Νεώτεροι Βιολογικοί Παράγοντες µε επέκταση των θεραπευτικών ενδείξεων: Το παράδειγµα του Canakinumab στα Αυτοφλεγµονώδη και την Oυρική αρθρίτιδα

Transcript

1 Νεώτεροι Βιολογικοί Παράγοντες µε επέκταση των θεραπευτικών ενδείξεων: Το παράδειγµα του Canakinumab στα Αυτοφλεγµονώδη και την Oυρική αρθρίτιδα Ανδρέας Μπούνας

2 ΑΥΤΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Νοσήµατα τα οποία χαρακτηρίζονται από παθολογικά έντονη φλεγµονή που προκαλείται κυρίως από τα κύτταρα και µόρια του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήµατος (innate immunity) Αυτοάνοσα νοσήµατα = κυριαρχεί το επίκτητο ανοσοποιητικό σύστηµα (adaptive immunity)

3 Αυτοφλεγµονώδη νοσήµατα: Νέα δεδοµένα H έννοια της φλεγµονής έχει διευρυνθεί σηµαντικά τα τελευταία χρόνια και περιλαµβάνει νέες βιολογικές διεργασίες Το φλεγµονόσωµα (inflammasome)-βασικό κοµµάτι του µη ειδικού ανοσιακού συστήµατος- είναι µακροµοριακό σύµπλεγµα-φρουρός του σώµατος «Εργοστάσιο» παραγωγής φλεγµονωδών κυτταροκινών όπως η IL-1β µιας µείζονος κυτταροκίνης µε πλειοτροπικές δράσεις στη φλεγµονή Η παραγωγή φλεγµονωδών κυττοκινών µπορεί να οφείλεται οχι µόνο σε εξωγενείς αλλά και σε ενδογενείς διεγέρτες ( αυτό-φλεγµονή και αυτοανοσία) Και ευθύνονται για σηµαντικό ποσοστό των νοσηµάτων του ανθρώπου από τα περιοδικά εµπύρετα νεανικής έναρξης έως την ουρική αρθρίτιδα το διαβήτη και τη νόσο Alzheimer Η «ιστορική σύγκλιση» στη Παθολογία των παιδιών και των ενηλίκων Η ανακάλυψη αυτή έχει αναζωπυρώσει το ενδιαφέρον µελέτης του µη ειδικού ανοσιακού συστήµατος ( innate immunity) Φλεγµονοσωµοπάθειες ή σύνδροµα που σχετίζονται µε την IL-1β

4 TΟ ΦΛΕΓΜΟΝΟΣΩΜΑ (inflammasome) Πρόκειται για µια µοριακή πλατφόρµαπολυπρωτεϊνικό σύµπλεγµα Αποτελείται από µια NLR πρωτεΐνη (sensor), µια ή περισσότερες πρωτεΐνες ASC (adaptor) και µια ή περισσότερες κασπάσες (effector) Κασπάσες: Πρωτεάσες που ενέχονται στους µηχανισµούς της φλεγµονής και της απόπτωσης. Αρχικώς αδρανείς, ενώ ενεργοποιούνται µέσω πρωτεόλυσης 3 φλεγµονοσώµατα έχουν αναγνωριστεί (ΝALP1, IPAF,NALP3)

5 Ρόλος του φλεγµονοσώµατος NALP3 στην παραγωγή IL-1β από µονοκύτταρα και µακροφάγα Το NALP3 ενεργοποιείται από συγκεκριµένα ερεθίσµατα π.χ. βακτηριακή ή ιογενής λοίµωξη ή λοιπούς ερεθιστικούς παράγοντες Η ενεργοποίηση του NALP3 επιτρέπει το σχηµατισµό ενός µακροµοριακού συµπλόκου, του φλεγµονοσώµατος ASC, σχετιζόµενη µε την απόπτωση οµοιάζουσα µε κηλίδα πρωτεΐνη που περιέχει CARD, CARD, πεδίο προσέλκυσης κασπάσης, FIIND, πεδίο µε λειτουργία εύρεσης, LRR, πλούσιο σε λευκίνη επαναληπτικό, MDP, µουραµυλικό διπεπτίδιο, NACHT, πεδίο παρόν στο µεταγραφικό ενεργοποιητή κατηγορίας ΙΙ του µείζονος συµπλόκου ιστοσυµβατότητας του πρωτεϊνικού αναστολέα της νευρωνικής απόπτωσης, NALP3, πρωτεΐνη που περιέχει NACHT, LRR και PYD, PYD, πεδίο θανάτου πυρίνης Προσαρµογή από Church LD et al, Nat. Clini. Pract. Rheumatology, 2008, Vol.4,No.1

6 Η IL-1β ενεργοποιείται από την κασπάση-1 στο φλεγµονόσωµα της κρυοπυρίνης Το φλεγµονόσωµα είναι ένα µεγάλο σύµπλεγµα πρωτεϊνών, µε σηµαντικότερη την NALP3 Η ενεργοποίηση της NALP3 από φλεγµονώδη ερεθίσµατα, όπως οι κρύσταλλοι ουρικού µονονατρίου, οδηγεί σε παραγωγή ενεργού κασπάσης-1 Η κασπάση-1 διασπά την pro-il-1β στην ώριµη IL-1β Η παραγωγή της IL-1β είναι ευαίσθητη και ταχεία Dayer J-M Rheumatology 2003; Drenth JP et al. N Engl J Med 2006

7 Μηχανισµός δράσης Η IL-1 είναι µια κυτοκίνη που εµπλέκεται στο σύστηµα της φυσικής ανοσίας Υπάρχουν δύο δραστικές µορφές της IL-1 Η IL-1α είναι µία ενδοκυττάρια κυτοκίνη Η IL-1β, µία εκκριτική µορφή, είναι ισχυρός µεσολαβητής της Interleukin- 1β συστηµατικής και τοπικής φλεγµονής και έχει σηµαντικό ρόλο στην ιστική ανακατασκευή IL- 1α IL- 1β Απαιτείται ακριβής ρύθµιση για την διατήρηση της οµοιοστασίας Dayer J-M Rheumatology 2003; Drenth JP et al. N Engl J Med. 2006

