Ενδοκρινής Μοίρα του Παγκρέατος. 21/5/18 Ε. Παρασκευά, Εργ. Φυσιολογίας, Τµήµα Ιατρικής Π.Θ.

Transcript

1 Ενδοκρινής Μοίρα του Παγκρέατος ΙΙ 1

2 Επίδραση της διατροφικής κατάστασης Με τη λεπτοµερή ρύθµιση της κινητοποίησης των πηγών ενέργειας από την ινσουλίνη διατηρείται η συγκέντρωση της γλυκόζης σε στενά όρια Συνεχή παροχή γλυκόζης στο ΚΝΣ Υπογλυκαιµία ακόµη και µικρής διάρκειας προκαλεί συµπτώµατα (σύγχυση, σπασµοί, κώµα) Σοβαρή υπεργλυκαιµία προκαλεί οσµωτική διούρηση και άλλα συµπτώµατα 2

3 Υπογλυκαιµία Χαµηλή συγκέντρωση γλυκόζης πλάσµατος ü Μεγάλες ποσότητες ινσουλίνης που µπορεί να οφείλονται σε υπερβολική λήψη ινσουλίνης σε ινσουλινοπαραγωγικό καρκινικό όγκο (ινσουλίνωµα) σε κάποιο φάρµακο µε ινσουλινογόνες ιδιότητες ü Βλάβες σε έναν ή περισσότερες από εξισορροπητικούς, ρυθµιστικούς µηχανισµούς της γλυκόζης «αντιδραστική υπογλυκαιµία» (υπερβολική έκκριση ινσουλίνης από τα β κύτταρα) Γλυκαγόνη 3

4 Υπεργλυκαιµία 4

5 Επίδραση της διατροφικής κατάστασης στα επίπεδα ινσουλίνης & γλυκαγόνης 5

6 Ενδοκρινικός & Νευρικός Έλεγχος της Απορροφητικής ü Ινσουλίνη..& Μεταπορροφητικής Φάσης ü Γλυκαγόνη ü Επινεφρίνη & Συµπαθητική Νεύρωση ü Κορτιζόλη ü Αυξητική Ορµόνη Ινσουλίνη Γλυκαγόνη Επινεφρίνη Κορτιζόλη Αυξητική ορµόνη Γλυκογονόλυση Γλυκονεογένεση Λιπόλυση Πρόσληψη γλυκόζης

7 ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ Η συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσµα καθορίζεται από την ισορροπία ανάµεσα στην είσοδο και έξοδο της γλυκόζης στην κυκλοφορία Απορροφητική φάση αυξηµένη µεταβολική χρήση και αποθήκευση της γλυκόζης ως απάντηση στην υπεργλυκαιµία παραγωγή γλυκόζης (ήπαρ) χρήση γλυκόζης (µεταβολισµού στους ιστούς) Μεταπορροφητική φάση µειωµένη µεταβολική χρήση γλυκόζης και αυξηµένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης ως απάντηση στην υπογλυκαιµία Η γλυκαγόνη και οι κατεχολαµίνες δρουν γρήγορα για να αντιστρέψουν την υπογλυκαιµία, ενώ η κορτιζόλη και η GH είναι υπεύθυνες για την παρατεταµένη αντίσταση στην υπογλυκαιµία. 7

8 8

9 Κορτιζόλη Αυξητική ορµόνη Η κορτιζόλη είναι Ø καταβολική, Ø αντιαναβολική και Ø διαβητογόνος ορµόνη Ρυθµιστικές/επιτρεπτικές δράσεις 9

10 Ανταγωνιστικές δράσεις της γλυκαγόνης και της ινσουλίνης στη συγκέντρωση της γλυκόζης του αίµατος κατά την απορροφητική φάση ενός γεύµατος πλούσιου σε πρωτεΐνες 10

11 Σακχαρώδης διαβήτης Είναι η πιο συχνή, σοβαρή, µεταβολική νόσος στον άνθρωπο Αυξηµένα επίπεδα σακχάρου στο αίµα Μια σειρά από άλλες βιοχηµικές και φυσιολογικές µεταβολές Οφείλεται είτε σε ανεπάρκεια ινσουλίνης είτε σε ελαττωµένη ικανότητα των κυττάρων να ανταποκριθούν σε αυτή. Ινσουλινοεξαρτώµενος σακχαρώδης διαβήτης ή διαβήτης τύπου Ι (IDDM). Η ινσουλίνη απουσιάζει εντελώς ή σχεδόν εντελώς από το πλάσµα Ινσουλινοανεξάρτητος σακχαρώδης διαβήτης ή διαβήτης τύπου ΙΙ (NIDDM). Η ινσουλίνη έχει σχεδόν φυσιολογική ή ελαφρά αυξηµένη συγκέντρωση στο πλάσµα 11

