ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Saizen 8 mg click.easy

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Saizen 8 mg click.easy

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Saizen 8 mg click.easy, κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο του Saizen 8 mg click.easy περιέχει Σωματοτροπίνη* (ανασυνδυασμένη ανθρώπινη αυξητική ορμόνη). *παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα θηλαστικών. Η ανασύσταση με το περιεχόμενο του φυσιγγίου του βακτηριοστατικού διαλύτη δίνει μία συγκέντρωση 5,83 mg ανά ml. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα. Λευκή λυοφιλοποιημένη κόνις και διαυγές, άχρωμο διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Saizen ενδείκνυται για τη θεραπεία της: ανεπάρκειας ανάπτυξης σε παιδιά, που προκαλείται από μειωμένη έκκριση ή απουσία έκκρισης της ενδογενούς αυξητικής ορμόνης. ανεπάρκειας ανάπτυξης σε κορίτσια με γοναδική δυσγενεσία (Σύνδρομο Turner), που έχει επιβεβαιωθεί με χρωμοσωμική ανάλυση. ανεπάρκειας ανάπτυξης σε παιδιά πριν την εφηβεία, λόγω χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (CRF). διαταραχές ανάπτυξης (πραγματικό ύψος SDS < -2,5 και ύψος κατόπιν αναγωγής βάσει του ύψους των γονέων SDS < -1) σε μικρού αναστήματος παιδιά που έχουν γεννηθεί ελλειποβαρή σε σχέση με την ηλικία κύησης (SGA), με βάρος γέννησης και/ή ύψος κάτω από 2 SD, που δεν κατάφεραν να εκδηλώσουν επαρκή ανάπτυξη (HV SDS < 0 κατά το προηγούμενο έτος) μέχρι την ηλικία των 4 ετών ή αργότερα. θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες με σοβαρή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης η οποία έχει διαγνωσθεί με μια δυναμική διαγνωστική δοκιμασία για την ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης. Οι ασθενείς πρέπει επίσης να πληρούν τα εξής κριτήρια: Εμφάνιση της νόσου σε παιδική ηλικία: Οι ασθενείς που είχαν διαγνωστεί ως έχοντες ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, πρέπει να επανεξεταστούν και η ανεπάρκειά τους σε αυξητική ορμόνη να επιβεβαιωθεί πριν την έναρξη της θεραπείας υποκατάστασης με Saizen. Εμφάνιση της νόσου σε ενήλικες: Οι ασθενείς πρέπει να έχουν ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης ως αποτέλεσμα υποθαλαμικής ή υποφυσιακής νόσου και επιπλέον να έχουν διαγνωστεί με μία τουλάχιστον ακόμη ορμονική ανεπάρκεια (εκτός της προλακτίνης) πριν την έναρξη της θεραπείας αποκατάστασης. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

3 Το Saizen 8 mg click.easy προορίζεται για χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η δοσολογία του Saizen θα πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή με βάση την επιφάνεια του σώματος (ΕΣ) ή το σωματικό βάρος (ΣΒ). Το Saizen συνιστάται να χορηγείται πριν από τον ύπνο με την ακόλουθη δοσολογία: Ανεπάρκεια ανάπτυξης λόγω ανεπαρκούς έκκρισης ενδογενούς αυξητικής ορμόνης: 0,7-1,0 mg/m 2 επιφανείας σώματος (ΕΣ) ημερησίως ή 0,025-0,035 mg/kg σωματικού βάρους (ΣΒ) ημερησίως με υποδόρια χορήγηση. Ανεπάρκεια ανάπτυξης σε κορίτσια λόγω γοναδικής δυσγενεσίας (Σύνδρομο Turner): 1,4 mg/m 2 επιφανείας σώματος (ΕΣ) ημερησίως ή 0,045 0,050 mg/kg σωματικού βάρους (ΣΒ) ημερησίως με υποδόρια χορήγηση. Ταυτόχρονη θεραπεία με μη ανδρογονικά αναβολικά στεροειδή σε ασθενείς με σύνδρομο Turner μπορεί να προάγει αυξητική ανταπόκριση. Ανεπάρκεια ανάπτυξης σε παιδιά πριν την εφηβεία λόγω χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας : 1,4 mg/m 2 επιφανείας