1 o ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

Transcript

1 1 o ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ Θρόμβωση-Αντιθρομβωτικά Φάρμακα. Από την Παθοφυσιολογία στην Κλινική Πράξη 1-3 Νοεμβρίου Καλάβρυτα Ξενοδοχείο Kalavrita Canyon Υπό την Αιγίδα της Ιατρικής Εταιρείας Δυτικής Ελλάδος - Πελοποννήσου ΘΑ ΧΟΡΗΓΗΘΟΥΝ 10 ΜΟΡΙΑ ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ (c.m.e. CREDITS) ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ - ΤΟΜΟΣ ΠΡΑΚΤΙΚΩΝ

2 Ι. Μ. Ε. Θ. Α Ινστιτουτο Μελετησ και Εκπαιδευσης στη Θρομβωση και την Αντιθρομβωτικη Αγωγη 1 o ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ Θρόμβωση-Αντιθρομβωτικά Φάρμακα. Από την Παθοφυσιολογία στην Κλινική Πράξη 1-3 Νοεμβρίου Καλάβρυτα Ξενοδοχείο Kalavrita Canyon ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ - ΤΟΜΟΣ ΠΡΑΚΤΙΚΩΝ

3 Διοικητικό Συμβούλιο Ινστιτούτου Μελέτης και Εκπαίδευσης στη Θρόμβωση και την Αντιθρομβωτική Αγωγή Πρόεδρος Αντιπρόεδρος Γεν. Γραμματέας Ταμίας Ειδικός Γραμματέας Μέλη Α. Τσελέπης Γ. Γεροτζιάφας Δ. Ρίχτερ Ε. Βαβουρανάκης Μ. Ματσάγκας Γ. Ανδρικόπουλος Σ. Βασδέκης Κ. Βέμμος Α. Κατσαμούρης ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ (Ι.Μ.Ε.Θ.Α.) Μαιάνδρου 23, Αθήνα Website: Τηλ.: Fax: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ CONGRESS WORLD EVENT TRAVEL E.E. Μαιάνδρου 23, Αθήνα, Τηλ.: , , Fax: info@congressworld.gr, reception@congressworld.gr

4 ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ Αγαπητοί Συνάδελφοι, Εκ μέρους των μελών του ΔΣ του Ινστιτούτου Μελέτης και Εκπαίδευσης στη Θρόμβωση και την Αντιθρομβωτική Αγωγή (Ι.Μ.Ε.Θ.Α.), έχω την τιμή και τη χαρά να σας καλωσορίσω στο 1 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ Με θέμα: «ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ. ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ» το οποίο πραγματοποιείται στα Καλάβρυτα, στο Ξενοδοχείο Kalavrita Canyon, 1-3 Νοεμβρίου, Μεταξύ των στόχων του Ι.Μ.Ε.Θ.Α, σημαντική θέση κατέχει η εκπαίδευση και η διαρκής ενημέρωση σχετικά με τις εξελίξεις στο επιστημονικό πεδίο της θρόμβωσης και της αντιθρομβωτικής αγωγής. Με δεδομένο ότι καμία ιατρική ειδικότητα ή μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών στις πανεπιστημιακές σχολές της χώρας μας δεν παρέχει το σύνολο των απαιτούμενων γνώσεων για την κατανόηση και την περαιτέρω εμβάθυνση στο επιστημονικό αυτό πεδίο, το Ι.Μ.Ε.Θ.Α αποφάσισε να διοργανώνει ετησίως ένα Χειμερινό Σχολείο με θέμα τη θρόμβωση και τα αντιθρομβωτικά φάρμακα. Το Σχολείο αυτό θα παρέχει σε μεταπτυχιακό επίπεδο τις σύγχρονες γνώσεις για την παθογένεια και φαρμακολογία της θρόμβωσης και θα παρέχει όλα τα πρόσφατα δεδομένα για την επιδημιολογία, την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση των νόσων που σχετίζονται με τη θρόμβωση. Τα μαθήματα θα διαρκούν 2 ημέρες και μπορούν να τα παρακολουθήσουν οι πτυχιούχοι ΑΕΙ ή ΤΕΙ που ασχολούνται ερευνητικά με θέματα σχετικά με τη θρόμβωση καθώς και τις κλινικές εκδηλώσεις της ή δραστηριοποιούνται επαγγελματικά σε χώρους που σχετίζονται με το παραπάνω επιστημονικό πεδίο, όπως ιατροί διαφόρων ειδικοτήτων (Καρδιολόγοι, Παθολόγοι, Αιματολόγοι, Ορθοπεδικοί, Καρδιοχειρουργοί, Αγγειοχειρουργοί, Αναισθησιολόγοι, κλπ), βασικοί επιστήμονες, επιστημονικό προσωπικό φαρμακευτικών εταιρειών, κλπ. Το Ι.Μ.Ε.Θ.Α θα καταβάλει κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε το επίπεδο του Χειμερινού Σχολείου να είναι ιδιαίτερα υψηλό, και στα πλαίσια αυτά έχει επιλέξει ως εκπαιδευτές διεθνούς κύρους Έλληνες επιστήμονες που καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα ειδικοτήτων. Επίσης, ο αριθμός των επιστημόνων που θα συμμετέχουν ως εκπαιδευόμενοι είναι περιορισμένος ενώ η επιλογή τους έγινε αυστηρά με βάση το βιογραφικό τους σημείωμα. Η παρακολούθηση του Σχολείου είναι υποχρεωτική και κατά τη λήξη του απονέμεται πιστοποιητικό παρακολούθησης. Πιστεύουμε ότι το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας για το Σχολείο θα είναι μεγάλο και τα οφέλη που θα προκύψουν για τους συμμετέχοντες σημαντικά, γεγονός που θα αναδείξει το Χειμερινό Σχολείο του Ι.Μ.Ε.Θ.Α ως μία από τις σημαντικότερες επιστημονικές - εκπαιδευτικές δραστηριότητες στη χώρα μας. Ο Πρόεδρος του Ι.Μ.Ε.Θ.Α Αλέξανδρος Τσελέπης Καθηγητής

5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Επιστημονικό Πρόγραμμα... 7 Εκπαιδευτές Αρτηριακή - Φλεβική θρόμβωση. Ομοιότητες και διαφορές Ε. Λευκού Νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά και αντιπηκτικά φάρμακα. Φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά και κλινική αξιολόγηση Α.Δ. Τσελέπης Αλληλεπίδραση αντιαιμοπεταλιακών και αντιπηκτικών με άλλα φάρμακα στον καρδιαγγειακό ασθενή. Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός γιατρός Γ. Γκουμάς Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου. Ποια και για πόσο χρόνο; Δ. Τούσουλης Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου σε διαβητικούς ασθενείς. Πότε και σε ποιούς; Δ. Ρίχτερ Θεραπευτική προσέγγιση του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Αξιολόγη των στρατηγικών θεραπείας Κ. Βέμμος Η θέση της θρομβόλυσης στη θεραπεία του Οξέος Ισχαιμικού Εγκεφαλικού Επεισοδίου Θ. Τέγος Αποτελέσματα κλινικών μελετών και πρόσφατη κλινική εμπειρία από τη χρήση του άμεσου αναστολέα της θρομβίνης σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή Δ. Ρίχτερ Νεώτερα δεδομένα για τους άμεσους αναστολείς του παράγοντα Xa στην κολπική μαρμαρυγή Γ. Γκουμάς Τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα Σ. Τζέης Προφύλαξη και θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου. Τι αλλάζει με την εισαγωγή των νέων από του στόματος αντιπηκτικών Σ. Κάκκος, Ι. Τσολάκης 5

6 Προφύλαξη της φλεβικής θρομβοεμβολής στις ορθοπαιδικές επεμβάσεις. Ποιος ο ρόλος των νέων από του στόματος αντιπηκτικών. Προβλήματα στην περιεγχειρητική διαχείριση της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην ορθοπαιδική χειρουργική Σ. Σουρμελής Η χρόνια φλεβική νόσος Α.Ν. Κατσαμούρης Στρατηγικές στη θεραπεία της Πνευμονικής Θρομβοεμβολής Σ. Βασδέκης Περιεγχειρητική διαχείρηση αντιαιμοπεταλιακής και αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε επεμβατικές πράξεις Ε. Αρναούτογλου Επιλογή αντιθρομβωτκής αγωγής σε επεμβάσεις στις καρωτίδες και τα περιφερικά αγγεία Μ. Ματσάγκας 6

7 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ, 1 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ :00-15:30 Προσέλευση Εγγραφές 15:30-15:45 Καλωσόρισμα - Περιγραφή των στόχων του Σχολείου από τον Πρόεδρο του ΙΜΕΘΑ Α. Τσελέπης :00 Χαιρετισμός από τον Πρόεδρο της Ιατρικής Εταιρείας Δυτικής Ελλάδος Πελοποννήσου Ι. Τσολάκης 1 η ΕΝΟΤΗΤΑ Θρόμβωση: Παθοφυσιολογία-Φαρμακολογία Προεδρείο: Ι. Τσολάκης 16:00-16:45 Αρτηριακή - Φλεβική θρόμβωση. Ομοιότητες και διαφορές Ε. Λευκού 16:45-17:30 Νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά και αντιπηκτικά φάρμακα. Φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά και κλινική αξιολόγηση Α. Τσελέπης 17:30-18:15 Αλληλεπίδραση αντιαιμοπεταλιακών και αντιπηκτικών με άλλα φάρμακα στον καρδιαγγειακό ασθενή. Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός γιατρός Γ. Γκουμάς Μετά από κάθε ομιλία θα ακολουθεί συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 18:15-18:45 Διάλειμμα καφέ 2 η ΕΝOΤΗΤΑ Θρόμβωση και Καρδιαγγειακή Νόσος Προεδρείο: Δ. Τούσουλης 18:45-19:30 Συνδυασμοί αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή μετά από αγγειοπλαστική. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα Π. Νταβλούρος 19:30-20:15 Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου. Ποιά και για πόσο χρόνο; Δ. Τούσουλης 20:15-21:00 Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου στους διαβητικούς ασθενείς Δ. Ρίχτερ Μετά από κάθε ομιλία θα ακολουθεί συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 7