12 ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Συγκέντρωση γλυκόζης στο αίµα µετά από ολονύχτια νηστεία (>8 ώρες) φυσιολογική: mg/dl. διαταραγµένη γλυκόζη νηστείας (µπορεί να αντικατοπτρίζει µία προδιαβητική κατάσταση) : mg/dl σακχαρώδης διαβήτης: επαναλήψιµες τιµές 126 mg/dl Δοκιµασία ανοχής γλυκόζης 12

13 Ινσουλινοεξαρτώµενος σακχαρώδης διαβήτης 15% διαβητικών ασθενών Ολοκληρωτική καταστροφή των β κυττάρων του παγκρέατος µε αυτοάνοσο µηχανισµό και ανεπάρκεια ινσουλίνης Υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο πλάσµα Η γλυκόζη δεν µπορεί να εισέλθει στα κύτταρα στόχους της ινσουλίνης Συνεχίζεται η παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ µέσω γλυκογονόλυσης και γλυκονεογένεσης Αυξηµένη λιπόλυση και αύξηση λιπαρών οξέων και γλυκερόλης πλάσµατος Παραγωγή κετονών και ανάπτυξη διαβητικής κετοξέωσης Η αντιµετώπιση απαιτεί χορήγηση ινσουλίνης Εµφύτευση υγιών νησιδικών κυττάρων 13

14 Σακχαρώδης Διαβήτης Πριν από το 1922 όλα τα παιδιά µε διαβήτη πέθαιναν 1 έως 2 χρόνια µετά τη διάγνωση 1889: η αφαίρεση παγκρέατος από σκύλους προκαλούσε ένα σύνδροµο που έµοιαζε µε το σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι 1921: υδατικό εκχύλισµα παγκρέατος µπορούσε να µειώσει τη γλυκόζη αίµατος 1922: ανακάλυψη ινσουλίνης Η ανακάλυψη της ινσουλίνης ήταν από τα πιο καθοριστικά γεγονότα στην ιστορία της ενδοκρινολογίας από άποψη φυσιολογίας και θεραπείας 1923: παρασκευή ινσουλίνης από βόειο και χοίρειο πάγκρεας σε βιοµηχανική βάση Σήµερα ανασυνδυασµένη ανθρώπινη ινσουλίνη 14

15 85% διαβητικών ασθενών Συνήθως υπέρβαροι ενήλικες, µέσης ηλικίας Δεν αναπτύσσουν συνήθως σοβαρές µεταβολικές αποκλίσεις (παράγουν ινσουλίνη και είναι επαρκώς δραστική) Αντίσταση στην ινσουλίνη (µειωµένη ικανότητα απόκρισης των κυττάρων στην ινσουλίνη) Μειωµένη ικανότητα των β κυττάρων να αυξήσουν την έκκριση ινσουλίνης όταν αυξάνεται η γλυκόζη πλάσµατος Θεραπεία: Απώλεια βάρους Άσκηση Δίαιτα Ινσουλινοανεξάρτητος σακχαρώδης διαβήτης Φάρµακα που µειώνουν τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσµα, χορήγηση ινσουλίνης 15

16 Ρύθµιση των υποδοχέων της ινσουλίνης Πρόσληψη γλυκόζης από τα λιποκύτταρα φυσιολογικών ατόµων και ατόµων µε ΣΔ Τα κύτταρα που εκτίθενται χρόνια σε υψηλές συγκεντρώσεις ινσουλίνης έχουν λιγότερους υποδοχείς από αυτά που εκτίθενται σε µικρότερες Ικανότητα των κυττάρων να µειώνουν τον αριθµό των υποδοχέων στην επιφάνειά τους (ανάδροµη ρύθµιση -downregulation) Η ινσουλίνη ελαττώνει τον αριθµό των ινσουλικών υποδοχέων µειώνοντας τη σύνθεση τους και αυξάνοντας την αποδόµησή τους Η ανάδροµη ρύθµιση είναι µηχανισµός µε τον οποίο οι ιστοί-στόχοι ρυθµίζουν την απάντηση στις ορµόνες Η ανάδροµη ρύθµιση των ινσουλινικών υποδοχέων καταλήγει σε µείωση της ευαισθησίας του ιστού-στόχου στην ινσουλίνη, χωρίς να µειώνεται η µέγιστη δράση της ινσουλίνης 16

17 Υποδοχέας της Ινσουλίνης και σπάνιες µορφές διαβήτη Η ικανότητα της ινσουλίνης να δρα σε ένα κύτταρο στόχο εξαρτάται από: Το αριθµό των υποδοχέων που υπάρχουν στο κύτταρο στόχο Τη συγγένεια του υποδοχέα µε την ινσουλίνη Την ικανότητα του υποδοχέα να µεταβιβάσει το σήµα της ινσουλίνης Μεταλλάξεις του υποδοχέα µειώνουν ή εµποδίζουν τις δράσεις της ινσουλίνης και µπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη ενδοµητρίως καθώς και µετά τη γέννηση Αντισώµατα έναντι των υποδοχέων της ινσουλίνης εµποδίζουν τη δράση της ενδογενώς παραγόµενης ή εξωγενώς χορηγούµενης ινσουλίνη εµφάνιση υπεργλυκαιµία «Ινσουλινοµιµητικά αντισώµατα» µιµούνται τη δράση της ινσουλίνης και προκαλείται σοβαρή υπογλυκαιµία 17

18 Αποτελέσµατα ανεπάρκειας ινσουλίνης Οι επιπτώσεις της απώλειας της ινσουλίνης, µπορούν να θεωρηθούν σαν µια παρατεταµένη µορφή νηστείας ή υποσιτισµού Πολυουρία Οσµωτική διούρηση Πολυδιψία Πολυφαγία Απώλεια βάρους 18

19 Σακχαρώδης Διαβήτης και επιπλοκές Αθηροσκλήρυνση (αυξηµένη συγκέντρωση χοληστερόλης) Νόσος µικρών αγγείων Νευροπάθειες Ευπάθεια στις λοιµώξεις Τύφλωση Νεφροπάθεια Υψηλά επίπεδα γλυκόζης πλάσµατος Υπερσυσσώρευση ορισµένων τοξικών µεταβολιτών της γλυκόζης στο εσωτερικό των κυττάρων Σύνδεση της περίσσειας γλυκόζης µε πρωτεΐνες και τροποποίηση της λειτουργίας τους Αυστηρός έλεγχος της γλυκόζης µε χορήγηση ινσουλίνης στο διαβήτη τύπου Ι επιβραδύνει την εµφάνιση χρόνιων επιπλοκών 19

20 Σουλφονυλουρίες Φαρµακευτικοί παράγοντες που συνδέονται µε τους ΑΤΡ-ευαίσθητους διαύλους Κ+ και τους αναστέλλουν. Με αυτόν τον τρόπο, οι σουλφονυλουρίες διεγείρουν την απελευθέρωση της ινσουλίνης που βρίσκεται αποθηκευµένη σε κυστίδια, γεγονός που οδηγεί σε µείωση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίµα. Οι σουλφονυλουρίες δεν προκαλούν αύξηση στη σύνθεση της ινσουλίνης. Χρησιµοποιούνται για την αντιµετώπιση του διαβήτη τύπου ΙΙ 20

21 Ινκρετίνες Γαστρεντερικές πεπτιδικές ορµόνες που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης. Οι κυριότερες ινκρετίνες είναι το εξαρτώµενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πεπτίδιο (GIP) και το γλυκαγονοειδές πεπτίδιο-1 (GLP-1). Οι ινκρετίνες επιτρέπουν την αύξηση της συγκέντρωσης της ινσουλίνης στο πλάσµα και ελαχιστοποιούν την αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίµα, κατά την αφοµοίωση της γλυκόζης του γεύµατος. Οι ινκρετίνες αποτέλεσαν πρόσφατα αντικείµενο φαρµακολογικής ανάπτυξης για την αντιµετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ. Από την ανάπτυξη αυτή προέκυψαν δύο τάξεις φαρµάκων: ü Μιµητές ινκρετινών. Π.χ. ο αγωνιστής του GLP-1 εξενατίδη (αποµονώθηκε από το δηλητήριο των σιελογόνων αδένων του τέρατος του Γκίλα, µιας δηλητηριώδους σαύρας). ü Αναστολείς της διπεπτιδυλπεπτιδάσης IV (DPP-IV). Η DPP-IV είναι το ένζυµο που είναι υπεύθυνο για την αποικοδόµηση των ινκρετινών. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας της DPP-IV, ο οποίος παρατείνει την ηµιζωή των ενδογενών ινκρετινών. 21

