Τα αντιανδρογόνα στον τοπικά. τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό

Transcript

1 Τα αντιανδρογόνα στον τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό καρκίνο του προστάτη ΕΙΣΑΓΩΓΗ O καρκίνος του προστάτη είναι ένα σηµαντικό πρόβληµα υγείας σε ολόκληρο τον κόσµο. Στον δυτικό κόσµο είναι η περισσότερο συχνή µορφή καρκίνου και η δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο στον ανδρικό πληθυσµό [1]. Η παρατήρηση -ήδη από τη δεκαετία του ότι η ανάπτυξη του εξαρτάται από τα ανδρογόνα επηρέασε τον σχεδιασµό των θεραπευτικών σχηµάτων έκτοτε [2]. Σήµερα, η ορµονική θεραπεία στον τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό καρκίνο του προστάτη βασίζεται κυρίως στους αγωνιστές-lhrh και τα αντιανδρογόνα. Τα τελευταία χρησιµοποιούνται ως µονοθεραπεία, εισαγωγική ή συµπληρωµατική θεραπεία µε τα LHRH ανάλογα και τα τελευταία χρόνια δοκιµάζονται σε συνδυασµό µε τους αναστολείς της 5-α-ρεδουκτάσης. ΤΑ ΑΝΤΙΑΝ ΡΟΓΟΝΑ Ανταγωνίζονται την τεστοστερόνη στο επίπεδο των πυρηνικών ανδρογονικών υποδοχέων εµποδίζοντας άµεσα το βιολογικό αποτελέσµατα της τεστοστερόνης και της διυδροτεστοστερόνης στα όργανα στόχους. Κατατάσσονται σε δύο κατηγορίες µε βάση τη χηµική τους δοµή: τα στεροειδή και τα µη στεροειδή. Τα στεροειδή αντιανδρογόνα είναι συνθετικά παράγωγα της υδρόξυπρογεστερόνης (hydroxyprogesterone). Εµφανίζουν διπλή αντιανδρογονική δράση: Στην περιφέρεια αποκλείουν τους ανδρογονικούς υποδοχείς ενώ λόγω της προγεστερονικής δράσης τους αναστέλλουν κεντρικά την απελευθέρωση των γοναδοτροπινών (LH και FSH) µε αποτέλεσµα την µείωση των επιπέδων τόσο της τεστοστερόνης όσο και των οιστρογόνων. Οι κυριότεροι εκπρόσωποι είναι η cyproterone acetate, η megestrol acetate και η chlormadinone. Κανένα από τα τρία δεν έχει µελετηθεί επαρκώς ωστόσο η cyproterone acetate έχει χρησιµοποιηθεί ευρύτατα στο παρελθόν [3]. Τα µη στεροειδή αντιανδρογόνα έχουν δράση ανταγωνιστών των ανδρογόνων στο επίπεδο του ανδρογονικού υποδοχέα επιτυγχάνουν την παρεµπόδιση της περαιτέρω ανάπτυξης του καρκίνου και κατά συνέπεια την ενεργοποίηση των µηχανισµών της απόπτωσης χωρίς να καταστέλλουν τα επίπεδα της τεστοστερόνης και των οιστρογόνων. Τα διαθέσιµα µη στεροειδή αντιανδρογόνα είναι η Flutamide η Nilutamide και η Bicalutamide [4]. ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΝΤΙΑΝ ΡΟΓΟΝΑ ύο τυχαιοποιηµένες µελέτες διερεύνησαν την αποτελεσµατικότητα της cyproterone acetate ως µονοθεραπεία σε αντιπαράθεση µε τον φαρ- µακευτικό ευνουχισµό (goserelin ή DES). Αν και υπερτερεί της οιστρογονοθεραπείας εµφανίζει πτωχότερη µέση συνολική επιβίωση σε σχέση µε τη µονοθεραπεία µε το LHRH ανάλογο [5,6]. εν υπάρχουν συγκριτικές µελέτες ως προς την αποτελεσµατικότητα της µονοθεραπείας µε nilutamide. Μια µη συγκριτική πειραµατική µελέτη σε µικρό αριθµό ασθενών µε µεταστατικό καρκίνο αναφέρει αντικειµενική βελτίωση στο 40%, µέσο χρονικό διάστηµα ελεύθερο προόδου 9 µήνες και µέση συνολική επιβίωση 23 µήνες στη δόση των 100 mgχ3 [7]. Μόνο δυο συνδυαζόµενες τυχαιοποιηµένες µελέτες µε ικανό αριθµό ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο - µη µεταστατικό- προστατικό καρ- 22

2 κίνο σύγκριναν την µονοθεραπεία µε bicalutamide (150 mg/24h) µε την θεραπεία ευνουχισµού. Σε ένα µέσο follow-up 6.3 ετών δεν βρήκαν διαφορά στην πρόοδο ή τη συνολική επιβίωση. Αντίθετα, η µονοθεραπεία µε bicalutamide πλεονεκτούσε στον τοµέα της διατήρηση της σεξουαλικής ικανότητας και του σεξουαλικού ενδιαφέροντος [8]. Μια άλλη πολυκεντρική προοπτική τυχαιοποιηµένη µελέτη συνέκρινε την έκβαση της µονοθεραπείας µε bicalutamide150mg/ηµερησίως έναντι του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού (flutamide 750mg/ηµερησίως και goserelin) σε µικτό πληθυσµό ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό καρκίνο. Και σε αυτή τη µελέτη δεν βρέθηκε καµία διαφορά στην ειδική της νόσου και την γενική επιβίωση [9]. Οι Bales και Chodak ανάλυσαν τα αποτελέσµατα από ένα µεγάλο αριθµό ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό καρκίνο που συµµετείχαν σε τρεις προοπτικές, τυχαιοποιηµένες µελέτες σύγκρισης της bicalutamide (50mg/ηµερησίως) ως µονοθεραπείας µε τη θεραπεία ευνουχισµού (goserelin ή ορχεκτοµή). Αν και οι 2 από τις 3 µελέτες δεν βρήκαν στατιστικά σηµαντική διαφορά υπέρ της θεραπείας ευνουχισµού, τα υποκειµενικά στοιχεία απάντησης όπως η πτώση του PSA, το χρονικό διάστηµα προόδου και το ποσοστό αποτυχίας ευνοούν τη θεραπεία ευνουχισµού. Αξιοσηµείωτο είναι ότι ενώ οι ασθενείς που ελάµβαναν αντιανδρογόνο διατήρησαν σε υψηλό ποσοστό το σεξουαλικό ενδιαφέρον και τη σεξουαλική λειτουργία, η µείωση του πόνου, η βελτίωση της συνεπακόλουθης λειτουργικής ανικανότητας και της ποιότητας ζωής ήταν µικρές [10]. Αντίθετα ακριβώς αποτελέσµατα βρέθηκαν στην µελέτη αξιολόγησης της µονοθεραπείας µε bicalutamide 150mg/ηµερησίως των Tyrrell και συνεργατών όπου υπήρξε στατιστικά σηµαντική βελτίωση τόσο στα υποκειµενικά στοιχεία απάντησης όσο και στο ποσοστό λειτουργικής ανικανότητας στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε µονοθεραπεία µε αντιανδρογόνα. Αν και υπήρξε ένα µικρό πλεονέκτηµα επιβίωσης µε την θεραπεία ευνουχισµού η µονοθεραπεία µε bicalutamide αποδείχθηκε τόσο αποτελεσµατική όσο ο ευνουχισµός στην υπο-οµάδα των ασθενών µε προχωρηµένη-µη µεταστατική νόσο. Και σε αυτή τη µελέτη η µονοθεραπεία µε bicalutamide υπερτερούσε στον τοµέα της διατήρησης της σεξουαλικής επιθυµίας και στις δυο οµάδες ασθενών (µε προχωρηµένη και µεταστατική νόσο) [11]. Οι Schroder και συνεργάτες συνέκριναν τα αποτελέσµατα δύο οµάδων ανδρών µε µεταστατικό καρκίνο του προστάτη και ευνοϊκούς προγνωστικούς παράγοντες που έλαβαν µονοθεραπεία µε δυο διαφορετικά αντιανδρογόνα (cyproterone acetate και flutamide). Η σύγκριση είναι ενδιαφέρουσα καθώς η cyproterone acetate µιµείται έως ένα βαθµό τη θεραπεία ευνουχισµού ενώ παράλληλα εµφανίζει υψηλά ποσοστά ανικανότητας. εν βρέθηκαν σηµαντικές διαφορές ως προς το χρονικό διάστηµα προόδου, την ειδική της νόσου επιβίωση και την συνολική επιβίωση, ωστόσο από πλευράς αποδοχής των ανεπιθύµητων ενεργειών (γυναικοµαστία, διάρροια και εµετός) φαίνεται πως ευνοείται η cyproterone acetate [12]. Η συνολική επιβίωση σε ασθενείς µε µεταστατικό καρκίνο του προστάτη µε την µονοθεραπεία µε το ίδιο αντιανδρογόνο συγκρίθηκε µε την ορχεκτοµή σε µια µικρής κλί- µακας µελέτη και βρέθηκε αντίστοιχη [13] ενώ αντίθετα το χρονικό διάστηµα προόδου σε σχέση µε την θεραπεία µε LHRH ανάλογο (goserelin acetate) και τον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό (goserelin acetate και cyproterone acetate) βρέθηκε υποδεέστερο σε µια µεγαλύτερης κλίµακας µελέτη [14]. Τέλος, η bicalutamide (50 mg) εµφάνισε µικρότερη συνολική επιβίωση σε ασθενείς µε µεταστατικό καρκίνο του προστάτη σε σχέση µε την ορχεκτοµή [15], ενώ η flutamide (750 mg) αποδείχτηκε ικανή να επιτύχει τιµές PSA nadir σε ασθενείς παρόλο που η µείωση του PSA συνοδεύτηκε από