ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΧΗΜΕΙΟ-ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ: ΔΥΝΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗΣ

Transcript

1 ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΧΗΜΕΙΟ-ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ: ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Π. ΤΣΕΚΕΡΗΣ Επίκουρος Καθηγητής Ακτινοθεραπείας Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα από την ταυτόχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας (ΧΜΘ) και ακτινοθεραπείας (ΑΚΘ), υπερτερεί του αποτελέσματος, το οποίο επιτυγχάνεται από την χορήγηση μόνο ΑΚΘ, τουλάχιστον όσον αφορά ορισμένους καρκίνους, όπως του πνεύμονος1, της κεφαλής και του τραχήλου2, του πρωκτού, του οισοφάγου, του τραχήλου της μήτρας3 και του ρινοφάρυγγος4. Πρέπει να τονιστεί ότι η ανάπτυξη και εφαρμογή τέτοιων συνδυασμένων θεραπειών, οφείλεται κυρίως στην κλινική έρευνα, παρά αποτελεί την εφαρμογή πειραματικών - εργαστηριακών δεδομένων. Η βιολογική βάση, όσον αφορά την αλληλεπίδραση της ΧΜΘ και της ΑΚΘ, δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, δεδομένης και της δυσκολίας μεταφοράς των εργαστηριακών δεδομένων (σε κύτταρα in vitro, ή σε ζώα), στην κλινική πράξη, όπου διαφοροποιούνται οι συνθήκες στο μικροπεριβάλλον του όγκου, κατά την διάρκεια της θεραπείας του. Τα κυριότερα φάρμακα, τα οποία χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ΑΚΘ, είναι: Παράγωγα της πλατίνας, η 5-φλουοροουρακίλη, η υδροξυουρία, η μιτομυκίνη C και πιο πρόσφατα, οι ταξάνες, οι καταστολείς της τοποϊσομεράσης Ι και ΙΙ, καθώς επίσης και παράγοντες, των οποίων η δράση υποστηρίζεται ότι είναι αυξημένη στα υποξικά κυρίως κύτταρα (porphyromycin, tirapazamine). ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΧΗΜΕΙΟ-ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ: ΔΥΝΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗΣ Τροποποίηση της καμπύλης επιβίωσης των κυττάρων Η in vitro έκθεση κυττάρων σε κυτταροτοξικά φάρμακα, μπορεί να τροποποιήσει την καμπύλη επιβίωσής τους, όπως αυτή έχει διαμορφωθεί μετά από την ακτινοβόλησή τους. Συνεργασία στον χώρο (spatial cooperation) Αφορά την ύπαρξη στόχων ευρισκόμενων σε διαφορετικές ανατομικές περιοχές, όσον αφορά τις δύο θεραπευτικές μεθόδους. Τοπικο-περιοχική δράση της ΑΚΘ, σε αντίθεση

2 με την ΧΜΘ, η οποία μπορεί να δρά τοπικά και παράλληλα να δρά σε απομακρυσμένες θέσεις (ύπαρξη μικρομεταστάσεων), για την πρόληψη πιθανής συστηματικής διασποράς της νόσου. Συνεργασία χρονική (Temporal cooperation) Αναφέρεται στο αποτέλεσμα της συνδυασμένης δράσης των δύο θεραπειών, οι οποίες χορηγούνται ταυτόχρονα, στον στόχο. Η επίδραση της διάρκειας της θεραπείας (Time effect) Η σημασία της διάρκειας της ΑΚΘ στην αποτελεσματικότητά της είναι αποδεδειγμένη. Όσο αυξάνει το χρονικό διάστημα, κατά το οποίο χορηγείται η ΑΚΘ, τόσο δυσκολότερο είναι να ελεγχθεί ο όγκος, λόγω της αυξημένης πιθανότητας επαναπληθυσμοποίησης των κυττάρων του (repopulation)5. Με την ταυτόχρονη χορήγηση ΧΜΘ και ΑΚΘ, φαίνεται ότι μπορεί να μειωθεί η σημασία της επίδρασης της διάρκειας, όσον αφορά