Η σηµασία της υπολιπιδαιµικής αγωγής στην µείωση της LDL-C και του καρδιαγγειακου. O µοναδικός τρόπος δράσης της διπλής αναστολής

Transcript

1 Η σηµασία της υπολιπιδαιµικής αγωγής στην µείωση της LDL-C και του καρδιαγγειακου κινδύνου O µοναδικός τρόπος δράσης της διπλής αναστολής 1

2 Παθολογικές συνέπειες της υψηλής χοληστερόλης Αθηροσκλήρυνση Η αυξηµένη LDL-C στο πλάσµα µπορεί να προκαλέσει βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα Τα υψηλά επίπεδα LDL-C προάγουν την εξέλιξη της βλάβης του ενδοθηλίου Η βλάβη των κυττάρων του ενδοθηλίου οδηγεί σε σχηµατισµό πλάκας, η οποία µειώνει το µέγεθος του αυλού και περιορίζει τη ροή αίµατος Η ρήξη της πλάκας οδηγεί σε θρόµβωση Ανθρώπινη στεφανιαία αρτηρία στην οποία υπάρχει ευµεγέθης, πλούσια σε λιπίδια πλάκα Τροποποιηµένο από Davies MJ. In Hurst s The Heart, Arteries and Veins. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: ; Ross R. In Hurst s The Heart. Arteries and Veins, 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:

3 Relationship of Serum Cholesterol to Mortality: Seven Countries Study 35 Death rate from CHD/1000 men Serbia Japan Northern Europe United States Southern Europe, inland Southern Europe, Mediterranean (100) 3.25 (125) 3.90 (150) 4.50 (175) 5.15 (200) 5.80 (225) 6.45 (250) 7.10 (275) 7.75 (300) 8.40 (325) 9.05 (350) Serum total cholesterol, mmol/l (mg/dl) Verschuren WM et al. JAMA 1995;274(2):

4 Θάνατοι από ΣΝ και ολική χοληστερόλη PROCAM Θάνατοι από ΣΝ/ 1000 ασθενείς/ 6 χρόνια Επίπεδα (πεµπτηµόρια) ολικής χοληστερόλης (mmol/l) ΣΝ = Στεφανιαία νόσος Adapted from Stamler J et al JAMA 1986;256:

5 Relationship Between Cholesterol and CHD Risk: Framingham Study 150 CHD incidence per <204 (<5.3) ( ) ( ) ( ) >295 (>7.6) Serum total cholesterol, mg/dl (mmol/l) Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

6 Η αυξηµένη χοληστερόλη είναι παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Η αυξηµένη χοληστερόλη 50 στον ορό σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο για 40 Σ.Ν. 30 Επανέµφραξη Θνησιµότητα από CVD 20 Όλες οι αιτίες 10 Σ.Ν. Εγκεφαλικό επεισόδιο 0 *Ακαθάριστο ποσοστό θανάτων (ανά έτη-ατόµων) Ποσοστό θνησιµότητας από CVD* Παρεµβατική Μελέτη Πολλαπλών Παραγόντων Κινδύνου (N=350,977) < Χοληστερόλη ορού (mg/dl) ΣΝ=στεφανιαία νόσος, CVD=καρδιαγγειακή νόσος Τροποποιηµένο από Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C-77C; Anderson KM et al JAMA 1987;257: ; Kannel WB et al Ann Intern Med 1971;74:1-12; Neaton JD et al Arch Intern Med 1992;152:

7 Η Δυσλιπιδαιµία ως παράγοντας κινδύνου «αντιπροσωπεύει» περισότερο από 50% για οξύ Ε.Μ Population-Attributable Risk, % All Risk Factors Evaluated Hyperlipidemia* Current and Former Smokers Obesity Psychosocial Hypertension Diabetes Factors *Defined on the basis of the ratio of apolipoprotein B to apolipoprotein A1 (apob:apoa1) Adapted from Yusuf S, et al. Lancet. 2004;364: Slide 7

8 Levels of Risk Associated with Smoking, Hypertension and Hypercholesterolaemia Hypertension (SBP >195 mmhg) x3 x4.5 x9 x16 Smoking x1.6 x6 x4 Serum cholesterol level (>8.5 mmol/l, 330 mg/dl) 8 Adapted from Poulter N et al., 1993

9 Πρώτη γενεά µελετών µε στατίνες ( ) S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS 1998 LIPID Μελέτες πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης Απέδειξαν τη Μείωση του Σχετικού Κινδύνου Νοσηρότητας και Θνητότητας στον γενικό πληθυσµό έναντι του Εικονικού Φαρµάκου 9