αύξηση της τιµής της τεστοστερόνης κατά 25% [16]. Από τις δυο πάνω µελέτες φάνηκε ότι τα µη στεροειδή αντιανδρογόνα πετυχαίνουν καλύτερη απάντηση και µεγαλύτερη επιβίωση σε καλά ή µέτρια διαφοροποιηµένους -µικρού συνολικού όγκου- µεταστατικούς καρκίνους του προστάτη κυρίως µε υψηλές δόσεις (στην bicalutamide είναι τα 150 mg/ηµερησίως) [15,16]. Στα πλεονεκτήµατα της µονοθεραπείας µε αντιανδρογόνα σαφώς περιλαµβάνεται το κόστος που είναι χαµηλότερο από εκείνο της θεραπείας µε αγωνιστές LHRH [17]. Στα µειονεκτήµατα θα πρέπει να συµπεριληφθούν οι παρενέργειες που µπορεί να είναι εντονότερες στην µονοθεραπεία απ ότι σε συνδυαστική θεραπεία µε LHRH ανάλογα. Είναι σηµαντικό πως αν και επιτυγχάνεται η διατήρηση σεξουαλικής λειτουργίας, δεν τεκµηριώνεται βελτίωση της ποιότητας ζωής από τις µέχρι τώρα µελέτες [18]. Σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες γραµµές της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Ένωσης (ΕAU) και της Αµερικανικής Εταιρίας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) ήδη από πενταετίας συστήνεται η µονοθεραπεία µε τα µη στεροειδή ως επιλογή για επιλεγµένους νεώτερους, σεξουαλικά ενεργείς ασθενείς όµως και οι δύο οργανώσεις διατηρούν σοβαρές επιφυλάξεις για την µονοθεραπεία µε αντιανδρογόνα στα άτοµα µε υψηλό καρκινικό φορτίο (PSA> 400 ng/ml) [19,20]. ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΑ LHRH-ΑΝΑΛΟΓΑ Σήµερα η κύρια χρήση των αντιανδρογόνων γίνεται πριν την εισαγωγή των LHRH αναλόγων για την αποφυγή του φαινοµένου flare (αύξηση της τεστοστερόνης ορού πριν την οριστική παύση της έκκρισής της 23

3 Τα αντιανδρογόνα στον τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό καρκίνο του προστάτη από τις γονάδες). Φυσιολογικά, η LH και η FSH υποκινούνται µέσω της παλµικής απελευθέρωσης της LHRH από τον υποθάλαµο. Σε περίπτωση µη παλµικής - συνεχούς έκκρισης της LHRH (όπως µε την χορήγηση LHRH αναλόγου) καταστέλλεται η έκκριση της LH, της FSH και τελικά της τεστοστερόνης. Ωστόσο, ην πρώτη εβδοµάδα µετά την χορήγηση των αναλόγων LHRH υπάρχει µια διαθέσιµη ποσότητα LH ικανή να προκαλέσειαύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης έως και δυο φορές υψηλότερη της φυσιολογικά κυκλοφορούσας [21]. Πιστεύεται πως το φαινόµενο αυτό µπορεί να προκαλέσει έκρηξη της νόσου µε επίταση του οστικού άλγους, συµπίεση του νωτιαίου µυελού, παθολογικά κατάγµατα, οξεία επίσχεση ούρων και ενδεχοµένως και θάνατο [22,23,24]. εν είναι γνωστή η ακριβής έκταση του φαινοµένου δεδοµένου του ότι οι αναφορές εµφανίζουν µεγάλη διακύµανση [25]. Επιπλέον, τα επίπεδα της τεστοστερόνης µπορεί να αυξηθούν σε επίπεδα αρκετά υψηλότερα από τα 18.5 ng/dl (επίπεδα ευνουχισµού) µετά την δεύτερη ή και τις επόµενες ενέσεις LHRH αναλόγου σε ένα σηµαντικό ποσοστό ασθενών [26]. Αυτά τα microflares, αν και είναι σπάνιο να προκαλέσουν συµπτώµατα ενδέχεται να προαγάγουν την αύξηση του καρκίνου ως ένα ορισµένο βαθµό και εποµένως να έχουν επιπτώσεις στην επιβίωση [27]. Στην πραγµατικότητα ελάχιστες µελέτες ασχολήθηκαν µε την συµβολή των αντιανδρογόνων στην αποφυγή του φαινοµένου Flare και υπάρχουσα γνώση προέρχονται από παρεµπίπτουσες πληροφορίες και αναφορές περιστατικών. Η µεγαλύτερη από τις σχετικές µελέτες έδειξε σταθερή διαφορά στα οστικά άλγη µε τη χρήση αντιανδρογόνου για 4 εβδοµάδες [28], εύρηµα που δεν επιβεβαιώνεται σε µια πολύ πρόσφατη µελέτη [29]. Επιπλέον δεν διαπιστώθηκε διαφορά στη συχνότητα αυτόµατων καταγµάτων, συµπίεσης νωτιαίου µυελού και οξείας επίσχεσης ούρων [29]. Για την τελευταία πιστεύεται πως οφείλεται µάλλον στο οίδηµα από την µαζική ταχεία νέκρωση των καρκινικών κυττάρων από την έλλειψη τεστοστερόνης παρά από την αύξηση πριν την οριστική παύση της έκκρισής της. ΠΛΗΡΗΣ ΑΝ ΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ Ο σκοπός του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού είναι να αποτρέψει την ενεργοποίηση του υποδοχέα των ανδρογόνων από το επιπλέον 5% της ανδρογονικής παραγωγής δηλαδή τα ανδρογόνα των επινεφριδίων. Από το 1980 και έπειτα περισσότερες από 50 προοπτικές τυχαιοποιηµένες µελέτες διεξήχθησαν µε σκοπό να συγκρίνουν τον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό µε την -θεωρούµενη ως gold standard στην αντιµετώπιση του τοπικά προχωρηµένου και µεταστατικού καρκίνου του προστάτηορχεκτοµή. Οι περισσότερες από αυτές χρησιµοποίησαν είτε την flutamide, είτε την cyproterone acetate συµπληρωµατικά στον χειρουργικό ευνουχισµό ή τους αγωνιστές της LHRH. ύο µόνο από αυτές απέδειξαν σηµαντική βελτίωση στην επιβίωση µε τον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό ενώ οι υπόλοιπες εµφάνισαν αντιφατικά αποτελέσµατα [30,31]. Μια µελέτη αξιολόγησης της nilutamide ως µέρος της συνδυαστικής θεραπείας σε ασθενείς µε µεταστατικό (ορχεκτοµή και nilutamide έναντι ορχεκτοµής και placebo) βρήκε σηµαντική αποτελεσµατικότητα στην ειδική της νόσου και την συνολική επιβίωση µε τη δόση των 300 mg/ηµερησίως όχι όµως χωρίς πρόσθετη επιβάρυνση λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών [32]. Ωστόσο, τέσσερις µετά-αναλύσεις αυτής της περιόδου εµφανίζουν µείωση της θνητότητας µε τον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό που κυµαίνεται µεταξύ 3 και 22% [33,34,35,36]. Η τελευταία από αυτές µε τον µεγαλύτερο αριθµό ασθενών ανέδειξε τη σηµασία του είδους του αντιανδρογόνου στην έκβαση της θεραπείας: Συγκρινόµενος µε τη θεραπεία ευνουχισµού ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισµός µε cyproterone acetate σχετίστηκε µε αύξηση του κινδύνου θανάτου κατά 3%. Αντίθετα, ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισµός µε flutamide σχετίστηκε µε βελτίωση στην επιβίωση κατά 3% [36]. Παρόλο όµως που τα στεροειδή αντιανδρογόνα σχετίζονται µε αυξη- µένη τοξικότητα η συνδυασµένη θεραπεία µε LHRH αναλόγου και chlormadinone σε Ιάπωνες ασθενείς καίτοι όχι αποτελεσµατικότερη από τη µονοθεραπεία µε LHRH ανάλογο δεν εµφάνισε τοξικότητα αντίστοιχη της cyproterone acetate [37], υποδεικνύοντας όλα τα αντιανδρογόνα ότι δεν είναι ίδια ούτε στην αποτελεσµατικότητα ούτε στην τοξικότητα. Στην πρόσφατη ανασκόπησή τους οι Szmulewitz, και Posadas δίνουν έµφαση στο παραπάνω στοιχείο και παραθέτουν την 24