8 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗΣ 1β Η ιντερλευκίνη 1β είναι µια προφλεγµονώδης κυτταροκίνη, που συντίθεται κύρια από τα µονοκύτταρα και τα µακροφάγα Aρχικά συντίθεται ως πρόδροµο πεπτίδιο (pro-il-1β) 2 υποδοχείς ΙL-1 στα κύτταραστόχους. Συνδέεται µε τον υποδοχέα IL-1RI Δρα ως µεσολαβητής της φλεγµονής

9 Επιπλέον δράσεις της IL-1β Εγκέφαλος (υποθάλαµος) Επαγωγή πυρετού και ευαισθητοποίησης στον πόνο Οστά Οστική επαναρρόφηση και καταστροφή του χόνδρου Ανοσολογική ενεργοποίηση Έκκριση φλεγµονωδών µορίων Ενδοθήλιο Επάγει την έκκριση (IL)-6 οδηγεί σε απελευθέρωση πρωτεϊνών οξείας φάσης Data from Dinarello CA, 1994; Figure adapted from Dinarello CA, 2005

10 Κληρονοµικά Αυτοφλεγµονώδη νοσήµατα

11 Χαρακτηριστικά κληρονοµικών φλεγµονωδών διαταραχών Νόσος Χαρακτηριστικά Συµπτώµατα Γονίδιο/πρωτεϊνικό παράγωγο (χρωµόσωµα) Κληρονοµικότητα CAPS 1 3 FCAS MWS NOMID/ CINCA Νεογνική έναρξη στους περισσότερους ασθενείς Κροεπαγόµενα συµπτωµάτα Καθηµερινά συµπτώµατα Κώφωση Κνιδωτικές βλάβες, όχι φαγούρα Επιπεφυκίτιδα Περιστασιακό οίδηµα της οπτικής θηλής Αρθραλγία, περιστασιακή µονοαρθρίτιδα NLRP3/NALP3 (1q44) Αυτοσωµική κυρίαρχη * Οικογενής µεσογειακός πυρετός (FMF) 1 3 Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν προγόνους από την Ανατολική Μεσόγειο Κρίσεις που διαρκούν 1 3 ηµέρες Ανταποκρίνεται σε κολχικίνη Ερυσιπελατοειδές ερύθηµα Σπάνια µονοαρθρίτιδα, συνήθως στα κάτω άκρα Άσηπτη περιτονίτιδα> 85% MEFV/πυρίνη (16p13.3) Αυτοσωµική εξασθενητική Σχετιζόµενο µε τον υποδοχέα του TNF περιοδικό σύνδροµο (TRAPS) 1 3 Κρίσεις που διαρκούν 1-4 εβδοµάδες Ανταποκρίνεται σε υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή Μεταναστευτική µυαλγία/ εξάνθηµα Επιπεφυκίτιδα Περικογχικό οίδηµα Σοβαρή µυαλγία, περιστασιακή µονοαρθρίτιδα Συχνά σοβαρή κοιλιαλγία Βουβωνοκήλη TNFRSF1A/TNFR (12p13.2) Αυτοσωµική κυρίαρχη ή σποραδική Σύνδροµο αυξηµένης IgD (HIDS) 1 3 Υποτροπιάζοντα επεισόδια που διαρκούν αρκετές ηµέρες Επάγεται από εµβολιασµό Συσχετίζεται µε αυξηµένη IgD και λεµφαδενοπάθεια Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα Επιπεφυκίτιδα Αρθραλγία Συχνά σοβαρή κοιλιαλγία µε έµετο MVK/µεβαλονική κινάση (12q24) Αυτοσωµική εξασθενητική * Η κληρονοµιά µπορεί να είναι σποραδική για NOMID/CINCA. FCAS, οικογενές κρυοεπαγόµενο αυτοφλεγµονώδες σύνδροµο, Ig, ανοσοσφαιρίνη, MWS, σύνδροµο Muckle Wells, NOMID, πολυσυστηµατική φλεγµονώδης νόσος νεογνικής έναρξης, CINCA, χρόνιο φλεγµονώδες νευρολογικό δερµατικό και αρθρικό σύνδροµο, TNF, παράγοντας νέκρωσης όγκων. 1 Farasat S et al. Arch Dermatol 2008;144: ; 2Glaser RL et al Curr Allergy Asthma Rep 2008;8:288 98; 3Touitou I et al BestPract Res Clin Rheumatol 2008;22:

12 CAPS Cryopyrin Assosiated Periodic Syndromes Το CAPS καλύπτει ένα φάσµα κληρονοµικών φλεγµονωδών διαταραχών Χαρακτηρίζεται από υπερπαραγωγή IL-1β Συνήθως συσχετίζεται µε µεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί την κρυοπυρίνη (πρωτεΐνη NALP3), ένα συστατικό του πρωτεϊνικού συµπλέγµατος που συµµετέχει στην παραγωγή IL-1β Η κληρονοµικότητα είναι γενικώς αυτόσωµη κυρίαρχη Κλινικά χαρακτηριστικά Στα συµπτώµατα συµπεριλαµβάνονται κνιδωτικό εξάνθηµα, επιπεφυκίτιδα, κώφωση, προβλήµατα όρασης και αρθρίτιδα Η έναρξη είναι σχεδόν πάντοτε νεογνική ή στη βρεφική ηλικία Το CAPS συσχετίζεται µε αύξηση των πρωτεϊνών οξείας φάσης C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) Αµυλοειδής-Α πρωτεΐνη ορού (SAA)