8 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣAΒΒΑΤΟ, 2 ΝΟΕΜΒΡIΟΥ η ΕΝOΤΗΤΑ (Συνέχεια) Θρόμβωση και Καρδιαγγειακή Νόσος Προεδρείο: Κ. Βέμμος 09:00 09:45 Παρεντερική αντιπηκτική αγωγή στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα Π. Νταβλούρος 09:45 10:30 Θεραπευτική προσέγγιση του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Αξιολόγηση των στρατηγικών θεραπείας Κ. Βέμμος 10:30 11:15 Η θέση της θρομβόλυσης στη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου Θ. Τέγος Μετά από κάθε ομιλία θα ακολουθεί συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 11:15 11:30 Διάλειμμα καφέ 3 η ΕΝΟΤΗΤΑ Τα νεώτερα αντιπηκτικά στον καρδιολογικό ασθενή Προεδρείο: Α. Τσελέπης 11:30 12:15 Αποτελέσματα κλινικών μελετών και πρόσφατη κλινική εμπειρία από τη χρήση του άμεσου αναστολέα της θρομβίνης στους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή Δ. Ρίχτερ 12:15 13:00 Νεώτερα δεδομένα για τους άμεσους αναστολείς του παράγοντα Xa στην κολπική μαρμαρυγή Γ. Γκουμάς 13:00 13:45 Τα νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα Σ. Τζέης Μετά από κάθε ομιλία θα ακολουθεί συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 13:45 15:00 Ελαφρύ γεύμα 4 η ΕΝΟΤΗΤΑ Αντιθρομβωτική αγωγή στη φλεβική θρομβοεμβολική νόσο Προεδρείο: Μ. Ματσάγκας 15:00 15:45 Προφύλαξη και θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου. Τι αλλάζει με την εισαγωγή των νέων από του στόματος αντιπηκτικών Σ. Κάκκος 15:45 16:30 Προφύλαξη της φλεβικής θρομβοεμβολής στις ορθοπαιδικές επεμβάσεις. Ποιός ο ρόλος των νέων από του στόματος αντιπηκτικών. Προβλήματα στην περιεγχειρητική διαχείριση της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην ορθοπαιδική χειρουργική Σ. Σουρμελής 8

9 ΣAΒΒΑΤΟ, 2 ΝΟΕΜΒΡIΟΥ 2013 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ 16:30 17:15 Χρόνια φλεβική ανεπάρκεια A. Κατσαμούρης 17:15 18:00 Στρατηγικές στη θεραπεία της πνευμονικής θρομβοεμβολής Σ. Βασδέκης Μετά από κάθε ομιλία θα ακολουθεί συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 18:00 18:15 Διάλειμμα καφέ 5η ΕΝΟΤΗΤΑ Αντιθρομβωτική αγωγή στις επεμβατικές πράξεις Προεδρείο: Σ. Βασδέκης 18:15 19:00 Περιεγχειρητική διαχείριση αντιαιμοπεταλιακής και αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε επεμβατικές πράξεις Ε. Αρναούτογλου 19:00 19:45 Επιλογή αντιθρομβωτικής αγωγής σε επεμβάσεις στις καρωτίδες και τα περιφερικά αγγεία Μ. Ματσάγκας Μετά από κάθε ομιλία θα ακολουθεί συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 19:45 Λήξη Χειμερινού Σχολείου Απονομή βεβαιώσεων παρακολούθησης Δείπνο 9

10 ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΕΣ Αρναούτογλου Ε. Επίκουρη Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Βασδέκης Σ. Αν. Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Βέμμος Κ. Παθολόγος, Συνεργάτης της Hellenic Cardiovascular Research Society Γκουμάς Γ. Καρδιολόγος, Αν. Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής, «Ευρωκλινική» Αθηνών Κάκκος Σ. Επίκουρος Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Κατσαμούρης Α. Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής, Τμήμα Ιατρικής, ΑΠΘ Λευκού Ε. Διδάκτωρ ΑΠΘ, Επιμελήτρια Β, Αιμοδοσία, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο» Ματσάγκας Μ. Αν. Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Νταβλούρος Π. Επίκουρος Καθηγητής Καρδιολογίας, ΠΓΝ Πατρών Ρίχτερ Δ. Καρδιολόγος, Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής «Ευρωκλινική» Αθηνών Σουρμελής Σ. Διευθυντής Β Ορθοπαιδικής Κλινικής, Διαγνωστικό & Θεραπευτικό Κέντρο Αθηνών «Υγεία» Τέγος Θ. Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας, Α Νευρολογική Κλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ», ΑΠΘ Τζέης Σ. Επιμελητής Β Καρδιολογικής Κλινικής, ΓΝΑ «Ερρίκος Ντυνάν» Τούσουλης Δ. Καθηγητής Καρδιολογίας, Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Αθηνών, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο» Τσελέπης A. Καθηγητής Βιοχημείας- Κλινικής Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Πρόεδρος Ι.Μ.Ε.Θ.Α. Τσολάκης Ι. Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής, Πανεπιστήμιο Πατρών, Πρόεδρος της Ιατρικής Εταιρείας Δυτικής Ελλάδος Πελοποννήσου 10

11 Γενικές Πληροφορίες Τόπος Ημερομηνίες διεξαγωγής 1 3 Νοεμβρίου 2013, ξενοδοχείο KALAVRITA CANYON, Καλάβρυτα Εγγραφές Η παρακολούθηση του Χειμερινού Σχολείου είναι υποχρεωτική και περιλαμβάνει: Παρακολούθηση και παραλαβή πιστοποιητικού με Mόρια Συνεχιζόμενης Ιατρικής Εκπαίδευσης Συμμετοχή σε ένα ελαφρύ γεύμα και σε ένα δείπνο το Σάββατο Συμμετοχή στα διαλείμματα καφέ καθώς και συνεχή παράθεση καφέ το Σάββατο Ευχαριστίες Το Διοικητικό Συμβούλιο του Χειμερινού Σχολείου ευχαριστεί θερμά τις παρακάτω εταιρείες για την υποστήριξη της εκδήλωσης ΜΕΙΖΟΝΕΣ ΧΟΡΗΓΟΙ ASTRAZENECA ΑΕ BAYER ΕΛΛΑΣ ΑΒΕΕ BOEHRINGER INGELHEIM ΕΛΛΑΣ ΑΕ PFIZER HELLAS AE ΕΛΑΣΣΩΝ ΧΟΡΗΓΟΣ ELPEN AE ΧΟΡΗΓΟΙ ΒΙΑΝΕΞ ΑΕ GALENICA ΑΕ LEO PHARMA HELLAS AE SANOFI 11

12 ΚΕΙΜΕΝΑ ΟΜΙΛΙΩΝ

13 Απηηπιακή - Φλεβική θπόµβυζη. Οµοιόηηηερ και διαθοπέρ Γπ Δ. Λεςκού Αιματολόγος Διζαγυγή-Πεπίλητη Μέρξη πξφζθαηα ε αξηεξηαθή θαη θιεβηθή ζξφκβσζε ζεσξνχληαλ σο δχν δηαθνξεηηθέο θιηληθέο νληφηεηεο, κε μέρσξε παζνθπζηνινγία, παξάγνληεο θηλδχλνπ θαη αληηκεηψπηζε. Η θιαζηθή αηκαηνινγία δερφκελε σο αμίσκα ηε ζεσξία ηεο εμσγελνχο θαη ελδνγελνχο νδνχ πήμεο, πεξηέγξαθε ηε θιεβηθή ζξφκβσζε σο ελεξγνπνίεζε ηνπ πεθηηθνχ κεραληζκνχ (εξπζξφο ζξφκβνο πινχζηνο ζε ηληθή), ελψ ηελ αξηεξηαθή σο νθεηιφκελε ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ (ιεπθφο ζξφκβνο, πινχζηνο ζε αηκνπεηάιηα). Σα ηειεπηαία ρξφληα κε ηελ αλαηξνπή ηεο θιαζηθήο αηκφζηαζεο, ηελ εθεχξεζε ππεξζχγρξνλσλ απεηθνληζηηθψλ κεραλεκάησλ, αιιά θαη ηελ αλαθάιπςε λέσλ κεραληζκψλ θαη κηθξνζσκαηηδίσλ, νδεγνχκαζηε ζην πηζαλφ ζπκπέξαζκα φηη ε θιεβηθή θαη ε αξηεξηαθή ζξφκβσζε είλαη νη δχν φςεηο- εθδειψζεηο ελφο θνηλνχ κεραληζκνχ. Κλινικέρ ενδείξειρ ζςζσέηιζηρ μεηαξύ θλεβικήρ και απηηπιακήρ θπόμβυζηρ ηηο αξρέο ηνπ αηψλα καο δεκνζηεχηεθαλ νη πξψηεο κειέηεο πνπ αθνξνχζαλ ζηελ πηζαλή ζπζρέηηζε κεηαμχ θιεβηθήο αξηεξηαθήο ζξφκβσζεο. Σν 2003 ν Prandoni θαη ζπλ 1 δεκνζίεπζαλ ηα ππεξερνγξαθηθά επξήκαηα ησλ θαξσηίδσλ ζε 299 αζζελείο κε ελ ησ βάζεη θιεβηθή ζξφκβσζε, ζε ζρέζε κε νκάδα ειέγρνπ (150 άηνκα). Η ζηαηηζηηθή αλάιπζε έδεημε ζεκαληηθφηεηα γηα ηελ εκθάληζε αζεξνζθιεξπληηθψλ θαξσηηδηθψλ πιαθψλ ζηα άηνκα κε κε πξνθιεηή DVT ζε ζρέζε κε αζζελείο κε πξνθιεηή ζξφκβσζε ή ηελ νκάδα ειέγρνπ. ε κηα κεηααλάιπζε 21 κειεηψλ κε αζζελείο νη Ageno θαη ζπλ 2 δηεξεχλεζαλ ηε ζπζρέηηζε κεηαμχ ησλ γλσζηψλ παξαγφλησλ θηλδχλνπ γηα αζεξνζθιήξπζλε κε ηνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ γηα DVT. ηαηηζηηθή 15

14 ζεκαληηθφηεηα γηα DVT θάλεθε γηα ηελ παρπζαξθία, ην ζαθραξψδε δηαβήηε, ηελ ππέξηαζε θαη ηελ ππεξηξηγιπθεξηδαηκία. Ο G. Lowe ην ζε αλαζθφπεζε ηεο βηβιηνγξαθίαο έδεημε φηη ε ειηθία, ε αθηλεζία, ε παρπζαξθία, ην κεηαβνιηθφ ζχλδξνκν, ν ζαθραξψδεο δηαβήηεο, ε ππέξηαζε, ην θάπληζκα, ε ππεξιηπηδαηκία, ν θαξθίλνο, ηα νηζηξνγφλα, ινηκψμεηο, ηξαχκα θαη ρεηξνπξγεία αιιά θαη ε επίθηεηε θαη θιεξνλνκηθή ζξνκβνθηιία, είλαη θνηλνί παξάγνληεο θηλδχλνπ, ηφζν γηα θιεβηθή φζν θαη γηα αξηεξηαθή ζξφκβσζε. Η χπαξμε θαηαζηάζεσλ ή λνζεκάησλ πνπ πξνθαινχλ ηφζν θιεβηθέο φζν θαη αξηεξηαθέο ζξνκβψζεηο εληζρχεη αθφκε πεξηζζφηεξν ηελ πηζαλή θνηλή ηνπο θχζε. Σν αληηθσζθνιηπηδηθφ ζχλδξνκν είλαη ίζσο ην ηδαληθφ κνληέιν έθθξαζεο ηεο ππεξπεθηηθφηεηαο πνπ αθνξά ηφζν ζε θιέβεο φζν θαη ζε αξηεξίεο, αιιά θαη ζε ηξηρνεηδή ή/θαη ζηνλ πιαθνχληα. Η παξνμπζκηθή λπθηεξηλή αηκνζθαηξηλνπξία, ην ΗΙΣ, ηα κπεινυπεξπιαζηηθά ζχλδξνκα θαη γεληθφηεξα νη θαθνήζεηεο, ε ρξήζε νηζηξνγνληθψλ ζθεπαζκάησλ, ινηκψμεηο θαη ε ππεξνκνθπζηεηλαηκία, είλαη θαη απηά παξαδείγκαηα θαηαζηάζεσλ πνπ ζπλδένληαη θιηληθά θαη κε ηα δχν είδε ζξνκβψζεσλ. Πνιινί εξεπλεηέο πξνζπάζεζαλ λα δηεξεπλήζνπλ εάλ ε πξψηε εκθάληζε ελ ησ βάζεη θιεβνζξφκβσζεο είλαη παξάγνληαο θηλδχλνπ γηα κεηέπεηηα εθδήισζε αξηεξηαθήο ζξφκβσζεο ή θαη ην αληίζεην. ε φηη αθνξά ζηε ζρέζε κεηαμχ ελ ησ βάζεη θιεβνζξφκβσζεο θαη θηλδχλνπ εκθάληζεο ζηε ζπλέρεηα αξηεξηαθήο ζξφκβσζεο (νμχ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ ή ΑΕΕ), νη επηδεκηνινγηθέο κειέηεο έδεημαλ θαζαξή ζπζρέηηζε 4-6. ε φηη αθνξά ζηνλ θίλδπλν κεηέπεηηα εθδήισζεο ελ ησ βάζεη θιεβνζξφκβσζεο ζε αζζελείο κε αξηεξηαθή ζξφκβσζε, νη κειέηεο έδεημαλ αληηθξνπφκελα απνηειέζκαηα, εθηφο απφ ηελ πεξίνδν ακέζσο κεηά ην επεηζφδην Νεώηεπη θευπία ηηρ Αιμόζηαζηρ- Σο κςηηαπικό μονηέλο Αιμόζηαζηρ ηα ηέιε ηνπ πξνεγνχκελνπ αηψλα ε αλάπηπμε ππεξζχρξνλσλ κηθξνζθνπίσλ θαη λέσλ απεηθνληζηηθψλ θαη κε κεραλεκάησλ, ηαπηφρξνλα κε ηελ εληαηηθή έξεπλα ζην εξγαζηήξην, νδήγεζε ζηελ πιήξε αλαηξνπή ηεο θιαζηθήο ζεσξίαο ηεο Αηκφζηαζεο. Η εμσγελήο θαη ελδνγελήο νδφο ηεο πήμεο 16