4 άποψη ότι η bicalutamide µπορεί να είναι ανώτερη σε αποτελεσµατικότητα από τη flutamide χρησιµοποιού- µενη συµπληρωµατικά στους αγωνιστές-lhrh [38], γεγονός που διαπιστώνεται και σε άλλες δηµοσιεύσεις και µελέτες µε bicalutamide [39,40,41,42]. Περαιτέρω αποτελέσµατα αναµένονται µε ενδιαφέρον. Ένα σηµαντικό στοιχείο στην αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού στον τοπικά προχωρηµένο µη µεταστατικό καρκίνο είναι το βάθος του χρόνου αφού καθώς φαίνεται, στατιστικά σηµαντική διαφορά επιβίωσης σε σχέση µε τον ευνουχισµό µόνο εµφανίζεται µακροπρόθεσµα (περίπου στα 5 έτη) [43,44,45,46]. Βέβαια, η επίπτωση της θεραπείας στην ποιότητα ζωής των ασθενών είναι ένα σηµαντικό θέµα δεδοµένου ότι οι παρενέργειες των αντιανδρογόνων προσθέτονται σε εκείνες των LHRH αναλόγων [47]. Αν και τα διαθέσιµα στοιχεία γύρω από τις ανεπιθύµητες ενέργειες και την ποιότητα της ζωής είναι σχετικά περιορισµένα, φαίνεται πως η διάρροια, τα γαστρεντερικά ενοχλήµατα και ο πόνος καθώς και τα οφθαλµολογικά προβλήµατα είναι περισσότερα στους ασθενείς που λαµβάνουν πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό. Οι δυσµενείς επιδράσεις στην ποιότητα ζωής οδηγούν στην διακοπή της θεραπείας περισσότερους ασθενείς που λαµβάνουν πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό απ ότι ασθενείς που λαµβάνουν µονοθεραπεία µε LHRH ανάλογα (37,41). To γεγονός ότι τα παραπάνω ενοχλήµατα σχετίζονται κυρίως µε την flutamide και την nilutamide και όχι µε την cyproterone acetate υποδεικνύει ότι τα αντιανδρογόνα δεν είναι επίσης ίδια στην ανεκτικότητα και πιθανώς και στην ασφάλεια. Πράγµατι, στη µελέτη EPCP η συχνότητα εµφάνισης διάρροιας σε ασθενείς που λάµβαναν bicalutamide 150 mg βρέθηκε παρόµοια µε της οµάδας ελέγχου ενώ και η ηπατοτοξικότητα ήταν πολύ περιορισµένη (3.1% έναντι 1.7%). Επιπλέον, πρόσφατη µελέτη ερωτη- µατολογίου (FACT) σε ασθενείς που λαµβάνουν πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό µε bicalutamide δεν διαπίστωσε µείωση της ποιότητας ζωής (QOL) [48]. Με δεδο- µένο ότι η bicalutamide έχει ηπιότερες ανεπιθύµητες ενέργειες αναµένονται προσεχείς µετα-αναλύσεις που είναι πολύ πιθανό να παρουσιάσουν µεγαλύτερη ανεκτικότητα στη θεραπεία αυτή. Θα πρέπει να σηµειωθεί πάντως ότι η κατά µέτωπο αντιπαράθεση των -επικίνδυνων για τη ζωή- τοξικών επιδράσεων και των -ήπιων αλλά ενοχλητικών- παρενεργειών της κάθε θεραπείας ξεχωριστά και του συνδυασµού αυτών δεν απαντά απόλυτα στο ερώτηµα της ασφάλειας και της επίπτωσης στην ποιότητα ζωής. Αλλά και οι µελέτες ερωτηµατολογίων επίσης δεν απαντούν απόλυτα στα παραπάνω ερωτήµατα καθότι η προσοχή των ασθενών εστιάζεται περισσότερο στις ενοχλητικές παρενέργειες (πχ. διάρροια) και λιγότερο στις ουσιώδεις (πχ. αναιµία). Ακόµα, πολλές ανεπιθύµητες ενέργειες εµφανίζονται σε βάθος χρόνου, ενώ συχνά η θεραπεία µιας από αυτές µπορεί να µεταβάλλει την εύθραυστη κατάσταση του καρκινοπαθούς. Για παράδειγµα η γυναικοµαστία είναι µια ήπια παρενέργεια που δεν επηρεάζει άµεσα την θεραπεία εντούτοις, η αντιµετώπισή της µε αντί-οιστρογόνα προκαλεί συναισθηµατική αστάθεια. Με δεδοµένο ότι η συναισθηµατική αστάθεια έχει βρεθεί σηµαντικά χειρότερη στους ασθενείς που λαµβάνουν πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό σε σχέση µε εκείνους που υποβάλλονται σε µονοθεραπεία µε χειρουργικό ή φαρµακευτικό ευνουχισµό [36,49,50], γίνεται αντιληπτό ότι το προφίλ ανεκτικότητας και ασφάλειας ενός αντιανδρογόνου που προκαλεί γυναικοµαστία µπορεί να αποκλίνει σηµαντικά από τις µελέτες αναφοράς. Στο ζήτηµα της οικονοµικής αποτελεσµατικότητας του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού υπάρχουν επίσης αντικρουόµενα αποτελέσµατα και διφορούµενες ερµηνείες. Ορισµένοι συγγραφείς επισηµαίνουν ότι πολλαπλές τυχαιοποιηµένες µελέτες δεν κατάφεραν να αποδείξουν µια τέτοια σχέση οφέλους επιβίωσης -παρενεργειών -κόστους που να καθιερώσει οριστικά την θεραπεία αυτή [51], η αλήθεια είναι όµως ότι ελάχιστες ειδικές οικονοµοτεχνικές µελέτες έχουν πραγµατοποιηθεί. Σε πρόσφατη µελέτη από τον Καναδά η επιπλέον ετήσια επιβάρυνση από την προσθήκη αντιανδρογόνου υπολογίστηκε στο πόσο των 1768$CDN για κάθε ασθενή µε µεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Με βάση το ποσό αυτό, το επιπλέον κόστος του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού κρίνεται από τους συγγραφείς αξιοσηµείωτο [52]. Οι Bayoumi και συνεργάτες σύγκριναν τις διαθέσιµες θεραπείες για τον προχωρηµένο καρκίνο του προστάτη διεξάγοντας µια ανάλυση οικονοµικής αποτελεσµατικότητας κατά Markov βασισµένη σε δική τους µετά-ανάλυση και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Σύµφωνα µε αυτούς ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισµός είναι η λιγότερο οικονοµικά ελκυστική επιλογή, καθώς αποδίδει µικρά οφέλη µε υψηλή δαπάνη [53]. Αντίθετα, οι Hillner και συνεργάτες σε µια µελέτη µοντέλου ανάλυσης απόφασης για άτοµα άνω των 70 ετών µε µεταστατικό καρκίνο βρήκαν οικονοµικά αποδοτικό τον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό (µε συνδυασµό flutamide και ορχεκτοµής) σε ασθενείς µε ελάχιστη µεταστατική νόσο και καλό performance status [54]. Οι Penson και συνεργάτες ανέπτυξαν ένα µοντέλο µακρό-προσο- µοίωσης για να συγκρίνουν σε ασθενείς µε µεταστατικό καρκίνο του προστάτη την οικονοµική αποδοτικότητα του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού µε bicalutamide 50 mg/ηµερησίως και LHRH-αναλόγου (σε δόση 3,25mg/µηνιαίως) έναντι µονοθεραπείας µε LHRH-αναλόγο (πάλι σε δόση 3,25mg/µηνιαίως). Και αυτοί βρήκαν οικονοµικά αποδοτικό τον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό και µάλιστα ακόµα και όταν διόρθωσαν για κάθε έτος ποιότητας ζωής (quality-adjusted life year) [55]. Άλλες συγκριτικές αναλύσεις κόστους-κέρδους προτείνουν ως 25

5 Τα αντιανδρογόνα στον τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό καρκίνο του προστάτη οικονοµικώς αποδοτικότερη επιλογή τον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό µε bicalutamide σε σχέση µε το χειρουργικό ευνουχισµό µόνο ή τον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό µε flutamide [56,57]. Μάλιστα, τα πλεονεκτήµατα που προσφέρονται µε αυτού του τύπου πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό (ως προς το κόστος, το όφελος επιβίωσης και την ελάχιστη σχετική κλινική τοξικότητα) βρέθηκαν συγκρίσιµα ως προς το όφελος άλλων νέων θεραπειών για άλλους καρκίνους όπως του NSCLC, του παχέως εντέρου και του µαστού [58]. Ένα άλλο σηµείο στο αµφιλεγόµενο ζήτηµα του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού είναι το πότε και σε ποιους ασθενείς πρέπει να χορηγείται. Σύµφωνα µε τα έως τώρα διαθέσιµα στοιχεία ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισµός δεν πρέπει να προσφέρεται σε στους ασθενείς µε µεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Ως τυποποιηµένη πρώτη γραµµή θεραπείας για αυτούς τους αρρώστους θεωρείται η µονοθεραπεία µε φαρµακευτικό ή χειρουργικό ευνουχισµό. Στους ασθενείς αυτούς ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισµός έχει ρόλο µόνο ως βραχυπρόθεσµη εισαγωγική θεραπεία (2-4 εβδοµάδες) κατά την έναρξη της αγωγής µε τους αγωνιστές LHRH [59]. Η αντίληψη είναι δικαιολογηµένη εφόσον δεν αποδειχθεί οριστικά ότι η προσθήκη των αντιανδρογόνων καθυστερεί την ανάπτυξη ορµονο - αντοχής. Πράγµατι, στο µεταστατικό καρκίνο του προστάτη το διάστηµα αυτό υπολογίζεται κατά µέσο όρο σε 24 µήνες και το µέσο χρονικό διάστηµα επιβίωσης των ασθενών αυτών δεν ξεπερνά τους 36 µήνες. Αντίθετα, το ευεργέτηµα επιβίωσης µε την προσθήκη αντιανδρογόνων εµφανίζεται κοντά στα 5 έτη. Ωστόσο, ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισµός πρέπει να παραµείνει µια λογική