σώματος (ΕΣ), περίπου ίση με 0,045 0,050 mg/kg σωματικού βάρους (ΣΒ), ημερησίως με υποδόρια χορήγηση. Ανεπάρκεια ανάπτυξης σε παιδιά με κοντό ανάστημα γεννημένα SGA : Η προτεινόμενη ημερήσια δόση είναι 0,035 mg/kg σωματικού βάρους (ή 1 mg/m 2 /ημέρα, ισοδύναμο με 0,1 IU/kg/ημέρα ή 3 IU/m 2 /ημέρα) ανά ημέρα, με υποδόρια χορήγηση. Διάρκεια της θεραπείας Η θεραπευτική αγωγή θα πρέπει να διακοπεί όταν ο ασθενής έχει φθάσει σε ένα ικανοποιητικό ύψος ενήλικα ή υπάρξει σύγκλειση των επιφύσεων. Για διαταραχές ανάπτυξης σε μικρού αναστήματος παιδιά που έχουν γεννηθεί SGA, η θεραπεία συστήνεται συνήθως έως ότου επιτευχθεί το τελικό ύψος. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί μετά το 1 έτος εάν η ταχύτητα αύξησης του ύψους SDS είναι μικρότερη από +1. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί όταν επιτευχθεί το τελικό ύψος (ορισμένη ως ταχύτητα αύξησης ύψους < 2 cm/έτος), και εάν απαιτείται επιβεβαίωση σε περίπτωση που η ηλικία των οστών είναι > 14 ετών (κορίτσια) ή > 16 ετών (αγόρια), καθώς αντιστοιχεί στην συνένωση αυξητικών πλακών των επιφύσεων. Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης σε ενήλικες: Κατά την έναρξη της θεραπείας με σωματοτροπίνη συνιστάται η υποδόρια ένεση χαμηλών δόσεων των 0,15-0,3 mg ημερησίως. Η δόση αυτή πρέπει να προσαρμόζεται σταδιακά, υπό τον έλεγχο των τιμών του αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1). Η προτεινόμενη τελική δόση αυξητικής ορμόνης σπανίως υπερβαίνει 1,0 mg/ημέρα. Γενικά, πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση. Σε μεγαλύτερους σε ηλικία ή υπέρβαρους ασθενείς, μπορεί να είναι απαραίτητες μικρότερες δόσεις. Τρόπος χορήγησης Για τη χορήγηση του ανασυσταμένου ενέσιμου διαλύματος Saizen 8 mg click.easy, ακολουθήστε τις οδηγίες που δίνονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης του φαρμάκου και στο εγχειρίδιο οδηγιών που παρέχεται με την επιλεχθείσα συσκευή αυτοχορήγησης: συσκευή αυτοχορήγησης one.click συσκευή αυτοχορήγησης cool.click χωρίς βελόνα ή συσκευή αυτοχορήγησης easypod TM. Βλ. επίσης την παράγραφο 6.6 για οδηγίες χρήσης/χειρισμού. 4.3 Αντενδείξεις Το Saizen δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά στα οποία έχει συμβεί η σύγκλειση των επιφύσεων. Το Saizen αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη σωματοτροπίνη και σε

4 οποιοδήποτε από τα έκδοχα της κόνεως για ενέσιμο διάλυμα ή του διαλύτη. Το Saizen αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργή νεοπλασία. Οποιαδήποτε αντινεοπλασματική θεραπεία πρέπει να έχει ολοκληρωθεί πριν την έναρξη θεραπείας με Σωματοτροπίνη. Το Saizen δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν ενδείξεις προόδου ή υποτροπής μίας υποκείμενης ενδοκρανιακής βλάβης. Ασθενείς με οξέως κρίσιμη ασθένεια που έχουν υποστεί επιπλοκές μετά από επέμβαση ανοικτής καρδιάς, επέμβαση στην κοιλιακή χώρα, πολλαπλό τραύμα από ατύχημα, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια ή παρόμοιες καταστάσεις δεν πρέπει να θεραπεύονται με Σωματοτροπίνη. (Σχετικά με τους υπό θεραπεία με σωματοτροπίνη ασθενείς που παρουσιάζουν κρίσιμη ασθένεια, βλ. 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά την χρήση»). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η θεραπεία θα πρέπει να διενεργείται υπό την τακτική καθοδήγηση ενός ιατρού που είναι έμπειρος στη διάγνωση και αντιμετώπιση των ασθενών με ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης. Οι ασθενείς με ενδο- ή εξωκρανιακή νεοπλασία σε ύφεση και οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με αυξητική ορμόνη θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά και σε τακτικά χρονικά διαστήματα από τον ιατρό. Οι ασθενείς που εμφανίζουν δευτερογενή ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης μετά από ενδοκρανιακό όγκο θα πρέπει να εξετάζονται συχνά για την πρόοδο ή την υποτροπή της υποκείμενης εξέλιξης της νόσου. Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις λευχαιμίας σε παιδιά με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, που είχαν ή δεν είχαν λάβει θεραπεία αυξητικής ορμόνης και το γεγονός αυτό μπορεί να αντιπροσωπεύει μία μικρή αύξηση στην επίπτωση σε σύγκριση με παιδιά χωρίς ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Μία αιτιολογική συσχέτιση στη θεραπεία με αυξητική ορμόνη δεν έχει τεκμηριωθεί. Η χορήγηση της αυξητικής ορμόνης συνοδεύεται από μία παροδική φάση υπογλυκαιμίας διάρκειας περίπου 2 ωρών, και μετά από 2-4 ώρες και ύστερα ακολουθείται από αύξηση των επιπέδων γλυκόζης του αίματος παρά τις υψηλές συγκεντρώσεις ινσουλίνης. Η Σωματοτροπίνη μπορεί να δημιουργήσει μία κατάσταση ανθεκτικότητας στην ινσουλίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπερινσουλιναιμία και σε μερικούς ασθενείς σε υπεργλυκαιμία. Οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για ενδείξεις δυσανεξίας στη γλυκόζη, ώστε να εντοπιστεί η ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη. Το Saizen θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη μπορεί να χρειασθούν αναπροσαρμογή της αντιδιαβητικής θεραπείας τους. Το ιστορικό σταθερής αμφιβληστροειδοπάθειας δεν πρέπει να συνεπάγεται διακοπή της θεραπείας υποκατάστασης με Σωματοτροπίνη. Στις περιπτώσεις ανάπτυξης εκφυλιστικών αλλοιώσεων και παρουσίας εκφυλιστικής αμφιβληστροειδοπάθειας, η θεραπεία υποκατάστασης με Σωματοτροπίνη πρέπει να διακόπτεται. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Σωματοτροπίνη παρατηρείται μία ενισχυμένη μετατροπή της Τ4 σε Τ3 η οποία μπορεί να καταλήξει σε μείωση της συγκέντρωσης της Τ4 και αύξηση της συγκέντρωσης της Τ3 στον ορό. Γενικότερα, τα περιφερικά επίπεδα θυρεοειδικής ορμόνης έχουν παραμείνει εντός των ορίων αναφοράς για υγιή άτομα. Οι επιδράσεις της Σωματοτροπίνης στα επίπεδα της θυρεοειδικής ορμόνης μπορεί να έχουν κλινική σημασία σε ασθενείς με κεντρικό υποκλινικό υποθυρεοειδισμό στους οποίους θεωρητικά μπορεί να αναπτυχθεί εμφανής υποθυρεοειδισμός. Αντιστρόφως, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης με θυροξίνη μπορεί να προκληθεί ελαφράς μορφής υπερθυρεοειδισμός. Συνεπώς, συνιστάται ιδιαιτέρως να διεξάγονται εξετάσεις ελέγχου θυρεοειδικής λειτουργίας μετά την έναρξη της θεραπείας με Σωματοτροπίνη και κατόπιν ρυθμίσεων δόσεων.

5 Κατά τη διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης με αυξητική ορμόνη σε ενήλικες, η κατακράτηση υγρών είναι αναμενόμενη. Σε περιπτώσεις σοβαρού οιδήματος ή σοβαρής παραισθησίας η δοσολογία πρέπει να μειώνεται για να αποφευχθεί η ανάπτυξη του συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα. Σε περίπτωση σοβαρής ή υποτροπιάζουσας κεφαλαλγίας, οπτικών προβλημάτων, ναυτία ή/και έμετο, συνιστάται βυθοσκόπηση του οφθαλμού για το ενδεχόμενο οιδήματος οπτικής θηλής. Εάν επιβεβαιωθεί οίδημα οπτικής θηλής θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης (ή ψευδονεόπλασμα του εγκεφάλου) και τότε θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με