15 απνηεινχλ έλα ηέιεην κνληέιν δηεξεχλεζεο in vitro γηα ην εξγαζηήξην ησλ αηκνζηαηηθψλ δηαηαξαρψλ, δελ αληηθαηνπηξίδνπλ φκσο ηη ζπκβαίλεη πξαγκαηηθά in vivo. H ζχγρξνλε Αηκφζηαζε δέρεηαη ηε ζεσξία ηνπ θπηηαξηθνχ κνληέινπ σο ηελ αξρήο ηεο πήμεο. χκθσλα κε απηή ηε ζεσξία ε Αηκφζηαζε πξαγκαηνπνηείηαη ζε ηξία ζηάδηα: ην πξψην ή αξρηθφ ζηάδην (initiation phase), ζε έλα ζεκείν ηνπ αγγεηαθνχ δηθηχνπ δεκηνπξγείηαη κία ελδνζειηαθή βιάβε. ηελ πεξίπησζε ηεο θιεβηθήο ζξφκβσζεο ε ελδνζειηαθή βιάβε, δελ είλαη εκθαλήο, πηζαλψο φκσο λα δεκηνπξγείηαη ζε κηθξνζθνπηθφ επίπεδν. Σα ελδνζειηαθά πιεγσκέλα θχηηαξα απνθαιχπηνπλ ηνλ ηζηηθφ παξάγνληα πνπ θέξνπλ ζηελ επηθάλεηα ηνπο. Ο ηζηηθφο παξάγνληαο ζπλδέεηαη ηφηε κε ηνλ παξάγνληα VII πνπ θπθινθνξεί ζην αίκα θαη ην ζχκπιεγκα ηζηηθνχ παξάγνληα- παξάγνληα VII ελεξγνπνηεί ηνλ παξάγνληα Χ ηεο πήμεο κε απνηέιεζκα ηελ κεηαηξνπή ηεο πξνζξνκβίλεο ζε ζξνκβίλε. ην δεχηεξν ζηάδην ή θάζε ελίζρπζεο (amplification phase), ε κηθξή πνζφηεηα ζξνκβίλεο πνπ έρεη παξαρζεί ζην 1 ν ζηάδην, ελεξγνπνηεί ηα αηκνπεηάιηα (σο γλσζηφ ε ζξνκβίλε είλαη πνιχ ηζρπξφο αηκνπεηαιηαθφο ελεξγνπνηεηήο), κε απνηέιεζκα ηελ αθφινπζε ελεξγνπνίεζε πνιιαπιψλ παξαγφλησλ πήμεο θαη επηπιένλ παξαγσγή κεγάιεο πνζφηεηαο ζξνκβίλεο (thrombin burst). ην ηξίην θαη ηειεπηαίν ζηάδην, ηε θάζε δηάδνζεο (propagation phase) πνπ ιακβάλεη ρψξα πάλσ ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ, νη ελεξγνπνηεκέλνη πηα παξάγνληεο IXa θαη VIIIa ζπλδένληαη κεηαμχ ηνπο, κε απνηέιεζκα ηελ ηαρεία ελεξγνπνίεζε ηνπ παξάγνληα Χa θαη ηελ επαθφινπζε κεηαηξνπή ηεο πξνζξνκβίλεο ζε ζξνκβίλε, ηνπ ηλσδνγφλνπ ζε ηληθή, κε ηειηθφ ζηφρν ηε ζηαζεξνπνίεζε ηνπ ζξφκβνπ. 17

16 A. Initiation phage: The cell-based model of coagulation At the site of vascular damage FVII from circulating blood (1), binds to tissue factor (TF)-bearing subenthothelium layer cells of blood vessel (2), their complex activates FX (3) and thus the conversion of prothrombin to thrombin (4) Sub-enthothelium cell 1 TF Figure 1: The cell- based model of coagulation FVIIa 2 3 Sub-enthothelium cell FX FXa 4 Prothrombin Thrombin B. Amplification phage: The small amounts of fibrin (1) generated in the initiation phage activate platelets (2), causing activation of multiple clotting factors(3) and further production of thrombin (4) 1 Thrombin FIX FX Thrombin burst C. Propagation phage: FIXa and FVIIIa bind to the platelet surface (1), leading to the rapid generation of FXa and subsequently to conversion of prothrombin to thrombin, fibrinogen to fibrin (2), VIII to VIIIa and stabilization of the platelet plug (3) Platelet FIXa Prothrombin 1 2 FVIIIa Thrombin Fibrinogen Fibrin Stabilisation 3 Lefkou and Hunt Η ηπιάδα ηος Virchow ζηη θλεβική και απηηπιακή θπόμβυζη Ο Rudolph Virchow ην 1856 πεξηέγξαςε ηηο ηξεηο ζπληζηψζεο πνπ απαηηνχληαη γηα ηελ εθδήισζε ζξφκβσζεο (αλαθεξφηαλ ζε θιεβηθή ζξφκβσζε) σο ζηάζε, ελδνζειηαθή δπζιεηηνπξγία- κεηαβνιέο ζην αγγεηαθφ ηνίρσκα θαη ππεξπεθηηθφηεηα- κεηαβνιέο ζηε ζχζηαζε ηνπ αίκαηνο. ηελ πεξίπησζε ηεο θιεβηθήο ζξφκβσζεο ελψ ε ζηάζε θαη ε ππεξπεθηηθφηεηα είλαη πξνθαλείο, ε ελδνζειηαθή δπζιεηηνπξγία δε θαίλεηαη ή κάιινλ δε ζεσξείην φηη παίδεη ζεκαληηθφ ξφιν. Κιαζηθά ν θιεβηθφο ζξφκβνο πεξηγξάθεηαη επηζθνπηθά σο εξπζξφο ζξφκβνο, πινχζηνο ζε ηληθή θαη θπηηαξηθά ζηνηρεία. ηελ αξηεξηαθή ζξφκβσζε αληίζεηα ε ελδνζειηαθή δπζιεηηνπξγία κε ηελ επαθφινπζε ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ, θαίλεηαη λα απνηειεί ηελ πξνυπφζεζε γηα ηελ αλάπηπμε ηεο. Ο αξηεξηαθφο ζξφκβνο ζην ρεηξνπξγείν 18

17 είλαη ιεπθφο, πινχζηνο ζε αηκνπεηάιηα. Η επηζθνπηθή δηαθνξά ζηε ζχζηαζε ησλ δχν ζξφκβσλ, ήηαλ θαη κία απφ ηηο βαζηθέο αηηίεο ηεο πεπνίζεζεο φηη ηα δχν είδε ζξνκβψζεσλ δηαθέξνπλ ξηδηθά κεηαμχ ηνπο. Είλαη φκσο πξάγκαηη αιήζεηα απηφ, ή απιά ην ηειηθφ απνηέιεζκα ηεο ζχζηαζεο ηνπ ζξφκβνπ αληηθαηνπηξίδεη ηα κεραληθά, ηνπηθά αίηηα δεκηνπξγίαο ηνπ θαη φρη ηνλ ηξφπν ζρεκαηηζκνχ ηνπ; Ρςθμιζηέρ ηηρ αιμόζηαζηρ και ο πόλορ ηοςρ ζηη θλεβική και απηηπιακή θπόμβυζη Σα ηειεπηαία ρξφληα ε δηαδηθαζία ηεο αηκφζηαζεο έρεη κειεηεζεί ζε βάζνο θαη θαηλνχξγηα κηθξνζσκαηίδηα, ελεξγνπνηεηέο ή αλαζηαιηέο ηεο πήμεο, δηακεκβξαληθέο πξσηεΐλεο, αιιά θαη κεραληζκνί πξνηείλνληαη δηαξθψο. Ο ηζηηθφο παξάγνληαο (Tissue Factor, TF) έρεη αλαγλσξηζηεί εδψ θαη δεθαεηίεο σο έλαο απφ ηνπο βαζηθφηεξνπο παξάγνληεο ζηελ Αηκφζηαζε. ηελ θιαζηθή ζεσξία ηεο αηκφζηαζεο ν ηζηηθφο παξάγνληαο αθνξνχζε ζηελ εμσγελή νδφ θαη ζεσξνχληαλ φηη ε απνθάιπςε- απειεπζέξσζε ηνπ πξνυπφζεηε ηελ χπαξμε εμσγελνχο αηηίνπ πνπ πξνθαινχζε βιάβε ζηα ελδνζειηαθά θχηηαξα. Παξφηη απηφο ν κεραληζκφο θαίλεηαη φηη ηζρχεη πξάγκαηη φρη κφλν in vitro, αιιά θαη in vivo, εληνχηνηο δελ είλαη ν κφλνο ηξφπνο κε ηνλ νπνίν ν ηζηηθφο παξάγνληαο εκπιέθεηαη ζηε δεκηνπξγία ζξφκβνπ. Εηδηθά ζηηο θιεβηθέο ζξνκβψζεηο ην ηξαχκα ηνπ αγγείνπ, ηνπιάρηζηνλ εκθαλέο κε γπκλφ κάηη, δε θαίλεηαη λα απνηειεί απαξαίηεηε πξνυπφζεζε γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο αηκφζηαζεο. Ο TFPIβ (tissue factor pathway inhibitor β) απνηειεί ηνλ θχξην ξπζκηζηή ηνπ ζπκπιέγκαηνο TF/ VIIa. O TFPIβ ελψλεηαη ζε ηεηαξηνηαγέο ζχκπιεγκα κε ηνλ ηζηηθφ παξάγνληα, θαη ηνπο παξάγνληεο VIIa θαη Xa, κε απνηέιεζκα ηελ απνηξνπή ηεο πεξαηηέξσ ελεξγνπνίεζεο ηνπ παξάγνληα Χ 12. Επίζεο ν TFPIβ αζθεί αλαζηαιηηθφ ξφιν ζηελ αηκφζηαζε θαη δηακέζνπ ηεο ηθαλφηεηαο ηνπ λα πξνθαιεί ηελ θάιπςε ηνπ ζπκπιέγκαηνο TF-VIIa πάλσ ζηελ επηθάλεηα ησλ θπηηάξσλ πνπ εθθξάδνπλ ηζηηθφ παξάγνληα. ε πεηξακαηηθά κνληέια TFPI 19