13 CAPS Cryopyrin Assosiated Periodic Syndromes Το CAPS καλύπτει ένα φάσµα κληρονοµικών φλεγµονωδών διαταραχών Χαρακτηρίζεται από υπερπαραγωγή IL-1β Συνήθως συσχετίζεται µε µεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί την κρυοπυρίνη (πρωτεΐνη NALP3), ένα συστατικό του πρωτεϊνικού συµπλέγµατος που συµµετέχει στην παραγωγή IL-1β Η κληρονοµικότητα είναι γενικώς αυτόσωµη κυρίαρχη Κλινικά χαρακτηριστικά Στα συµπτώµατα συµπεριλαµβάνονται κνιδωτικό εξάνθηµα, επιπεφυκίτιδα, κώφωση, προβλήµατα όρασης και αρθρίτιδα Η έναρξη είναι σχεδόν πάντοτε νεογνική ή στη βρεφική ηλικία Το CAPS συσχετίζεται µε αύξηση των πρωτεϊνών οξείας

14 Επιδηµιολογία του CAPS Σπάνιο 1 Η επίπτωση θεωρείται ότι είναι 1 2 ανά εκατοµµύριο στις ΗΠΑ και τη Δυτική Ευρώπη Ίση κατανοµή ανάµεσα σε άνδρες και γυναίκες Αυτή τη στιγµή, οι γνωστοί ασθενείς είναι κυρίως Καυκάσιοι Ο επιπολασµός µπορεί να είναι µεγαλύτερος από ότι θεωρείται αυτή τη στιγµή λόγω µη διαγνωσµένων περιπτώσεων ή περιπτώσεων εσφαλµένης διάγνωσης 2 Το 44% των ασθενών έλαβε περισσότερες από µία εσφαλµένες διαγνώσεις πριν διαγνωσθεί ορθά 1 Farasat S et al. Arch Dermatol 2008;144: ; 2 Stych B et al, Curr Med Res Opin 2008;24:

15 CAPS: φάσµα νόσου Οικογενές κρυοεπαγόµενο αυτοφλεγµονώδες σύνδροµο (FCAS) Κρυοεπαγόµενο Εξάνθηµα Αρθραλγία Σύνδροµο Muckle Wells (MWS) NOMID/CINCA Κνιδωτικό εξάνθηµα Προϊούσα χρόνια µηνιγγίτιδα Προοδευτική κώφωση Αµυλοείδωση AA (στο 25% των ασθενών) που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια Κώφωση Οπτική και νοητική βλάβη Παραµορφωτική αρθρίτιδα Επιπεφυκίτιδα ΗΠΙΟ ΣΟΒΑΡΟ

16 Κλινικά χαρακτηριστικά κρυοπυρινοπαθειών CAPS Χαρακτηριστικό FCAS MWS CINCA/NOMID Βαρύτητα Χαµηλή Μέτρια Υψηλή Πυροδότηση Έκθεση στο κρύο Καµιά Καµιά Συχνότητα εξανθήµατος/ πυρετού Καθηµερινά µε κιρκαδιανό ρυθµό Ποικίλλουν: Σπάνια έως καθηµερινά µε κιρκαδιανό ρυθµό Ποικίλλουν: Συνήθως σπάνια πυρετός µε καθηµερινό εξάνθηµα Αρθρώσεις Αρθραλγία Αρθραλγία, αρθρίτιδα Αρθραλγία, αρθρίτιδα, υπερπλαστική αρθροπάθεια Νευρολογικά Οφθαλµοί Επιπεφυκίτιδα Επιπεφυκίτιδα, ραγοειδίτιδα. Κώφωση Όχι Συχνά (60-70%) Συχνά (>60%) Αµυλοείδωση Όχι Συχνά (~25%) Συχνά (~25%) Χρόνια άσηπτη µηνιγγίτιδα (κεφαλαλγία, διανοητική υστέρηση) Ραγοειδίτιδα, οίδηµα οπτικής θηλής, πιθανή οπτική νευρίτις Κληρονοµικότητα Αυτοσωµατικός κυρίαρχος Αυτοσωµατικός κυρίαρχος (τυπικά, denovo (σπάνια) Denovo (τυπικά), αυτοσωµατικός κυρίαρχος (σπάνια)

17 Συµπτώµατα CAPS Καθηµερινά συµπτώµατα Διάχυτο κνιδωτικό εξάνθηµα Γριπώδη συµπτώµατα Επιπεφυκίτιδα Αναιµία Κεφαλαλγίες Κόπωση Μακροχρόνιες επιπτώσεις Κώφωση Παραµόρφωση των οστών και των αρθρώσεων Βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστηµα που οδηγεί σε απώλεια όρασης Αµυλοείδωση AA που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια και πρώιµο θάνατο

18 Βιοχηµικοί δείκτες που συσχετίζονται µε CAPS Το CAPS συσχετίζεται µε αυξηµένα επίπεδα CRP και SAA 1 1 Goldbach-Mansky R et al. N Engl J Med 2006;355:581 92

19 IL-1β σε CAPS ü Η παραγωγή IL-1β σε ολικό αίµα σε απάντηση σε λιποπολυσακχαρίδες (LPS) είναι αυξηµένη σε ασθενείς µε CAPS σε σχέση µε υγιείς µάρτυρες. ü Η παραγωγή των φλεγµονωδών κυτταροκινών IL-6 και IL-18 είναι επίσης αυξηµένες σε ασθενείς µε CAPS σε σχέση µε υγιείς µάρτυρες Stack JH et al. J Immunol 2005;175:2630 4

20 Το θεραπευτικό πρόβληµα To CAPS προκαλεί σημαντική νοσηρότητα: Υποτροπιάζοντα συμπτώματα κνιδωτικού εξανθήματος, πυρετού, αρθραλγιών, ρίγους, και κόπωσης Νεφρική και πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατο από συστηματική αμυλοείδωση Ο σχετικός κίνδυνος θανάτου για SAA >50 mg/l είναι 12.1 φορές μεγαλύτερος (95% CI: ) απ ότι σε ασθενείς με επίπεδα SAA <4mg/L (Lachman et al, 2007) Περίπου 40% των ασθενών με FCAS εγκαταλείπουν την εργασία τους ή μένουν άνεργοι σαν αποτέλεσμα της νόσου (Stych and Dobrovolny, 2008)

21 Θεραπείες για CAPS Λίγες επιλογές και καµιά στοχευµένη θεραπεία 1 Αντιφλεγµονώδεις παράγοντες µπορεί να ανακουφίσουν από συµπτώµατα, αλλά δεν αντιµετωπίζουν την υποκείµενη παθολογία 1 4 Μη-στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα (ΝSAIDS - ΜΣΑΦ) Υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή Αντιρρευµατικά φάρµακα τροποποιητικά της νόσου (DMARD) Aντι- TNF-α θεραπείες Θεραπείες κατά της IL-1 ενδείξεις για την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα τους προκύπτουν από κλινικές µελέτες: Anakinra ανοικτές µελέτες 3,5 7 Rilonacept τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης ΙΙΙ σε ενηλίκους 8 Canakinumab τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης ΙΙΙ σε παιδιά και ενηλίκους 9 1 Farasat S et al. 2008; 2 Touitou I, Kone-Paut I. 2008; 3 Hawkins PN, Lachmann HJ. 2003; 4 Glaser RL, Goldbach-Mansky R. 2008; 5 Hoffman HM et al. 2004; 6 Ross JB et al. 2008; 7 Goldbach-Mansky R et al. 2006; 8 Hoffman HM et al 2008; 9 Lachmann HJ et al. 2008

22 Στοχοποιηµένη αναστολή της IL-1β µε το canakinumab Πλήρως ανθρώπινο µονοκλωνικό αντίσωµα (IgG1/k / 145 kd) Canakinumab Δεσµεύεται άµεσα στην ανθρώπινη (και του σκιουροπίθηκου) IL-1β IL- 1β Εµποδίζει την σύνδεση της IL-1β στον υποδοχέα της, µε αποτέλεσµα την αδρανοποίησή της Δεν έχει διασταυρούµενη αντιδραστικότητα µε την ανθρώπινη IL-1α, IL-1Ra, και άλλα µέλη της οικογένειας της IL-1

23 Canakinumab Ένα πλήρως ανθρώπινο IgG1 µονοκλωνικό αντίσωµα κατά της anti- IL-1 1 ü Δεν παρουσιάζει διασταυρούµενη αντίδραση µε IL-1α ή IL-1Ra Συνδέεται στην ανθρώπινη IL-1 µε υψηλή συγγένεια, εποµένως, προλαµβάνει τη σύνδεση της IL-1 στον υποδοχέα της, IL-1RI Μακρά ηµιζωή στο πλάσµα: ηµέρες, 1,2 αποτελεσµατική στο πικοµοριακό εύρος Χορηγείται µε υποδόρια ένεση µία φορά ανά 8 εβδοµάδες, 150 mg/ένεση σε ενηλίκους 3 Canakinumab Φυσιολογική μεταγωγή σημάτων IL- 1β Canakinumab: συνδέεται με IL- 1 1 Alten R et al. Arthritis Res Ther 2008;10:R67; 2 Lachmann HJ et al. Clin Exp Rheumatol 2008a;26:181; 3 Lachmann HJ et al. Ann Rheum Dis 2008b;67(Suppl 2):49.

24 Ανάπτυξη του canakinumab Τα ανθρωποποιηµένα mab χαρακτηρίζονται από: Χαµηλή αντιγονικότητα Χαµηλό ποσοστό τοπικών αντιδράσεων στο σηµείο χορήγησης Μακρύ χρόνο ηµίσειας ζωής (άρα και σπανιότερη χορήγηση) Χαµηλή φαρµακοκινητική διαφοροποίηση από ασθενή σε ασθενή Lonberg N. 2008; Lonberg N. 2005

25 Σχεδιασµός της µελέτης φάσης ΙII - D2304 Πρώτο μέρος Ανοικτή περίοδος θεραπείας 1 ένεση (8 εβδομάδες) Δεύτερο μέρος Περίοδος απόσυρσης, τυχαιοποιημένη, διπλή- τυφλή, ελεγχόμενη με placebo 3 injecyons (24 weeks) Τρίτο μέρος Ανοικτή περίοδος θεραπείας 2 ενέσεις (16 εβδομάδες) Week Study visits Canakinumab/placebo: όχι υποτροπή Canakinumab Canakinumab Canakinumab/placebo: υποτροπή Canakinumab Ένεση Τυχαιοποίηση των ασθενών που απάντησαν στο canakinumab στο 1 ο μέρος σε canakinumab/placebo Προσαρµογή από Lachmann HJ et al. New Engl J Med 2009;360:32 41.

26 Μία δόση του Canakinumab παρέχει ταχεία κλινική και εργαστηριακή απάντηση σε 24 ώρες Αµέσως πριν την πρώτη θεραπεία 1 ο μέρος 97% των ασθενών με CAPS πέτυχαν πλήρη απάντηση Οι ασθενείς απάντησαν άμεσα σε 24 ώρες- τα συμπτώματα περιορίστηκαν στο ελάχιστο 2 ο μέρος Canakinumab group: 100 % κλινική και βιολογική ύφεση στη διπλή- τυφλή φάση των 24 εβδομάδων, 0% υποτροπή Placebo group: 81% υποτροπή μέσο διάστημα για την υποτροπή 100 μέρες 3 ο μέρος Η ύφεση διατηρήθηκε για έως 48 εβδομάδες στο 90% των ασθενών που προχώρησαν στο 3 ο μέρος 24 ώρες µετά την πρώτη θεραπεία Lachmann HJ et al. New Engl J Med 2009;360:32 41

27 Το Canakinumab επάγει µακροχρόνια ύφεση στo CAPS Ασθενείς χωρίς εξάρσεις(%) Canakinumab 150 mg sc κάθε 2 μήνες (N=15) 81% των ασθενών σε placebo παρουσίασαν κρίση(p <0.001) Μέσο διάστημα για κρίση από την έναρξη του Μέρους II ήταν 100 μέρες Διάστημα από την τυχαιοποίηση (μήνες) Placebo (N=16) Καμπύλη Kaplan Meier για την αναλογία των ασθενών που παρέμειναν ελεύθεροι από συμπτώματα στο τέλος της δεύτερου μέρους Lachmann HJ et al. New Engl J Med 2009;360:32 41

28 Median CRP (mg/l) Επίπεδα CRP κατά την αγωγή µε canakinumab * ** Canakinumab Placebo Φυσιολογικό όριο 1 εβδ από έναρξη μέρους 1 8 εβδ από έναρξη μέρους 3 0 Part 1 * baseline Start of part 2 Start of part 3 ** End of study Canakinumab Canakinumab or placebo Τα μέσα επίπεδα SAA του ορού ήσαν επίσης: Στα φυσιολογικά όρια στο τέλος του μέρους 1 Canakinumab Παρέμειναν φυσιολογικά κατά την αγωγή με canakinumab Αυξήθιηκαν κατά τη διάρκεια του 2 ου μέρους σε ασθενείς που λάμβαναν placebo Lachmann HJ et al. New Engl J Med 2009;360:32 41

29 Συµπεράσµατα της αποτελεσµατικότητας του Canakinumab στα CAPS Μία δόση του Canakinumab παρέχει ταχεία κλινική και εργαστηριακή απάντηση σε 24 ώρες, στο σύνολο σχεδόν των ασθενών µε CAPS Το Canakinumab επάγει διατηρήσιµη ύφεση στα CAPS, µε τους ασθενείς να χρειάζονται 1 ένεση κάθε 8 εβδοµάδες Το Canakinumab επάγει κλινική και διατηρήσιµη κλινική ύφεση στο πλήρες φάσµα των φαινότυπων* στο CAPS, σε όλες τις οµάδες που µελετήθηκαν (>4 έτη) *FCAS, Muckle Wells, NOMID Lachmann HJ et al. New Engl J Med 2009;360:32 41

30 Canakinumab στα CAPS- ασφάλεια Η µικρή επίπτωση τοπικών αντιδράσεων σε συνδυασµό µε το µεσοδιάστηµα των 8 εβδοµάδων ανά δόση, κάνει το Canakinumab καλά ανεκτό Δεν έχουν ανιχνευθεί anti-canakinumab αντισώµατα Η πλέον συχνή ανεπιθύµητη ενέργεια σχετιζόµενη µε το φάρµακο ήταν λοιµώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού Όλες οι λοιµώξεις απάντησαν στη συνήθη θεραπεία- δεν παρατηρήθηκαν ευκαιριακές λοιµώξεις Lachmann HJ et al. New Engl J Med 2009;360:32 41

31 CANAKINUMAB Ø Toν Ιούνιο του 2009 ο FDA ενέκρινε το canakinumab για τη θεραπεία του CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. Lachmann HJ et al, N Engl J Med Jun 4;360(23):

32 Ουρική Αρθρίτιδα

33 Ουρική αρθρίτιδα: αυτοφλεγµονώδης νόσος Kastner DL, Aksentijevich I Cell 140, March 19, 2010

34 Μηχανισµός Φλεγµονής στην ουρική αρθρίτιδα 1) Αναγνώριση των κρυστάλλων ουρικού µονονατρίου από κυτταρικούς υποδοχείς του συστήµατος φυσικής ή µη ειδικής ανοσίας (TLR2 και 4) 2) Μέσω του σηµατοδοτικού µηχανισµού του NF-κΒ παράγεται προ ΙL-1β 3) Πρόσληψη των κρυστάλλων ουρικού µονονατρίου από φαγοκύτταρα (πχ µακροφάγα) 4) Διέγερση του φλεγµονοσώµατος NALP3, ενεργοποίηση της κασπάσης 1 και µετατροπή της προ IL-1β σε IL-1β 4) Απελευθέρωση IL-1β στην κυκλοφορία 5) Ενεργοποίηση καταρράκτη φλεγµονής και επιστράτευση των NEUT Kastner DL, Aksentijevich I Cell 140, March 19, 2010

35 Ο Πόνος στην Ουρική Αρθρίτιδα Οι περισσότεροι ασθενείς αισθάνονται σοβαρό πόνο στη διάρκεια των κρίσεων Ο πόνος των κρίσεων είναι ο ίδιος ή µεγαλύτερος από τον πόνο της οστεοαρθρίτιδας ή της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας Η IL-1β διεγείρει τον πόνο: 1. άµεσα, ενεργοποιώντας υποδοχείς πόνου, 2. έµµεσα, µέσω ενεργοποίησης άλλων µορίων στον καταρράκτη σηµατοδότησης 3. αυξάνοντας την ευαισθησία στον πόνο (υπεραλγησία) Ren K, Torres R: Role of interleukin-1beta during pain and inflammation. Brain Res Rev 2009, 60:57-64.

36 Θεραπευτικοί στόχοι στην Ουρική αρθρίτιδα 1,2 Περιορισµός παρουσίας κρυστάλλων ουρικού µονονατρίου Επιτυγχάνεται µε µείωση των επιπέδων του ουρικού στον ορό < 6 mg/dl µε θεραπείες µείωσης του ουρικού οξέος Θεραπεία της φλεγµονής που σχετίζεται µε την παρουσία των κρυστάλλων του ουρικού µονονατρίου Απαιτείται θεραπεία µε αντιφλεγµονώδη φάρµακα, κολχικίνη, στεροειδή Πρόληψη εµφάνισης νέων φλεγµονωδών επεισοδίων, ιδιαίτερα κατά την έναρξη αντιυπερουριχαιµικής αγωγής Απαιτείται προφύλαξη µε αντιφλεγµονώδη φάρµακα, κολχικίνη, στεροειδή Πρόληψη εµφάνισης τόφων και διαβρώσεων ή µείωση υπαρχόντων τόφων 3,4 1 Pascual E, et al. Curr Opin Rheumatol 2007;19:122 7; 2 Fels E, et al Curr Opin Rheumatol 2008;20: ; 3 Dalbeth N et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1804-7; 4 Becker MA et al. J Rheumatol 2009;36:

37 Πολλοί ασθενείς υποθεραπεύονται Υποδοσολογία Μειωµένη συµµόρφωση Διαταραχές ανοχής Υποθεράπεια Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, νεφροτοξικότητα Συνοσηρότητα

38 Ουρική αρθρίτιδα και συνοσηρότητα ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ 58% ΥΠΕΡΤΑΣΗ 58% ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΛΙΠΙΔΙΩΝ 45% ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ 18.6% ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ (Αθηροσκλήρυνση, διαταραχές ρυθµού)10% - 15% ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ 20%

39 Πόσο ασφαλής είναι η συνήθης αγωγή της ουρικής αρθρίτιδας?

40 Αντενδείξεις στην αγωγή (κριτήρια FDA) Στα NSAIDs: υπέρταση, καρδιαγγειακή νόσος, ΧΝΑ, ΓΟΠ Στα γλυκοκορτικοειδή: υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιαγγειακή νόσος, υπερλιπιδαιµία, ΓΟΠ, οστεοπόρωση Στην κολχικίνη: XNA, χρόνια ηπατίτιδα Στην αλλοπουρινόλη: XNA, χρόνια ηπατίτιδα, υπερευαισθησία στην αλλοπουρινόλη Στην προβενεσίδη: XNA, σοβαρή ΓΟΠ FDA Prescription Drug Labeling. Training/ForHealthProfessionals/UCM pdf. Accessed Dec 6, 2010

41 Εκκρεµή θεραπευτικά προβλήµατα στην ουρική αρθρίτιδα Οι θεραπείες πρώτης γραµµής στην κρίση ουρικής στοχεύουν το άλγος και την φλεγµονή Οι καθιερωµένες θεραπείες NSAIDs, κολχικίνη και κορτικοειδή δεν είναι πάντα αποτελεσµατικές ή µπορεί να αντενδείκνυνται Πολλές περιπτώσεις ουρικής εκδηλώνονται σε ασθενείς µε πολλά ιατρικά προβλήµατα Οι υποκείµενες συννοσηρότητες συχνά περιορίζουν την επιλογή θεραπείας, καθώς µπορεί να τις επιδεινώσουν Υπάρχει εποµένως ανάγκη για άλλη θεραπεία που να αναστέλλει το αυτοφλεγµονώδες σύνδροµο της οξείας ουρικής Η IL-1β είναι κύριος θεραπευτικός στόχος στην ουρική αρθρίτιδα IL- 1, interleukin- 1; NSAIDs, non- steroidal anl- inflammatory drugs

42 Canakinumab (ACZ885) vs. triamcinolone acetonide for treatment of acute flares and prevention of recurrent flares in gouty arthritis patients refractory to or contraindicated to NSAIDs and/or colchicine Alexander So 1, Marc De Meulemeester 2, Talha Shamim 3, Andrey Pikhlak 4, A. Eftal Yücel 5, Udayasankar Arulmani 6, Dominik Richard 6, Valda Murphy 6, Peter Sallstig 6, Naomi Schlesinger 7 1 CHU Vaudois, University of Lausanne, Switzerland; 2 Gozee, Belgium; 3 Heartland Clinical Research, Omaha, NE, USA; 4 Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russia; 5 Başkent University, Ankara, Turkey; 6 Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 7 UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, NJ, USA ACR, 2009, oral presentation

43 Κύρια κριτήρια εισαγωγής Κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισµού Οξεία κρίση ουρικής τις τελευταίες 5 µέρες Τουλάχιστον µία προηγούµενη κρίση Ένταση άλγους 50 mm σε mm VAS για πόνο Ανθεκτικότητα ή αντένδειξη στα ΜΣΑΦ ή/και κολχικίνη Οι ασθενείς σε θεραπεία µείωσης του ουρικού δεν επιτρέπεται να αλλάξουν δόση κατά τη διάρκεια της µελέτης Κύρια κριτήρια αποκλεισµού Χρήση ειδικών αναλγητικών εντός καθορισµένου διαστήµατος πριν το screening Χρήση των anakinra, rilonacept ή άλλων βιολογικών εντός καθορισµένου διαστήµατος πριν την είσοδο στη µελέτη Σοβαρή νεφρική βλάβη Ενεργείς ή υποτροπιάζουσες λοιµώξεις NSAIDs, non- steroidal anl- inflammatory drugs; VAS, visual analog scale

44 Στόχοι και αξιολογήσεις Κύριος: Να αξιολογηθεί η δόση του canakinumab που επιφέρει συγκρίσιµη αποτελεσµατικότητα µε triamcinolone acetonide 40 mg i.m. στις 72 ώρες µετά την έγχυση, όπως εκτιµάται από αναλογική κλίµακα άλγους από τον ασθενή Δευτερεύοντες: Διάστηµα για µείωση του άλγους κατά 50% Διάστηµα για επανεµφάνιση κρίσης Μεταβλητές ασφάλειας (AE, ΣAEς, τοπικές αντιδράσεις έγχυσης) Εκτίµηση του άλγους: Εκτίµηση του άλγους από τους ασθενείς στην έναρξη και σε κάθε επόµενη επίσκεψη µε οπτική αναλογική κλίµακα (VAS) και διακύµανση από τα 0 mm χωρίς πόνο έως τα 100 mm αφόρητος πόνος AE, adverse event; SAE, serious AE; VAS, visual analog scale

45 Το Canakinumab 150 mg παρείχε μεγαλύτερη ανακούφιση από το άλγος με ταχύτερη έναρξη έναντι της triamcinolone acetonide LS mean change ± SE Στατιστικά σημαντική, δοσοεξαρτώμενη απάντηση στο canakinumab παρατηρήθηκε στις 72 ώρες ( p < 0.05) * 50 * * * * * * *p < 0.05 Hours Days Time post- dose Time 24 h 48 h 72 h 4 d 5 d 6 d 7 d Canakinumab 150 mg vs TA: Mean difference, mm Canakinumab 10 mg Canakinumab 25 mg Canakinumab 50 mg Canakinumab 90 mg Canakinumab 150 mg Triamcinolone acetonide 40 mg p value <

46 Το Canakinumab 150 mg ανέστειλε τις υποτροπιάζουσες κρίσεις Το Canakinumab 150 mg μείωσε τις υποτροπιάζουσες κρίσεις κατά 94% vs triamcinolone acetonide για 8 εβδομάδες από τη χορήγηση CumulaLve rate (%) Χρόνος για την πρώτη οξεία υποτροπή της ουρικής Canakinumab 150 mg Triamcinolone acetonide 40 mg Χρόνος μετά τη χορήγηση (μέρες) PaLents with a recurrent flare by week 8, n (%) 10 mg (n = 28) 25 mg (n = 29) Canakinumab 50 mg (n = 28) 90 mg (n = 29) 150 mg n = 27) TA 40 mg (n = 56) 1 (3.6) 3 (10.3) 1 (3.6) 4 (13.8) 1 (3.7) 25 (45.4) Hazard ralo (vs TA) p value

47 Το canakinumab επανέφερε την CRP σε φυσιολογικά επίπεδα Μέχρι την 7 η µέρα η µέση τιµή της CRP ήταν σε φυσιολογικά επίπεδα στην οµάδα του canakinumab αλλά όχι στην οµάδα της triamcinolone acetonide Median CRP (mg/l) ULN, 3.0 mg/l Time post- dose (days) Canakinumab 10 mg Canakinumab 25 mg Canakinumab 50 mg Canakinumab 90 mg Canakinumab 150 mg Triamcinolone acetonide 40 mg ULN CRP, C- reaclve protein; ULN, upper limit of normal

48 Το Canakinumab ήταν καλά ανεκτό Παράμετρος, n (%) 10 mg (n = 28) 25 mg (n = 29) Canakinumab 50 mg (n = 29) 90 mg (n = 29) 150 mg n = 28) TA 40 mg (n = 57) Ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) Οποιαδήποτε 10 (35.7) 13 (44.8) 15 (51.7) 12 (41.4) 9 (32.1) 24 (42.1) Λοιμώξεις- AE 0 3 (10.3) 3 (10.3) 2 (6.9) 2 (7.1) 4 (7.0) Αντίδραση σημείου έγχυσης υποδόρια 1 (3.6) 0 1 (3.4) 1 (3.4) 1 (3.6) 2 (3.5) ενδομυϊκή 1 (3.6) (1.8) Σοβαρές AE Οποιαδήποτε 0 2 (6.9) 2 (6.9) (1.8) Σκωληκοειδίτιδα 0 1 (3.4) 1 (3.4) Βρογχίτιδα 0 1 (3.4) Στένωση καρωτίδας (3.4) Αγγειακή εγκεφαλική διαταραχή (1.8) Οι πιο συχνές AEs ήσαν λοιμώξεις. Η επίπτωση των λοιμώξεων ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ομάδων της triamcinolone acetonide και του canakinumab Χωρίς διαφορετικό τύπο AE μεταξύ των ομάδων θεραπείας Όλες οι σοβαρές AE εκτιμήθηκε ότι δεν σχετίζονταν με την αγωγή

49 Συμπεράσματα Το Canakinumab 150 mg παρείχε µεγαλύτερη και ταχύτερη ανακούφιση από τον πόνο συγκριτικά µε την triamcinolone actetonide σε οξείες κρίσεις σε ασθενείς µε ουρική αρθρίτιδα ανθεκτικούς ή µε αντένδειξη στα ΜΣΑΦ ή/και την κολχικίνη Το Canakinumab 150 mg ανέστειλε τις κρίσεις της ουρικής αρθρίτιδας κατά 94% συγκριτικά µε την triamcinolone acteonide σε διάστηµα 8 εβδοµάδων Το Canakinumab ήταν καλά ανεκτό και το 97% των ασθενών δεν είχαν αντίδραση στο σηµείο της έγχυσης Το Canakinumab στη δόση των 150 mg προκρίθηκε για περαιτέρω µελέτες φάσης III στην ουρική αρθρίτιδα

50 Efficacy of Canakinumab (ACZ885), a Fully Human Anti-Interleukin (IL)-1beta Monoclonal Antibody, In the Prevention of Flares in Gout Patients Initiating Allopurinol Therapy

51 Σχεδιασµός Μελέτης Screening Treatment Follow-up Week Visit Randomization 1:7 16-wk assessment (interim analysis) 24-wk assessment 432 randomized patients initiating allopurinol ( 1 mo) Canakinumab 25 mg sc, d 1 (n=55) Canakinumab 50 mg sc, d 1 (n=54) Canakinumab 100 mg sc, d 1 (n=54) Canakinumab 200 mg sc, d 1 (n=54) Canakinumab 300 mg sc, d 1 (n=53) Allopurinol up to 300 mg adjusted for GFR Rescue medication with naproxen or prednisolone/prednisone permitted 391 (91%) completed Canakinumab sc q4wk: 50 mg, d 1 and 29; 25 mg, d 57 and 85 (n=54) Active comparator: Colchicine 0.5 mg/d for 16 wk (n=108) GFR, glomerular filtration rate; q4wk, every 4 weeks; s.c., subcutaneous Patients from 75 centres in 16 countries Enrollment from Nov 2008 to Aug 2009

52 Κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισµού Κύρια κριτήρια εισαγωγής: 2 κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας τον προηγούµενο χρόνο Έναρξη θεραπείας µείωσης του ουρικού οξέως µε αλλοπουρινόλη (εντός 1 µήνα πρίν την επίσκεψη screening) BMI 40 kg/m 2 Κύρια κριτήρια αποκλεισµού: Οξεία κρίση ουρικής αρθρίτιδας εντός 2 εβδοµάδων από ή κατά τη διάρκεια του screening Ιστορικό δυσανεξίας, αλλεργείας ή αντένδειξης σε κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη Χρήση συγκεκριµένων αναλγητικών σε καθορισµένα διαστήµατα πρίν το screening Σοβαρή νεφρική βλάβη (εκτιµώµενη CrCl< 30 ml/min τους τελευταίους 6 µήνες Ενεργείς ή υποτροπιάζουσες λοιµώξεις BMI, body mass index; ULT, urate-lowering therapy