22 Μετφορµίνη Αναστέλλει τη γλυκονεογέννεση & ελαττώνει την απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ Δρα απουσία ινσουλίνης Μπορεί να συνδυαστεί µε σουλφονυλουρία Θειαζολιδινεδιόνες Ενεργοποιούν τον πυρηνικό υποδοχέα PPARγ Επαγωγή/αναστολή έκφρασης γονιδίων που τελικά οδηγούν σε Αύξηση της αποθήκευσης λιπαρών οξέων στο λιπώδη ιστό Μείωση των λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία Προκαλώντας µείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη Παρενέργειες - ηπατοτοξικότητα Το Troglitazone έχει αποσυρθεί από την κυκλοφορία 22

23 Ινσουλίνη Οι ινσουλίνες του ανθρώπου, των βοοειδών και του χοίρου έχουν ισοδύναµη βιολογική δραστικότητα (ανοσολογική απάντηση µε παραγωγή αντισωµάτων) Χοίρειος ινσουλίνη Βόειος ινσουλίνη Ανθρώπινη ανασυνδυασµένη ινσουλίνη (κλωνοποίηση του γονιδίου της ινσουλίνης) Αντλία ινσουλίνης Εισπνεόµενη ινσουλίνη 23

24 Νεότερες θεραπευτικές παρεµβάσεις Μεταµόσχευση παγκρέατος Επιλεγµένοι ασθενείς µε προχωρηµένη νόσο Μεταµόσχευση (εµφύτευση) παγκρεατικών νησιδίων Αποµονωµένα παγκρεατικά κύτταρα Αρχέγονα κύτταρα εµβρυϊκά ή ενηλίκων Γενετική µηχανική 24

25 Αναγέννηση παγκρέατος Χορήγηση παραγόντων που διεγείρουν και ελέγχουν την ανάπτυξη νέων ινσουλινοπαραγωγών κυττάρων από πρόδροµα κύτταρα στο πάγκρεας διαβητικών ασθενών (δεν εφαρµόζεται κλινικά) Betatrophin: ηπατική ορµόνη που έχει τροφική δράση στα β κύτταρα Τεχνητό πάγκρεας Συσκευή συνεχούς µέτρησης και καταγραφής της γλυκόζης αίµατος και η υποδόρια χορήγηση ινσουλίνης µε αντλία συνεχούς έγχυσης 25

26 Τεχνητό πάγκρεας η νέα γενιά Using mathematics to treat diabetes...five minutes at a time... Κλειστού βρόχου σύστηµα ελέγχου της γλυκόζης στο αίµα που χρησιµοποιεί συχνές µετρήσεις της συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίµα, και υποδόρια έγχυση ινσουλίνης και γλυκαγόνης (που αυξάνει τη γλυκόζη του αίµατος, αν είναι απαραίτητο). Κατευθύνεται από έναν αλγόριθµο υπολογιστή (κινητό τηλέφωνο). Η τεχνητή ενδοκρινής µοίρα του παγκρέατος αποφασίζει αυτόµατα τη δόση ινσουλίνης και γλυκαγόνης κάθε 5 λεπτά. Το σύστηµα δοκιµάζεται σε άτοµα µε διαβήτη τύπου 1 στο Γενικό Νοσοκοµείο της Μασαχουσέτης Μέσοι ρυθµοί έγχυσης ινσουλίνης και γλυκαγόνης από τεχνητό πάγκρεας σε διάφορες συγκεντρώσεις γλυκόζης 26

27 Sherwood Κεφ Η ενδοκρινής µοίρα του παγκρέατος και ο έλεγχος του µεταβολισµού των ενεργειακών πηγών Ganong s :Ιατρική Φυσιολογία Κεφ. 24 Ενδοκρινικές λειτουργίες του παγκρέατος και ρύθµιση του µεταβολισµού των υδατανθράκων 27