18 knockout κπψλ θάλεθε φηη ε έιιεηςε ηνπ πξνθαιεί ζαλαηεθφξεο αηκνξξαγίεο 12. Ο ηζηηθφο παξάγνληαο παίδεη ζεκαληηθφ ξφιν ζηε δηαδηθαζία ηεο αζεξνγέλεζεο. Πνιιά είδε θπηηάξσλ πνπ βξίζθνληαη κέζα ζηελ αζεξνζθιεξπληηθή πιάθα εθθξάδνπλ ηζηηθφ παξάγνληα. Επηπιένλ ν ηζηηθφο παξάγνληαο πνπ θπθινθνξεί ζην αίκα ζπλδεδεφκελνο κε κηθξνζσκαηίδηα, επίζεο θαίλεηαη φηη ζπκκεηέρεη ζηε δεκηνπξγία θαη ζηελ εμέιημε ηεο πιάθαο. Απμεκέλα κηθξνζσκαηίδηα πξνεξρφκελα απφ ιεπθνθχηηαξα έρνπλ βξεζεί ζε αζζελείο κε νμέα ζηεθαληαία ζχλδξνκα 13. Σα κηθξνζσκαηίδηα, αλαθαιχθηεθαλ ηα ηειεπηαία ρξφληα. Απνηεινχλ κηθξνκφξηα πνπ εθθξίλνληαη απφ ηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε δηαθφξσλ ηχπσλ θπηηάξσλ (ελδνζειηαθά θχηηαξα, αηκνπεηάιηα, κνλνθχηηαξα, εξπζξνθχηηαξα) κέζσ εμσθχηησζεο, κεηά απφ ηελ απφπησζε ή ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπο Η απειεπζέξσζε ησλ κηθξνζσκαηηδίσλ κπνξεί λα πξνθιεζεί απφ δηάθνξα αίηηα-αγσληζηέο φπσο ην shear stress, ε ππνμία, ε θιεγκνλή, αιιά θαη απφ νπζίεο φπσο ε ζξνκβίλε, δηάθνξεο θπηηαξνθίλεο θαη ελδνηνμίλεο 14. Σα κηθξνζσκαηίδηα είλαη δπλαηφλ λα δξνπλ φρη κφλν σο ελεξγνπνηεηέο ηεο πήμεο, αιιά θαη σο αλαζηαιηέο, αλάινγα απφ ην είδνο ησλ θπηηάξσλ απφ ηα νπνία πξνέξρνληαη, ην είδνο ησλ ππνδνρέσλ πνπ εθθξάδνπλ, αιιά θαη ηνλ αξηζκφ ηνπο. Γηα παξάδεηγκα κηθξνζσκαηίδηα πξνεξρφκελα απφ ελδνζειηαθά θχηηαξα είλαη δπλαηφλ λα εθθξάδνπλ TFPI θαη ελεξγνπνηεκέλε πξσηείλε C, θαη λα δξνπλ σο αλαζηαιηέο ηεο πήμεο 12. Απμεκέλα αηκνπεηαιηαθά πξνπεθηηθά κηθξνζσκαηίδηα βξίζθνληαη απμεκέλα ηφζν ζε θιεβηθέο φζν θαη ζε αξηεξηαθέο ζξνκβψζεηο Όπσο αλαθέξζεθε ν ηζηηθφο παξάγνληαο εθθξάδεηαη απφ νξηζκέλα κηθξνζσκαηίδηα, κε απνηέιεζκα λα ηα θαζηζηά πην ζξνκβνγφλα. Αλάινγα επίζεο απφ ην είδνο ησλ αληηγφλσλ πνπ εθθξάδνπλ ζηελ επηθάλεηα ηνπο ηα κηθξνζσκαηίδηα είλαη δπλαηφλ λα ζπλεηζθέξνπλ θαη ζηελ πξνζέιθπζε άιισλ θπηηάξσλ ζηε δηαδηθαζία δεκηνπξγίαο ή/θαη ζηαζεξνπνίεζεο ηνπ ζξφκβνπ. Γηα παξάδεηγκα κηθξνζσκαηίδηα πνπ πξνέξρνληαη απφ ηα κνθνθχηηαξα, εθθξάδνπλ ηζηηθφ παξάγνληα θαη P selectin θαη έρεη βξεζεί φηη ζπλδένληαη κε 20

19 ηα ελδνζειηαθά θχηηαξα θαη ηα αηκνπεηάιηα θαη ζπζζσξεχνληαη κέζα ζηνλ ίδην ην ζξφκβν 12. Η ζξνκβίλε απνηειεί παξάγνληα θιεηδί ζηελ αηκφζηαζε. Εθηφο απφ ηε γλσζηή ζέζε ηεο ζην ηειηθφ ζηάδην ηεο αηκφζηαζεο, απνηειεί θαη έλαλ ηζρπξφ αηκνπεηαιηαθφ ελεξγνπνηεηή, κέζσ ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ ελδνζειηαθψλ PARs, αιιά θαη θιεγκνλψδε κεζνιαβεηή ζε πνηθίια άιια θχηηαξα, φπσο καθξνθάγα, ιεία κπτθά θαη ελδνζειηαθά θχηηαξα ζηα νπνία πξνθαιεί ηελ έθθξηζε θιεγκνλσδψλ νπζηψλ (π.ρ. PDGF, PF-4, RANTES, CD40 ligand) 12. Η δεκηνπξγία ζξνκβίλεο παίδεη ζεκαληηθφηαην ξφιν ζηελ αζεξνζξφκβσζε, κέζσ ηεο ηθαλφηεηαο λα πξνθαιεί ηε δεκηνπξγία ηληθήο, αιιά θαη λα ελεξγνπνηεί ηα αηκνπεηάιηα θαη λα κεηαθέξεη θιεγκνλψδε ζήκαηα ζηα καθξνθάγα, ζηα ιεία κπηθά θαη ζηα ελδνζειηαθά θχηηαξα, κε ηειηθφ απνηέιεζκα ηελ έθθξαζε ζηελ επηθάλεηα ησλ θπηηάξσλ κνξίσλ πξνζθφιιεζεο ιεπθνθπηηάξσλ θαη ηελ απειεπζέξσζε πξνθιεγκνλσδψλ θπηηαξνθηλψλ φπσο ηελ ρεκεηνηαθηηθή πξσηείλε-1, ηνλ PDGF (plateletderived growth factor), IL-6 θαη IL Επηπιένλ ε ζξνκβίλε, κέζσ ηεο ηθαλφηεηαο ηεο λα επάγεη ηελ παξαγσγή κεηαιινπξσηεαζψλ απφ ηα ελδνζειηαθά θχηηαξα, πξνθαιεί θαη δνκηθέο αιιαγέο ζηελ αλαδηακφξθσζε ηεο ζεκέιηαο νπζίαο ηνπ ελδνζειίνπ. Σέινο ε δξάζε ηεο ζξνκβίλεο πάλσ ζηα ελδνζειηαθά θχηηαξα πεξηιακβάλεη επίζεο ηελ απειεπζέξσζε ηνπ παξάγνληα Von Willebrand, VIII θαη tpa. Η Ρ- ζειεθηίλε απνηειεί έλα αγγεηαθφ κφξην πξνζθφιιεζεο πνπ επάγεη ηελ αιιειεπίδξαζε κεηαμχ ιεπθνθπηηάξσλ- αηκνπεηαιίσλ θαη ιεπθνθπηηάξσλελδνζειηαθψλ θπηηάξσλ 15. Ο ζεκαληηθφο ξφινο ηεο ζηε δεκηνπξγία ηεο ζξφκβσζεο δείρηεθε ην 2003 απφ ηνπο Myers θαη ζπλ, πνπ έδεημαλ φηη απμεκέλα επίπεδα P-ζειεθηίλεο ζπλδένληαη κε απμεκέλν ζξνκβσηηθφ θίλδπλν, ελψ ε έιιεηςε ζειεθηίλεο κε κεησκέλε εκθάληζε ζξφκβσζεο 15. Έλαο αθφκε δείθηεο θπηηαξηθήο ελεξγνπνίεζεο είλαη ηα θπθινθνξνχληα ζπκπιέγκαηα αηκνπεηαιίσλ- ιεπθνθπηηάξσλ (PLC, platelet-leucocyte complexes) ηα νπνία βξίζθνληαη απμεκέλα ζε αζζελείο κε ζξνκβσηηθέο εθδειψζεηο ηφζν θιεβηθέο φζν θαη αξηεξηαθέο