επιλογή στην διαχείριση των ασθενών µε µεταστατικό καρκίνο του προστάτη που δεν επιλέγουν την ορχεκτοµή. Ο κυριότερος λόγος είναι ότι ενώ οι LHRH αγωνιστές αποτελούν την θεραπεία εκλογής για τους περισσότερους ασθενείς, είναι δυνατό αυτοί να µην παρέχουν το επίπεδο καταστολής των ανδρογόνων που επιτυγχάνεται µε την ορχεκτοµή [60]. Συσσωρευ- µένα στοιχεία αποδεικνύουν ότι σε ένα σηµαντικό ποσοστό ασθενών δεν επιτυγχάνονται επίπεδα τεστοστερόνης 18.5 ng/dl [34] και σε κάποιους ασθενείς η καταστολή δεν είναι συνεχής [30]. Λαµβάνοντας κανείς υπόψη ότι επίπεδα τεστοστερόνης >32 ng/dl συνδέονται µε ένα βραχύτερο χρονικό διάστηµα προόδου σε ανδρογονο - ανεξάρτητο καρκίνο - γεγονός που έχει καταφανή επίπτωση στη γενική επιβίωση- αντιλαµβάνεται ότι τουλάχιστον για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου η βέλτιστη καταστολή είναι απόλυτα απαραίτητη. ΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ LHRH ΑΝΑΛΟΓΑ Ο διαλείπων ανδρογονικός αποκλεισµός αποτελεί µια εναλλακτική προσέγγιση που συνίσταται σε πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό µέχρι της επίτευξης τιµής PSA ναδίρ, οπότε αυτός διακόπτεται και ξαναρχίζει µε την άνοδο των τιµών PSA. Έχει ως στόχο την καθυστέρηση της ανάπτυξης ορµονοαντοχής, την βελτίωση της ποιότητας ζωής και τη µείωση του κόστους. Εάν επιτυγχάνονται τα παραπάνω τότε η προσέγγιση αυτή αποτελεί το ανώτερο µέσο ορµονικής θεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη. Το θεωρητικό υπόβαθρο είναι πολύ ενδιαφέρων: Παρά το ότι η αποµάκρυνση των ανδρογόνων υποκινεί την απόπτωση των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη επιτυγχάνοντας την ύφεση της νόσου, αποτυγχάνει να αποβάλει ολόκληρο τον πληθυσµό των κακοηθών κυττάρων, έτσι ώστε µετά από µια µεταβλητή περίοδο η νόσος επανακάµπτει. Πειραµατικές µελέτες υποστηρίζουν ότι η εκτροπή σε ανδρογόνο-ανεξάρτητη κατάσταση συµπίπτει µε την έναρξη της ορµονικής θεραπείας [61]. εν είναι γνωστό εάν η µείωση των επιπέδων τεστοστερόνης σηµατοδοτεί καθεαυτή την έναρξη της ορµονο-αντοχής, ούτε εάν η περαιτέρω µείωσή τους µε τον αποκλεισµό των υποδοχέων τεστοστερόνης επιταχύνει την εκτροπή σε ανδρογόνο-ανεξάρτητη κατάσταση. Μια τέτοια περίπτωση θα µπορούσε να ισχύει µόνο υπό την προϋπόθεση ότι τα εναποµείναντα ορµονοευαίσθητα κύτταρα ανταγωνίζονται τον πολλαπλασιασµό των ανδρογόνο-ανεξάρτητων κυττάρων. Παρότι έχει δειχθεί ότι η διακεκοµ- µένη στέρηση των ανδρόγυνων επιβραδύνει την πορεία προς την ορµονοαντοχή [62,63], δεν υπάρχουν αδιαµφισβήτητες ενδείξεις ότι τα αντιανδρογόνα µειώνουν το ελεύθερο προόδου χρονικό διάστηµα [11,14], στοιχείο απαραίτητο για να τεκµηριωθεί η θεωρία αυτή. Πρέπει επίσης να σηµειωθεί ότι δεν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σύγκρισης διακοπτόµενου-συνεχούς ανδρογο- 26

6 νικού αποκλεισµού µε µονοθεραπεία LHRH αναλόγων καθώς όλες οι δη- µοσιευµένες µελέτες βασίζονται στον πλήρη ανδρογονικό αποκλεισµό. Από την ανασκόπηση των έως τώρα γνωστών στοιχείων προκύπτει ότι οι µεγαλύτερες µελέτες σύγκρισης διακοπτόµενου-συνεχούς πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού δεν βρήκαν σηµαντικές διαφορές στην επιβίωση και στην πρόοδο [64,65]. Αντίθετα, µόνο δύο µελέτες έχουν παρουσιάσει σηµαντικά χαµηλότερο µέσο ποσοστό προόδου στο κοµµάτι του διαλείποντος ανδρογονικού αποκλεισµού σε σχέση µε εκείνο του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού ωστόσο και οι δυο είχαν µικρό δείγµα [62,66]. Οι υπόλοιπες απέδειξαν µεν ότι το ποσοστό ανταπόκρισης του PSA και η βελτίωση των συµπτωµάτων είναι εφάµιλλες του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού αλλά υπολείπονται στο να αποδείξουν βελτίωση στην επιβίωση [68]. Επιπλέον µια τυχαιοποιηµένη µελέτη µε συνδυασµό cyproterone και LHRH-αναλόγου (δηλαδή µε ισχυρότερη αντιανδρογονική δράση) δεν βρήκε - την αναµενόµενη - διαφορά στην πρόοδο [68]. Ίσως το πιο σηµαντικό εύρηµα αναφέρεται από τους Telesca και συνεργάτες οι οποίοι διαπίστωσαν στατιστική συσχέτιση της διάρκειας της πρώτης διακοπής, του χρονικού διαστήµατος προόδου και της επιβίωσης [69]. Το εύρηµα αυτό επιβεβαιώθηκε στη µετά-ανάλυση των Shaw και συνεργατών. Οι ίδιοι θεωρούν τη διάρκεια της πρώτης διακοπής ως πρώιµο δείκτη για την πρόγνωση της προόδου σε ορµονοάντοχη νόσο και το θάνατο [70]. Σε ότι αφορά την ποιότητα ζωής, οι περισσότερες µελέτες βρήκαν ση- µαντική βελτίωση (που συνίσταται κυρίως στη διατήρηση της σεξουαλικής λειτουργίας και στον περιορισµό των εξάψεων) παρά το ότι σε όλες τις µελέτες παρατηρήθηκε επανάκαµψη του πόνου [71,72]. Στην παρούσα χρονική στιγµή, δεν υπάρχουν πειστικά στοιχεία -τουλάχιστον ως προς την επιβίωση και την προόδο- ικανά να καθιερώσουν τον διαλείποντα ανδρογονικό αποκλεισµό. Επιπλέον η περιορισµένη γνώση πάνω στην παθοφυσιολογία του καρκίνου του προστάτη δεν επιτρέπει ακόµα την αιτιολογική προσέγγιση στην θεραπεία. Αν και ο διαλείπων ανδρογονικός αποκλεισµός µπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς που αποζητούν την ποιότητα ζωής και τη σεξουαλικότητα δεν είναι ακόµα σαφές ποιοι είναι οι καλύτεροι υποψήφιοι για την θεραπεία αυτή. Εντούτοις, ασθενείς µε µεγάλο καρκινικό φορτίο όγκων όπως περισσότερα από πέντε εστίες στο scanning των οστών ή µε µηλεµφικές µεταστάσεις πρέπει να αποκλείονται δεδοµένου ότι µόνο το ένα τρίτο αυτών µπορούν να ολοκληρώσουν τρεις ή περισσότερους κύκλους [73]. Θεωρείται δέον, ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν PSA nadir <4ng/mL µετά 6 µήνες ανδρογονικού αποκλεισµού να εκτιµώνται προσεκτικά πριν εισέλθουν στον διαλείποντα ανδρογονικό αποκλεισµό [74]. ΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ ΕΥΤΕΡΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ Η αποτυχία µετά από την αρχική ορ- µονική θεραπεία δεν σηµάνει απαραιτήτως την µετάπτωση σε ορµονο-άντοχη νόσο αλλά µπορεί να αντιπροσωπεύει µια ενδιάµεση κατάσταση ορµονο - ανεξαρτησίας η οποία χαρακτηρίζεται από αύξηση του PSA και δεν συνοδεύεται από επιδείνωση των κλινικών συµπτωµάτων ή των εργαστηριακών ευρηµάτων. εν είναι γνωστό εάν η κατάσταση αυτή συµβαίνει πάντοτε πριν την εµφάνιση ορµονο-αντοχής, ούτε σε ποιους ασθενείς αλλά ούτε και η ακριβής διάρκειά της. Στους ασθενείς µε µεταστατικό καρκίνο του προστάτη, το φαινόµενο αυτό εµφανίζεται στους 12 έως 18 µήνες από την έναρξη της ορµονικής θεραπείας και ερµηνεύεται ως φαινοτυπική εκδήλωση της φάσης µετάλλαξης του ανδρογονικού υποδοχέα [75]. Πρώτοι οι Kelly και Scher περιέγραψαν το φαινόµενο αυτό όταν διαπίστωσαν µια σταθερή πτώση του PSA στο15-20% των ασθενών µετά την απόσυρση της flutamide από το θεραπευτικό σχήµα. Οι ίδιοι το ονό- µασαν σύνδροµο στέρησης αντιανδρογόνων [76]. Σύµφωνα µε την µετά-ανάλυση των Scher και συνεργατών ένα ποσοστό ασθενών που κυ- µαίνεται µεταξύ 30 και 80% παρουσιάζουν πτώση της τιµής PSA >50% µετά την απόσυρση του αντιανδρογόνου [77]. Η διάρκεια της απάντησης αυτής είναι περίπου 4 µήνες αλλά σε ορισµένες περιπτώσεις ξεπερνά το ένα έτος [77]. Ο όρος σύνδροµο στέρησης αντιανδρογόνων είναι πιθανόν λανθασµένος γιατί περιγράφει ένα µέρος µόνο του φαινοµένου. Στην πραγµατικότητα τα αντιανδρογόνα εξακολουθούν να έχουν βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Πράγµατι, η προσθήκη αλλά και η αντικατάσταση ενός αντιανδρογόνου από άλλο -ανάλογα µε το είδος της ορµονικής θεραπείας που προηγήθηκε- µπορεί επίσης να προκαλέσει άλλοτε άλλη πτώση του PSA. Επιπλέον της µείωσης του PSA έχει παρατηρηθεί ύφεση της νόσου που εκφράζεται µε βελτίωση των συµπτωµάτων και µείωση του πόνου που διαρκεί κατά µέσον όρο πέντε µήνες [78]. Ο ακριβής µηχανισµός δεν είναι γνωστός αλλά πιστεύεται ότι µεταλλάξεις ή γονιδιακή ενίσχυση του ανδρογονικού υποδοχέα πιθανώς να οδηγούν σε µια διαφοροποιηµένη απάντηση στα αντιανδρογόνα [79]. Έτσι, µετά από κάποιο χρονικό διάστηµα το αντιανδρογόνο που πριν ανταγωνιζόταν τον υποδοχέα δρα ως αγωνιστής. Σε επιβεβαίωση των παραπάνω πειραµατικές µελέτες απέδειξαν την ανταγωνιστική δραστηριότητα της bicalutamide σε µεταλλαγµένους υποδοχείς στους οποίους η flutamide εµφανίζει δράση αγωνιστή [80,81]. 27

7 Τα αντιανδρογόνα στον τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό καρκίνο του προστάτη Γενικά, η εµπλοκή των αντιανδρογόνων σε ορµονικούς χειρισµούς δεύτερης γραµµής είναι ασφαλής και αποτελεσµατική αλλά δυστυχώς προσφέρει βραχυπρόθεσµα οφέλη [82]. Πιο αναλυτικά: Η προσθήκη της flutamide συνδέεται µε βιοχηµική απάντηση που συνίσταται σε µεγαλύτερη από 50% πτώση της τιµής του PSA σε ποσοστό πάνω από 80% ασθενών µε ορµονοανεξάρτητο και σε µικρότερο ποσοστό σε ασθενείς µε ορµονο-άντοχο µεταστατικό καρκίνο [83,84]. Επίσης η flutamide ως αντικαταστάτης της bicalutamide σε αποτυχηµένη ορ- µονική θεραπεία πρώτης γραµµής πέτυχε µεγαλύτερη του 50% πτώση του PSA στο 39% των ασθενών [85]. Σηµαντική αλλά µικρότερου εύρους απάντηση έχει παρατηρηθεί τόσο µε την προσθήκη της bicalutamide σε αποτυχηµένη θεραπεία φαρµακευτικού ευνουχισµού [86,87] όσο και µε την αντικατάσταση της flutamide από bicalutamide σε αποτυχία πλήρη ανδρογονικού αποκλεισµού [86,88]. Στην πρώτη περίπτωση µάλιστα η απάντηση συνοδεύεται από βελτίωση του πόνου και της ποιότητας ζωής. Σε τρεις αναδροµικές µελέτες µε χορήγηση nilutamide σε ασθενείς µε ή χωρίς προηγούµενη θεραπεία µε αντιανδρογόνα παρατηρήθηκε πτώση του PSA που συνοδεύτηκε από βελτίωση του πόνου σε ποσοστό µεταξύ 40 και 50% [89,90,91], ενώ και προοπτικές µελέτες µε nilutamide επιβεβαιώνουν την βιοχηµική απάντηση [92,93]. Είναι ακόµα άγνωστο εάν η απάντηση στην ορµονοθεραπεία δεύτερης γραµµής µε αντιανδρογόνα υπερτερεί εκείνης της παραδοσιακής ορµονικής θεραπείας δεύτερης γραµµής (κορτικοειδή ή οιστρογόνα) ή εναλλακτικών θεραπειών. Τα µόνα στοιχεία που υπάρχουν πάνω σε αυτό το ζήτηµα προέρχονται από µια προοπτική τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης III στην οποία συγκρίθηκε η flutamide έναντι της prednisone. Σύµφωνα µε τα αποτελέσµατα της µελέτης αυτής το ποσοστό απάντησης είναι αντίστοιχο (46% έναντι 50%) αλλά η οµάδα της prednisone εµφάνισε µεγαλύτερη µείωση στο PSA έναντι της οµάδας της flutamide (21 έναντι 50%). εν υπήρξε καµία διαφορά στην πρόοδο ή τη µέση επιβίωση σε καθεµία οµάδα (10,6 έναντι 11,2 µηνών) [94]. Αντίστοιχα, µια µελέτη σύγκρισης της cyproterone µε την liarozole (αναστολέας του µεταβολισµού του ρετινοικού οξέως) σε ασθενείς µε ένδειξη εισαγωγής σε ορµονοθεραπεία δεύτερης γραµµής επέδειξε ασύγκριτα µικρότερη απάντηση µε την cyproterone [95]. Μέχρι να ανακαλυφθούν πιο ισχυροί ανταγωνιστές των ανδρογόνων που λειτουργώντας µε εναλλακτικούς µηχανισµούς (όπως πχ η υποβάθµιση των υποδοχέων ανδρογόνων) µπορούν επιτύχουν την απόλυτη καταστολή των ανδρογόνων [96], οι ορµονικοί χειρισµοί δεύτερης γραµ- µής προσφέρουν µια εναλλακτική λύση. εν είναι ακόµα ξεκάθαρο εάν οι ασθενείς που αποκρίνονται στην ορµονική θεραπεία δεύτερης γραµ- µής επιζούν σηµαντικά περισσότερο από τους µη ανταποκρινόµενους [97], ωστόσο, η απάντηση του PSA στους ορµονικούς χειρισµούς δεύτερης γραµµής µε αντιανδρογόνα είναι ένας ισχυρός παράγοντας πρόβλεψης της ειδικής της νόσου επιβίωσης και της απόκρισης στην περαιτέρω θεραπεία [98]. ΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑ ΤΗΣ 5-Α-ΡΕ ΟΥΚΤΑΣΗΣ Η διαπίστωση σε κλινικό επίπεδο ότι η αντικατάσταση ενός ανδρογόνου από ένα άλλο συνοδεύεται από υποκειµενικά στοιχεία απάντησης επανατροφοδότησε το ενδιαφέρον για τους ανδρογονικούς υποδοχείς και την αδρανοποίησή τους από τα αντιανδρογόνα. Στην πραγµατικότητα, αν και τα επίπεδα των ανιχνεύσιµων υποδοχέων ανδρογόνων του προστάτη περιορίζονται ακολουθώντας την εξάλειψη των διαθέσιµων ανδρογόνων εξακολουθούν να υπάρχουν [99]. Η παρουσία τους τόσο στους ευρισκόµενους υπό στέρηση ανδρογόνων όσο και τους ανδρογόνο-ανεξάρτητους καρκίνους µάλιστα τεκµηριώνεται από την ανεύρεση της πρωτεΐνης του υποδοχέα [100]. Τα παραπάνω υποδηλώνουν ότι είτε τα διαθέσιµα αντιανδρογόνα δεν επιτυγχάνουν πλήρη αποκλεισµό των υποδοχέων είτε ότι οι ανδρογονικοί υποδοχείς επαναδραστηριοποιούνται ή ακόµα και µεταλλάσσονται. Το βέβαιο είναι ότι εξακολουθούν να διαδραµατίζουν κάποιο σηµαντικό ρόλο. Πειραµατικές µελέτες απέδειξαν πως τα θετικά σε ανδρογονικούς υποδοχείς καρκινικά κύτταρα παράγουν έναν αυξητικό παράγοντα που ενεργοποιεί µε παρακρινικό τρόπο την παραγωγή ανδρογόνο-ανεξάρτητων και όρµονο-ανθεκτικών κυττάρων [101]. Το παράδοξο είναι ότι ενώ τα κύτταρα αυτά πολλαπλασιάζονται 28

8 Τα αντιανδρογόνα στον τοπικά προχωρηµένο και µεταστατικό καρκίνο του προστάτη ακόµα και ανεξαρτήτως της παρουσίας ανδρογόνων, έχουν ανάγκη τους υποδοχείς ανδρογόνων για την επιβίωσή τους [102]. Πειραµατικά έχει αποδειχτεί ότι εάν περιοριστεί η έκφραση των ανδρογονικών υποδοχέων κυττάρων που προέρχονται από ανδρογόνο-ανθεκτικούς καρκίνους (LNCaP, LAPC-4, LAPC-9, MDA-PC-2B, V-Cap, DuCap, LNCaP) µε ενδοκυτταρική έγχυση, διακόπτεται ο πολλαπλασιασµός τους και τα κύτταρα πεθαίνουν [103,104,105]. Έτσι εάν αποδειχτεί ότι η προσθήκη αναστολέα της 5- α-ρεδουκτάσης καταστέλλει περαιτέρω τους ανδρογονικούς υποδοχείς, η συνδυασµένη θεραπεία αναστολέα της 5 - α - ρεδουκτάσης-αντιανδρογόνων θα µπορούσε να αποτελέσει την λύση στο πρόβληµα της ανεπάρκειας των υφιστάµενων αντιανδρογόνων να εξουδετερώσουν πλήρως τους ανδρογονικούς υποδοχείς. Προς το παρόν υπάρχουν λίγα διαθέσιµα στοιχεία για την αποτελεσµατικότητά της θεραπείας αυτής που προέρχονται από µόλις τρεις κλινικές δοκιµές. Σε αυτές αξιολογήθηκε ως προς το ποσοστό απάντησης του PSA ο συνδυασµός finasteride και flutamide, είτε σε παράλληλη χορήγηση είτε διαδοχικά, σε ασθενείς µε προχωρηµένο καρκίνο του προστάτη και σε ασθενείς µε βιοχηµική υποτροπή. Παρά το µικρό δείγµα και το βραχύ follow-up υπήρξε µια εντυπωσιακή πτώση στην τιµή του PSA έως και 96% σε σχέση µε την αρχική τιµή κατά την είσοδο στην µελέτη σε όλους σχεδόν τους ασθενείς [106, 107,108,109,110]. Το αποτέλεσµα φαίνεται πως διατηρείται και συνδυάζεται µε µέσο ελεύθερο προόδου διάστηµα 37 µηνών και συνολική επιβίωση στην πενταετία 65% [111]. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Όλα τα γνωστά µη στεροειδή αντιανδρογόνα εµφανίζουν ικανοποιητική αποτελεσµατικότητα ωστόσο τα παρεχόµενα στοιχεία δεν επαρκούν για την οριστική καθιέρωσή τους τόσο ως µονοθεραπεία όσο και σε ρόλο µακροπρόθεσµης συµπληρωµατικής αγωγής. Η Nilutamide έχει µελετηθεί ελάχιστα -σε µια µελέτη µονοθεραπείας και µια µελέτη πλήρους ανδρογονικού αποκλεισµού- και σε µικρό αριθµό ασθενών. Η Flutamide έχει µελετηθεί εκτεταµένως αλλά δεν υπάρχουν κατατοπιστικές πληροφορίες. Εµφανίζει µέση συνολική επιβίωση όµοια µε της ορχεκτοµής αλλά δεν ανταποκρίνεται σε ασθενείς µε υψηλό καρκινικό φορτίο. Η Bicalutamide έχει µελετηθεί ικανοποιητικά ως προς την ιδανική δοσολογία αλλά οριστικά συµπεράσµατα σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα και την ανοχή δεν υπάρχουν. Από τα διαθέσιµα στεροειδή αντιανδρογόνα µόνο η cyproterone acetate έχει µελετηθεί επαρκώς. Σε µελέτες αντιπαραβολής µε τις θεραπείες ευνουχισµού εµφανίζει εφάµιλλη αποτελεσµατικότητα, ωστόσο η γενικότερη θεώρηση είναι ότι η ευεργετική δράση της επισκιάζεται από τις παρενέργειες και την ηπατοτοξικότητα. Θα πρέπει να σηµειωθεί ότι η γνώση πάνω στα ενδοκυττάρια βιολογικά µονοπάτια της τεστοστερόνης και γενικότερα το θεωρητικό υπόβαθρο για τη χρήση των αντιανδρογόνων είναι σχετικά περιορισµένα. Αν και το σκεπτικό του ελάχιστου ανδρογονικού αποκλεισµού (συνδυασµός finasteride και ενός µη-στεροειδούς αντιανδρογόνου) είναι η διασφάλιση της σεξουαλικής λειτουργίας και συνεπακολούθως και της ποιότητας ζωής -πράγµα που επιτυγχάνεται σε µεγάλο ποσοστό δεδο- µένου ότι η σεξουαλική λειτουργία διατηρήθηκε σε ποσοστό µεταξύ 55% και 86% των ατόµων που µελετήθηκαν σε αυτές τις δοκιµές- η µεγάλη πρόκληση είναι η βελτίωση του ογκολογικού αποτελέσµατος. Όσο ανα- µένονται τα αποτελέσµατα µεγαλύτερων ελεγχόµενων δοκιµών, η θεραπεία αυτή θεωρείται πειραµατική. 30

9 Βιβλιογραφία 1. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer Statistics (2000). C.A. Cancer J Clin. 2000; 50:7. 2. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate cancer; I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941;1: Migliari R, Muscas G, Murru M, et al. Antiandrogens: a summary review of pharmacodynamic properties and tolerability in prostate cancer therapy. Arch Ital Urol Androl. 1999;71: Verhelst J, Denis L, Van Vliet P, et al. Endocrine profiles during administration of the new non-steroidal anti-androgen Casodex in prostate cancer. Clin Endocrinol. 1994;41(4): Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilboestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol 1990;18(Suppl 3): Pavone-Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G, et al. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Urological Group. J Urol 1986;136(3): Decensi AU, Boccardo F, Guarneri D, et al. Monotherapy with nilutamide, a pure non-steroidal antiandrogen, in untreated patients with metastatic carcinoma of the prostate. The Italian Prostatic Cancer Project. J Urol 1991;146(2): Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow up. J Urol. 2000; 164(5): Boccardo F, Barichello M, Battaglia M, et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer: updated results of a multicentric trial. Eur Urol 2002;42: Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cancer. Urology 1996;47(Suppl.): Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, et al. A randomised comparison of Casodex (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33: Schroder FH, Whelan P, de Reijke TM, et al. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Protocol Eur Urol 2004;45(4): Ostri P, Bonnesen T, Nilsson T, Frimodt-Møller C. Treatment of symptomatic metastatic prostatic cancer with cyproterone acetate versus orchiectomy: a prospective randomized trial. Urol Int. 1991;46(2): Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ, et al. A prospective randomized study to compare goserelin acetate (Zoladex) versus cyproterone acetate (Cyprostat) versus a combination of the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1996; 29: Iversen P, Tveter K, Varenhorst E. Randomised study of Casodex 50 MG monotherapy vs orchidectomy in the treatment of metastatic prostate cancer. The Scandinavian Casodex Cooperative Group. Scand J Urol Nephrol. 1996; 30(2): Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol. 1997; 32(4): Krupski TL, Foley KA, Baser O, et al. Health care cost associated with prostate cancer, androgen deprivation therapy and bone complications. J Urol. 2007;178(4 Pt 1): Kaisary AV, Iversen P, Tyrrell CJ, et al. Is there a role for antiandrogen monotherapy in patients with metastatic prostate cancer? Prostate Cancer ProstaticDis 1999;4: Aus G, Abbou CC, Heidenreich A, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2005;48: Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer. J Clin Oncol 2004;22: Thompson IM. Flare associated with LHRH-agonist therapy. Rev Urol. 2001;3(suppl 3):S10-S Townsend MF, Sanders WH, Northway RO, et al. Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the treatment of prostate carcinoma. Cancer. 1997;79: Thompson IM, Zeidman EJ, Rodriguez FR. Sudden death due to disease flare with luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy for carcinoma of the prostate. J Urol. 1990;144: Kahan A, Delrieu F, Amor B, et al. Disease flare induced by D- Trp6-LHRH analogue in patients with metastatic prostatic cancer. Lancet. 1984;1: Bubley GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology.2001;58: Zinner NR, Bidair M, Centeno A, Tomera K. Similar frequency of testosterone surge after repeat injections of goserelin (Zoladex) 3.6 mg and 10.8 mg: results of a randomized open label trial. Urology. 2004;64: Anderson J, Abrahamsson PA, Crawford D, et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy? BJU Int. 2008;101: Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med. 1989;321: Oh WK, Landrum MB, Lamont EB, et al. Does οral antiandrogen use before Leuteinizing Hormone-releasing Hormone therapy in patients with metastatic prostate cancer prevent clinical consequences of a testosterone flare? Urology. 2010;75: Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer. J Clin Oncol. 2004;22: Denis LJ, Keuppens F, Smith PH, et al. Maximal androgen blockade: Final analysis of EORTC phase III trial Eur Urol. 1998;33: Dijkman GA, Janknegt RA, De Reijke TM, Debruyne FM. Long-term efficacy and safety of nilutamide plus castration in advanced prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization. J Urol. 1997;158: Bertagna C, De Gιry A, Hucher M, et al. Efficacy of the combination of nilutamide plus orchidectomy in patients with metastatic prostatic cancer: A meta-analysis of seven randomized double-blind trials (1056 patients). Br J Urol. 1994;73: Caubet JF, Tosteson TD, Dong EW, et al. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: A meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogens. Urology. 1997;49: Bennett CL, Tosteson TD, Schmitt B, et al. Maximum androgen-blockade with medical or surgical castration in advanced prostate cancer: A meta-analysis of nine published randomized controlled trials and 4128 patients using flutamide. Prostate. Cancer Prostatic Dis 1999;2: Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: An overview of the randomised trials. Lancet. 2000;355: Usami M, Kotake T, Akaza H, et al. The effects of chlormadinone acetate or fosfestrol on the LH-RH agonist-based treatment of advanced prostate cancer. Jpn J Urol Surg. 1998;11: Szmulewitz RZ, Posadas ΕM. Antiandrogen therapy in prostate cancer. Update on Cancer Therapeutics. 2007;2: Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, et al. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group. Urology. 1997;50(3): Akaza H, Yamaguchi A, Matsuda T, et al. Superior antitumor efficacy of bicalutamide 80mg in combination with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist monotherapy as first-line treatment for advanced prostate cancer: interim results of a randomized study in Japanese patients. Jpn J Clin Oncol 2004; 34(1): Usami M, Akaza H, Arai Y, et al. Bicalutamide 80 mg combined with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist (LHRH- A) versus LHRH-A monotherapy in advanced prostate cancer: Findings from a phase III randomized, double-blind, multicenter trial in Japanese patients. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007;10: Morote J, Orsola A, Planas J, et al. Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol. 2007; 178(4): Schmitt B, Bennett C, Seidenfeld J, et al. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD Seidenfeld J, Samson DJ, Aronson N, et al. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. Evidence Report /Technology Assessment No. 4. AHCPR Publication No. 99-E0012, May 1999, Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, US Department of Health and Human Services, Rockville, MD.( nih.gov /books/bv.fcgi?rid=hstat1.chapter.5028). 45. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, et al. Systematic review and metaanalysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer. 2002;95(2): Schmitt B, Wilt TJ, Schellhammer PF, et al. Combined androgen blockade with non-steroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review. Urology. 2001;57(4): Lukka H, Waldron T, Klotz L, et al. Maximal androgen blockade for the treatment of metastatic prostate cancer. A systematic review. Curr Oncol 2006;13: Arai Y, Akaza H, Deguchi T, et al.evaluation of quality of life in patients with previously untreated advanced prostate cancer receiving maximum androgen blockade therapy or LHRHa monotherapy: a multicenter, randomized, doubleblind, comparative study. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134 (12): Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A, Lovato LC, Eisenberger M, Veith RW, et al. Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst 1998;90(20): Sarosdy MF, Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, Soloway MS, Venner PM, et al. Comparison of goserelin and leuprolide in combined androgen blockade therapy. Urology 1998;52: Goethuys H, Baert L, Van Poppel H, Lieskovsky G, Brady LW, Petrovich Z. Treatment of metastatic carcinoma of the prostate. Am J Clin Oncol. 1997;20(1): Chau A, de Lemos ML, Pickles T, Blood P, Kovacic L, Abadi S, Barnett J. Use of Combined Androgen Blockade for Advanced Prostate Cancer in British Columbia. J Oncol Pharm Pract Jun 18. [Epub ahead of print]. 53. Bayoumi AM, Brown AD, Garber AM. Cost-effectiveness of androgen suppression therapies in advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst Nov 1;92(21): Hillner BE, McLeod DG, Crawford ED, Bennett CL. Estimating the cost effectiveness of total androgen blockade with flutamide in M1 prostate cancer. Urology. 1995;45(4): Penson DF, Ramsey S, Veenstra D, Clarke L, et al. The cost-effectiveness of combined androgen blockade with bicalutamide and luteinizing hormone releasing hormone agonist in men with metastatic prostate cancer. J Urol Aug;174(2):547-52; discussion Nishimura S, Arai Y, Usami M, et al. Cost-effectiveness analysis of maximum androgen blockade for Japanese men with advanced prostate cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2007;34: Chodak G, Gomella L, Phung de H. Combined androgen blockade in advanced prostate cancer: looking back to move forward. Clin Genitourin Cancer Sep;5(6): Aprikian AG, Fleshner N, Langleben A, Hames J. An oncology perspective on the benefits and cost of combined androgen blockade in advanced prostate cancer. Can J Urol Oct;10(5): Mizokami A, Ueno S, Fukagai T, et al. Global update on defining and treating high-risk localized prostate cancer with leuprorelin: An Asian perspective. BJU Int 2007;99: Balk SP, Bubley GJ. Editorial Comment. Εur Urol. 2007;51: Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, et al. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990;50(8): de Leval J, Boca P, Yousef E, et al. Intermittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormone-naive prostate cancer: results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer 2002;1(3): Tunn UW, Canepa G, Hillger H, Fuchs W. Intermittent androgen deprivation in patients with PSA relapse after radical prostatectomy final results of a European randomized prospective phase-iii clinical trial, AUO study AP 06/95, EC 507. American Urological Association 2007, abstr Hussain M, Tangen CM, Higano C, et al. Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT- 0162). J Clin Oncol 2006;24(24): Miller K, Steiner U, Lingnau A, et al. Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen suppression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007;1(18S); Tunn UW, Canepa G, Hillger H, Fuchs W. Intermittent androgen deprivation in patients with PSA relapse after radical prostatectomy final results of a European randomized prospective phase-iii clinical trial, AUO study AP 06/95, EC 507. American Urological Association 2007, abstr Pether M, Goldenberg SL. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004;93(3): Calais da silva FE, Calais da Silva FM, Goncalves F, et al. Phase III study of intermittent monotherapy versus continuous combined androgen deprivation. J Clin Oncol 2007;25(Suppl.): Telesca D, Higano CS, Yu EY, et al. Duration of the first off treatment period is associated with time to androgen independence (AI) and survival in men with localized or biochemical relapse of prostate cancer treated on a prospective trial of intermittent androgen deprivation (IAD). J Clin Oncol 2007;25(Suppl.):5146 (Meeting Abstracts). 