ράσεις Οιστρογόνων στον Εγκέφαλο

Transcript

1 ράσεις Οιστρογόνων στον Εγκέφαλο

2 S2 Γενικά για τα Οιστρογόνα ιαφυλικές διαφορές σε γνωστικές λειτουργίες Χωρικές και ποσοτικές δοκιµασίες Λεκτικές ικανότητες, ταχύτητα αντίληψης Μεταβολές ς γνωστικών λειτουργιών κατά τη διάρκεια του κύκλου Μειωµένα Οιστρογόνα Χωρικές Ικανότητες Αυξηµένα Οιστρογόνα Λεκτικές Ικανότητες

3 S3 Έλεγχος Αναπαραγωγικής Συµπεριφοράς Ανάπτυξη εγκεφάλου Τροφική ράση Πλαστικότητα Προστατευτική δράση - Κυτταρική επιβίωση

4 S4 Πηγές Οιστρογόνων Ωοθήκες Επινεφρίδια Αρωµατοποίηση οίηση ΤεστΤ στοστερόνηςστερόνης (Αρωµατάση) Τοπική σύνθεση στον εγκέφαλο Ιππόκαµπος Αστροκύτταρα µετά από τραυµατισµό ατισµό

5 Βιοσύνθεση Στεροειδών S5

6 S6 Μορφές Οιστρογόνων 17β-οιστραδι οιστραδιόλη Ε2 Οιστρόνη Ε3 Οιστριόλη Ε1 17α-οιστραδιόλη Μη δραστική (???)(

7 S7 Μηχανισµοί ράσης Οιστρογόνων Γενοµική Μεταβολή Γονιδιακής ιακής Έκφρασης Μη Γενοµική Τροποποίηση Ενδοκυττάριων Σηµατοδοτικών Μονοπατιών

8 Γενοµική ράση Οιστρογόνων S8 Ενδοκυττάριοι Υποδοχείς Υπερ-οικογένεια υποδοχέων στεροειδών / θηρεοειδικών ορµονών

9 S9 Υποδοχείς Οιστρογόνων ERα α και ERβ Κωδικοποιούνται ι από διαφορετικά γονίδια Συνολική οµολογία 47% Προσδένουν Ε2 µε παρόµοια, υψηλή συγγένεια (0.1 και 0.4nM nm)

10 Εντόπιση ERα α και ERβ S1 ERα ERβ Πυρηνική εντόπιση Υποθάλαµος, Αµυγδαλή Νευροενδοκρινικός ς έλεγχος Συναισθηµατικές αντιδράσει άσεις Στο φλοιό µόνο κατά την ανάπτυξη Πυρηνική και κυτταροπλασµατική εντόπιση Ιππόκαµπος, φλοιός Μνηµονικές διεργασίες

11 Μηχανισµός ράσης ER S1 ERs σε ανενεργό µορφή µε πρόσδεση hsp Πρόσδεση E2 απελευθερώνει hsp ιµερισµός υποδοχέων Πρόσδεση σε Estrogen Response Elements (EREs( EREs) στο DNA Πρόσδεση σε άλλους µεταγραφικούς παράγοντες π.χ. AP1

12 S1 Μηχανισµός ράσης ER Όµο- / Έτερο-διµερή Αναγνωρίζουν αλληλουχία λουχία 5 AGGTCA NNN AGGTCA 3 ή ERE

13 S1 Γονίδια Στόχοι ER ChAT α1α υποδοχέας νοραδρεναλίνης ναλίνης Προ-προεγκεφαλίνη Οξυτοκίνη Σωµατοστατίνη BDNF Bcl-2 GFAP

14

15 S1 Μη-Γενοµική ράση Οιστρογόνων Ενεργοποίηση Ενδοκυττάριων Σηµατοδοτικών Μηχανισµών AC PKA PLC PKC PI3K PKB MAPK NOS

16 Μη-Γενοµική ράση Οιστρογόνων S1

17 S1 Μη-Γενοµική ράση Οιστρογόνων Μέσω µεµβράνη ERs συνδεδεµένων µε την κυτταρική Ανεξάρτητα από ERs (ERα α ή ERβ) Πιθανοί νέοι ERs (ERγ, ER-X, γ-υποδογ ποδοχέας νοραδρεναλίνης,,.)

18

19 19 Νευροπροστασία από Οιστρογόνα Θεραπεία Υποκατάστασης Οιστρογόνων Πιθανή προστασία από: Απώλεια µνήµης ς σχετιζόµενη µε το γήρας Εγκεφαλικά Alzheimer Parkinson Σχιζοφρένεια Κατάθλιψη?????? ΠρόληψηΠ ή Θεραπεία??????

20 S2 Μηχανισµοί Νευροπροστασίας Παρεµπόδιση κυτταρικού θανάτου από νευροτοξίνες In vitro Γλουταµικό gp120 (HIV) σταυροσπορίνη Αβ (αµυλοειδές) Οξειδωτικά In vivo Ισχαιµία καϊνικό οξύ Οξειδωτικό στρες

21 S2 Hsp και ER Αντιοξειδωτική ράση Οιστρογόνων Φαινολικές ενώσεις Αποτοξίκωση ROS ραστικές σε mm ράση ΜΗ εξαρτώµενη από ERs (και η 17α-Οιστραδιόλη δραστική) Συνεργατική δράση µε γλουταθιόνη (π.χ. στη Μέλαινα ουσία)

22 S2 Επαγωγή Νευροπροστατευτικών Γονιδίων Άµεση επαγωγή µέσω ERs και ERE Νευροτροφινών (BDNF( BDNF) Αντι-αποπτωτικών γονιδίων (Bcl( Bcl-2 και Bcl-X L) Αναστολή γονιδίων απόπτωσης κασπάσες

23 Αναστολή Απόπτωσης S2

24

25 S2 Εγκεφαλικό Τραύµα Επαγωγή Bcl-2 από οιστρογόνα Νευρωνική επιβίωση Αύξηση νευραξόνων Μείωση ROS Μείωση οξειδωτικού στρες Επαγωγή tau από οιστρογόνα Σταθεροποίηση µικροσωληνίσκων αύξηση νευραξόνων

26 Εγκεφαλικό Τραύµα S2 λληλεπίδραση Οιστρογόνων µε IGF-I Μοντέλο νευροτοξικότητας από καϊνικό) ορήγηση Ε2 Νευροπροστασία ορήγηση IGF-I Νευροπροστασία ορήγηση Ε2 + ανταγωνιστή IGF-I Απουσία Νευροπροστασίας ορήγηση IGF-I + ανταγωνιστή ERs Απουσία Νευροπροστασία παιτείται συνενεργοποίηση ERs και IGF-IR IR

27 Εγκεφαλικό Τραύµα S2 Ανοσοκατασταλτική δράση οιστρογόνων Μείωση διαίρεσης µικρογλο λοίας Μείωση διαίρεσης αστροκυττάρων Μείωση προσέλκυσης αστροκυττάρων στη θέση της βλάβης Μείωση NF-κB Μη ενεργοποίηση προφλεγµονωδών γονιδίων

28 Εγκεφαλική Ισχαιµία S2 Εξωγενή Οιστρογόνα Μείωση ιοντικών ρευµάτων επαγόµενων από υποδοχείς NMDA Ενεργοποίηση NOS Αύξηση ΝΟ Αγγειοδιαστολή Μείωση δεικτών απόπτωσης

29 S2 Νόσος Alzheimer (ΑD) Θεραπεία Υποκατάστασης Οιστρογόνων Μειώνει συχνότητα AD σε γυναίκες Αυξάνει επιδόσεις σε µνηµονικές / γνωστικές δοκιµασίες σε ασθενείς µε AD

30 S3 Νόσος Alzheimer (ΑD) Παθογένεση και Οιστρογόνα Αύξηση ενεργότηταςε εργότητας ChAT Αύξηση ACh Τροποποίηση επεξεργασίας APP Μείωση Αβ

31 S3 Νόσος Alzheimer (ΑD) Απολιποπρωτεϊνη Ε και Οιστρογόνα Μειώση η κινδύνου AD σε άτοµα οµόζυγα ή ετερόζυγα για ApoE4 Αύξηση ApoE σε γλοιακά κύτταρα Αύξηση συναπτογένεσης µετά από βλάβη αλλά όχι σε ApoE-KO ζώαζ

32 S3 Νόσος Parkinson (PD) Επιδηµιολογικά δεδοµένα Πιο συχνή σε άντρες Επιδείνωση συµπτωµάτων σε εµηνοπαυσικές γυναίκες Χορήγηση Ε σε γυναίκες ασθενείς µε ε πρώιµη PD εξαφανίζει τα συµπτώµατα

33 Νόσος Parkinson (PD) S3 Ζωϊκά µοντέλα PD 6-υδροξυ-ντοπαµίνη απουσία DA MPTP νευροτοξικό για µελαινοραβδωτούς ντοπαµινεργικούς νευρώνες Νευροτοξικότητα από γλουταµικό Και στα 3 µοντέλα, τα οιστρογόνα δρουν νευροπροστατευτικά και σε και σε

34 Σχιζοφρένεια S3 Λίγο πιο αργή έναρξη σε γυναίκες Πιο ήπια συµπτώµατα Λιγότερα αρνητικά συµπτώµατα Επιδείνωση συµπτωµάτων ων όταν χαµηλά οιστρογόνα κατά τη διάρκεια του κύκλου Βελτίωση συµπτωµάτων κατά την εγκυµοσύνη (υψηλά οιστρογόνα). Το αντίθετο κατά τη λοχεία Τα α οιστρογόνα δρουν συνεργατικά µε τα νευροληπτικά χαµηλότερε ρες δραστικές δόσεις σε γυναίκες µε περίοδο

35 S3 Κατάθλιψη Συχνότερη σε γυναίκες ναίκες, ειδικά σε περιόδους όπου µεταβάλονται µειώνονται τα επίπεδα των οιστρογόνων Επιλόχειος κατάθλιψη Προ-εµηνορησιακό σύνδροµο Μετεµηνοπαυσικό σύνδροµο Θεραπεία α Υποκατάστασης Οιστρογόνων Βελτιώνει ή εµποδίζει την εµφάνιση επιλόχιου ή µετεµηνοπαυσικής κατάθλιψης

36 S3 Κατάθλιψη Αλληλεπίδραση Οιστρογόνων Σεροτονίνης Αύξηση υποδοχέων 5-ΗΤ5 2Α σε µεταιχµιακές δοµές Μείωση υποδοχέων 5-ΗΤ5 1Α σε ε ιππόκαµπο που θηλάζουν Σε πυρήνες ραφής καταθλιπτικοί άνθρωποι έχουν αυξηµένους 5-ΗΤ5 1Α (αυτοϋποδοχείς) Σε πιθήκους χορήγηση Ε µειώνει 5-ΗΤ5 1Α στους πυρήνες της ραφής (όπου υπάρχουν ERβ)

37