10 Δεύτερη γενεά µελετών µε στατίνες ( ) 2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALL-HAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z 2005 TNT IDEAL Εστίαση σε οµάδες υψηλού κινδύνου Οξέα Στεφανιαία Σύνδροµα, --Ηλικιωµένοι, - -ΣΔ, - - ΑΥ Εντατικοποίηση της Αγωγής µε Στατίνες µε στόχο χαµηλότερα επίπεδα LDL 10

11 Συσχέτιση µεταβολών LDL-C και HDL-C µε τον Κίνδυνο Στεφανιαίας Νόσου 1% µείωση της LDL-C µειώνει τον κίνδυνο για CHD κατά 1% 1% αύξηση της HDL-C µειώνει τον κίνδυνο για CHD κατά 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No

12 Συσχέτιση της αυξηµένης LDL-C και του καρδιαγγειακού κινδύνου, σε κλινικές µελέτες Statin Placebo 4S Secondary Prevention Event, % PROVE-IT (Atv) IDEAL (Atv) IDEAL (Sim) HPS TNT (Atv 80 mg) CARE LIPID TNT (Atv 10 mg) PROVE-IT (Pra) AFCAPS 4S HPS CARE AFCAPS LIPID WOSCOPS WOSCOPS Primary Prevention 0 ASCOT ASCOT (1.0) (1.6) (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) Mean Treatment LDL-C at Follow-up, mg/dl (mmol/l) Atv = atorvastatin; Pra = pravastatin; Sim = simvastatin; PROVE-IT = Pravastatin or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL = Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; AFCAPS = Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study Adapted from Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9: ; LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352: ; Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:

13 Ανώτατα «Φυσιολογικά» Επίπεδα Χοληστερόλης mg/dl 250 mg/dl 200 mg/dl mg/dl Μελλοντικά mg/dl? 13

14 Η εξέλιξη των διεθνών οδηγιών δηµιούργησαν την ανάγκη για πιο αποτελεσµατικές στατίνες Ευρωπαϊκές 1994 Ευρωπαϊκές 1998 Ευρωπαϊκές 2003 Ευρωπαϊκές 2011 Χαµηλότεροι στόχοι για την LDL-C µεγαλύτερος πληθυσµός στόχος ανάγκη για πιο δραστικές θεραπείες ATP I 1988 ATP II 1993 ATP III 2001 ATP III update 2004* * Οι Αµερικανικές οδηγίες ATP IV αναµένονται µέσα στο

15 Εξέλιξη Κατευθυντήριων Οδηγιών για τα Λιπίδια NCEP ATP I 1988 NCEP ATP II 1993 NCEP ATP III 2001 Exclusive focus on LDL-C reduction Strong support for resins, niacin Statins, fibrates not first line Risk assessment guides therapy Goal LDL-C reduced for CHD ( 100 mg/dl) Statins included in "major drugs," fibrates for mixed HPL Lower LDL-C threshold for therapy initiation in high-risk patients LDL-C goal reduction to <100 mg/dl in patients with CHD equivalent Non-HDL-C as a target Low to Moderate Dose Monotherapy Moderate to High-Dose Statin High-Dose Statin, Increased Combination Therapy 15

16 ATP III: Αναθεωρηµένοι στόχοι LDL, κλινικά θεραπευτικά όρια Κατηγορία κινδύνου Στόχος LDL Εναρξη TLC Φαρµακευτική θεραπεία High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl (optional: <70 mg/ dl) 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options) Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl (optional: <100 mg/dl) 130 mg/dl 130 mg/dl ( mg/ dl: consider drug options) * CHD risk equivalents: clinical manifestations of noncoronary forms of atherosclerotic disease (transient ischemic attacks or stroke of carotid origin >50% obstruction of a carotid artery), diabetes, and 2 risk factors with 10-year risk >20% for hard CHD. The optional LDL-C goal of <70 mg/dl is favored in those at very high risk (eg, people with diabetes, smokers) as well as those with metabolic syndrome, acute coronary syndrome, high TG, and/or non HDL-C <100 mg/dl. Any person at high or moderately high risk with lifestyle-related risk factors is a candidate for TLC to modify these risk factors regardless of LDL-C level.