70. Shaw GL, Wilson P, Cuzick J, et al. International study into the use of intermittent hormone therapy in the treatment of carcinoma of the prostate: a meta-analysis of 1446 patients. BJU Int 2007;99: Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L, Neerhut G, Gurney H, et al. Adverse effects to quality of life arising from treatment can recover with intermittent androgen suppression in men with prostate cancer. Eur J Cancer 2006;42(8): Calais Da Silva FM, Calais Da Silva F, ανασκοπήσεις Bono A, Brausi M, Whelan P, Queimadelos A, et al. Phase III intermittent MAB vs. continuous MAB. J Clin Oncol 2006;24(Suppl.):4513 (Meeting Abstracts). 73. Albrecht W, Collette L, Fava C, Kariakine OB, Whelan P, Studer UE, de Reijke TM, Rea LA. Intermittent maximal androgen blockade in patients with metastatic prostatic cancer: an EORTC feasibility study. Eur urol. 2003;44: Albrecht W, Collette L, Fava C, Kariakine OB, Whelan P, Studer UE, de Reijke TM, Rea LA. Intermittent maximal androgen blockade in patients with metastatic prostatic cancer: an EORTC feasibility study. Eur urol. 2003;44: Vogelzang N. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; Kelly WK, Scher HI. Prostate specific antigen decline after antiandrogen withdrawal: the flutamide withdrawal syndrome. J Urol 1993;149: Scher HI, Zhang ZF, Nanus D, Kelly WK. Hormone and antihormone withdrawal: implications for the management of androgen-independent prostate cancer. Urology 1996; 47(Suppl.): Nakabayashi M, Regan MM, Lifsey D, et al. Efficacy of nilutamide as secondary hormonal therapy in androgen-independent prostate cancer. BJU Int. 2005;96: Suzuki H, Ueda T, Ichikawa T, et al. Androgen receptor involvement in the progression of prostate cancer. Endocr Relat Cancer. 2003;10: Taplin ME, Bubley GJ, Ko YJ, et al. Selection for androgen receptor mutations in prostate cancers treated with androgen antagonist. Cancer Res 1999;59(11): Fenton MA, Shuster TD, Fertig AM, et al. Functional characterization of mutant androgen receptors from androgenindependent prostate cancer. Clin Cancer Res 1997;3(8): Lam JS, Leppert JT, Vemulapalli SN, et al. Secondary hormonal therapy for advanced prostate cancer. J Urol 2006; 175(1): Miyake H, Hara I, Eto H. Clinical outcome of maximum androgen blockade using flutamide as second-line hormonal therapy for hormone-refractory prostate cancer. BJU Int 2005; 96: Fowler Jr JE, Pandey P, Seaver LE, Feliz TP. Prostate specific antigen after androgen withdrawal and deferred flutamide treatment. J Urol 1995;154: Nishimura K, Arichi N, Tokugawa S, et al. Effects of flutamide as a second-line agent for maximum androgen blockade of hormone refractory prostate cancer. Int J Urol 2007;14(3): Joyce R, Fenton MA, Rode P, et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol 1998;159(1): Kucuk O, Fisher E, Moinpour CM, et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235). Urology 2001;58(1): Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol 1997; 15(8): Desai A, Stadler WM, Vogelzang NJ. Nilutamide: possible utility as a second-line hormonal agent. Urology 2001;58(6): Nakabayashi M, Regan MM, Lifsey D, et al. Efficacy of nilutamide as secondary hormonal therapy in androgen-independent prostate cancer. BJU Int. 2005; 96(6): Kassouf W, Tanguay S, Aprikian AG. Nilutamide as second line hormone therapy for prostate cancer after androgen ablation fails. J Urol 2003;169(5): Arlen PM, Gulley JL, Todd N, et al. Antiandrogen, vaccine and combination therapy in patients with nonmetastatic hormone refractory prostate cancer. J Urol. 2005; 174(2): Kojima S, Suzuki H, Akakura K, et al. Alternative antiandrogens to treat prostate cancer relapse after initial hormone therapy. J Urol. 2004;171: Fossa SD, Slee PH, Brausi M, et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol. 2001;19(1): Debruyne FJ, Murray R, Fradet Y, et al. Liarozole a novel treatment approach for advanced prostate cancer: results of a large randomized trial versus cyproterone acetate. Liarozole Study Group. Urology.1998;52(1): Scher HI, Sawyers CL. Biology of progressive, castration resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgenreceptor signaling axis. J Clin Oncol. 2005;23: Suzuki H, Ueda T, Ichikawa T, et al. Androgen receptor involvement in the progression of prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2003;10: Suzuki H, Okihara K, Miyake H, et al. Alternative non-steroidal antiandrogen therapy for advanced prostate cancer that has relapsed after initial maximum androgen blockade. J Urol. 2008;180: van der Kwast TH, Schalken J, Ruizeveld de Winter JA, et al. Androgen receptors in endocrine-therapy resistant human prostate cancer. Int J Cancer. 1991;48: Ruizeveld de Winter JA, Janssen PJ, Sleddens HM, et al. Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone refractory human prostate cancer. Am J Pathol. 1994;144: Nonomura N, Nakamura N, Uchida N, et al. Growth-stimulatory effect of androgen-induced autocrine growth factor(s) secreted from Shionogi carcinoma 115 cells on androgen unresponsive cancer cells in a paracrine mechanism. Cancer Res.1988;48: Litvinov IV, De Marzo AM, Isaacs JT. Is the Achilles heel for prostate cancer therapy a gain of function in androgen receptor signaling? J Clin Endoc Met 2003;88: Eder IE, Hoffmann J, Rogatsch H, et al. Inhibition of LNCaP prostate tumor growth in vivo by an antisense oligonucleotide directed against the human androgen receptor. Cancer Gene Ther. 2002;9: Zegarra-Moro OL, Schmidt LJ, Huang H, Tindall DJ. Disruption of androgen receptor function inhibits proliferation of androgen-refractory prostate cancer cells. Cancer Res. 2002;62: Solit DB, Zheng FF, Drobnjak M, et al. 17-Allylamino-17 demethoxygeldanmycin induces the degradation of androgen receptor and HER-2/neu and inhibits the growth of prostate cancer xenografts. Clinical Cancer Res. 2002;8: Fleshner NE, Trachtenberg J. Combination finasteride and flutamide in advanced carcinoma of the prostate: effective therapy with minimal side-effects. J Urol. 1995;154(5): Fleshner NE, Fair WR. Anti-androgenic effects of combination finasteride plus flutamide in patients with prostatic carcinoma. Br J Urol. 1996;78(6): Ornstein DK, Rao GS, Johnson B, et al. Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer. Urology. 1996;48(6): Brufsky A, Fontaine-Rothe P, Berlane K, et al. Finasteride and flutamide as potency-sparing androgen-ablative therapy for advanced adenocarcinoma of the prostate. Urology. 1997;49(6): Kirby R, Robertson C, Turkes A, et al. Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study Group. Prostate. 1999;40(2): Oh WK, Manola J, Bittman L, et al. Finasteride and flutamide therapy in patients with advanced prostate cancer: response to subsequent castration and longterm follow-up. Urology. 2003;62(1):