ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΣΥΝΥΠΑΡΞΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ: ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΨΥΧΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΗΓΟΥΜΕΝΟΥ ΑΡΤΕΜΙΣ ΝΟΣΗΛΕΥΤΡΙΑ ΠΕ, ΙΑΤΡΟΣ, MSc ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΑΘΗΝΑ 2006

2 ΣΥΝΥΠΑΡΞΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ: ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΨΥΧΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΟΠΑΘΟΥΣ

3 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΣΥΝΥΠΑΡΞΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ: ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΨΥΧΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΗΓΟΥΜΕΝΟΥ ΑΡΤΕΜΙΣ ΝΟΣΗΛΕΥΤΡΙΑ ΠΕ, ΙΑΤΡΟΣ, MSc ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΑΘΗΝΑ 2006

4 ΜΕΛΗ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΓΙΩΡΓΟΣ ΑΛΕΒΙΖΟΠΟΥΛΟΣ Επίκουρος Καθηγητής (Επιβλέπων) ΦΩΤΕΙΝΗ ΣΤΥΛΙΑΝΟΠΟΥΛΟΥ Καθηγήτρια ΠΑΥΛΟΣ ΤΟΥΤΟΥΖΑΣ Καθηγητής

5 «Η έγκριση διδακτορικής διατριβής από το Τμήμα Νοσηλευτικής του Πανεπιστημίου Αθηνών δε σημαίνει και αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα» (Σχετικές οι διατάξεις του άρθρου 50 του νόμου 1268/82 σε συνδυασμό με τις διατάξεις του οργανισμού του Πανεπιστημίου Αθηνών, άρθρο 202 παράγραφος 2 του νόμου 5343)

6 ΜΕΛΗ ΕΠΤΑΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ Γ. ΑΛΕΒΙΖΟΠΟΥΛΟΣ Επίκουρος Καθηγητής (Επιβλέπων) Φ. ΣΤΥΛΙΑΝΟΠΟΥΛΟΥ Καθηγήτρια Γ. ΜΠΑΛΤΟΠΟΥΛΟΣ Καθηγητής Μ. ΜΑΔΙΑΝΟΣ Καθηγητής ΧΡ. ΣΤΕΦΑΝΑΔΗΣ Καθηγητής (ΔΕΠ Ιατρικής Αθηνών) Π. ΜΥΡΙΑΝΘΕΑΣ Επίκουρος Καθηγητής Χ. ΣΠΗΛΙΟΠΟΥΛΟΥ Αναπληρώτρια Καθηγήτρια (ΔΕΠ Ιατρικής Αθηνών)

7 Αφιερώνεται Στη μνήμη όσων έφυγαν νωρίς Στη μητέρα και τον αδερφό μου για τη συμπαράστασή τους

8 Περιεχόμενα Εισαγωγή...1 Α. Γενικό Μέρος Κεφάλαιο 1: Κλινικές παράμετροι υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:όρισμός Γενετική της νόσου Παθοφυσιολογία Αρρυθμίες Μυοκαρδιακή Ισχαιμία Διαστολική Λειτουργία Συστολική Λειτουργία Απόφραξη στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας Υπερτροφία Ανωμαλίες στη λειτουργία των σκελετικών μυών Ανώμαλη αγγειακή ανταπόκριση Αυτόνομη δυσλειτουργία Κλινικά χαρακτηριστικά Συμπτώματα Σημεία Παρακλινικός έλεγχος Διαφορική Διάγνωση Θεραπευτική αντιμετώπιση Συμπτωματική Θεραπεία Πρόληψη του αιφνίδιου θανάτου Διαστρωμάτωση του κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο Αντιμετώπιση ασθενών σε υψηλό κίνδυνο για αιφνίδιο θάνατο Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και άσκηση Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και εγκυμοσύνη Εγκυμοσύνη και θεραπευτική αγωγή για την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Παρακολούθηση εγκύου με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Τοκετός σε έγκυο με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια γενετική συμβουλευτική Κεφάλαιο 2: Κατάθλιψη: Κλινικές παράμετροι και μορφές έκφρασης 2.1Ορισμός Επιδημιολογικά δεδομένα Αιτιολογία-αιτιοπαθογένεια Βιολογικοί Παράγοντες Γενετικοί Παράγοντες Ψυχοκοινωνικοί Παράγοντες Διάγνωση Κλινική εικόνα (Κλινικά Χαρακτηριστικά) Εξέταση της ψυχικής κατάστασης Διαφορική διάγνωση Πορεία και πρόγνωση... 65

9 2.9 Θεραπεία Σωματικές θεραπείες Ψυχοκοινωνικές θεραπείες Συνδυασμός θεραπευτικών μεθόδων Κεφάλαιο 3: Συννόσηση: καρδιολογικές νόσοι και κατάθλιψη 3.1 Γενικά Αιτιολογία Διάγνωση Κλινικά χαρακτηριστικά Διαφορική διάγνωση Πορεία και πρόγνωση Θεραπεία Καρδιαγγειακά νοσήματα Κεφάλαιο 4: Σημαντικότητα μελέτης-σκοπός Β. Ειδικό Μέρος Κεφάλαιο 5: Υλικό-Μέθοδος Κεφάλαιο 6: Αποτελέσματα Κεφάλαιο 7: Συζήτηση Περίληψη Abstract Παράρτημα Βιβλιογραφία

10 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα ψυχοκοινωνικά προβλήματα είναι κοινό εύρημα στους σωματικά ασθενείς, ενώ φαίνεται πως οι ψυχολογικοί παράγοντες επηρεάζουν τη σωματική νόσο. Στην πραγματικότητα, το πιο κοινό ψυχιατρικό πρόβλημα που συναντάται στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας είναι η μείζων καταθλιπτική διαταραχή. Οι McDaniel JS και συν. (1995) αναφέρουν πως ποσοστό 8% των ασθενών που ζουν στην κοινότητα πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια της Μείζονος Κατάθλιψης, ενώ ένα ποσοστό 15-36% των ασθενών αυτών πάσχουν από διάφορες συναισθηματικές διαταραχές. Είναι ευνόητο, πως καθώς ο άνθρωπος αποτελεί μια ψυχοσωματική οντότητα, οι ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις που απευθύνονται σε αυτόν θα ευνοούν και τα σωματικά και τα ψυχολογικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Η συνύπαρξη ψυχικών και σωματικών προβλημάτων υγείας συνδέεται με αυξημένη χρήση των υπηρεσιών υγείας και επομένως και αυξημένο οικονομικό κόστος. Οι ψυχολογικές παρεμβάσεις μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση της άσκοπης χρήσης υπηρεσιών υγείας, ιδίως αν τα ψυχολογικά προβλήματα πάψουν να αναγνωρίζονται και να θεραπεύονται (λανθασμένα) ως σωματικά νοσήματα. Σε ορισμένες περιπτώσεις συννόσησης, η αναγνώριση των ψυχολογικών διαστάσεων του προβλήματος είναι αρκετά δύσκολη υπόθεση, καθώς τα σωματικά συμπτώματα των δυο διαφορετικών νόσων συχνά αλληλεπικαλύπτονται. Για αυτό και ο κλινικός επιστήμονας υγείας θα πρέπει να βρίσκεται σε συχνή επαγρύπνηση, καθώς η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία και των δυο νοσημάτων μπορεί να σώσει τη ζωή του ασθενή ή να καλυτερεύσει την ποιότητά της. Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η μελέτη της συνύπαρξης της κατάθλιψης με την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, καθώς και η επίδραση που ασκεί η ψυχική νόσος στην πορεία και την πρόγνωση του καρδιοπαθούς.

11 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 2 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο 1 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑΣ 1.1 Ορισμός Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι η ανεξήγητη υπερτροφία της αριστερής ή/ και της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς. (WHO / ISFC). Θεωρείται μια από τις συχνότερες αιτίες αιφνίδιου θανάτου. Πρόκειται για τη συχνότερη αιτία νεανικού αιφνίδιου θανάτου, ενώ ακολουθούν οι συγγενείς ανωμαλίες των στεφανιαίων αγγείων, η αθηρωματική νόσος, η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας, το σύνδρομο Marfan, το σύνδρομο μακρού QT και το Brugada, η διατατική μυοκαρδιοπάθεια, οι διαταραχές κολποκοιλιακής αγωγής, η μυοκαρδίτιδα και η στένωση του ισθμού της αορτής. (1) Από τα νοσήματα αυτά, η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια εμφανίζεται με συχνότητα 1/500, η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας με 1/1000, ενώ τα υπόλοιπα είναι σπανιότερα. (1,2,3) Παρόλο που τα επιδημιολογικά δεδομένα για τον αιφνίδιο θάνατο των νέων είναι περιορισμένα, έχουν κατά καιρούς γίνει διάφορες μελέτες σε συγκεκριμένους πληθυσμούς νέων ατόμων, όπως είναι οι αθλούμενοι. (4) Στη χώρα μας, μια μελέτη των Καρβούνη Ε. και συν. (2000) (5) έδειξε πως συμβαίνουν 2 αιφνίδιοι θάνατοι νέων το μήνα, ενώ το ποσοστό ετήσιας θνητότητας βρέθηκε 1/ νέους. (1) Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι ουσιαστικά μια νόσος του σαρκομερείου, δηλαδή της λειτουργικής συσταλτικής μονάδας του μυοκαρδίου, που αποτελείται από πρωτεΐνες με συσταλτικό ή ρυθμιστικό ρόλο. (6) Πρόκειται, ειδικότερα, για μια γενετική νόσο, η οποία οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων που αφορούν στις πρωτεΐνες του σαρκομερείου, με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία του. Στο μυοκάρδιο των ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια παρατηρείται υπερτροφία, που συχνότερα εντοπίζεται στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, αλλά και αταξία (disarray) στη διάταξη των μυοκαρδιακών κυττάρων και των μυϊκών ινιδίων (6,7). Συχνά παρατηρείται και μυοκαρδιακή ίνωση, η οποία πιθανό να σχετίζεται με ισχαιμία και νόσο των μικρών αγγείων (small vessel disease) (6,8). Η υπερτροφία μπορεί να είναι (1) Ασύμμετρη: αφορά τυπικά στο βασικό τμήμα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος Συγκεντρική: αφορά σε όλα τα τοιχώματα Τμηματική: περιορίζεται σε ειδικές περιοχές της καρδιάς, για παράδειγμα στην κορυφή. Σε ποσοστό περίπου 80% οι ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια εμφανίζουν διαταραχές της διαστολικής λειτουργίας (αποτελούν συνισταμένη διαταραχών χάλασης και ενδοτικότητας 2, 4 ), ενώ σε ποσοστό 25% εμφανίζουν απόφραξη στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας σε ηρεμία (συνοδεύεται σχεδόν πάντα από συστολική πρόσθια κίνηση της μιτροειδούς και συνήθως από ασύμμετρη υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος). Προκειμένου ένα άτομο να διαγνωσθεί ως πάσχον από υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια πρέπει καταρχήν να αποκλεισθούν οι άλλες αιτίες που

12 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 3 προκαλούν καρδιακή υπερτροφία, όπως η υπέρταση, η στένωση της αορτικής βαλβίδας, αλλά και η φυσιολογική υπερτροφία σε αθλητές που ασχολούνται με τον πρωταθλητισμό (κωπηλάτες, αρσιβαρίστες). 1.2 Γενετική της νόσου Στις περισσότερες περιπτώσεις η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι οικογενής και κληρονομείται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο και επομένως προσβάλλει εξίσου και τα δυο φύλα. Πρόκειται για μια νόσο που χαρακτηρίζεται από γενετική ετερογένεια. (9,10,11) Μέχρι σήμερα, έχουν εντοπιστεί 12 χρωμοσωμικές θέσεις και 12 γονίδια, των οποίων οι μεταλλάξεις (περισσότερες από 200) προκαλούν τη νόσο (6,12) (1, 8, 10, 13, 14, 15, 16,. Τα 12 υπεύθυνα γονίδια είναι 17, 18, 19, 20) : 1. Το γονίδιο της βαριάς αλύσου της β-μυοσίνης (χρωμόσωμα 14q11) 2. Το γονίδιο της τροπονίνης Τ (χρωμόσωμα 1q32) 3. Το γονίδιο της πρωτεϊνης C που συνδέεται με τη μυοσίνη ( 11p11) 4. Το γονίδιο της α-τροπομυοσίνης (χρωμόσωμα 15q22) 5. Το γονίδιο της τροπονίνης 1 (χρωμόσωμα 19p13.2-q13.2) 6. Το γονίδιο της δομικής ελαφράς αλύσου της μυοσίνης (χρωμόσωμα 3p21) 7. Το γονίδιο της ρυθμιστικής ελαφράς αλύσου της μυοσίνης (χρωμόσωμα 12q23-q24) 8. Το γονίδιο της α-ακτίνης (χρωμόσωμα 15q14) 9. Το γονίδιο της τιτίνης (χρωμόσωμα 2q31) 10. Το γονίδιο της τροπονίνης C (3p21-p14) 11. Το γονίδιο της πρωτεϊνικής κινάσης, της ενεργοποιούμενης από το AMP (γ2-ρυθμιστική υπομονάδα) (7q36) 12. Το γονίδιο της πρωτεϊνης LIM του καρδιακού μυ (11p15) Υπολογίζεται πως οι μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά είναι υπεύθυνες για την εμφάνιση υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας σε ποσοστό 60-70%. Τα συχνότερα υπεύθυνα γονίδια είναι της βαριάς αλύσου της β-μυοσίνης (35-40% των περιπτώσεων), της τροπονίνης Τ (15% των περιπτώσεων) και της πρωτεΐνης C της συνδεόμενης με τη μυοσίνη (15% των περιπτώσεων), ενώ οι μεταλλάξεις της α- τροπομυοσίνης αφορούν το 2-3%της νόσου. Οι μεταλλάξεις αυτές συνήθως είναι ήπιες μεταλλάξεις αλλαγής του νοήματος (missense), στις οποίες γίνεται αντικατάσταση ενός νουκλεοτιδίου από ένα άλλο στην αλυσίδα του DNA (αλλαγή τριπλέτας βάσεων) με αποτέλεσμα την αντικατάσταση ενός αμινοξέως απο ένα διαφορετικό αμινοξύ στην κωδικοποιούμενη πρωτεΐνη. Αυτή η μορφή αφορά κυρίως στα γονίδια της β-μυοσίνης και της τροπονίνης Τ, αλλά και της α- τροπομυοσίνης (14). Αντιθέτως, στην πρωτεΐνη C τη δεσμεύουσα τη μυοσίνη, οι μεταλλάξεις είναι συνήθως σοβαρότερου τύπου: splice site (όπου κατά την αντιγραφή του DNA ολόκληρα εξώνια παρακάμπτονται) ή αφαιρέσεις (deletions) και προσθέσεις νουκλεοτιδίων (οπότε και αλλάζει ο τελικός αριθμός των βάσεων). Σε όλες τελικά αλλάζει η αλληλουχία των βάσεων ριζικά και έτσι από ένα σημείο και έπειτα το γονίδιο κωδικοποιεί διαφορετικά αμινοξέα και διαφορετική πρωτεΐνη. Συνήθως υπάρχει πρόωρος τερματισμός της μεταγραφικής διαδικασίας (τριάδα βάσεων τερματισμού) και η παραγόμενη πρωτεΐνη είναι λειτουργικά μικρότερη από τη φυσιολογική. Στα γονίδια των άλλων πρωτεϊνών του σαρκομερείου δεν παρατηρούνται τέτοιου είδους μεταλλάξεις, ίσως διότι μπορεί να είναι ασυμβίβαστες με τη ζωή (12). Αξιοσημείωτο είναι πως συνήθως η κάθε

13 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 4 οικογένεια έχει τη δική της «ιδιωτική» μετάλλαξη και σπάνια η ίδια μετάλλαξη (12, 13) βρίσκεται σε διαφορετικές οικογένειες. Σε ποσοστό 10% η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια εμφανίζεται ως σποραδικές μορφές. Πρόκειται για τις περιπτώσεις ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια που και οι δυο βιολογικοί γονείς δεν παρουσιάζουν παθολογικά ευρήματα, τόσο κλινικά όσο και γενετικά. Σε σποραδικές μορφές της νόσου έχουν βρεθεί μεταλλάξεις της βαριάς αλύσου της β-μυοσίνης και έχουν μεταδοθεί στις επόμενες γενιές. Αυτή η δυνατότητα μετάδοσης των μεταλλάξεων είναι και η πιο ισχυρή απόδειξη ότι οι μεταλλάξεις των πρωτεϊνών του σαρκομερείου είναι η αιτία της νόσου. (6) Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός που οι μεταλλάξεις αυτές οδηγούν στην υπερτροφία δεν είναι πλήρως διευκρινισμένος, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η υπερτροφία αναπτύσσεται αντιρροπιστικά λόγω βλάβης στη λειτουργία του (1, 6) σαρκομερείου. Οι μελέτες συσχέτισης γονότυπου-φαινοτύπου υποδεικνύουν ότι η γενετική ετερογένεια παίζει σημαντικό ρόλο στη φαινοτυπική ετερογένεια της νόσου, δηλαδή στις διαφορές στην ηλικία έναρξης, τη μορφολογική έκφραση (βαθμός και εντόπιση υπερτροφίας)και την κλινική πορεία της νόσου (νοσηρότητα, κίνδυνος αιφνίδιου θανάτου). Η φαινοτυπική αυτή ετερογένεια έχει συσχετιστεί με τα διαφορετικά γονίδια που ευθύνονται για τη νόσο (γενετική ετερογένεια), με τις διάφορες μεταλλάξεις των επιμέρους γονιδίων (ιδίως του γονιδίου της βαριάς αλύσου της β-μυοσίνης) (ενδογονιδιακή ετερογένεια) και επίσης παρατηρείται, ιδίως όσον αφορά στη μορφολογική έκφραση της νόσου, και μέσα στην ίδια (12, 13) οικογένεια, δηλαδή στην ίδια μετάλλαξη (allelic heterogeneity). Στην περίπτωση των μεταλλάξεων στο γονίδιο της β-μυοσίνης, μερικές μεταλλάξεις συνδέονται με μεγαλύτερη συχνότητα αιφνίδιου θανάτου, υψηλή διεισδυτικότητα, έναρξη συμπτωμάτων στην εφηβεία και σημαντικού βαθμού (12, 13) υπερτροφία, ενώ άλλες μοιάζουν να έχουν πιο αίσια πρόγνωση. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της τροπονίνης Τ εμφανίζουν μια πιο ενιαία εικόνα, με έναρξη στην εφηβεία, χαμηλότερη διεισδυτικότητα, ήπια ή και απουσία υπερτροφίας, εκσεσημασμένη μυοκυτταρική αταξία και υψηλό κίνδυνο αιφνίδιου (12, 13) θανάτου. Η υπερτροφία δε σχετίζεται καθόλου με την πρόγνωση. Ενιαίο προφίλ επικρατεί και για την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια που οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο της πρωτεΐνης C. Εδώ η διεισδυτικότητα εξαρτάται από την ηλικία, δηλαδή ο τυπικός φαινότυπος της νόσου εμφανίζεται στη μέση ή μεγάλη ηλικία, ο δε κίνδυνος αιφνίδιου θανάτου είναι υψηλός αλλά με μετατόπιση της ηλικίας θανάτου σε μεγάλες ηλικίες, έτσι ώστε να θεωρείται ότι η (12, 21) κλινική πορεία της νόσου είναι σχετικά καλοήθης. Οι μεταλλάξεις στα γονίδια των ελαφρών αλύσεων έχουν συσχετισθεί με τη σπάνια μορφή της υπερτροφίας των θηλοειδών μυών και την ενδοκοιλοτική απόφραξη, ενώ οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της τροπονίνης Ι με την υπερτροφία της κορυφής και οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της ακτίνης με ποικιλία στις ηλικίες έναρξης της νόσου. (12) Τα χαρακτηριστικά της υπερτροφίας (τύπος, βαθμός, έκταση) ποικίλουν, ακόμη και ανάμεσα στα μέλη της ίδιας οικογένειας. Μπορεί επομένως η ίδια μετάλλαξη να προκαλέσει σοβαρή κοιλιακή υπερτροφία σε ένα από τα μέλη μιας οικογένειας και μικρότερη υπερτροφία σε άλλο. (6) Επιπλέον, είναι δυνατή η ύπαρξη κλινικά υγιών ατόμων που φέρουν τη μετάλλαξη (υγιείς φορείς), η οποία σχετίζεται με τυπική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια σε πρώτου βαθμού συγγενείς

14 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 5 τους. Σε μερικές περιπτώσεις το 25% των γενετικά προσβεβλημένων ατόμων δεν εμφανίζουν κλινικά τη νόσο (χαμηλή διεισδυτικότητα). (12) Η αιτία της μορφολογικής ετερογένειας στους ασθενείς με την ίδια μετάλλαξη δεν είναι τελείως ξεκάθαρη, αν και πιθανότατα οφείλεται σε κάποιους άλλους γενετικούς παράγοντες που φαίνεται πως επηρεάζουν την έκφραση της καρδιακής υπερτροφίας και ονομάζονται τροποποιητικά γονίδια (modified genes). (6) Συγκεκριμένα, οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (γονίδιο του ACE) (22), στο γονίδιο της καρδιακής χυμάσης (που βασικά ενεργοποιεί την αγγειοτασίνη ΙΙ στο μυοκάρδιο), στα γονίδια των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ αλλά και σε παράγοντες ανεξάρτητους από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης όπως η ενδοθηλίνη και ο TNFa, έχουν τροποποιητικό ρόλο στη φαινοτυπική έκφραση της νόσου. (12) Για παράδειγμα ο τύπος DD του γονιδίου του ACE φαίνεται ότι σχετίζεται με αιφνίδιο θάνατο και με μεγαλύτερη υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. (6,22) Περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η άσκηση ή η αρτηριακή υπέρταση μπορεί να συμμετέχουν στην ποικιλία της κλινικής έκφρασης της νόσου, όπως επίσης και στην πρόγνωσή της. Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια εξάλλου έχει βρεθεί πως συνδυάζεται και με άλλες ανωμαλίες όπως η πνευμονική στένωση, η δίπτυχη αορτική βαλβίδα, η (6, 23) τετράπτυχη αορτική βαλβίδα και η στένωση του ισθμού της αορτής. 1.3 Παθοφυσιολογία Αρρυθμίες Η αταξία των μυοκαρδιακών κυττάρων και η ίνωση είναι από τα χαρακτηριστικά ευρήματα στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και αποτελούν το (6, 13) παθολογικό υπόστρωμα για την ανάπτυξη κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών. Η μυοκαρδιακή αταξία προκαλεί ηλεκτρική ανομοιογένεια στο μυοκάρδιο με περιοχές διαφορετικής ανερέθιστης περιόδου και ταχύτητας αγωγής. Έτσι εξηγείται η δημιουργία αρρυθμιών επανεισόδου, όπως για παράδειγμα η κοιλιακή ταχυκαρδία επανεισόδου που μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή μαρμαρυγή. Οι ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια σε ποσοστό 20-25% εμφανίζουν παροξυσμικά επεισόδια κολπικής μαρμαρυγής, με ηλικιοεξαρτώμενη αύξηση της συχνότητας. Ως προδιαθεσικοί παράγοντες θεωρούνται η μεγέθυνση του αριστερού κόλπου, η σοβαρή αριστερή κοιλιακή υπερτροφία και η απόφραξη στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας. Ένα ποσοστό 5% των ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια εμφανίζει κατά την αρχική διάγνωση χρόνια κολπική μαρμαρυγή, ενώ αναμένεται να την εμφανίσει και άλλο ένα 10% των ασθενών μέσα στα 5 πρώτα χρόνια από τη διάγνωση. Παρόλο που η κολπική μαρμαρυγή είναι αυτοπεριοριζόμενη και καλά ανεκτή, μπορεί να προκαλέσει εμβολικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ή εμβολές περιφερικών αγγείων (ετήσια επίπτωση 0,8%), οδηγώντας έτσι σε αναπηρία ή στο θάνατο τους ηλικιωμένους, συνήθως, ασθενείς. (13) Συχνά απαντώνται μεμονωμένες έκτοπες κοιλιακές συστολές και μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία είναι ασυνήθης. (13) Οι περισσότεροι θάνατοι παρατηρούνται κατά τη διάρκεια ή μετά από κόπωση, και αυτό οδηγεί στη σκέψη πως τόσο η ισχαιμία, όσο και η υπερέκκριση κατεχολαμινών μπορεί να κινητοποιήσουν ένα «μηχανισμό σκανδάλης» στην υπόθεση της αρρυθμιογένεσης. (6) Σήμερα, έχει αποσαφηνιστεί πως οι

15 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 6 κατεχολαμίνες εμπλέκονται σε δευτερογενή φαινόμενα και δεν αποτελούν πρωτοπαθή παθοφυσιολογική διαταραχή για την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. (6) Μυοκαρδιακή ισχαιμία Σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια παρατηρήθηκαν μεταβολικές ενδείξεις μυοκαρδιακής ισχαιμίας κατά τη βηματοδότηση ή το φαρμακολογικό stress. Σε ραδιοϊσοτοπικές μελέτες με θάλλιο απεικονίσθηκε σαφώς η ισχαιμία του μυοκαρδίου. Φαίνεται πως η ισχαιμία είναι η αιτία της δύσπνοιας και των στηθαγχικών ενοχλήσεων σε κάποιους ασθενείς, ενώ όπως προείπαμε μπορεί να αποτελεί «μηχανισμό σκανδάλης» για τις κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες. Η ισχαιμία εξάλλου παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ίνωσης, που συντελεί στην εμφάνιση καρδιακής δυσλειτουργίας. (6) Η μυοκαρδιακή ισχαιμία σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια μπορεί να προκληθεί με ποικίλους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Ως κύριες αιτίες της, αναγνωρίζονται (6, 23α) 1) η επηρεασμένη στεφανιαία εφεδρεία (νόσος των μικρών αγγείων, αρτηριακή δυσπλασία κ.ο.κ.), 2) οι αυξημένες απαιτήσεις οξυγόνου λόγω μυοκαρδιακής υπερτροφίας, 3) ο «στραγγαλισμός» των μικρών στεφανιαίων αρτηριών κατά τη συστολή, 4) η ύπαρξη μυοκαρδιακών γεφυρών και 5) οι αυξημένες τελοδιαστολικές πιέσεις Διαστολική λειτουργία Το 80% των ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια παρουσιάζει ανωμαλία στη διαστολική λειτουργία, η οποία συνίσταται στο συνδυασμό: i) μειωμένης κοιλιακής ευενδοτότητας, που εμφανίζεται ως συνέπεια της αυξημένης μυοκαρδιακής μάζας, της μικρής κοιλότητας της αριστερής κοιλίας και της αυξημένης μυοκαρδιακής ακαμψίας λόγω μυοκαρδιακής ίνωσης, και ii) επηρεασμένης μυοκαρδιακής χάλασης, που είναι το αποτέλεσμα συνδυασμού καταστάσεων, όπως της αυξημένης φόρτισης κατά τη συστολή (απόφραξη στο χώρο εξόδου) και διαταραχών της κινητικής του ασβεστίου λόγω βλαβών στο σαρκοπλασματικό δίκτυο, που αφορούν κυρίως στη διαστολή. Η διαστολική δυσλειτουργία οδηγεί σε χρόνια αύξηση των τελοδιαστολικών πιέσεων της αριστερής κοιλίας που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της πίεσης ενσφήνωσης, την αύξηση των πιέσεων στα πνευμονικά τριχοειδή και την πνευμονική συμφόρηση. Σταδιακά επηρεάζεται η λειτουργία και αυξάνουν οι διαστάσεις του αριστερού κόλπου (24), οπότε και ευνοείται η εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής, που επηρεάζει τη λειτουργική κατάσταση του ασθενούς. (6) Η αύξηση των διαστολικών πιέσεων πλήρωσης συμβάλλει επίσης στην εμφάνιση μυοκαρδιακής ισχαιμίας. (6) Παρόλο που η ακριβής αιτιολογία της διαστολικής δυσλειτουργίας για τον κάθε ασθενή είναι δύσκολο να διευκρινιστεί, οι κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνισή της είναι η μυοκαρδιακή ίνωση, η υπερτροφία της (6, 13, 25, 26) αριστερής κοιλίας, η μυοκαρδιακή αταξία και η ισχαιμία. Η χαρακτηριστική πρώιμη διαταραχή της διαστολικής λειτουργίας στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι αυτή της χάλασης, που στη διαμιτροειδική ροή εκφράζεται με Ε<Α, παρατεταμένο χρόνο ισοογκοτικής χάλασης (IVRT), παρατεταμένο χρόνο επιβράδυνσης (DT) και χαρακτηριστική μορφολογία ροής στις πνευμονικές φλέβες (S<D και Ar αυξημένο σε βάθος και σε διάρκεια). Προοδευτικά μπορεί να εμφανιστεί «ψευδοφυσιολογικοποίηση» της διαστολικής λειτουργίας. Αυτή οφείλεται κυρίως στην ίνωση και μπορεί να αποκαλυφθεί από

16 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 7 τον τύπο ροής των πνευμονικών φλεβών, το λειτουργικό στάδιο του ασθενούς και (6, 13, 11) το Tissue Doppler Imaging (TDI). Σε ορισμένες περιπτώσεις ασθενών μπορεί να παρατηρηθεί μετάπτωση σε περιοριστικού τύπου διαστολική δυσλειτουργία που ακολουθείται από ταχέως (13, 6) εξελισσόμενη πνευμονική υπέρταση. Η διαστολική δυσλειτουργία συνήθως προκαλεί δύσπνοια και περιορισμούς στη σωματική άσκηση, ενώ σε μικρό ποσοστό ασθενών μπορεί να προξενήσει διάταση και των δυο κόλπων ή και σοβαρή δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια με οίδημα, ασκίτη και ηπατομεγαλία. (13) Συστολική λειτουργία Οι ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια τυπικά εμφανίζουν μικρή κοιλότητα αριστερής κοιλίας με υπερδυναμική συστολική λειτουργία. Σε ποσοστό 20-30% εμφανίζουν υπερδυναμική συστολή, μικρή κοιλότητα της αριστερής κοιλίας με ασύμμετρη υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και απόφραξη στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας. Η παρουσία σημαντικής υπερτροφίας και εξασθενημένης συστολικής λειτουργίας θα πρέπει πάντα να κινεί υποψίες για ύπαρξη άλλων αιτίων κοιλιακής υπερτροφίας, όπως για παράδειγμα η (13, 6) αμυλοείδωση ή άλλες μεταβολικές παθήσεις Απόφραξη στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας Το 25% των ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια παρουσιάζουν (11, 6) κλίση πίεσης μεταξύ του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας και της αορτής. Άλλοι ασθενείς αναπτύσσουν κλίση πίεσης μόνο κατά τη διάρκεια φυσικών ή φαρμακολογικών χειρισμών που μειώνουν το μεταφορτίο ή το προφόρτιο ή αυξάνουν την κοιλιακή συσταλτικότητα. Η κλίση πίεσης στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας σχεδόν πάντα συνδέεται με τη μετατόπιση της μιτροειδικής συσκευής προς την πλευρά του μεσοκοιλιακού διαφράγματος κατά τη συστολή (πρόσθια συστολική κίνηση της μιτροειδούς, SAM) και επιτείνει την απόφραξη. Η πιο διαδεδομένη θεωρία είναι πως η ασύμμετρη υπερτροφία του διαφράγματος και η στενότητα που προκαλεί στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη μεγάλων ταχυτήτων κατά την εξώθηση, οπότε δημιουργούνται δυνάμεις Ventouri που ωθούν στη μετατόπιση της πρόσθιας γλωγχίνας της μιτροειδούς προς το μεσοκοιλιακό διάφραγμα. Μια άλλη υπόθεση είναι πως είναι συνέπεια της ανώμαλης πρόσθιας τοποθέτησης των μιτροειδικών γλωγχίνων, γεγονός που ενισχύεται από έρευνες που έδειξαν πως η SAM ξεκινά πριν το άνοιγμα της αορτικής βαλβίδας. (6) Στο φαινόμενο της πρόσθιας συστολικής κίνησης της μιτροειδούς μπορούν να παίξουν σημαντικό ρόλο και συνυπάρχουσες πρωτοπαθείς ανωμαλίες της μιτροειδούς όπως η επιμήκυνση των μιτροειδικών γλωγχίνων και η διαταραχή στη (6, 13) διάταξη των θηλοειδών μυών. Για πολλά χρόνια υπήρχε διαμάχη όσον αφορά στην κλινική σημασία της κλίσης πίεσης. Πολλοί ερευνητές απέδιδαν στην κλίση πίεσης μεγάλη κλινική σημασία, έχοντας ως πιο πειστικό επιχείρημα την βελτίωση των συμπτωμάτων που ακολουθούσαν τη μείωσή της, με χειρουργικές ή φαρμακολογικές μεθόδους. (6,13) Ωστόσο τα στοιχεία που έχουμε για τη συσχέτιση της κλίσης πίεσης με τα συμπτώματα, τις αρρυθμίες και τον αιφνίδιο θάνατο είναι λίγα. Άλλες μελέτες έδειξαν πως το μεγαλύτερο μέρος της κοιλιακής εξώθησης (>80%) σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, έχει ολοκληρωθεί πριν την επαφή της μιτροειδούς με το μεσοκοιλιακό διάφραγμα, οπότε η κλίση πίεσης δεν

17 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 8 φαίνεται να αντιπροσωπεύει «πραγματική απόφραξη», αλλά μάλλον αποτελεί αναπόφευκτη συνέπεια της ταχείας κοιλιακής εξώθησης. (6) Οι ερευνητές κατέληξαν στην πεποίθηση ότι σε ασθενείς με μέση κλίση πίεσης μικρότερη από 50mmHg, το 80% της κοιλιακής εξώθησης έχει επιτευχθεί πριν από την ανάπτυξη της κλίσης πίεσης στο χώρο εξόδου. Αν όμως η κλίση πίεσης αυξάνει πάνω από 50mmHg, το ποσοστό αυτό ελαττώνεται. Δηλαδή, ως κλινικά σημαντική απόφραξη θα πρέπει να θεωρούμε αυτή που προκαλεί κλίση πίεσης πάνω από 50 mmhg. (6) Υπερτροφία Στο κυτταρικό επίπεδο το μυοκύτταρο ανταποκρίνεται στα μηχανικά στρες με μια σειρά αντιδράσεων που μέσα από διαφορετικές διαδρομές οδηγούν στην υπερτροφία, η οποία και αποτελεί τον πρώτο σταθμό στην πορεία προς την καρδιακή ανεπάρκεια. (6) Η φυσιολογική υπερτροφία που είναι το αποτέλεσμα της άθλησης σε όσους κάνουν πρωταθλητισμό, σχετίζεται με ισορροπημένη αύξηση του μήκους και του εύρους του καρδιακού μυοκυττάρου (διατηρούνται οι αναλογίες). Αντίθετα, στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες του σαρκομερείου οδηγούν σε αταξία, επηρεασμένη συσταλτική λειτουργία και ακολούθως σε δευτεροπαθή υπερτροφία των μυοκυττάρων. (6) Ανωμαλίες στη λειτουργία των σκελετικών μυών Αρκετοί ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια παραπονιούνται για μυϊκή κόπωση κατά τη διάρκεια της σωματικής άσκησης. Πολλές είναι οι μελέτες που έδειξαν μια ποικιλία ανωμαλιών στην κατασκευή και στη λειτουργία των σκελετικών μυών όπως για παράδειγμα παθολογικά ηλεκτρομυογραφικά ευρήματα, εκλεκτική τύπου 1 ατροφία των ινών, εστιακή απώλεια μυοϊνιδίων, λιπιδικά κενοτόπια και ανώμαλη μιτοχονδριακή υπερδομή. Μερικά από αυτά τα ευρήματα μπορεί να είναι δευτερογενή φαινόμενα, αλλά μερικές γονιδιακές μεταλλάξεις, όπως εκείνες της β-μυοσίνης, εκφράζονται τόσο στις σκελετικές όσο και στις καρδιακές μυϊκές ίνες. Τα αποτελέσματα ορισμένων ερευνών δείχνουν πως η σοβαρότητα της δυσλειτουργίας των σκελετικών μυϊκών ινών μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τη μετάλλαξη. (13) Ανώμαλη αγγειακή ανταπόκριση Ποσοστό 25% των ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια εμφανίζει ανώμαλη απάντηση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της άσκησης, που εκδηλώνεται ως αδυναμία της αρτηριακής πίεσης να αυξηθεί ή ως μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά την άσκηση. Στη μειοψηφία των περιπτώσεων αυτών, αιτία μπορεί να είναι η ανάπτυξη σημαντικής κλίσης πίεσης στην έξοδο της αριστερής κοιλίας κατά τη διάρκεια της άσκησης. Ωστόσο, οι ανώμαλες απαντήσεις της πίεσης συνήθως συμβαίνουν σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια μη αποφρακτικού τύπου. Οι ανώμαλες απαντήσεις της αρτηριακής πίεσης συνδέονται με μικρές διαστάσεις της κοιλότητας της αριστερής κοιλίας και ακατάλληλη αγγειοδιαστολή στους μη ασκούμενους μύες. Επιπροσθέτως, η αντανακλαστική διάταση της φλεβικής κοίτης περιγράφεται σε ασθενείς με συγκοπτικά επεισόδια και υπόταση που προκαλείται από την άσκηση. Το έναυσμα για αυτές τις ανώμαλες περιφερικές αγγειακές απαντήσεις μπορεί να είναι η ενεργοποίηση των τασεοϋποδοχέων της αριστερής κοιλίας από το αυξημένο τοιχωματικό στρες ή, πιθανόν, τη μυοκαρδιακή ισχαιμία. Η ύπαρξη αγγειοκατασταλτικής απάντησης σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, μπορεί επίσης να εξηγήσει την φτωχή

18 Ηγούμενου Άρτεμις Σελίδα 9 ανοχή που επιδεικνύουν ορισμένοι ασθενείς στην παροξυσμική κολπική αρρυθμία ή τη φλεβοκομβική ταχυκαρδία. (13) (6, 27) Αυτόνομη δυσλειτουργία Ένας σημαντικός αριθμός ερευνών αποκάλυψε πως σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια παρατηρούνται ανωμαλίες όσον αφορά στην λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Τα ευρήματα είναι αντιφατικά καθώς άλλες έρευνες κατέληξαν στην ύπαρξη εκλεκτικής μείωσης της καρδιακής παρασυμπαθητικής δραστηριότητας (μειωμένη μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού κατά την αναπνοή και τους χειρισμούς Valsalva), ενώ άλλες στην εμφάνιση μειωμένου συμπαθητικού τόνου. Αυτή η μεταβλητότητα στις αναφερόμενες ανωμαλίες πιθανό να αντανακλά την ποικιλία στην εκλογή των ασθενών και της φαρμακευτικής αγωγής, αλλά και τους ποικίλους και περίπλοκους μηχανισμούς της αυτόνομης δυσλειτουργίας στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Σε διαφορετικές κατηγορίες ασθενών, διάφορες καταστάσεις μπορεί να δράσουν διεγερτικά όπως για παράδειγμα η διάταση του αριστερού κόλπου, η υπερδυναμική συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας, η ενεργοποίηση των κοιλιακών μηχανοϋποδοχέων και η ισχαιμία του μυοκαρδίου. Αυτοί οι διαφορετικοί μηχανισμοί της αυτόνομης διαταραχής αντανακλώνται στις αναφερόμενες σχέσεις μεταξύ των διαφορετικών τμημάτων της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού και του μεγέθους του αριστερού κόλπου, των διαστάσεων της κοιλότητας της αριστερής κοιλίας και του πάχους του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας. (13) Το μοντέλο της παθογένεσης της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας που τείνει να επικρατήσει είναι το εξής: Η έκφραση μιας μεταλλαγμένης πρωτεΐνης επηρεάζει τη λειτουργικότητα του σαρκομερείου, μέσω πρόκλησης διαταραχών στην ανταλλαγή ασβεστίου (όπως στην περίπτωση της τροπονίνης Τ), ή μείωσης της δραστικότητας της ATPάσης (όπως στην περίπτωση των μεταλλάξεων της β-μυοσίνης). Έτσι, ελαττώνεται η συσπαστικότητα του καρδιακού μυοκυττάρου και αυξάνεται η τάση του. Η αύξηση της πίεσης στην αριστερή κοιλία προκαλεί την έκλυση αυξητικών παραγόντων που μέσω ενός πολύπλοκου μηχανισμού οδηγούν στην καρδιακή υπερτροφία. Ταυτόχρονα, μπορεί να εμφανιστεί αύξηση της σύνθεσης του κολλαγόνου (ινοβλάστες) και ίνωση από αποπτωτικές διεργασίες. (6) Η παρατηρούμενη αυξημένη συσπαστικότητα του μυοκαρδίου στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια πιθανόν να προκύπτει από το γεγονός ότι οι παθολογικές σαρκομερειακές πρωτεΐνες ενεργοποιούν μια αντανακλαστική αύξηση του τόνου του συμπαθητικού που με τη σειρά της οδηγεί στην έντονη συστολή του μυοκαρδίου (υπερσυσπαστικότητα). (6) 1.4 Κλινικά χαρακτηριστικά Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια χαρακτηρίζεται από πολλές και ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις που μπορεί να εκτείνονται από την ασυμπτωματική (28, 8) κατάσταση ως το θάνατο. Ο αιφνίδιος θάνατος μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου και ιδίως κατά την περίοδο εμφάνισης της κοιλιακής υπερτροφίας, δηλαδή κατά την περίοδο της σωματικής ανάπτυξης και ιδιαίτερα κατά την εφηβεία. (6) Οι περισσότεροι ασθενείς επιδεικνύουν αργή εξέλιξη των συμπτωμάτων, με σταδιακή επιδείνωση της λειτουργικότητας της αριστερής κοιλίας. Κατά τη