stage), αναφερόταν στη μέγιστη διάμετρο του όγκου (51). Αυτή η μέθοδος μέτρησης των όγκων με βάση τη μέγιστη διάμετρό τους, έχει χρησιμοποιηθεί σε ένα μεγάλο αριθμό μελετών.(52,53,54) Παρόλα αυτά, με τη μέθοδο αυτή δεν λαμβάνεται υπόψη ο πραγματικός όγκος της εξεργασίας. Ένα ΠΓΒ π.χ. διαστάσεων 5 cm 5 cm 5 cm, θεωρείται - με βάση την προαναφερόμενη μέθοδο - ότι έχει ίδιο μέγεθος με αντίστοιχο όγκο διαστάσεων 5 cm 3 cm 3 cm. Οι δύο εξεργασίες του προηγούμενου παραδείγματος όμως έχουν πολύ διαφορετικό όγκο, περίπου τριπλάσιο η πρώτη της δεύτερης. Με τη χρήση της ογκομετρίας η μεγάλη αυτή διαφορά θα είχε καταγραφεί και οι δύο περιπτώσεις θα είχαν πιθανότατα ταξινομηθεί σε διαφορετικές ομάδες. Αντιλαμβανόμαστε λοιπόν ότι οι δύο μέθοδοι μέτρησης και ταξινόμησης των όγκων με βάση το μέγεθος έχουν πολύ σημαντική διαφορά, ως προς την ομαδοποίηση που τελικά προκύπτει από τη χρήση της μίας ή της άλλης. Λαμβανομένου υπόψη ότι το ΠΓΒ σπάνια έχει ίσες και τις τρεις του διαστάσεις γίνεται αντιληπτό ότι η ομαδοποίηση με τη χρήση μόνο της μέγιστης διαμέτρου δημιουργεί πολλές ανακρίβειες. Πιθανώς, αυτή να είναι και η αιτία της αντιφατικότητας των αποτελεσμάτων αναφορικά με την προγνωστική σημασία του μεγέθους της εξεργασίας στα ΠΓΒ. Στην προσπάθεια τους να προσεγγίσουν καλύτερα το πραγματικό μέγεθος του όγκου, πολλοί ερευνητές χρησιμοποίησαν στο παρελθόν διάφορα στερεομετρικά μοντέλα, υποθέτοντας ότι το σχήμα του όγκου είναι σφαιρικό, ελλειπτικό ή ακόμα και ορθογώνιο παραλληλεπίπεδο (55,56,57). Ούτε όμως αυτή η μέθοδος αποδίδει τον πραγματικό όγκο ενός νεοπλάσματος. Στη σημερινή εποχή με τη σημαντική πρόοδο στον τομέα της απεικόνισης, είναι πολύ πιο εύκολο από ό,τι παλαιότερα να προσδιορισθεί με αρκετή ακρίβεια ο πραγματικός όγκος μίας εξεργασίας. Για την 24

25 πραγματοποίηση της ογκομετρίας χρησιμοποιούνται εξειδικευμένα προγράμματα ηλεκτρονικών υπολογιστών κατάλληλα για απεικόνιση και ψηφιακή επεξεργασία εικόνας. Παρά τη δυνατότητα όμως αυτή, δεν έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες που να αποτιμούν τη χρησιμότητα της ογκομετρίας στην κλινική πράξη. Τα τελευταία χρόνια, σε ένα αριθμό μελετών φάνηκε ότι υπάρχει συσχέτιση των ογκομετρικών δεδομένων, συγκεκριμένων εντοπίσεων καρκίνου, με την πρόγνωση. Κάτι τέτοιο έχει γίνει για τον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου (58,59,60,61), τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (62), το γαστρικό καρκίνο (63) και τον καρκίνο των ωοθηκών (64). Οι προαναφερόμενοι συγγραφείς κατέληξαν σε συσχέτιση του αρχικού όγκου της νεοπλασίας με την επιβίωση των ασθενών, την πιθανότητα λεμφαδενικών μεταστάσεων ή την επιλογή θεραπευτικής αντιμετώπισης. Έτσι, οι Plataniotis και συν. (58) επιβεβαίωσαν την προγνωστική σημασία του συνολικού όγκου της νεοπλασίας και κατέληξαν σε συγκεκριμένο όγκο, ως όριο για την καλή ή κακή πρόγνωση, ασθενών με προχωρημένο καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, ενώ οι Kurek και συν. (59) συσχετίζοντας τα ογκομετρικά δεδομένα με την επιβίωση ασθενών με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που έλαβαν ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία, διαπίστωσαν αρνητική συνάρτηση μεταξύ αυτών και μάλιστα, αύξηση του σχετικού κινδύνου κατά 6% για κάθε 10 cm 3 αύξηση του συνολικού όγκου της νεοπλασίας. Οι Burghardt και συν. (62) από την άλλη, διαπίστωσαν ότι η ογκομετρία στον καρκίνο του τραχήλου μήτρας, επιτρέπει μια πιο ακριβή εκτίμηση της μετεγχειρητικής πρόγνωσης, σε σχέση με τη συνήθως χρησιμοποιούμενη σταδιοποίηση του International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Τέλος, οι Andreopoulou και συν. (64) κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ογκομετρία έχει προγνωστική αξία για τις ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο ωοθηκών, αναφορικά με την ανταπόκριση τους στη χημειοθεραπεία με σχήματα που περιλαμβάνουν πλατίνα. Όσον αφορά τους ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους του εγκεφάλου υπάρχουν σποραδικές μελέτες στη διεθνή βιβλιογραφία που προσπαθούν να συσχετίσουν την ογκομετρία με την πρόγνωση των ασθενών. Έτσι, οι Keles και συν. (65) διαπίστωσαν σημαντική συσχέτιση της επιβίωσης των ασθενών με υποτροπή ΠΓΒ από τον υπολειπόμενο όγκο του νεοπλάσματος πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας. Οι Chow και συν. (66) ανέφεραν αντίστοιχη 25

26 συσχέτιση των αποτελεσμάτων της ογκομετρίας με την επιβίωση, σε ασθενείς με υποτροπή κακοηθών γλοιωμάτων που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία. Οι Simon και συν. (67) δημοσίευσαν ότι σε ασθενείς με υποτροπή ΠΓΒ που αντιμετωπίστηκαν με βραχυθεραπεία, τα 30 cm 3 αποτελούν το όριο για την καλή ή κακή πρόγνωση σε σχέση με την επιβίωση. Τέλος, οι Valery και συν. (68) διαπίστωσαν συνάρτηση της επιβίωσης ασθενών με υποτροπή ΠΓΒ, με την προεγχειρητική επιφάνεια του, όχι όμως και με τον όγκο του. 26