17 ESC/EAS 2011 Κατευθυντήριες Οδηγίες: Στόχοι Λιπιδαιµικών παραµέτρων 1 Πολύ Υψηλού Κινδύνου Εγκατεστηµένη ΚΝ, ιστορικό ΕΜ, Ο.Σ.Σ, στεφανιαία ή άλλη αγγειακή επαναγγείωση, ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο, Π.Α.Ν., Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 ή 1 µε βλάβη οργάνων στόχων, µέτρια µε σοβαρή Χ.Ν.Ν, ή 10ετής κίνδυνος SCORE 10% Υψηλού Κινδύνου Σηµαντικά αυξηµένοι µεµονωµένοι παράγοντες κινδύνου όπως: Οικογενής Υπερχοληστερολαιµία και σοβαρή Υπέρταση ή 10ετής κίνδυνος για θανατηφόρο καρδιαγγειακή νόσο SCORE 5% και <10%. Μετρίου Κινδύνου 10εττής κίνδυνος SCORE 1% και <5% LDL-C Non HDL-C Apo B Πρωταρχικός Στόχος <1.8 mmol/l a (~70 mg/dl) <2.5 mmol/l (~100 mg/dl) <3.0 mmol/l (~115 mg/dl) <2.6 mmol/l (~100 mg/dl) <3.3 mmol/l (~130 mg/dl) <3.8 mmol/l (~145 mg/dl) Δευτερογενείς στόχοι <80 mg/dl <100 mg/dl Μη ορισµένος a η/και 50% µείωση από τα αρχικά επίπεδα. ESC/EAS = European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society; apo = απολιποπρωτεϊνη; ΚΝ = Καρδιαγγειακή Νόσος, ΕΜ = έµφραγµα του µυοκαρδίου, ΟΣΣ= Οξύ Στεφανιαίο Σύνδροµο, ΠΑΝ = Περιφερική Αρτηριακή Νόσο, ΧΝΝ = Χρόνια Νεφρική Νόσος, SCORE = Systematic Coronary Risk Estimation. 1. Reiner Z et al. Eur Heart J. 2011;32: Slide 17

18

19 Eυρωπαϊκές Οδηγίες 2011 Θεραπευτικoί Στόχοι για την LDL-C ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ: ΚΝ, ΣΔ2, ΣΔ1+βλάβη οργάνουστόχου, µέτρια-σοβαρή ΧΝΝ, SCORE 10% ΥΨΗΛΟΥ: Πολύ υψηλά επίπεδα ενός παράγοντα κινδύνου, SCORE 5 & <10% ΜΕΤΡΙΟΥ: SCORE >1 & <5% LDL-C <115 mg/dl LDL-C <70 mg/dl και/ή LDL-C 50% LDL-C <100 mg/dl ΧΝΝ = Χρόνια Νεφρική Νόσος Προσαρµογή από: European Heart Journal (2011) 32,

20 LDLC Levels in 136,905 Patients Hospitalized With CAD: LDLC (mg/dl) < > 160 Sachdeva et al, Am Heart J 2009;157:111-7.e2.

21 EUROASPIRE II: Μόνο 51% των ασθενών σε θεραπεία µείωσης των λιπιδίων επιτυγχάνουν τον στόχο* BEL/GHE CZE/PP FIN/KUO FRA/LLRT Κέντρο µελέτης GER/MUNS GRE/ATCI HUN/BUD IRE/DUB ITA/TV NET/ROT POL/CRA SLO/LJU SPA/BAR SWE/MAL 65 UK/HL All % Ασθενείς *Ολική χοληστερόλη <5 mmol/l (190 mg/dl) EUROASPIRE=Ευρωπαϊκή Δράση για τη Δευτερογενή Πρόληψη µέσω Παρέµβασης για τη Μείωση των Συµβαµάτων Τροποποιηµένο από EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:

22 Prevalence of Raised Total Cholesterol (2) Total cholesterol 4.5 mmol/l or 175 mg/dl 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Czech Rep. Finland France Germany Hungary Italy Netherlands Slovenia ALL Survey 1 94,2% 93,7% 91,5% 94,3% 97,4% 96,9% 97,1% 95,5% 94,5% Survey 2 86,1% 63,8% 79,3% 83,4% 54,5% 72,5% 66,7% 82,2% 76,7% Survey 3 47,1% 28,2% 40,8% 49,4% 57,0% 48,8% 33,1% 41,8% 46,2% Euro Heart Survey - ESC congress, Vienna, September 2007

23 Prevalence of Raised LDL Cholesterol (2)* 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Czech Rep. Finland France Germany Hungary Italy Netherlands Slovenia ALL Survey 1 95,4% 95,8% 96,8% 97,9% 97,0% 96,4% Survey 2 87,8% 66,3% 78,7% 86,2% 73,0% 80,0% 64,5% 83,7% 78,1% Survey 3 49,4% 26,4% 36,8% 54,2% 59,9% 56,4% 37,2% 44,5% 47,5% S2 vs. S1 : P=0.001 LDL C 2.5 mmol/l for patients fasting for at least 6 hours S3 vs. S2 : P< (calculated according to Friedewald formula) S3 vs. S1 : P< Euro Heart Survey - ESC congress, Vienna, September 2007

24 !"#$!%&! (&) #*+, ) - $, ). /- $ )+, #(. 0&( &"! &%&1+,! 2-2+, Μειωµένη συµµόρφωση των ασθενών Ανεπιθύµητες ενέργειες (δοσοεξαρτώµενες) Περιορισµένη αποτελεσµατικότητα της υπολιπιδαιµικής αγωγής 24