Saizen. Προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις για να καθοδηγήσουν τη λήψη κλινικών αποφάσεων σε ασθενείς με ενδοκρανιακή υπέρταση που έχει αντιμετωπισθεί. Εάν η θεραπεία με αυξητική ορμόνη ξαναρχίσει, είναι απαραίτητη η προσεκτική παρακολούθηση για την εμφάνιση συμπτωμάτων ενδοκρανιακής υπέρτασης και πρέπει να διακοπεί η θεραπεία εάν επανεμφανισθεί η ενδοκρανιακή υπέρταση. Η επιφυσιολίσθηση στο σημείο σύνδεσης του ισχίου συχνά σχετίζεται με ενδοκρινικές διαταραχές όπως ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης και υποθυρεοειδισμό όπως επίσης με απότομες αυξήσεις στην ανάπτυξη. Η επιφυσιολίσθηση στο σημείο σύνδεσης του ισχίου σε παιδιά υπό θεραπεία με αυξητική ορμόνη μπορεί να οφείλεται σε υποκείμενες ενδοκρινικές διαταραχές ή στην αυξημένη ταχύτητα ανάπτυξης που οφείλεται στη θεραπεία. Οι απότομες αυξήσεις της ανάπτυξης μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο προβλημάτων των αρθρώσεων, ιδιαίτερα δε του ισχίου που βρίσκεται σε μεγάλη ένταση κατά την απότομη προεφηβική ανάπτυξη. Οι ιατροί και οι γονείς πρέπει να είναι σε εγρήγορση για κάθε εμφάνιση προβλήματος στο βάδισμα ή παράπονα για πόνο στο ισχίο ή το γόνατο σε παιδιά υπό θεραπεία Saizen. Οι ασθενείς με ανεπάρκεια ανάπτυξης λόγω χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας θα πρέπει να εξετάζονται περιοδικά για στοιχεία προόδου νεφρικής οστεοδυστροφίας. Σε παιδιά με προχωρημένη νεφρική οστεοδυστροφία μπορεί να παρατηρηθεί επιφυσιολίσθηση ή ισχαιμική νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου οστού και είναι αβέβαιο εάν αυτά τα προβλήματα επηρεάζονται από τη θεραπεία με αυξητική ορμόνη. Θα πρέπει να λαμβάνονται ακτινογραφίες του ισχίου πριν την έναρξη της θεραπείας. Σε παιδιά με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να έχει ελαττωθεί κάτω από 50 % του φυσιολογικού πριν χορηγηθεί η θεραπεία. Για να επιβεβαιωθεί η διαταραχή της σωματικής ανάπτυξης, η ανάπτυξη του σώματος θα πρέπει να έχει παρακολουθηθεί για έναν χρόνο πριν χορηγηθεί η θεραπεία. Η συντηρητική αγωγή για τη νεφρική ανεπάρκεια (που συμπεριλαμβάνει έλεγχο της οξέωσης, του υπερπαραθυρεοειδισμού και της διατροφικής κατάστασης για ένα χρόνο πριν την θεραπεία) πρέπει να έχει καθορισθεί και διατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται κατά την περίοδο της μεταμόσχευσης νεφρού. Σε παιδιά με κοντό ανάστημα γεννημένα SGA, άλλοι ιατρικοί λόγοι ή θεραπείες που θα μπορούσαν να εξηγήσουν την αναπτυξιακή διαταραχή θα πρέπει να αποκλείονται πριν την έναρξη της θεραπείας. Στους SGA ασθενείς προτείνεται να μετράται η ινσουλίνη σε περίοδο νηστείας και η γλυκόζη του αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως κάθε χρόνο. Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη (π.χ. οικογενειακό ιστορικό διαβήτη, παχυσαρκία, αυξημένος δείκτης μάζας σώματος, σοβαρή ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη, μελανίζουσα ακάνθωση) πρέπει να διεξαχθεί δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη από στόματος (OGTT). Εάν παρατηρηθεί προφανής διαβήτης η αυξητική ορμόνη δεν πρέπει να χορηγηθεί. Στους SGA ασθενείς προτείνεται να μετράται το επίπεδο IGF-I πριν την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως δύο φορές το χρόνο. Αν με τις επαναλαμβανόμενες μετρήσεις τα επίπεδα των IGF-I υπερβαίνουν +2 SD σε σύγκριση με αναφορές για την ηλικία και το στάδιο εφηβείας, το ποσοστό IGF-I/IGFBP-3 μπορεί να ληφθεί υπόψη για τη ρύθμιση της δοσολογίας.

6 Η εμπειρία στην εκκίνηση της θεραπείας στους SGA ασθενείς λίγο πριν την έναρξη της εφηβείας, είναι περιορισμένη. Για το λόγο αυτό, δε συνιστάται να γίνει έναρξη της θεραπείας λίγο πριν από την έναρξη της εφηβείας. Περιορισμένη είναι η εμπειρία με SGA ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο Silver-Russel. Ποσοστό του ωφέλιμου ύψους αποκτημένο από τη θεραπεία παιδιών με κοντό ανάστημα γεννημένα SGA, με τη Σωματοτροπίνη, μπορεί να χαθεί αν η θεραπεία σταματήσει πριν επιτευχθεί το τελικό ύψος. Το σημείο της ένεσης πρέπει να αλλάζει ώστε να αποφεύγεται η λιποατροφία. Η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης στον ενήλικα είναι μία ισόβια κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπίζεται ανάλογα, εντούτοις η εμπειρία στους ασθενείς άνω των 60 ετών καθώς και η εμπειρία σε παρατεταμένη χρήση είναι περιορισμένη. Σε όλους τους ασθενείς που αναπτύσσουν οξέως κρίσιμη νόσο θα πρέπει να αξιολογείται το όφελος της θεραπείας με Σωματοτροπίνη σε σχέση με το δυνητικό κίνδυνο. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις άπνοιας ύπνου και αιφνίδιου θανάτου σε πάσχοντες με σύνδρομο Prader Willi ασθενείς υπό θεραπεία με Σωματοτροπίνη. Τo Saizen δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με σύνδρομο Prader Willi. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Η ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή μπορεί να αναστείλει την ανταπόκριση στο Saizen. Η Σωματοτροπίνη αναφέρεται ότι προκαλεί μία μετρίου βαθμού μείωση των επιπέδων κορτιζόλης του ορού στους ασθενείς με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης που λαμβάνουν επινεφριδιακή θεραπεία υποκατάστασης. Συνεπώς συνιστάται να ελέγχονται τα επίπεδα κορτιζόλης του ορού στους ασθενείς με θεραπεία υποκατάστασης κορτικοστεροειδών στους οποίους η θεραπεία με Σωματοτροπίνη έχει ξεκινήσει και να ρυθμίζεται, εφόσον είναι απαραίτητο, η δόση των κορτικοστεροειδών. Δημοσιευμένα in-vitro στοιχεία υποδεικνύουν ότι η αυξητική ορμόνη μπορεί να επάγει το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Η κλινική σημαντικότητα της παρατήρησης αυτής είναι άγνωστη. Εντούτοις, όταν η Σωματοτροπίνη χορηγείται σε συνδυασμό με φάρμακα που μεταβολίζονται από τα ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος CYP Ρ450 3Α4, συνιστάται η παρακολούθηση της κλινικής αποτελεσματικότητας αυτών των φαρμάκων. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: Για το Saizen δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα διαθέσιμα από περιπτώσεις έκθεσης κατά την εγκυμοσύνη. Επομένως, ο κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός. Παρά το γεγονός ότι μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν δυνητικό κίνδυνο κατά την κύηση, το Saizen θα πρέπει να διακόπτεται όταν επέλθει κύηση. Γαλουχία: Δεν είναι γνωστό εάν οι εξωγενείς πεπτιδικές ορμόνες απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα αλλά η απορρόφηση της ανέπαφης πρωτεΐνης από το γαστρεντερικό σωλήνα του βρέφους είναι απίθανη. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Saizen δεν επιδρά στην ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήματα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

7 Μέχρι και 10 % των ασθενών μπορούν να εμφανίσουν ερυθρότητα και κνησμό στο σημείο της ένεσης, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιηθεί η υποδόρια οδός. Οι ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης της αυξητικής ορμόνης, αναμένεται να παρουσιάσουν κατακράτηση υγρών. Κλινικές εκδηλώσεις της κατακράτησης υγρών μπορεί να είναι το οίδημα, η διόγκωση των αρθρώσεων, οι αρθραλγίες οι μυαλγίες και οι παραισθήσεις. Εντούτοις, αυτά τα συμπτώματα / σημεία είναι συνήθως παροδικά και δοσοεξαρτώμενα. Οι ενήλικες ασθενείς με ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης, που είχαν διαγνωσθεί με ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης στην παιδική ηλικία, ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες λιγότερο συχνά από τους ασθενείς με έναρξη της ανεπάρκειας της αυξητικής ορμόνης στην ενηλικίωση. Μπορεί να εμφανισθούν αντισώματα στη Σωματοτροπίνη σε μερικούς ασθενείς. Η κλινική σημασία αυτών των αντισωμάτων δεν είναι γνωστή, αν και μέχρι σήμερα τα αντισώματα αυτά έχουν αναφερθεί ως έχοντα μικρή δεσμευτική ικανότητα και δεν έχουν συσχετισθεί με μείωση της ανάπτυξης εκτός από τις περιπτώσεις ασθενών με ελλείψεις γονιδίων. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, όταν το μειωμένο ανάστημα οφείλεται στην έλλειψη του γονιδιακού συμπλόκου της αυξητικής ορμόνης, η θεραπεία με αυξητική ορμόνη μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση αντισωμάτων που μειώνουν την ανάπτυξη. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με τη συχνότητα εμφάνισής τους ως εξής: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές (>1/100-<1/10) Όχι συχνές (>1/1.000-<1/100) Σπάνιες (>1/ <1/1.000) Πολύ Σπάνιες ( 1/ ) Διαταραχές στο σημείο εφαρμογής Συχνές Διαταραχές στο σημείο της ένεσης. Τοπική λιποατροφία που μπορεί να αποφευχθεί με συχνή αλλαγή του σημείου της ένεσης. Στο σύνολο του σώματος Γενικές Διαταραχές Συχνές (στους ενήλικες) Όχι συχνές (στα παιδιά) Κατακράτηση υγρών: περιφερικό οίδημα, δυσκαμψία, αρθραλγία, μυαλγία, παραισθησία. Όχι Συχνές Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα. Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Όχι συχνές Ιδιοπαθή ενδοκρανιακή υπέρταση (καλοήθη ενδοκρανιακή υπέρταση). Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Πολύ σπάνιες Υποθυρεοειδισμός. Διαταραχές του μυοσκελετικού στυστήματος Πολύ σπάνιες Επιφυσιολίσθηση στο σημείο σύνδεσης του ισχίου (Epiphysiolysis capitis femoris), ή ισχαιμική νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου οστού. Διαταραχές του μεταβολισμού Αντοχή στην ινσουλίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπερινσουλιναιμία και σε σπάνιες

8 περιπτώσεις σε υπεργλυκαιμία. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας υπερδοσολογίας. Όμως, η υπέρβαση των συνιστώμενων δοσολογιών μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες. Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία και στη συνέχεια σε υπεργλυκαιμία. Επιπροσθέτως, η υπερδοσολογία με Σωματοτροπίνη μπορεί να προκαλέσει εκδηλώσεις κατακράτησης υγρών. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ορμόνες και ανάλογα του προσθίου λοβού της υπόφυσης, Κωδικός ATC: H01A Το Saizen περιέχει ανασυνδυασμένη ανθρώπινη αυξητική ορμόνη που παράγεται από γενετικά τροποποιημένα κύτταρα θηλαστικών. Είναι ένα πεπτίδιο με 191 αμινοξέα που είναι πανομοιότυπο προς την ανθρώπινη υποφυσιακή αυξητική ορμόνη όσον αφορά την αλληλουχία και τη σύνθεση των αμινοξέων όπως επίσης και την πεπτιδική διάταξη, το ισοηλεκτρικό σημείο, το μοριακό βάρος, την ισομερή δομή και τη βιοδραστικότητα. Η αυξητική ορμόνη συντίθεται από μία κυτταρική σειρά των ποντικών η οποία έχει τροποποιηθεί με την προσθήκη ενός γονιδίου για την υποφυσιακή αυξητική ορμόνη. Το Saizen είναι ένας αναβολικός και αντικαταβολικός παράγοντας που εξασκεί δράσεις όχι μόνον στην ανάπτυξη αλλά επίσης στη σύνθεση του σώματος και το μεταβολισμό. Αλληλεπιδρά με συγκεκριμένους υποδοχείς σε μία ποικιλία κυτταρικών τύπων συμπεριλαμβανομένων των μυοκυττάρων, των ηπατοκυττάρων, των κυττάρων του λιπώδους ιστού, των λεμφοκυττάρων και των αιμοποιητικών κυττάρων. Μερικές, αλλά όχι όλες οι δράσεις του ολοκληρώνονται με τη μεσολάβηση μίας άλλης κατηγορίας ορμονών που είναι γνωστές ως σωματομεδίνες (IGF-1 και IGF-2). Αναλόγως με τη δόση του, η χορήγηση του Saizen προκαλεί αύξηση στην IGF-1, IGFBP-3, τα μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα και τη γλυκερόλη, μείωση στην ουρία του αίματος και μείωση στο άζωτο των ούρων, την απέκκριση του νατρίου και καλίου. Η διάρκεια της αύξησης των επιπέδων GH μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στον καθορισμό του μεγέθους των αποτελεσμάτων. Είναι πιθανός ένας σχετικός κορεσμός των δράσεων του Saizen σε μεγάλες δόσεις. Αυτό δεν ισχύει για τη γλυκαιμία και την απέκκριση του C-πεπτιδίου στα ούρα, τα οποία είναι σημαντικά αυξημένα μόνον μετά από υψηλές δόσεις (20 mg). Σε μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, τρία χρόνια θεραπείας σε προεφηβικά παιδιά με κοντό ανάστημα γεννημένα SGA, με μία δόση των 0,067 mg/kg/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα ένα μέσο όρο κέρδους της τάξης του +1,8 ύψους-sds. Σε εκείνα τα παιδιά που δεν έλαβαν θεραπεία πέρα των 3 χρόνων, μέρος της ωφέλειας από τη θεραπεία χάθηκε, αλλά οι ασθενείς διατήρησαν ένα σημαντικό κέρδος της τάξης του +0,7 ύψους-sds στο τελικό ανάστημα (p < 0,01 σε σχέση με το βασικό πληθυσμό). Οι ασθενείς που έλαβαν ένα δεύτερο κύκλο θεραπείας μετά από μία μεταβλητή περίοδο παρακολούθησης εμφάνισαν ένα συνολικό κέρδος της τάξης του +1,3 ύψους-sds (p = 0,001 σε σχέση με το βασικό πληθυσμό) στο τελικό ανάστημα. (Ο αθροιστικός μέσος όρος της διάρκειας της θεραπείας στη δεύτερη ομάδα ήταν 6,1 χρόνια). Το κέρδος στο ύψος-sds (+1,3 ± 1,1) στο τελικό ανάστημα σε αυτήν την ομάδα ήταν σημαντικά διαφορετικό (p < 0,05) από το κέρδος στο ύψος-sds που αποκτήθηκε στην πρώτη ομάδα (+0,7 ± 0,8) που έλαβε μόνο 3 χρόνια θεραπείας κατά μέσο όρο. Μία δεύτερη κλινική δοκιμή διερεύνησε δύο διαφορετικά δοσολογικά σχήματα σε περίοδο τεσσάρων

9 χρόνων. Μία ομάδα ήταν υπό θεραπεία με 0,067 mg/kg/ημέρα για 2 χρόνια και μετά υπό παρακολούθηση χωρίς θεραπεία για 2 χρόνια. Η δεύτερη ομάδα έλαβε 0,067 mg/kg/ημέρα τον πρώτο και τον τρίτο χρόνο και καθόλου θεραπεία το δεύτερο και τον τέταρτο χρόνο. Και τα δύο σχήματα θεραπείας είχαν ως αποτέλεσμα μία αθροιστικά χορηγούμενη δόση των 0,033 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης των τεσσάρων χρόνων. Και τα δύο σχήματα επέδειξαν μία συγκρινόμενη επιτάχυνση ανάπτυξης και μία σημαντική βελτίωση του +1,55 (p < 0,0001) και +1,43 (p < 0,0001) ύψους-sds, αντίστοιχα στο τέλος της περιόδου μελέτης των τεσσάρων χρόνων. Τα μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφαλείας είναι ακόμα περιορισμένα. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η φαρμακοκινητική του Saizen είναι ευθύγραμμη τουλάχιστον σε δόσεις έως και 8 IU (2,67 mg). Σε υψηλότερες δόσεις (60 IU/20 mg) δεν μπορεί να αποκλεισθεί κάποιος βαθμός απόκλισης από την ευθεία κινητική, χωρίς όμως κλινική σημασία. Μετά από IV χορήγηση σε υγιείς εθελοντές ο όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση είναι περίπου 7 L, η συνολική μεταβολική κάθαρση είναι περίπου 15 L/h ενώ η νεφρική κάθαρση είναι ασήμαντη και το φάρμακο εμφανίζει ένα χρόνο ημίσειας ζωής απομάκρυνσης 20 έως 35 λεπτών. Μετά από μία άπαξ υποδόρια ή ενδομυϊκή χορήγηση του Saizen, ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι πολύ μεγαλύτερος, περίπου 2 έως 4 ώρες. Αυτό οφείλεται σε μία διαδικασία περιορισμού της ταχύτητας απορρόφησης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της αυξητικής ορμόνης στον ορό επιτυγχάνονται μετά από περίπου 4 ώρες και τα επίπεδα ορού της αυξητικής ορμόνης επιστρέφουν στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 24 ώρες, ενδεικτικό ότι δεν υπάρχει συσσώρευση αυξητικής ορμόνης μετά από επανειλημμένες χορηγήσεις. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα και των δύο οδών χορήγησης είναι %. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Η τοπική ανεκτικότητα των διαλυμάτων του Saizen που περιέχουν 0,3 % μετακρεσόλης όταν γίνεται ένεσή τους σε ζώα θεωρείται καλή και έχει βρεθεί κατάλληλη για υποδόρια ή ενδομυϊκή χορήγηση. Τα προκλινικά δεδομένα δεν απέδειξαν κάποιο ειδικό κίνδυνο στον άνθρωπο σύμφωνα με συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσεως και γονιδιοτοξικότητας. Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν δείχνουν κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια στη γονιμότητα και την αναπαραγωγή παρά τη χορήγηση αρκετά υψηλών δόσεων που θα επέφεραν κάποιες φαρμακολογικές επιδράσεις στην ανάπτυξη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κόνις για ενέσιμο διάλυμα Σακχαρόζη, φωσφορικό οξύ, υδροξείδιο νατρίου Διαλύτης για παρεντερική χρήση Μετακρεσόλη 0,3 % (w/v) σε ύδωρ για ενέσιμα. 6.2 Ασυμβατότητες Προς το παρόν δεν είναι γνωστές ασυμβατότητες του Saizen με άλλα φαρμακοτεχνικά ιδιοσκευάσματα.