το τελικό αποτέλεσμα6. Πρόληψη εμφάνισης ανθεκτικών κλώνων Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της ΑΚΘ και της ΧΜΘ, η πρόκληση κυτταροτοξικότητας από την κάθε μέθοδο διαφέρει και παράλληλα, είναι πιθανόν να διαφέρουν και οι μηχανισμοί ανάπτυξης ανθεκτικών κλώνων. Ωστόσο, φαινόμενα ανάπτυξης διασταυρούμενης ανθεκτικότητας μεταξύ ΑΚΘ και ΧΜΘ, έχουν παρατηρηθεί (cisplatin, carboplatin)7. Σμίκρυνση του μεγέθους του όγκου και επαναοξυγόνωση Τα κύτταρα του όγκου, των οποίων η οξυγόνωση είναι μειωμένη, είναι ανθεκτικά στην ακτινοβολία. Με την ταυτόχρονη χορήγηση ΑΚΘ και ΧΜΘ, το μέγεθος του όγκου μικραίνει, με αποτέλεσμα την καλύτερη οξυγόνωση περιοχών, οι οποίες προηγούμενα δεν οξυγονούντο καλά. Κατ' αυτόν τον τρόπο, κύτταρα τα οποία ήταν ακτινοάντοχα πριν την χορήγηση της συνδυασμένης θεραπείας, στην συνέχεια καθίστανται ευαίσθητα στην ακτινοβολία. Επίσης, λόγω της καλύτερης αιμάτωσης, σαν αποτέλεσμα της σμίκρυνσης του όγκου, καθίσταται ευκολότερη η πρόσβαση των φαρμάκων, στον όγκο. Επιλεκτική τοξικότητα σε ανεπαρκώς οξυγονούμενα κύτταρα Φάρμακα όπως η πλατίνα (cisplatin)8, η μιτομυκίνη C9, καθώς επίσης και νεότερα φάρμακα (tirapazamine, porphyromycine), τα οποία φαίνεται ότι προκαλούν αυξημένη τοξικότητα στα μη καλά οξυγονούμενα κύτταρα του όγκου και ως εκ τούτου ανθεκτικά στην ακτινοβολία, μπορεί συνδυαζόμενα με ταυτόχρονη χορήγηση ΑΚΘ, να προκαλέσουν καλύτερη ανταπόκριση του όγκου. Επιλεκτική τοξικότητα σε ορισμένη φάση του κυτταρικού κύκλου Η ευαισθησία των κυττάρων του όγκου στην ακτινοβολία, διαφέρει ανάλογα με την θέση τους στον κυτταρικό κύκλο. Κύτταρα ευρισκόμενα στο τέλος της φάσης G2 και στην φάση Μ, είναι περισσότερο ευαίσθητα στην ακτινοβολία, σε αντίθεση με αυτά της φάσης S10. Με την χορήγηση φαρμάκων, τα οποία παρουσιάζουν αυξημένη κυτταροτοξικότητα σε φάσεις του κύκλου, στις οποίες τα κύτταρα του όγκου είναι ανθεκτικά στην ΑΚΘ, είναι δυνατόν με την ταυτόχρονη χορήγησή τους με την ΑΚΘ,

3 να προκληθεί μεγαλύτερη κυτταροτοξικότητα. Σαν παράδειγμα αναφέρονται φάρμακα όπως τα taxotere, camptothecin, hydrea, τα οποία είναι δραστικά στην φάση S, του κυτταρικού κύκλου11. Συγχρονισμός των κυττάρων του όγκου Με την χορήγηση φαρμάκων, τα οποία προκαλούν τον συγχρονισμό των κυττάρων του όγκου, μπλοκάροντάς τα σε φάσεις του κυτταρικού κύκλου, στις οποίες παρατηρείται μεγαλύτερη ευαισθησία τους στην ακτινοβολία, αυξάνει η προκαλούμενη κυτταροτοξικότητα της ταυτόχρονα χορηγούμενης ΑΚΘ. Φάρμακα με τέτοιες ιδιότητες αναφέρονται τα Vinca alcaloids και το taxol. Μειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης βλάβης του DNA Το DNA αποτελεί τον κύριο στόχο της ΑΚΘ και της ΧΜΘ, στο κύτταρο. Η κυτταροτοξικότητα, η οφειλόμενη στην ΑΚΘ, σχετίζεται με τον αριθμό των προκαλούμενων βλαβών στο DNA (αφορούν κυρίως θραύσεις της διπλής του έλικας), τις οποίες δεν είναι δυνατόν να επιδιορθώσει το κύτταρο12. Υπάρχουν φάρμακα, σύμφωνα με κάποιες ενδείξεις, τα οποία χορηγούμενα ταυτόχρονα με την ΑΚΘ, μειώνουν την ικανότητα των κυττάρων να επιδιορθώσουν τις υποθανατηφόρες και δυνητικά θανατηφόρες βλάβες, οι οποίες προκλήθηκαν κατά την ακτινοβόλησή τους. Τέτοια φάρμακα είναι η etoposide13, καθώς και τα cisplatin, mitomycin C και carboplatin14, αντίστοιχα. Τα ακριβή χαρακτηριστικά των προαναφερθεισών βλαβών, σε μοριακό επίπεδο, δεν έχουν πλήρως εξακριβωθεί. Ωστόσο, πρέπει να σχετίζονται, εν μέρει, με την ικανότητα επιδιόρθωσης των βλαβών, οι οποίες προκαλούνται από την θραύση της διπλής έλικας του DNA. Έχει φανεί, σε κάποιες περιπτώσεις, ότι η ταυτόχρονη έκθεση ακτινοβολούμενων κυττάρων, σε κάποιο κυτταροστατικό φάρμακο, μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των μη δυνάμενων να επιδιορθωθούν σπασμένων διπλών ελίκων του DNA, με αποτέλεσμα την αύξηση του θεραπευτικού αποτελέσματος15. Μεταξύ των θεωριών, οι οποίες έχουν αναπτυχθεί, στα πλαίσια της διερεύνησης της συνδυασμένης δράσης της χημειο-ακτινοθεραπείας, αναφέρεται η θεωρία του Steel, ο οποίος εισήγαγε την ιδέα των πολλαπλών βλαβών, σε ορισμένες περιοχές του DNA. Σύμφωνα με την θεωρία αυτή, η βλάβη από την ακτινοβολία μπορεί να είναι θανατηφόρος, όταν σε μία περιορισμένη περιοχή, συσσωρευθεί μεγάλος αριθμός επιμέρους βλαβών (θραύσεις διπλής έλικας, μονής έλικας, κ.α.)16,10. Η προσθήκη νέων βλαβών από την χορήγηση ΧΜΘ, στην συγκεκριμένη περιοχή, μεγαλώνει την πιθανότητα να αυξηθεί ο αριθμός των θανατηφόρων βλαβών, συνεισφέροντας έτσι στην αποτελεσματικότερη θεραπεία. Μία άλλη θεωρία, προτείνει ότι το μόριο του DNA δεν παρουσιάζει την ίδια ευαισθησία στην ακτινοβολία και/ή στην ΧΜΘ, σε ολόκληρο το μήκος του. Κατά την θεωρία αυτή, κάποιες περιοχές του μορίου του DNA είναι περισσότερο ευαίσθητες, επειδή εκτίθενται ευκολότερα, σε ενδεχόμενες βλάβες, σε αντίθεση με άλλες περιοχές, οι οποίες θεωρούνται λιγότερο ευαίσθητες (παρουσία χρωματίνης ή αυξημένη πυκνότητα του DNA). Φαίνεται π.χ. ότι με την παρουσία των αναστολέων της τοποϊσομεράσης, μπορεί να τροποποιηθεί η υπερ-ελικοειδής διάταξη του μορίου του DNA, καθιστώντας κάποιες περιοχές, οι οποίες υπό κανονικές συνθήκες προστατεύονται, περισσότερο ευάλωτες στην ακτινοβολία. Αυξημένη απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος)

4 Με την ακτινοβολία και την χορήγηση πολλών αντινεοπλασματικών φαρμάκων, είναι δυνατόν, μέσω της παραγωγής σημάτων, τα οποία προκαλούν, να βγει το κύτταρο από τον συνήθη κύκλο του και να οδηγηθεί, μέσω απόπτωσης, στον θάνατό του17,18,19. Φυσιολογικοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί του κυττάρου, μέσω των γονιδίων p53, Bcl2, bclx, bax κ.α., φαίνεται ότι μπορεί να ενεργοποιηθούν από την ακτινοβολία και τα φάρμακα, προκαλώντας απόπτωση20. Επίσης, μέσω της δράσης ελευθέρων ριζών, παραγόμενων από την ακτινοβολία στην κυτταρική μεμβράνη και με την βοήθεια διαβιβαστών, είναι δυνατόν να ενεργοποιηθεί ο μηχανισμός της απόπτωσης21,22. Ο συνδυασμός τέτοιων σημάτων, προκαλούμενων από την ακτινοβολία, με αυτά τα οποία προκαλούνται από την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων, είναι λογικό να οδηγήσει σε καλύτερο αποτέλεσμα. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1 Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic S. Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1995; 13 : Bourhis J, Eschwege F. Radio-chemotherapy combinations in head and neck squamous cell carcinoma. Anticancer Res 1996; 16 : Keys HM et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma.n Engl J Med1999;340: Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri P, Fu K Chemo-radiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer:phase III randomized intergroup study J Clin Oncol 1998; 16: Dubray B. Temps total en radiotherapie: interpretation des etudes cliniques non randomisees. Bull Cancer Radiothr 1993; 80 : Hryniuk WM. The importance of dose intensity in the outcome of chemotherapy.in: De Vita V, Hellman H,Rosenberg S eds.advances in Oncology.Philadelphie: Lippincott;1988.p De Pooter C, Scalliet P, Elst H. Resistance pattern between CDDP and ionizing radiation. Cancer Res 1991; 51 : Douple EB, Richmond R. Platinum complexes as radiosensitizers of hypoxic cells. Br J Cancer 1978; 37 : Holden SA, Herman T, Teicher B. Addition of a hypoxic cell selective cytotoxic agent (mitomycin C or porphyromycin) to radiation. Radiother Oncol 1990 ; 18 : Steel GG. Combined radiotherapy-chemotherapy: principles. In: The Biological Basis of Radiotherapy. 2nd edition. Paris: Elsevier; p

5 11 Hennequin C, Giocanti N, Favaudon V. S-phase specificity of cell killing by docetaxel in synchronized HeLa cells. Br J Cancer 1995 ; 71 : Iliakis G, Metzger L, Muschel RJ, McKenna WG. Induction and repair of DNA double strand breaks in radiation-resistant cells obtained by transformation of primary rat embryo cells with the oncogenes H-ras and V-myc. Cancer Res 1990 ; 50 : Giocanti N, Hennequin C, Balosso J. DNA repair and cell cycle interactions in radiation sensitization by the topoisomerase 11 poisonetaposide. Cancer Res 1993 ; 53 : Wilkins D, Heller D, Raaphorst G. Inhibition of potentially lethal damage recovery by cisplatin in a brain tumor cell line. Anticancer Res 1993 ; 13 : Epstein RJ. Drug-induced DNA damage and tumor chemosensitivity. J Clin Oncol 1990; 8 : Steel GG, Peckham MJ. Exploitable mechanisms in combined radiotherapychemotherapy: the concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979 ; 5: Blank K, Rudoltz M Kao G, Muschel R, McKenna G. The molecular regulation of apoptosis and implications for radiation oncology. Int J Radiat Biol 1997 ; 71 : Cosset JM. Apoptose et radiotherapie. Bull Cancer Radiother 1996 ; 83 : Kerr JFR, Winterford CM, Harman BV. Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy. Cancer 1994 ; 73 : Spitz FR, Nguyen D, Skibber J, Meyn R, Cristiano RJ, Roth JA. Adenoviral mediated p53 gene therapy enhances radiation sensitivity of colorectal cancer cell lines. Proc Am Assoc Cancer Res 1996 ; 37 : Haimovitz-Friedman A, Kan CC, Ehleiter D, Persaud RS, McLoughlin M, Fuks Z et al. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis. J Exp Med 1994 ; 180 : Chmura SJ, Mauceri HJ, Advani S, Haimann R, Beckett MA, Nodzenski E et al. Decreasing the apoptotic threshold of tumor cells through protein kinase C inhibition andsphingomyelinase activation increases tumor killing by ionizing radiation. Cancer Res 1997; 57 :