25 Αντιµετώπιση των δύο οδών της χοληστερόλης µέσω Διπλής Αναστολής Απορρόφηση Βιοσύνθεση Χολή Πρόσληψη τροφής Ήπαρ Εζετιµίµπη αναστέλλει την απορρόφηση χοληστερόλης Στατίνη αναστέλλει την βιοσύνθεση χοληστερόλης Αιµοφόρο αγγείο Μείωση της χοληστερόλης από δύο οδούς Τροποποιηµένο από van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129: ; Shepherd J Eur Soc Cardiol 2001;3(suppl E):E2 E5; Bays H Expert Opin Invest Drugs 2002;11: ; Summary of Product Characteristics, Ezetrol, MSP. 25

26 Αντιµετώπιση των δύο οδών της χοληστερόλης µέσω Διπλής Αναστολής

27 Effects of Statins on Lipids Statin LDL-C % change HDL-C % change TG % change rosuvastatin (10 mg) atorvastatin (10 mg) simvastatin (20 mg) pravastatin (20 mg) fluvastatin (20 mg) US Product Data Sheets.

28 Η αναστολή µόνο της παραγωγής της χοληστερόλης παρέχει περιορισµένη µείωση της LDL-C a LDL-C reduction (%) Atorvastatin Lovastatin Pravastatin Simvastatin Fluvastatin 10 mg b 40 mg b 40 mg b mg b mg Rosuvastatin 5 10 mg c LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol a Estimated LDL-C reductions based on US Food and Drug Administration (FDA) package inserts b Available at doses up to 80 mg. Doubling the dose of a ststin generally yields only a 6% incremental drop in LDL-C c Doses available up to 40 mg; the efficacy for 5 mg is estimated by subtracting 6% from the FDA-reported efficacy at 10 mg Adapted from Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:

29 Ο διπλασιασµός της δόσης της στατίνης αποφέρει µόνο 6% επιπλέον µείωση της LDL-C Ο κανόνας του 6 για τις στατίνες Μείωση της LDL-C (%) 6% µείωση 6% µείωση 6% µείωση Στατίνη (mg) Τροποποιηµένο από Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341: ; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C 57C.

30 Ποσοστό ασθενών που δεν πετυχαίνουν το στόχο LDL-C µε αρχική δόση και µετά από διπλασιασµό Patients Not Reaching Goal, % Atorvastatin Simvastatin Lovastatin Fluvastatin (n=78) (n=76) (n=78) (n=76) Initial dose First dose adjustment Overall (N=308) Adapted from Brown AS, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;32: Slide 30

31 Η νέα προσέγγιση Lower is Better απαιτεί περισσότερο εντατική θεραπεία LDL-C 2.5 mmol/l (100 mg/dl) ήταν ο ελάχιστος στόχος της θεραπείας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου στο NCEP ATP III Οι συνήθεις δόσεις στατινών πέτυχαν LDL-C <2.5 mmol/l (<100 mg/dl) σε λίγο περισσότερο από το ήµισυ των ασθενών υψηλού κινδύνου Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου οι οποίοι απαιτούν περισσότερη µείωση της LDL-C σε σχέση µε αυτή που επιτυγχάνεται µε τη συνήθη δόση στατίνης, οι πιθανές επιλογές περιλαµβάνουν Αύξηση σε υψηλή δόση στατίνης Συγχορήγηση άλλου φαρµάκου µείωσης των λιπιδίων, όπως εζετιµίµπη NCEP ATP=Πλαίσιο Θεραπείας Ενηλίκου Εθνικού Προγράµµατος Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη Τροποποιηµένο από Grundy SM et al Circulation 2004;110:

32 Το Ezetimibe αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης σε µία νέα θέση Ρητίνες δέσµευσης χολικών οξέων X Διατροφή Χολικά οξέα Ελεύθερη Χοληστερόλη X Σύνθεση Στατίνες CE Υπολείµµατα χυλοµικρών Ανάπτυξη πλάκας Στερόλες/ Στανόλες Χοληστερόλη X X Μηκύλλια X B9@46; =CDE 8 (76FGE FC?4=6;@A4476; βιοσύνθεση FC ACAT : ;<934=6><98 (CE) FC = ελεύθερη χοληστερόλη Αίµα CE Αναστολείς απορρόφησης χοληστερόλης (ezetimibe) Χυλοµικρά (6;376µ; 3µ5?; 7H> Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001: ; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134: ; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:

33 Διπλή Αναστολή για την αντιµετώπιση της χοληστερόλης Αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης σύνθεση Αναστολή της σύνθεσης της χοληστερόλης απορρόφηση Διπλή Αναστολή 80% 21% -50% -38% -22% -25% απορρόφηση σύνθεση σύνθεση LDLc 15-20% 25-45% 45-65% απορρόφηση