10 6.3 Διάρκεια ζωής 3 χρόνια Μετά την ανασύσταση, το προϊόν μπορεί να φυλαχτεί για διάστημα όχι περισσότερο από 28 ημέρες σε ψυγείο (2 C έως 8 C). 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 C. Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία. Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3. Όταν περιέχουν φυσίγγιο με ανασυσταμένο Saizen, οι συσκευές αυτοχορήγησης easypod TM και one.click πρέπει να φυλάσσονται σε ψυγείο (2 C - 8 C). Όταν χρησιμοποιείτε τη συσκευή αυτοχορήγησης cool.click χωρίς βελόνα, μόνο το φυσίγγιο του ανασυσταμένου Saizen πρέπει να φυλάσσεται σε ψυγείο (2 C - 8 C). 6.5 Φύση καισυστατικά του περιέκτη Τα φιαλίδια DIN 2R 3 ml που περιέχουν 8 mg κόνεως και τα φυσίγγια 3 ml που περιέχουν 1,37 ml διαλύτη αποτελούνται από ουδέτερο γυαλί (Τύπος Ι). Τα φιαλίδια και τα φυσίγγια κλείνονται με λαστιχένια πώματα εισχώρησης. Το Saizen 8 mg click.easy είναι διαθέσιμο στις ακόλουθες συσκευασίες: 1 φιαλίδιο λυοφιλοποιημένης κόνεως Saizen 8 mg και 1 φυσίγγιο βακτηριοστατικού διαλύτη προσυναρμολογημένα σε 1 συσκευή ανασύστασης (click.easy ) που αποτελείται από το σώμα της συσκευής, και ένα στείρο σωληνίσκο μεταφοράς. 5 φιαλίδια λυοφιλοποιημένης κόνεως Saizen 8 mg και 5 φυσίγγια βακτηριοστατικού διαλύτη προσυναρμολογημένα σε 5 συσκευές ανασύστασης (click.easy ) που η κάθε μία αποτελείται από το σώμα της συσκευής, και ένα στείρο σωληνίσκο μεταφοράς. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Το φυσίγγιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα του Saizen 8 mg click.easy πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο με τη συσκευή αυτοχορήγησης one.click τη συσκευή αυτοχορήγησης cool.click χωρίς βελόνα, ή τη συσκευή αυτοχορήγησης easypod TM Για τη φύλαξη των συσκευών αυτοχορήγησης οι οποίες περιέχουν το φυσίγγιο, βλέπε παράγραφο 6.4. Για τη χορήγηση του Saizen 8 mg click.easy ακολουθείστε τις οδηγίες που παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης και στο εγχειρίδιο οδηγιών που παρέχεται με κάθε κατάλληλη συσκευή αυτοχορήγησης. Οι προοριζόμενοι χρήστες της easypod TM είναι πρωτίστως παιδιά από την ηλικία των 7 ετών μέχρις ότου ενηλικιωθούν. Η χρήση των συσκευών από παιδιά πρέπει πάντοτε να γίνεται υπό την επίβλεψη ενήλικα. Η κόνις του ενέσιμου διαλύματος πρέπει να ανασυστήνεται με τον εσώκλειστο βακτηριοστατικό διαλύτη (0,3 % (w/v) μετακρεσόλη σε ύδωρ για ενέσιμα) για παρεντερική χρήση χρησιμοποιώντας τη συσκευή ανασύστασης click.easy. Το ανασυσταμένο ενέσιμο διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές χωρίς σωματίδια. Εάν το διάλυμα περιέχει σωματίδια, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται. Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

11 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΜΕRCK Α.Ε. Λ. Κηφισίας Κτíριο Β , Μαρούσι, Αθήνα Τηλ , Fax ΑΡΙΘΜΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ 76425/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Νοεμβρίου 2001 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης :2 Μαΐου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 28 Νοεμβρίου 2008