53 Στόχοι και αξιολογήσεις Κύριος: Να αξιολογηθεί η δόση του canakinumab που επιφέρει συγκρίσιµη αποτελεσµατικότητα µε την κολχικίνη 0.5 mg ηµερησίως αναφορικά µε το µέσο αριθµό κρίσεων σε διάστηµα 16 εβδοµάδων Δευτερεύοντες: Αριθµός ασθενών µε κρίσεις Ποσοστό ασθενών µε τουλάχιστον 1 κρίση Χρονικό διάστηµα εµφάνισης 1 ης κρίσης Επίπεδα CRP Ασφάλεια και ανοχή Εκτίµηση των κρίσεων: Αναφορές ασθενών σε ηµερολόγιο (µέχρι 7 ηµέρες) Εκτίµηση του άλγους από τους ασθενείς µε οπτική αναλογική κλίµακα (VAS) και διακύµανση από τα 0 mm χωρίς πόνο έως τα 100 mm αφόρητος πόνος και µε κλίµακα Likert 5 σηµείων

54 Σύνοψη αποτελεσµάτων Το Canakinumab σε δόσεις 50mg µείωσε σηµαντικά τον αριθµό των κρίσεων ανά ασθενή συγκριτικά µε την κολχικίνη στα 0.5mg Όλες οι δόσεις του canakinumab 50 mg ήταν αποτελεσµατικότερες από την κολχικίνη 0.5mg αναφορικά µε τον αριθµό των κρίσεων στις 16 εβδοµάδες Η αποτελεσµατικότητα αυτή δεν ήταν δοσοεξαρτώµενη Ανάµεσα στις µελετώµενες δόσεις του canakinumab δεν αναγνωρίστηκε συγκρίσιµη δόση µε την κολχικίνη στα 0.5mg

55 Σηµαντικά λιγότεροι ασθενείς παρουσίασαν 1 κρίσεις στην οµάδα του Canakinumab σε σύγκριση µε την κολχικίνη σε διάστηµα 16 εβδοµάδων Patients (%) * 27.3 * 16.7 * 14.8 * 18.5 * * mg 50 mg 100 mg 200 mg 300 mg q4wk 0.5 mg Canakinumab Colchicine *P 0.05 for all canakinumab doses vs colchicine 0.5 mg once daily. Logistic regression with treatment group, allopurinol dose at baseline and BMI at baseline as covariates. BMI, body mass index; q4wk, every 4 weeks

56 Το Canakinumab σε δόσεις 50mg καθυστέρησε την υποτροπή των κρίσεων συγκριτικά µε την κολχικίνη Time to First Flare 58.2% Colchicine 0.5 mg Cumulative event rate (%) Weeks % Canakinumab 25 mg 31.6%* Canakinumab 50 mg 29.1%* Canakinumab 100 mg 24.8%* Canakinumab 200 mg 19.2%* Canakinumab 300 mg 17.0%* Canakinumab q4wk *p 0.05 vs colchicine 0.5 mg once daily; 1 Cox s proportional hazard regression model with treatment group, allopurinol dose at baseline and BMI at baseline as covariates. Figure shows Kaplan-Meier estimates of time to first flare. BMI, body mass index; CI, confidence interval; q4wk, every 4 weeks

57 Συµπεράσµατα Μεγαλύτερη τυχαιοποιηµενη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική µελέτη για την εκτίµηση της προφύλαξης από κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας κατά την έναρξη θεραπείας µείωσης ουρικού οξέως Μία ή µηνιαίες δόσεις canakinumab καθυστέρησαν την εµφάνιση κρίσεων σε ασθενείς που άρχισαν θεραπεία µείωσης ουρικού οξέως Δόσεις του Canakinumab 50 mg οδήγησαν σε: Λιγότερες κρίσεις ανά ασθενή συγκριτικά µε την κολχικίνη (62% - 72% µείωση σχετικού κινδύνου) Λιγότεροι ασθενείς εµφάνισαν 1 κρίσεις συγκριτικά µε την κολχικίνη Παρόµοιο προφίλ ανοχής σε όλα τα δοσολογικά σχήµατα του canakinumab Οι δόσεις του Canakinumab 50 mg προκρίθηκαν για περαιτέρω έρευνα σε µελέτες φάσης ΙΙΙ για προφύλαξη από κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας

58 ΣΥΝΟΨΗ H ουρική αρθρίτιδα είναι η πιο συχνή µορφή φλεγµονώδους αρθρίτιδας στους ενήλικες Μια εξελισσόµενη νόσος που καταλήγει σε χρόνιο πόνο, καταστροφή των αρθρώσεων και αναπηρία εάν δεν αντιµετωπιστεί ή όταν είναι ανθεκτική στη θεραπεία Οφείλεται σε εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού µονονατρίου στις αρθρώσεις; Αυτοί ενεργοποιούν το σύστηµα φυσικής ανοσίας και προκαλούν την παραγωγή της Pro IL-1β Οι υπάρχουσες θεραπείες αναστέλλουν την παραγωγή ουρικού οξέος και την φλεγµονή αλλά: Υπάρχει περιορισµένη αποτελεσµατικότητα, ειδικά σε ασθενείς µε συνοσηρότητες Τα προβλήµατα ανοχής και οι συνοσηρότητες περιορίζουν την χρήση κάποιων θεραπειών Δεν επιτυγχάνεται πραγµατικό όφελος σε σχέση µε την φλεγµονή και την πρόληψη των κρίσεων Συνεπώς δηµιουργείται η ανάγκη για εναλλακτικές θεραπείες Η σηµασία της IL-1β στην διαδικασία της αυτοφλεγµονής υποδεικνύει ένα πιθανό ρόλο των θεραπειών αναστολής της IL-1β στην θεραπευτική αντιµετώπιση τους ουρικής αρθρίτιδας Τα αποτελέσµατα των µελετών αξιολόγησης της δράσης του Canakinumab σε ασθενείς µε ουρική αρθρίτιδα είναι ενθαρυντικά.