34 Δοµή του Ezetimibe OH OH F O N F Το Ezetimibe είναι ένας ισχυρός και ειδικός αναστολέας της απορρόφησης της διατροφικής και της προερχόµενης από τη χολή χοληστερόλης Adapted from Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10. 34

35 Στάδια απορρόφησης της χοληστερόλης Γαλακτοµατοποίηση Μεταφορά µε τα µυκήλλια χολικών οξέων στις ψηκτροειδείς παρυφές Μεταφορά στο ενδοπλασµατικό δίκτυο Εστεροποίηση (ACAT) Ενσωµάτωση σε χυλοµικρά Έκκριση από τη βασεόφιλη επιφάνεια Μετακίνηση στη λέµφο ACAT = ακέτυλο-συνένζυµο Α:ακέτυλο-τρανσφεράση της χοληστερόλης Adapted from Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Champe PC, Harvey RA Lippincott s Illustrated Reviews: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1994; Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: ; Dietschy JM. In: The Physiology of Membrane Disorders. New York: Plenum, 2002: ; Oram JF et al J Lipid Res 2001;42:

36 Η Χοληστερόλη Απορροφάται εκθεκτικά από τα Εντεροκύτταρα Πρόσληψη της χρωµατισµένης µε φλουροεσκεϊνη χοληστερόλης στο λεπτό έντερο σε ινδικά χοιρίδια Adapted from Sparrow CP et al J Lipid Res 1999;10:

37 Το ενδοφλέβια χορηγούµενο 3H Ezetimibe εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του εντέρου σε αρουραίους µε καθετηριασµό του χολικού πόρου Εντερική τοµή (0.3 mg/kg, 3 ώρες µετά τη χορήγηση) Adapted from van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:

38 Ezetimibe Αποτελέσµατα Μονοθεραπείας Μέση % µεταβολή από τη βασική κατάσταση στην εβδοµάδα LDL-C 18 2 HDL-C +1.0 Τριγλυκερίδια* 0 8 Placebo (n=431) Ezetimibe 10 mg (n=1288) *Μέση % µεταβολή Adapted from Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; data from Registration File, MSP. Slide 38

39 Η λογική της συγχορήγησης Ezetimibe µε Στατίνες Στατίνη 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Τιτλοποίηση σε τρία στάδια Στατίνη 10 mg + Ezetimibe 10 mg Συγχορήγηση σε ένα στάδιο % µείωση της LDL-C Η συγχορήγηση του ezetimibe σε ένα στάδιο έχει παρόµοια αποτελέσµατα µε την τιτλοποίηση στατίνης, σε τρία στάδια Προσαρµοσµένο από Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16. Slide 39

40 Συγχορήγηση Ezetimibe µε Σιµβαστατίνη : Αποτελέσµατα δραστικότητας στην LDL-C Μέση % µεταβολή της προσδιοριζόµενης LDL-C από τη βασική κατάσταση στις 12 εβδοµάδες Ezetimibe 10 mg + σιµβαστατίνη 10 mg 10 mg 27* 20 mg *p<0.01 θεραπεία συνδυασµού έναντι µόνο στατίνης Σιµβαστατίνη 40 mg 37* 38* Adapted from Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: mg Slide 40

41 Συγχορήγηση Ezetimibe µε Ατορβαστατίνη: Αποτελέσµατα Δραστικότητας στην LDL-C Μέση % µεταβολή της προσδιοριζόµενης LDL-C από τη βασική γραµµή στις 12 εβδοµάδες Ezetimibe 10 mg + ατορβαστατίνη 10 mg mg 37* Ατορβαστατίνη 20 mg 42* *p<0.01 θεραπεία συνδυασµού έναντι µόνο στατίνης 40 mg 45* Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: mg 54 Slide 41

42 Μελέτη συγχορήγησης Ezetimibe µε Σιµβαστατίνη: Αθροιστικά δεδοµένα- Αποτελέσµατα για την LDL-C Μέση µεταβολή της υπολογισµένης LDL-C (mmol/l) Σιµβαστατίνη (10 80 mg) (n=263) 4.66 mmol/l 1.71 Ezetimibe + Σιµβαστατίνη (10 80 mg) (n=274) 3.0 *p<0.01 θεραπεία συνδυασµού έναντι µονοθεραπείας µε σιµβαστατίνη 4.60 mmol/l Βασική κατάσταση LDL-C 2.38 Adapted from Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: Όλες οι δόσεις 0.67 mmol/l or 28.2%* Slide 42