20 ςζσέηιζη ηος μησανιζμού ηηρ πήξηρ με ηην αθηπυμάηυζη Η δηαδηθαζία δεκηνπξγία ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο απνηειεί κία πνιχπινθε ρξνλνβφξα δηαδηθαζία, πνπ ζε άηνκα κε γελεηηθή πξνδηάζεζε θαη πεξηβαιινληηθέο ζπλζήθεο είλαη δπλαηφλ λα αξρίδεη ήδε πνιχ λσξίο, αθφκε θαη απφ ηελ ελδνκήηξηα δσή 17. Απνηειεί κία πνιχπινθε δηαδηθαζία πνπ εκπιέθεη ελδνζειηαθά θχηηαξα καθξνθάγα, αηκνπεηάιηα, ιηπίδηα, θιεγκνλψδε θχηηαξα θαη θπηηαξνθίλεο, κε ηειηθφ απνηέιεζκα ηε δεκηνπξγία πινχζησλ ζε ιηπίδηα αζεξσκαηηθψλ πιαθψλ πνπ νδεγνχλ ζε αγγεηαθή ζηέλσζε. Όηαλ νη παξάγνληεο θηλδχλνπ επηκέλνπλ γηα πνιχ θαηξφ ε ζπλερηδφκελε θιεγκνλψδεο δηαδηθαζία πξνθαιεί ηελ θπηηαξηθή δηαθνξνπνίεζε, θαη δηακέζνπ ηεο απφπησζεο, ηεο απνδφκεζεο θαη ηεο ζπζζψξεπζεο λεθξσηηθψλ νπζηψλ, ηελ παξαγσγή εμσθπηηάξηαο ζεκέιηαο νπζίαο θαη ηελ αχμεζε θαη επέθηαζε ηεο αζεξσκαηηθήο βιάβεο. Δηάθνξνη παξάγνληεο πνπ κπνξεί λα δξνπλ πάλσ ζηελ αζεξσκαηηθή πιάθα είλαη δπλαηφλ λα ηελ θαηαζηήζνπλ επάισηε θαη λα νδεγήζνπλ ζηελ εκθάληζε νμείαο ζξφκβσζεο θαη αγγεηαθήο απφθξαμεο, ιφγσ ζρεκαηηζκνχ αηκνπεηαιηαθνχ ζξφκβνπ. Η απμεκέλε έθθξαζε ηνπ ηζηηθνχ παξάγνληα κέζα ζηελ πιάθα πξνθαιεί επηπιένλ ελεξγνπνίεζε ηεο πήμεο, κε ηελ παξαγσγή ζξνκβίλεο θαη ηληθήο. Δελ είλαη ινηπφλ κφλν ηα αηκνπεηάιηα πνπ ζπκκεηέρνπλ ζηε δεκηνπξγία ησλ αξηεξηαθψλ ζξφκβσλ, αιιά θαη φιν ην αηκνζηαηηθφ ζχζηεκα, πνπ ζπληειεί ηφζν ζηελ νξγάλσζε ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο, φζν θαη θπξηφηεξα ζηελ απνζηαζεξνπνίεζε ηεο θαη ζηελ πξφθιεζε ηεο νμείαο αξηεξηαθήο ζξφκβσζεο. Είλαη γλσζηφ εμάιινπ φηη ε εκθάληζε νμένο εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ δελ εμαξηάηαη απφ ην κέγεζνο ηεο αζεξσκαηηθήο βιάβεο, αιιά απφ ηελ θπηηαξηθή θαη βηνρεκηθή ζχζηαζε ηεο πιάθαο 24. Θα κπνξνχζακε ινηπφλ λα ππνζέζνπκε φηη ε αζεξσκάησζε δελ πξνθαιεί απηή θάζε απηή ηελ αξηεξηαθή ζξφκβσζε, αιιά απιά απνηειεί έλαλ αθφκε πξνδηαζεζηθφ παξάγνληα, πνπ πξνζθέξεη ην ηνπηθφ ηδαληθφ έδαθνο γηα ηελ εθδήισζε ηεο ζξφκβσζεο? ε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο είλαη εμάιινπ δπλαηφλ νμέα αξηεξηαθά επεηζφδηα λα ζπκβαίλνπλ ρσξίο λα ππάξρνπλ ζηελσκέλεο αξηεξίεο, φπσο ζηελ πεξίπησζε ηνπ αληηθσζθνιηπηδηθνχ ζπλδξφκνπ, ηεο 22

21 παξνμπζκηθήο λπθηεξηλήο αηκνζθαηξλνπξίαο, ηνπ θαξθίλνπ, ηνπ ΗΙΣ ζπλδξφκνπ θαη ηεο ηδηνπαζνχο ζξνκβνθπηηαξαηκίαο. Η ζπκκεηνρή ηεο ινίκσμεο θαη ηεο θιεγκνλήο ζηελ πξφθιεζε ζξφκβσζεο, έρεη απνδεηρηεί γηα ηηο θιεβηθέο ζξνκβψζεηο (πρ επηπνιήο ζξνκβνθιεβίηηδα), αιιά ζπδεηείηαη φιν θαη πεξηζζφηεξν θαη γηα ηηο αξηεξηαθέο ζξνκβψζεηο. Η ανακάλςτη ηυν ΝΔΣ: η ζύνδεζη μεηαξύ θλεγμονήρ- θπόμβυζηρ Σα Neutrophil extracellular traps (NETs) απνηεινχλ ην πεδίν έξεπλαο ηεο ζχγρξνλεο αηκφζηαζεο θαη θαηά πνιινχο ηελ πξψηε ζεκαληηθή αλαθάιπςε ηνπ 21 νπ αηψλα. Απνηεινχλ δίθηπα εμσθπηηάξησλ ηληδίσλ, πνπ απνηεινχληαη θπξίσο απφ DNA νπδεηεξφθηισλ. Πεξηγξάθηεθαλ γηα πξψηε θνξά ην 2004 κε ηε ρξήζε ειεθηξνληθνχ κηθξνζθνπίνπ πςειήο αλάιπζεο ζηελ πξνζπάζεηα εχξεζεο άιισλ βαθηεξηνθηφλσλ κεραληζκψλ ησλ νπδεηεξφθηισλ ηε ζπλέρεηα απνδείρηεθε φηη φρη κφλν βαθηεξίδηα, αιιά θαη παξάζηηα φπσο ε Candida albicans είλαη δπλαηφλ λα πξνθαιέζνπλ ηελ παξαγσγή ΝΕΣ απφ ηα νπδεηεξφθηια 22. Σα επφκελα ρξφληα απνδείρηεθε φηη ηα ΝΕΣs δελ αθνξνχλ κφλν ζηελ άκπλα ηνπ νξγαληζκνχ ζηηο ινηκψμεηο, αιιά είλαη δπλαηφ λα πξνθαιέζνπλ θαη πξνβιήκαηα ζηνλ νξγαληζκφ. Η παξαγσγή ησλ NETs, κέζσ ηεο έθζεζεο ησλ εμσθπηηάξησλ ζπκπιεγκάησλ ηζηνλψλ, είλαη δπλαηφ λα ζπληειέζεη ζηελ εθδήισζε θαη εμέιημε απηνάλνζσλ λνζεκάησλ φπσο ν πζηεκαηηθφο εξπζεκαηψδεο ιχθνο 23.ηελ πξνεθιακςία, πνπ απνηειεί γεληθεπκέλε ελδνζειηαθή εθδήισζε, ηα NETs βξέζεθαλ απμεκέλα 21. Ελψ αξρηθά είρε πξνηαζεί φηη ηα NETs παξάγνληαη κφλν ζηνπο ηζηνχο πνπ έρνπλ πξνζβιεζεί απφ παζνγφλν κηθξννξγαληζκφ, ζηε ζπλέρεηα θάλεθε φηη είλαη δπλαηφλ λα δεκηνπξγνχληαη θαη κέζα ζηα αγγεία θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζήςεο. Η ελδαγγεηαθή παξαγσγή ησλ NET ζρεηίδεηαη ζηελά θαη ξπζκίδεηαη απφ ηα αηκνπεηάιηα, ηα νπνία δηακέζνπ ηνπ αηκνπεηαιηαθνχ ππνδνρέα TLR4 ζε πεξίπησζε ινηκνγφλνπ παζνγφλνπ αηηίνπ, ζπλδένληαη κε ηα νπδεηεξφθηια θαη ηα ελεξγνπνηνχλ κε απνηέιεζκα ηελ παξαγσγή ΝΕΣs 22. Η δεκηνπξγία ησλ επαγφκελσλ απφ ηα αηκνπεηάιηα ΝΕΣs γίλεηαη πνιχ γξήγνξα (κέζα ζε ιίγα ιεπηά) θαη δελ νδεγεί ζε θαηαζηξνθή-ζάλαην ησλ νπδεηεξφθηισλ. Σα. NETs 23

22 πνπ παξάγνληαη κέζα ζηα αηκνθφξα αγγεία, κπνξνχλ λα παγηδεχνπλ ηα βαθηήξηα θαζψο απηά θπθινθνξνχλ ζηα αγγεία 20,22. Απηέο νη παξαηεξήζεηο νδεγνχλ ζηελ ππφζεζε φηη ηα NETs παίδνπλ βαζηθφ ξφιν ζηελ παζνγέλεζε ηεο ινίκσμεο, ηεο θιεγκνλήο, αιιά θαη ηεο ζξφκβσζεο. Με ηελ αλαθάιπςε ησλ ΝΕΣs εληζρχεηαη ε άπνςε φηη νη ινηκψμεηο είλαη δπλαηφλ λα ζρεηίδνληαη κε ηελ εκθάληζε θιεβηθψλ αιιά θαη αξηεξηαθψλ ζξνκβψζεσλ. Πεξαηηέξσ έξεπλα βέβαηα απαηηείηαη γηα ηελ πιήξε δηεξεχλεζεο ηεο ππφζεζεο απηήο. Φλεβική και απηηπιακή θπόμβυζη: ηα δύο ππόζυπα ηος Ιανού ίγνπξα ε δεκηνπξγία ηνπ ζξφκβνπ απνηειεί κία δπλακηθή δηαδηθαζία, γηα ηελ θιηληθή εκθάληζε ηεο νπνίαο, απαηηείηαη ε ζπλέξγεηα ηφζν θιεξνλνκηθψλ, φζν θαη επίθηεησλ θαη πεξηβαιινληηθψλ παξαγφλησλ. Γηα ηε δεκηνπξγία ζξφκβνπ ηφζν αξηεξηαθνχ φζν θαη θιεβηθνχ είλαη απαξαίηεην λα ππάξρνπλ ηφζν αηκνπεηάιηα, φζν θαη ελεξγνπνίεζε ηεο πήμεο, ε νπνία ζχκθσλα κε ηελ λεψηεξε ζεσξία ηεο αηκφζηαζεο πνπ πεξηγξάθηεθε, ζπκβαίλεη πάλσ ζηελ επηθάλεηά ηνπο. Σνπηθνί παξάγνληεο επεξεάδνπλ ηελ αξρηηεθηνληθή θαη ηελ ζχζηαζε ηνπ ζξφκβνπ, φπσο ην Shear stress, ε ξνή ηνπ αίκαηνο, ν αξηζκφο θαη ε ιεηηνπξγηθφηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ, ν εγγελήο ηζηηθφο παξάγνληαο, ε ηαρχηεηα θαη ν ξπζκφο παξαγσγήο ζξνκβίλεο, ε χπαξμε επαξίλεο, ε ελεξγνπνίεζε ησλ κνλνθπηηάξσλ, ε έθθξηζε πξνθιεγκνλσδψλ θπηηαξνθηλψλ, νπζίεο φπσο ε Ρ-ζειεθηίλε, ε αλλεμίλε, ε παξνπζία αλαζηαιηψλ ηεο πήμεο θαη πηζαλψο ε παξνπζία κηθξνζσκαηηδίσλ, αιιά θαη ΝΕΣs. Κιεξνλνκηθνί ζξνκβνθηιηθνί παξάγνληεο (πρ κεηάιιαμε FV Leiden, πξνζξνκβίλεο, έιιεηςε πξσηεηλψλ S, C, αληηζξνκβίλεο, θιπ) θαίλεηαη φηη ζπλεξγνχλ ζηελ ελεξγνπνίεζε ηεο Αηκφζηαζεο. Επίθηεηνη πεξηβαιινληηθνί παξάγνληεο (π.ρ. θάπληζκα, αθηλεζία, παρπζαξθία, ηξαχκα, έγθαπκα, θιεγκνλή, θ.ιπ.), αιιά θαη νη θαθνήζεηεο, θαίλεηαη φηη απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο ζξφκβσζεο αξηεξηαθήο ή θιεβηθήο ζε άηνκα κε πξνδηάζεζε, κέζσ ηεο ελεξγνπνίεζεο ηεο Αηκφζηαζεο. Ο ξφινο ηεο ινίκσμεο ζηε 24

23 εκθάληζε ζξφκβσζεο κεηά ηελ πξφζθαηε αλαθάιπςε ησλ ΝΕΣs απνηειεί ζήκεξα ην λέν πεδίν έξεπλαο. Πηζαλφηαηα ε αξηεξηαθή θαη θιεβηθή ζξφκβσζε απνηεινχλ ηα δχν πξφζσπα ηνπ Ιαλνχ: ην πξσηαξρηθφ πξφβιεκα βξίζθεηαη ζηελ παξνδηθή ή κφληκε απνξξχζκηζε ηνπ Αηκνζηαηηθνχ κεραληζκνχ, πνπ εθδειψλεηαη κε δχν κνξθέο, ηε θιεβηθή ή αξηεξηαθή ζξφκβσζε, αλάινγα κε ηελ χπαξμε επηκέξνπο θαη ηνπηθά επηπιένλ παξαγφλησλ θαη αηηηψλ. Η πξφιεςε θαη ε αληηκεηψπηζε ηεο ζξφκβσζεο απαηηεί ηελ ζθαηξηθή γλψζε ηεο Αηκφζηαζεο θαη πξέπεη λα γίλεηαη θάησ απφ ην πξίζκα ηεο θνηλήο ηνπο παζνθπζηνινγίαο. Βιβλιογπαθία 1. Paolo Prandoni. Venous and arterial thrombosis: Two aspects of the same disease? Clinical Epidemiology 2009: Αgeno W, Becattini C, Brighton et al. Cardiovascular risk factors and DVT: a meta- analysis. Circulation, 2008; 117(1): Lowe G, Common risk factors for both arterial and venous thrombosis, BJH, 2008, 140, Becatini C, Agnelli G, Prandoni et al. A prospective study of cardiovascular events after acut e pylmonary embolism. EHJ 2005; 26, Bova C, Marchiori A, Noto A et al/ Incidence of arterial cardiovascular events in patients with idiopathic venous thromboembolism. A retrospective cohort study. Thrombosis and Haemostasis, 96, Sorensen H.T, Horvard-Puho E, Pedersen L et al. Venous thromboembolism and subsequent hospitalization due to acute arterial cardiovascular events. Lancet, 370, Prandoni P, Bilora F, Marchiori A, et. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. NEJM 2003, 348,

24 8. Hong C, Zhu F, Du D, et al. Coronary artery calcification and risk factors for atherosclerosis in patients with DVT. Atherosclerosis 2005, 183, Elliasson A, Bergqvist D, Bjorck, et al. Prevalence and risk of venouts thromboembolism in patients with verified arterial thrombosis. JTH, 2006, 4, Reich L, Folsom A.R, Key N,SM et al. Prospective study of subclinical atherosclerosis as a risk factor for DVT. JTH, 2006, 4, E. Lefkou, B. Hunt The Haematological management of Obstetric Haemorrhage, Obstetric, Gynaecology & Reproductive Medicine (18) 10, 2008, Kottke- Marchant K, The role of coagulation in Arterial and Venous Thrombosis, 2010, in Contemporary Cardiology, pg Lynch SF, Ludlam CA. Plasma microparticles and vascular disorders. BJH 2007, 137: Piccin A, Murphy W, Smith O. Circulating Microparticles: pathophysiology and clinical implications. Blood Rev, 2007, 21: Vandy F, Stabler C, Eliassen A et al. Soluble P-selectin for the diagnosis of lower extremity deep venous thrombosis Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders April 2013 (1): 2; Elalamy I, Chakroun T, Gerotziafas GT, Petropoulou A, Robert F, et al. (2008) Circulating platelet-leukocyte aggregates: a marker of microvascular injury in diabetic patients. Thromb Res 121: E. Lefkou, N. Fragakis, G. Varlamis. The inflammatory process during Childhood and the risk of developing Atheromatous disease in adult life: The role of C-reactive protein. HJC. 2006, (47),3 18. Brill A, Fuchs TA, Savchenko AS, Thomas GM, Martinod K, De Meyer SF, Bhandari AA, Wagner DD. Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice. J Thromb Haemost Jan;10(1):

25 19. Tobias A. Fuchs, A. Brill, et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A September 7; 107(36): Fuchs TA, Brill A, Wagner DD. Neutrophil extracellular trap (NET) impact on deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol Aug;32(8): Gupta, AK; Hasler P, Holzgreve W,et al. "Induction of neutrophil extracellular DNA lattices by placental microparticles and IL-8 and their presence in preeclampsia". Hum Immunol 2005, 66 (11): Borissoff, JI; ten Cate, H (2011 Sep). "From neutrophil extracellular traps release to thrombosis: an overshooting host-defense mechanism?". Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 9 (9): Hakkim A, Fürnrohr BG, Amann K, Laube B, Abed UA, Brinkmann V, Herrmann M, Voll RE, Zychlinsky A. (2010). "Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis". Proc Natl Acad Sci U S A 107 (21): Ibanez B,. Vilahur J, and J.Badimon J. Plaque progression and regression in atherothrombosis. JThromb Haemost 2007; 5 (suppl 1):

26 Νεώηεξα αληηαηκνπεηαιηαθά θαη αληηπεθηηθά θάξκαθα. Φαξκαθνδπλακηθά ραξαθηεξηζηηθά θαη θιηληθή αμηνιόγεζε Α.Γ. Σζειέπεο Κέντρο Αθηροθρόμβωσης / Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Δηζαγωγή Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ δηαδξακαηίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηελ παζνγέλεηα ηεο αζεξνζξόκβσζεο ε νπνία απνηειεί ηνλ θύξην ππνθείκελν παζνθπζηνινγηθό κεραληζκό ησλ νμέσλ ηζραηκηθώλ επεηζνδίσλ [νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα (Αcute Coronary Syndromes, ACS), ηζραηκηθά αγγεηαθά εγθεθαιηθά επεηζόδηα (ΑΔΔ), πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζνο (Peripheral Artery Disease, PAD) (1). Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ πξνθαιείηαη από ηε ξήμε ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο νδεγεί κεηαμύ ησλ άιισλ θαη ζηελ έθθξηζε αηκνπεηαιηαθώλ αγσληζηώλ όπσο είλαη ε δηθσζθνξηθή αδελνζίλε (ADP), ην ζξνκβνμάλην A 2 (TxA 2 ) θαη ε ζξνκβίλε. Απηνί νη αγσληζηέο πξνζδέλνληαη ζε εμεηδηθεπκέλνπο αηκνπεηαιηαθνύο ππνδνρείο θαη επάγνπλ πεξαηηέξσ ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ θαζώο θαη ηε ζπζζώξεπζή ηνπο ε νπνία πξνθαιείηαη από ηελ πξόζδεζε ηνπ ηλσδνγόλνπ ζηνλ ελεξγνπνηεκέλν ππνδνρέα-ηληεγθξίλε α IIb β 3 (GPIIb/IIIa) (2). Τα δηαζέζηκα ζήκεξα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα ζηνρεύνπλ ζε ζεκεία-θιεηδηά ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ όπσο ε ζύλζεζε ηνπ TxA 2 δηακέζνπ ηεο θπθιννμπγνλάζεο-1 (COX-1), o ππνδνρέαο P2Y 12 ηνπ ADP θαη ν ππνδνρέαο GPIIb/IIIa. Δπηπιένλ, ε ηξέρνπζα έξεπλα θαηεπζύλεηαη πξνο ηελ αλάπηπμε αληαγσληζηώλ πνπ ζα ζηνρεύνπλ άιινπο ππνδνρείο ησλ αηκνπεηαιίσλ όπσο είλαη ν ππνδνρέαο ηεο ζξνκβίλεο, PAR-1 (protease activated receptor-1) (3). Παξάιιεια κε ηελ πξόνδν πνπ έρεη ζπληειεζηεί ηα ηειεπηαία ρξόληα σο πξνο ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή θαξκαθνινγία, πνιύ ζεκαληηθή είλαη θαη ε πξόνδνο ζηα αληηπεθηηθά θάξκαθα κε ηελ αλάδεημε ησλ λέσλ από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελσλ αληηπεθηηθώλ, ηεο ληακπηγθαηξάλεο πνπ είλαη άκεζνο αλαζηνιέαο ηεο ζξνκβίλεο, θαζώο θαη ησλ άκεζσλ αλαζηνιέσλ ηνπ παξάγνληα πήμεο Xa, ξηβαξνμακπάλε θαη απημακπάλε. Οη ηδηόηεηεο ησλ λέσλ 28

27 απηώλ αληηπεθηηθώλ θαξκάθσλ πιεζηάδνπλ αξθεηά απηέο ηνπ «ηδαληθνύ αληηπεθηηθνύ», ζπλεπώο ηα θάξκαθα απηά, παξά ηνπο δηθνύο ηνπο πεξηνξηζκνύο, αλακέλεηαη λα αιιάμνπλ άξδελ ην ηνπίν σο πξνο ηε ζξνκβνεκβνιηθή λόζν αιιά θαη σο πξνο ηελ πξόιεςε ηνπ αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, κε-βαιβηδηθήο αηηηνινγίαο (4). Η ζσζηή δηαρείξηζε ησλ αζζελώλ ππό αληηαηκνπεηαιηαθή ή/θαη αληηπεθηηθή αγσγή απαηηεί ηε βαζηά θαηαλόεζε ησλ θαξκαθνθηλεηηθώλ θαη θαξκαθνδπλακηθώλ ηδηνηήησλ ησλ θαξκάθσλ απηώλ θαζώο θαη ησλ αιιειεπηδξάζεσλ ηνπο κε άιια θάξκαθα πνπ κπνξεί λα επεξεάζνπλ ηελ ζεξαπεπηηθή ηνπο απνηειεζκαηηθόηεηα. Tν παξόλ θεθάιαην αλαθέξεηαη ζπλνπηηθά ζηνπο αληαγσληζηέο ηνπ αηκνπεηαιηαθνύ ππνδνρέα P2Y 12 ηνπ ADP. Γίλεηαη ζύληνκε αλαθνξά ζηηο θαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηέο ηνπο θαη ζρνιηάδεηαη ε θιηληθή ηνπο απνηειεζκαηηθόηεηα κε βάζε ηα απνηειέζκαηα ησλ θιηληθώλ κειεηώλ. Δπίζεο, παξνπζηάδνληαη ηα θπξηόηεξα θαξκαθνδπλακηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ λεώηεξσλ αληηπεθηηθώλ θαη γίλεηαη κηα ζύληνκε αλάιπζε ησλ θύξησλ θιηληθώλ κειεηώλ σο πξνο ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ησλ λέσλ απηώλ θαξκάθσλ ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, κε-βαιβηδηθήο αηηηνινγίαο. Φαξκαθνδπλακηθά ραξαθηεξηζηηθά θαη θιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηωλ αληαγωληζηώλ ηνπ ππνδνρέα P2Y 12 ηνπ ADP Τν ADP είλαη έλαο ηζρπξόο αγσληζηήο ησλ αηκνπεηαιίσλ ηα νπνία ελεξγνπνηεί θπξίσο δηακέζνπ ηνπ ππνδνρέα P2Y 12 (5). Η ρξήζε ησλ αληαγσληζηώλ ηνπ ππνδνρέα ηνπ P2Y 12 έρεη ζπκβάιιεη ζεκαληηθά ζηελ πξόιεςε ησλ ζξνκβσηηθώλ επεηζνδίσλ θαη ζηε ζπλνιηθή κείσζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο ζλεηόηεηαο ζε αζζελείο κε θαξδηαγγεηαθή λόζν. Οη αληαγσληζηέο ηνπ ππνδνρέα P2Y 12 πνπ ρξεζηκνπνηνύληαη ζήκεξα ζηελ θιηληθή πξάμε είλαη ε θινπηδνγξέιε, ε πξαζνπγξέιε θαη ε ηηθαγξειόξε (5). Δπίζεο ζήκεξα βξίζθεηαη ππό δηεξεύλεζε ε θιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο θαγθξειόξεο, ελόο λένπ αληαγσληζηή ηνπ P2Y 12, (5). Τα θύξηα ραξαθηεξηζηηθά ησλ αληαγσληζηώλ ηνπ ππνδνρέα P2Y 12 θαίλνληαη ζηνλ πίλαθα 1. 29

28 Πίλαθαο 1. Χαξαθηεξηζηηθά ησλ αληαγσληζηώλ ηνπ ππνδνρέα P2Y12 Αληαγωληζηήο P2Y12 Σύπνο Χνξήγεζε Γξάζε Χξόλνο γηα κέγηζηε αλαζηαιηηθή δξάζε Χξόλνο εκίζεηαο δωήο Κινπηδνγξέιε Θεηελνππξηδίλε Από ηνπ ζηόκαηνο Ηπαηηθή ελεξγνπνίεζε, κε αληηζηξεπηή αλαζηνιή 2-12 h 7-8 h Πξαζνπγξέιε Θεηελνππξηδίλε Από ηνπ ζηόκαηνο Ηπαηηθή ελεξγνπνίεζε, κε αληηζηξεπηή αλαζηνιή 2 h 7-8 h Τηθαγξειόξε Κπθινπεληπινηξηαδνινππξηκηδίλε Από ηνπ ζηόκαηνο Άκεζε, κε ζπλαγσληζηηθή, αληηζηξεπηή αλαζηνιή 2 h 6-8 h Καγξειόξε ATP αλάινγν Δλδνθιέβηα Άκεζε, ζπλαγσληζηηθή, αληηζηξεπηή αλαζηνιή sec 3-9 min Γόζε θόξηηζεο / ζπληήξεζεο mg / 75 mg εκεξεζίσο 60 mg / 10 mg εκεξεζίσο 180 mg / 90 mg x 2 εκεξεζίσο 30-κg/kg / ζπλερήο έγρπζε 4 κg/kg/min Αιιειεπηδξάζ εηο κε άιια θάξκαθα Αληίζηαζε Ναη Ναη Ναη Ναη/Όρη Γελ έρεη αλαθεξζεί Όρη Γελ έρεη αλαθεξζεί Όρη 30

29 Κλοπιδογρέλη Η θινπηδνγξέιε είλαη κία δεύηεξεο γεληάο ζεηελνππξηδίλε ε νπνία έρεη αληηθαηαζηήζεη ηελ ηηθινπηδίλε εμαηηίαο ηνπ αζθαιέζηεξνπ πξνθίι ηεο (Πίλαθαο 1). Δίλαη έλα πξνθάξκαθν πνπ κεηά ηε ρνξήγεζή ηνπ απνξξνθάηαη ζην έληεξν κε κηα δηαδηθαζία ζηελ νπνία ζεκαληηθό ξόιν δηαδξακαηίδεη ν πξσηετληθόο κεηαθνξέαο MDR1 (P-γιπθνπξσηεΐλε) πνπ θσδηθνπνηείηαη από ην γνλίδην ABCB1 θαη αλήθεη ζηνπο ABC κεηαθνξείο. Τν κεγαιύηεξν πνζνζηό (πεξίπνπ ην 85%) ηεο θινπηδνγξέιεο, πδξνιύεηαη από ηηο εζηεξάζεο ηνπ εληεξηθνύ βιελλνγόλνπ θαη ηνπ αίκαηνο ζε έλαλ αλελεξγό κεηαβνιίηε θαξβνμπιηθνύ νμένο. Τν ππόινηπν 15% κεηαβνιίδεηαη ζην ήπαξ ζην θαξκαθνινγηθά ελεξγό κεηαβνιίηε ηεο κε ηε δξάζε δηαθόξσλ ηζνκνξθώλ ηνπ θπηνρξώκαηνο P450 (CYP450) (5). Η κεηαηξνπή ηεο θινπηδνγξέιεο ζηελ ελεξγό κνξθή ηεο γίλεηαη ζε δύν ζηάδηα. Καηά ην πξώην ζηάδην, νη ηζνκνξθέο CYP2C19, CYP1A2 θαη CYP2B6 θαηαιύνπλ ηελ νμείδσζε ηνπ δαθηύινπ ζεηνθελίνπ ηεο θινπηδνγξέιεο ζε 2-νμν-θινπηδνγξέιε ε νπνία είλαη αλελεξγόο. Η 2-νμν-θινπηδνγξέιε ππό ηε δξάζε ησλ CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 θαη CYP2C9, πθίζηαηαη δεύηεξε νμείδσζε ε νπνία νδεγεί ζην άλνηγκα ηνπ δαθηπιίνπ ηνπ ζεηνθελίνπ θαη ζην ζρεκαηηζκό ηνπ ελεξγνύ ζεηνιηθνύ κεηαβνιίηε (R130964) (5). Ο ελεξγόο κεηαβνιίηεο ηεο θινπηδνγξέιεο δξα ζρεκαηίδνληαο δηζνπιθηδηθνύο δεζκνύο κε δύν θαηάινηπα θπζηετλεο (Cys17 θαη Cys270) ηεο εμσθπηηάξηαο πεξηνρήο ηνπ ππνδνρέα κε απνηέιεζκα ηε κε αληηζηξεπηή αλαζηνιή ηεο πξόζδεζεο ηνπ ADP ζηνλ ππνδνρέα P2Y 12 (6). Δμαηηίαο ηεο πνιύπινθεο κεηαβνιηθήο ελεξγνπνίεζεο ηεο θινπηδνγξέιεο, ε κέγηζηε ζπγθέληξσζε ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο θαη ζπλεπώο ε κέγηζηε αλαζηαιηηθή δξάζε επηηπγράλεηαη ζε 24 h κεηά από ρνξήγεζε 75mg, ζε 6 h κεηά από ρνξήγεζε 300 mg θαη ζε 2 h κεηά από δόζε θόξηηζεο 600mg (Πίλαθαο 1). Με δεδνκέλν όηη ην 10% ησλ αηκνπεηαιίσλ ηνπ αίκαηνο αλαλεώλεηαη θαζεκεξηλά, ζε 5 εκέξεο κεηά ηε ιήςε ηεο ηειεπηαίαο δόζεο ηεο θινπηδνγξέιεο, ην 50% ησλ θπθινθνξνύλησλ αηκνπεηαιίσλ ζα είλαη πιήξσο ιεηηνπξγηθά θαη ηθαλά λα εμαζθαιίζνπλ απνηειεζκαηηθή αηκόζηαζε (5,7). Η απόθξηζε ησλ αζζελώλ ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ηεο θινπηδνγξέιεο εκθαλίδεη κεγάιε δηαθύκαλζε. Έλα πνζνζηό αζζελώλ πνπ ιακβάλνπλ 31

30 θινπηδνγξέιε εκθαλίδεη απμεκέλε αηκνπεηαιηαθή ελεξγόηεηα θαη νη αζζελείο απηνί έρνπλ απμεκέλν θίλδπλν γηα έλα λέν ζξνκβσηηθό ηζραηκηθό επεηζόδην. Τν θαηλόκελν απηό αλαθέξεηαη σο «αληίζηαζε» ή «θαθή απόθξηζε» ζηελ θινπηδνγξέιε ή σο «απμεκέλε ππό αγσγή αηκνπεηαιηαθή αληηδξαζηηθόηεηα» (7-9). Η αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε ζπζρεηίδεηαη θιηληθά κε ζεκαληηθέο ηζραηκηθέο ζξνκβσηηθέο επηπινθέο ζπκπεξηιακβαλνκέλεο θαη ηεο ζξόκβσζεο ηνπ stent (10). Ο πιένλ κειεηεκέλνο κεραληζκόο ππεύζπλνο γηα ηελ αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε είλαη απηόο ησλ γνληδηαθώλ πνιπκνξθηζκώλ ηνπ CYP2C19 θαη ηνπ ABCB1 (11). Αζζελείο κε ηνπο πνιπκνξθηζκνύο CYP2C19*2 ή CYP2C19*3 (Πίλαθαο 2) ή ηνλ πνιπκνξθηζκό ABCB1 C3435T έρνπλ ρακειόηεξα επίπεδα ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο θινπηδνγξέιεο ζην πιάζκα, κηθξόηεξε αλαζηνιή ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ζπλεπώο κεγαιύηεξν θίλδπλν ελόο λένπ ζξνκβσηηθνύ επεηζνδίνπ κεηά από ACS ή δηαδεξκηθή ζηεθαληαία επέκβαζε (percutaneous coronary intervention; PCI) (11,12). Αληίζεηα, αζζελείο πνπ εκθαλίδνπλ ηνλ πνιπκνξθηζκό CYP2C19*1 ή CYP2C19*17 έρνπλ απμεκέλα επίπεδα ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο θινπηδνγξέιεο, απμεκέλε αλαζηνιή ηνπ P2Y 12 θαη απμεκέλν αηκνξξαγηθό θίλδπλν (Πίλαθαο 2) (11,13)_ENREF_35. Πξννπηηθέο κειέηεο ζε αζζελείο πνπ έιαβαλ θινπηδνγξέιε κεηά από PCI έδεημαλ πσο αζζελείο πνπ έρνπλ κε ιεηηνπξγηθά αιιήιηα ησλ παξαπάλσ γνληδίσλ εκθαλίδνπλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή αύμεζε, ηνπ θηλδύλνπ κεηδόλσλ θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ θαηά ηε δηάξθεηα 12 κελώλ παξαθνινύζεζεο κεηά από PCI ζε ζύγθξηζε κε ηνπο αζζελείο πνπ έρνπλ ιεηηνπξγηθά αιιήιηα (11,12,14). Σύκθσλα κε ηα απνηειέζκαηα κεηα-αλάιπζεο 9 κειεηώλ πνπ ζπκπεξηέιαβε αζζελείο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε PCI, ην 26,3% θαη ην 2,2% ησλ αζζελώλ είραλ έλα ή δύν CYP2C19*2 αιιήιηα, αληίζηνηρα θαη εκθάληζαλ ζεκαληηθή αύμεζε ηεο ζπρλόηεηαο νμένο εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ, ηζραηκηθνύ ΑΔΔ ή θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ, θαζώο θαη ηεηξαπιαζηαζκό ηεο ζπρλόηεηαο ζξόκβσζεο ζην stent (15). Αληίζεηα, ηα απνηειέζκαηα γνλνηππηθήο αλάιπζεο ζε ππνπιεζπζκό ηεο κειέηεο CHARISMA έδεημαλ όηη δελ ππάξρεη ζπζρέηηζε κεηαμύ ησλ πνιπκνξθηζκώλ ηνπ CYP2C19 θαη ηζραηκηθώλ επεηζνδίσλ ζε αζζελείο κε ηζηνξηθό ζηεθαληαίαο λόζνπ ή ζε αζζελείο πςεινύ θηλδύλνπ γηα ζηεθαληαία λόζν (16). Δπηπξόζζεηα, θαξκαθνγελεηηθή αλάιπζε 2 ηπραηνπνηεκέλσλ θιηληθώλ 32

31 κειεηώλ δελ επηβεβαίσζε ηε ζπζρέηηζε κεηαμύ ησλ CYP2C19*2 αιιειίσλ θαη ηνπ θηλδύλνπ κεηδόλσλ θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ (12). Σπκπεξαζκαηηθά, νη ππάξρνπζεο κειέηεο απνδεηθλύνπλ πσο δελ ππάξρεη ζεκαληηθή θαη ζηαζεξή επίδξαζε ησλ πνιπκνξθηζκώλ ηνπ CYP2C19 ζηελ θιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο θινπηδνγξέιεο, θαη ίζσο απηή πεξηνξίδεηαη κόλν ζηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε PCI (17). Η ππόζεζε απηή δηεξεπλάηαη ζηελ ππό εμέιημε κειέηε ADAPT-DES. Πίλαθαο 2. Οη θύξηνη πνιπκνξθηζκνί ηνπ CYP2C19 πνπ επεξεάδνπλ ηνλ κεηαβνιηζκό θαη ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο θινπηδνγξέιεο Σαρύηεηα κεηαβνιηζκνύ ηεο θινπηδνγξέιεο Γελεηηθνί πνιπκνξθηζκνί ηνπ CYP2C19 Πνιύ απμεκέλε *17/*17, *1/*17 Απμεκέλε *1/*1 Δλδηάκεζε *1/*2, *1/*3 Μεησκέλε *2/*2, *2/*3, *3/*3 Άγλσζηε *2/*17, *3/*17 Πνιιέο κειέηεο έρνπλ δηεξεπλήζεη αλ ε πξνζαξκνγή ηεο ζεξαπείαο αζζελώλ κε θινπηδνγξέιε, ζύκθσλα κε ηα απνηειέζκαηα ηεο αλάιπζεο ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγίαο κε εηδηθέο κεζνδνινγίεο (LTA, αλάιπζε VASP, VerifyNow P2Y 12, Multiplate ) κπνξεί λα παξαθάκςεη ηελ αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε θαη λα βειηηώζεη ηελ θιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ θαξκάθνπ. Η κειέηε ELEVATE-TIMI 56 έδεημε όηη ν ηξηπιαζηαζκόο ηεο εκεξήζηαο δόζεο ηεο θινπηδνγξέιεο (από 75 ζε 225 mg) ζε αζζελείο κε ζηαζεξή ζηεθαληαία λόζν πνπ είλαη εηεξνδπγώηεο γηα ηνλ πνιπκνξθηζκό CYP2C19*2 θαη εκθαλίδνπλ αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε, επηθέξεη παξόκνηα αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε κε απηή πνπ επηηπγράλεηαη κε εκεξήζηα δόζε 75 mg ζε αζζελείο ρσξίο απηό ηνλ πνιπκνξθηζκό. Αληίζεηα ην θαηλόκελν απηό δελ παξαηεξείηαη ζηνπο νκνδπγώηεο CYP2C19*2 αζζελείο 33

32 (18). H απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο πξνζαξκνζκέλεο ζεξαπείαο κε πςειή δόζε θινπηδνγξέιεο ζε άηνκα κε αλεπαξθή απόθξηζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηηο ζπλήζεηο δόζεηο θινπηδνγξέιεο αμηνινγήζεθε ζηε κειέηε GRAVITAS. To ζπκπέξαζκα ηεο κειέηεο είλαη όηη νη πςειέο δόζεηο θινπηδνγξέιεο δελ επεξεάδνπλ ηελ θιηληθή έθβαζε ζηνπο αζζελείο απηνύο (19). Η ρξεζηκόηεηα ηεο πξνζαξκνζκέλεο αληηαηκνπεηαιηαθήο ζεξαπείαο αλάινγα κε ηα επίπεδα ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγίαο έρεη ηεζεί ππό ακθηζβήηεζε ύζηεξα από ηα πξόζθαηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο ARCTIC ζύκθσλα κε ηα νπνία δελ πππήξμε βειηίσζε ηεο θιηληθήο έθβαζεο ησλ αζζελώλ ζηνπο νπνίνπο ε αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή πξνζαξκνδόηαλ αλάινγα κε ην απνηέιεζκα ηεο αηκνπεηαιηαθήο ελεξγόηεηαο ζε ζρέζε κε ηνπο αζζελείο πνπ ειάκβαλαλ ζηαζεξή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή, ρσξίο παξαθνινύζεζε ηεο αηκνπεηαιηαθήο ελεξγόηεηαο (20). Πραζουγρέλη Η πξαζνπγξέιε είλαη κηα λέα ζεηελνππξηδίλε κε ηαρύηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ex vivo ζε ζύγθξηζε κε ηελ θινπηδνγξέιε εμαηηίαο ηεο ζπληνκόηεξεο κεηαβνιηθήο νδνύ πνπ αθνινπζεί (Πίλαθαο 1). Όπσο θαη ε θινπηδνγξέιε, ε πξαζνπγξέιε είλαη έλα πξνθάξκαθν πνπ αξρηθά κεηαηξέπεηαη ζηνλ ελδηάκεζν κεηαβνιίηε ηεο κε ηε δξάζε εζηεξαζώλ ζην έληεξν, ζην αίκα θαη ζην ήπαξ θαη ζηε ζπλέρεηα κεηαηξέπεηαη ζην ήπαξ ζηνλ ελεξγό κεηαβνιίηε κε ηε δξάζε δηαθόξσλ ηζνελδύκσλ ηνπ CYP450 (5). Ο ελεξγόο κεηαβνιίηεο ηεο πξαζνπγξέιεο εκθαλίδεηαη ζηελ θπθινθνξία κέζα ζε 15 min κεηά ηε ρνξήγεζε δόζεο θόξηηζεο 60 mg θαη θηάλεη ηε κέγηζηε ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα ζε 30 min. Γόζε θόξηηζεο 60 mg αθνινπζνύκελε από δόζε ζπληήξεζεο 10 mg/εκέξα νδεγεί ζε κεγαιύηεξε αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε ζρέζε κε ηελ θινπηδνγξέιε ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε πξνγξακκαηηζκέλε PCI (21). Η κειέηε TRITON-TIMI 38 ζπλέθξηλε ηελ θιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο πξαζνπγξέιεο ζε ζρέζε κε ηελ θινπηδνγξέιε ζε αζζελείο κε αζηαζή ζηεζάγρε ή έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ νη νπνίνη ππεβιήζεζαλ ζε PCI. Τα απνηειέζκαηα έδεημαλ όηη ε ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο κείσζε ηα ζαλαηεθόξα θαξδηαγγεηαθά επεηζόδηα θαηά 19%, σζηόζν αύμεζε ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγηθώλ επηπινθώλ, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ζαλαηεθόξσλ 34

33 αηκνξξαγηώλ ζε νξηζκέλεο ππνθαηεγνξίεο αζζελώλ (22). Θα πξέπεη λα αλαθεξζεί όηη ηδηαίηεξα ζηνπο δηαβεηηθνύο αζζελείο, ε ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο έρεη κεγαιύηεξν όθεινο ζε ζρέζε κε ηελ θινπηδνγξέιε αθνύ επηθέξεη κεγαιύηεξε κείσζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ επηζνδείσλ ρσξίο λα απμάλεη ηνλ αηκνξξαγηθό θίλδπλν (23). Η κειέηε θάζεο 2, SWAP (24) έδεημε όηη ε αληηθαηάζηαζε ηεο θινπηδνγξέιεο από ηελ πξαζνπγξέιε ζε ACS αζζελείο, είλαη απνηειεζκαηηθή θαη αζθαιήο. Θα πξέπεη όκσο λα αλαθεξζεί όηη ζύκθσλα κε ηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο θάζεο 3 TRILOGY ACS, ε καθξνρξόληα ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο (10 mg εκεξεζίσο) ζε αζζελείο κε αζηαζή ζηεζάγρε ή ΝSTEMI πνπ αληηκεησπίδνληαη κε θαξκαθεπηηθή αγσγή δελ νδήγεζε ζε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή κείσζε ηνπ πξσηνγελνύο θαηαιεθηηθνύ ζεκείνπ (θαξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο, έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ ή ΑΔΔ ζε ζύγθξηζε κε ηελ θινπηδνγξέιε (75 mg εκεξεζίσο). Δπηπξόζζεηα, δελ παξαηεξήζεθαλ ζεκαληηθέο δηαθνξέο κεηαμύ ησλ 2 θαξκάθσλ σο πξνο ηηο κείδνλεο αηκνξξαγηθέο επηπινθέο ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ελδoθξαληαθώλ αηκνξξαγηώλ (25). Τέινο, θαξκαθνγελεηηθέο αλαιύζεηο ησλ κειεηώλ SWAP θαη TRITON TIMI 38 έδεημαλ όηη ην θαηλόκελν ηεο αληίζηαζεο παξνπζηάδεηαη ζπάληα ζηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ πξαζνπγξέιε θαη όηη νη γνληδηαθνί πνιπκνξθηζκνί ABCB1 C3435T θαη CYP2C19 δελ επεξεάδνπλ ηε θαξκαθνδπλακηθή ή θιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο πξαζνπγξέιεο (24,26)_ENREF_51. Τικαγρελόρη Η ηηθαγξειόξε (AZD 6140) είλαη έλαο λένο, ηζρπξόο, εθιεθηηθόο αληαγσληζηήο ηνπ ππνδνρέα P2Y 12 ηνπ ADP (Πίλαθαο 1). Δίλαη κία θπθινπεληπι-ηξηαδνινππξηκηδίλε (CPTP), ε νπνία ρνξεγείηαη από ηνπ ζηόκαηνο ζε ελεξγό κνξθή ρσξίο λα απαηηείηαη κεηαβνιηθή ελεξγνπνίεζε όπσο ζηηο ζεηελνππξηδίλεο (27). Η ηηθαγξειόξε πξνθαιεί αληηζηξεπηή αλαζηνιή ηνπ P2Y 12 ζπλδεόκελε κε νκνηνπνιηθά ζε δηαθνξεηηθή ζέζε από απηή ζηελ νπνία ζπλδένληαη νη ζεηελνππξηδίλεο, ζπλεπώο δελ επεξεάδεη ηε ζύλδεζε ηνπ ADP ζηνλ ππνδνρέα (κε ζπλαγσληζηηθή αλαζηνιή) (Πίλαθαο 1) (27). Απνξξνθάηαη ηαρέσο από ην ιεπηό έληεξν θαη ν ρξόλνο εκίζεηαο δσήο ηεο είλαη πεξίπνπ 6 8 h ελώ απνηθνδνκείηαη ζην ήπαξ δηακέζνπ ησλ ηζνελδύκσλ CYP3A4/5. Η απνηθνδόκεζε ηεο ηηθαγξειόξεο νδεγεί ζηελ παξαγσγή ηόζν αδξαλώλ όζν 35