43 Μελέτη συγχορήγησης Ezetimibe µε Ατορβαστατίνη: Αποτελέσµατα για την LDL-C Μέση µεταβολή της υπολογισµένης LDL-C (mmol/l) Ατορβαστατίνη Ezetimibe + Ατορβαστατίνη (10 80 mg) (10 80 mg) Όλες οι δόσεις (n=248) (n=255) 4.69 mmol/l 4.70 mmol/l Βασική κατάσταση LDL-C *p<0.01 θεραπεία συνδυασµού έναντι µονοθεραπείας µε στατίνη 0.59 mmol/l ( 22.2%)* Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Ballantyne C et al J Am Coll Cardiol 2002;39(suppl A):227A. Slide 43

44 Αποτελεσµατικότητα στην HDL-C: Συγχορήγηση Ezetimibe µε Στατίνες Συνολικά αποτελέσµατα Μέση % µεταβολή της HDL-C από τη βασική κατάσταση στις 12 εβδοµάδες %* 7 7 2%** Ατορβαστατίνη Ezetimibe Σιµβαστατίνη Ezetimibe Πραβαστατίνη Ezetimibe Λοβαστατίνη Ezetimibe (n=248) + (n=263) + (n=205) + (n=220) + Ατορβαστατίνη (n=255) Σιµβαστατίνη (n=274) Πραβαστατίνη (n=204) Λοβαστατίνη (n=192) *p<0.01 ezetimibe + µέσος όρος δόσεων στατίνης έναντι µεσων δόσεων µόνο στατίνης; **p=0.03 ezetimibe + µέσος όρος δόσεων στατίνης έναντι µέσων δόσεων µόνο στατίνης Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91: % %* 9 Slide

45 Αποτελεσµατικότητα στα Τριγλυκερίδια:Συγχορήγηση Ezetimibe µε Στατίνες 0 Ezetimibe + Ατορβαστατ. Ατορβαστατ. (n=248) (n=255) Σιµβαστατ. (n=263) Ezetimibe + Σιµβαστατ. (n=274) Πραβαστατ. (n=205) Ezetimibe + Πραβαστατ. (n=204) Λοβαστατ. (n=220) Ezetimibe + Λοβαστατ. (n=192) Μέση % µεταβολή στα TG από τη βασική κατάσταση στις 12 εβδοµάδες * 7%** 24 8%** 33* 8 10%** %** *Μέση µεταβολή; **p<0.01 ezetimibe + µέσος όρος δόσεων στατίνης έναντι µεσων δόσεων µόνο στατίνης Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91: Slide

46 %=<549! I=4CµJµH98/, CµK73 474J?98 5?7?4C,CµK73 474J?98 Σηµαντικές µεταβολές σε άλλες καρδιαγγειακές παραµέτρους µε Εζετιµίµπη/Σιµβαστατίνη Μέση* % µεταβολή από την αναφορά έως την εβδοµάδα CRP= C-αντιδρώσα πρωτεΐνη 42%** Apo B 29% *Με εξαίρεση τη CRP, εµφανίζονται ως διάµεσες εκατοστιαίες µεταβολές **p<0.001 έναντι σιµβαστατίνης mg Τροποποιηµένο από Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79: Non HDL-C 49%** 34% 33%** CRP (n=340) (n=328) (n=353) (n=345) (n=209) (n=204) 9% Εζετιµίµπη/σιµβαστατίνη 10/10 10/80 mg συγκεντρωτικές δόσεις Σιµβαστατίνη mg συγκεντρωτικές δόσεις 46

47 Μελέτη Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) Τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη µε placebo µελέτη συγχορήγησης εζετιµίµπης µε στατίνη σε ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµία κατηγοριοποιηµένους σε κατηγορία κινδύνου κατά NCEP ATP III 47

48 Σκοποί και τελικά σηµεία της µελέτης Εξέταση της αποτελεσµατικότητας και του προφίλ ασφάλειας της εζετιµίµπης συγχορηγούµενης µε στατίνη έναντι στατίνης + placebo Στον συνολικό πληθυσµό Σε κάθε κατηγορία κινδύνου του NCEP ATP III Ανάλογα µε το φύλο, την ηλικία, τη φυλή, τον διαβήτη, το µεταβολικό σύνδροµο, και τη στατίνη και τη δόση Τελικά σηµεία % µείωση της LDL-C από τα αρχικά επίπεδα % επίτευξη στόχου κατά NCEP ATP III για την LDL-C σε ασθενείς που δεν είχαν επιτύχει τον στόχο κατά την αναφορά % µεταβολές στα TG και την HDL-C Τροποποιηµένο από Pearson TA et al Mayo Clin Proc 2005;80:

49 Σχεδιασµός της µελέτης Συγχορήγηση (εζετιµίµπη + στατίνη) (n=2020) Σταθερή δόση στατίνης (N=3030) 2:1 Τυχαιοποίηση Στατίνη + placebo (n=1010) Εβδοµάδα 6 Ηµέρα 0 Εβδοµάδα 6 Τροποποιηµένο από from Pearson TA et al Mayo Clin Proc 2005;80:

50 Ποσοστό µεταβολών της LDL-C: Συνολικό και ανάλογα µε την κατηγορία κινδύνου για Σ.Ν. κατά NCEP Όλοι οι ασθενείς CHD ή ισοδύναµος κίνδυνος για CHD Όχι CHD και 2 παράγοντες κινδύνου Όχι CHD και <2 παράγοντες κινδύνου LS µέση % µεταβολή της LDL-C από την αναφορά (n=968) (n=1940) (n=763) (n=1496) (n=164) (n=354) (n=41) (n=90) * * * * Placebo + στατίνη Εζετιµίµπη + στατίνη LS=ελάχιστα τετράγωνα *p<0.001 για όλες τις διαφορές µεταξύ της θεραπείας Τροποποιηµένο από Pearson TA et al Mayo Clin Proc 2005;80: ; Registration File, MSP. 50

51 Μελέτη EASE: Επιπτώσεις Στη µελέτη EASE, η συγχορήγηση εζετιµίµπης µε στατίνη µείωσε την LDL-C σε σχέση µε τη στατίνη της αναφοράς 25,8% επιπλέον. Αυτό συγκρίνεται ευνοϊκά σε σχέση µε την κατά προσέγγιση 6% µείωση της LDL-C που παρατηρείται συνήθως µε διπλασιασµό της δόσης στατίνης. Η συγχορήγηση εζετιµίµπης µε θεραπεία στατινών εξετάζεται στους ασθενείς οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς µόνο µε στατίνη. Τροποποιηµένο από Pearson TA et al Mayo Clin Proc 2005;80: ; Stein EA Am J Cardiol 2002;89(suppl);50C 57C. 51

52 Εζετιµίµπη συγχορηγούµενη µε ατορβαστατίνη σε ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµία και στεφανιαία νόσο της καρδιάς Αποτελέσµατα από δύο τυχαιοποιηµένες, διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε placebo µελέτες 52

53 Σχεδιασµός της µελέτης Εζετιµίµπη 10 mg + ατορβαστατίνη mg (n=220) Ατορβαστατίνη mg + placebo (N=450) 1:1 Τυχαιοποίηση Placebo + ατορβαστατίνη mg (n=230) 4 εβδοµάδες Ηµέρα 0 Εβδοµάδα 6 Τροποποιηµένο από Cruz-Fernández JM et al Int J Clin Pract 2005;59:

54 Μεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα της εζετιµίµπης συγχορηγούµενης µε ατορβαστατίνη στη µείωση της LDL-C 0 LS µέση % µεταβολή από την αναφορά* έως την εβδοµάδα %** 4% Εζετιµίµπη 10 mg + ατορβαστατίνη mg (n=219) Placebo + ατορβαστατίνη mg (n=225) *Οι τιµές αναφοράς αντιπροσωπεύουν 10 εβδοµάδες θεραπείας µόνο µε ατορβαστατίνη. **p έναντι ατορβαστατίνης Τροποποιηµένο από Cruz-Fernández JM et al Int J Clin Pract 2005;59:

55 Σηµαντική βελτίωση στην επίτευξη του στόχου µε συγχορήγηση εζετιµίµπης µε ατορβαστατίνη % ασθενών εντός του στόχου για την LDL-C την 6η εβδοµάδα * %** Εζετιµίµπη 10 mg + ατορβαστατίνη mg (n=219) Placebo + ατορβαστατίνη mg (n=225) 22% * 2.60 mmol/l ( 100 mg/dl); **p έναντι ατορβαστατίνης Τροποποιηµένο από Cruz-Fernández JM et al Int J Clin Pract 2005;59:

56 Αποτελεσµατικότητα Σε σύγκριση µε το διπλασιασµό της δόσης των στατινών Συγχορήγηση εζετιµίµπης µε στατίνη Αλλαγή θεραπείας σε εζετιµίµπη/σιµβαστατίνη 56

57 Σχεδιασµός µελέτης επιλεκτικής συγχορήγησης Συγχορήγηση (εζετιµίµπη 10 mg + ατορβαστατίνη mg*) (n=305) Τυχαιοποίηση Ανοικτή περίοδος ένταξης (ατορβαστατίνη 10 mg και δίαιτα) Ατορβαστατίνη mg* (n=316) 14 έως /5 9/10 14 Εβδοµάδα µελέτης *Η δόση ατορβαστατίνης διπλασιάστηκε τις εβδοµάδες 4/5 και 9/10 εάν ο στόχος για την LDL-C >2.60 mmol/l (>100 mg/dl) Τροποποιηµένο από Stein E et al Am Heart J 2004;148:

58 Μέση εκατοστιαία µεταβολή της LDL-C από την αναφορά (ατορβαστατίνη 10 mg) την Εβδοµάδα 4 Μέση % µεταβολή από την αναφορά της LDL-C σε 4 εβδοµάδες Συνολικός πληθυσµός HeFH (n=303) (n=293) (n=172) (n=177) * 24* Ατορβαστατίνη 20 mg Εζετιµίµπη + ατορβαστατίνη 10 mg *p<0.01 HeFH=ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιµία Τροποποιηµένο από Stein E et al Am Heart J 2004;148:

59 Προφίλ ασφάλειας 59

60 ού ασθενών Δυσκοιλιότητα Διάρροια Δυσπεψία Μετεωρισµός Ναυτία Κόπωση χορήγησης Αρθραλγία κράµπες Μυαλγία Κεφαλαλγία δέρµατος ιστού 60

61 Εργαστηριακές τιµές: Μυς και ήπαρ Εζετιµίµπη/ σιµβαστατίνη 10/10 10/80 mg (n=1226) Εζετιµίµπη 10 mg (n=298) Σιµβαστατίνη mg (n=1217) Placebo (n=307) Αυξηµένη CPK* Αυξηµένη ALT** 1.6*** Αυξηµένη AST** * 10 ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ** 3 ULN, διαδοχικά ***p=0.035 έναντι σιµβαστατίνης 61

62 Συµπεράσµατα Η αυξηµένη χοληστερόλη LDL-C του ορού σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιµότητας. Πολλοί ασθενείς χρειάζονται περισσότερο εντατική θεραπεία µείωσης της LDL-C, καθώς οι συνήθεις δόσεις στατίνης είναι ανεπαρκείς ώστε να επιτύχουν τους στόχους για την LDL-C. Η αντιµετώπιση δύο πηγών χοληστερόλης µέσω συγχορήγησης εζετιµίµπης µε στατίνη ή εζετιµίµπης/σιµβαστατίνης σε µονό δισκίο Βοηθά στον προσδιορισµό νέων προτύπων Παρέχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα από τη θεραπεία µόνο µε στατίνη ώστε να επιτύχουν οι ασθενείς τον στόχο µείωσης της LDL-C. Οι µελέτες εκβάσεων που βρίσκονται σε εξέλιξη θα προσδιορίσουν εάν ο κίνδυνος καρδιακών τελικών σηµείων µειώνεται όταν µειώνονται τα επίπεδα της LDL-C µε εζετιµίµπη/σιµβαστατίνη Τροποποιηµένο από Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C 77C; Anderson KM et al JAMA 1987;257: ; Kannel WB et al Ann Intern Med 1971;74:1 12; Neaton JD et al Arch Intern Med 1992;152: ; Summary of Product Characteristics, Ezetrol, MSP. 62

63 Ευχαριστώ 63

64 Άλλες λιπιδαιµικές και καρδιαγγειακές παράµετροι 64

65 Εζετιµίµπη συγχορηγούµενη µε στατίνες: Αποτελέσµατα για HDL-C Μέση % µεταβολή στην HDL-C από την κατάσταση αναφοράς στις 12 εβδοµάδες * 7 9** Ατορβαστατίνη Εζετιµίµπη Σιµβαστατίνη Εζετιµίµπη Πραβαστατίνη Εζετιµίµπη Λοβαστατίνη Εζετιµίµπη (n=248) 10 mg + (n=263) 10 mg + (n=205) 10 mg + (n=220) 10 mg + ατορβαστατίνη σιµβαστατίνη πραβαστατίνη λοβαστατίνη (n=255) (n=274) (n=204) (n=192) * *p<0.01 εζετιµίµπη + συγκεντρωτικές δόσεις στατίνης έναντι µόνο συγκεντρωτικών δόσεων στατίνης, **p=0.03 εζετιµίµπη + συγκεντρωτικές δόσεις στατίνης έναντι µόνο συγκεντρωτικών δόσεων στατίνης Τροποποιηµένο από Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ,1381; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91:

66 Εζετιµίµπη συγχορηγούµενη µε στατίνες: Αποτελέσµατα για τριγλυκερίδια Μέση % µεταβολή στα TG από την κατάσταση αναφοράς στις 12 εβδοµάδες Ατορβαστατίνη (n=248) 25* Εζετιµίµπη 10 mg + ατορβαστατίνη (n=255) 33*, ** Σιµβαστατίνη (n=263) 17 Εζετιµίµπη 10 mg + σιµβαστατίνη (n=274) 24** Πραβαστατίνη (n=205) 8 Εζετιµίµπη 10 mg + πραβαστατίνη (n=204) 18** Λοβαστατίνη (n=220) 11 Εζετιµίµπη 10 mg + λοβαστατίνη (n=192) 22** *Διάµεση µεταβολή, **p<0.01 εζετιµίµπη + συγκεντρωτικές δόσεις στατίνης έναντι µόνο συγκεντρωτικών δόσεων στατίνης Τροποποιηµένο από Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ,1381; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91: