Υπερτρίχωση-Υπερανδρογοναιμία Διαγνωστική Προσέγγιση

Transcript

1 Υπερτρίχωση-Υπερανδρογοναιμία Διαγνωστική Προσέγγιση Ε.Διαμάντη-Κανδαράκη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Εισαγωγή Τα ανδρογόνα είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη της φυλετικού τύπου τριχοφυΐας και των σμηγματογόνων αδένων. Έχει δειχθεί ότι τα ανδρογόνα αυξάνουν το μέγεθος του τριχοθυλακίου και τη διάμετρο της τρίχας,καθώς επίσης παρατείνουν τη χρονική διάρκεια της αναγενούς φάσης των τελικών τριχών. Τα ανδρογόνα έχουν επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και διαφοροποίηση των σμηγματογόνων αδένων, γεγονός που εξηγεί και την αιτιολογική σχέση της ακμής με την περιεφηβική αύξηση των επιπέδων των ανδρογόνων ορού. Η τριχοσμηγματογόνος μονάδα αποτελείται από το θυλάκιο της τρίχας και το σμηγματογόνο αδένα. Κάθε τριχοσμηγματογόνος μονάδα διαφοροποιείται είτε σε τελικό τριχοθυλάκιο, είτε σε σμηγματογόνο θυλάκιο (όπου ο σμηγματογόνος αδένας είναι το κυρίαρχο δομικό στοιχείο, ενώ η τρίχωση παραμένει χνοώδης)(σχήμα 1).Τα ανδρογόνα έχουν πρωταρχικό ρόλο στην ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας στις περισσότερες περιοχές του σώματος. Στις ανδρογονοεξαρτώμενες περιοχές προεφηβικά η τρίχωση είναι χνοώδης και οι σμηγματογόνοι αδένες είναι μικρού μεγέθους. Με την αύξηση των επιπέδων των ανδρογόνων οι τριχοσμηγματογόνες μονάδες διαφοροποιούνται σε τελικά τριχοθυλάκια ή σε σμηγματογόνα θυλάκια ανάλογα με την περιοχή του σώματος (εάν επικρατεί η φυλετικού τύπου τρίχωση ή η παραγωγή σμήγματος). Τα ανδρογόνα φαίνεται να επάγουν τη μετάβαση της τριχοσμηγματογόνου μονάδος από το στάδιο παραγωγής χνοώδους τριχοφυΐας στο στάδιο παραγωγής τελικών τριχών. Οι διαταραχές της τριχοσμηγματογόνου μονάδος, συγκεκριμένα η ακμή, η υπερτρίχωση και η αλωπεκία εκδηλώνονται κλινικά στην εφηβική περίοδο. Στην 1

2 παθογένεια αυτών των διαταραχών συμβάλλουν και άλλοι παράγοντες σε συνδυασμό με τα ανδρογόνα. Η πολυπαραγοντική αιτιοπαθογένεια της ακμής καθίσταται εμφανής από μια σειρά παρατηρήσεων. Συγκεκριμένα, η κλινική εκδήλωση της ακμής συμπίπτει με την αρχή της εφηβείας και την άνοδο των επιπέδων των ανδρογόνων, ενώ υποχωρεί στην όψιμη εφηβική περίοδο, παρόλο που τα επίπεδα των ανδρογόνων παραμένουν σταθερά. Επίσης, οι τριχοσμηγματογόνες μονάδες εμφανίζουν ποικίλη ευαισθησία στη δράση των ανδρογόνων ανάλογα με την εντόπισή τους στο σώμα. Επί παραδείγματι, η φυλετικού τύπου τρίχωση εμφανίζεται μόνο σε ορισμένες περιοχές του σώματος, ενώ στο τριχωτό της κεφαλής παρατηρείται υποστροφή των τριχών από την τελική στη χνοώδη μορφή σε άτομα με γενετική προδιάθεση. Επιπροσθέτως, η ακμή, η υπερτρίχωση και η αλωπεκία συνιστούν κλινικές εκφάνσεις της δράσης των ανδρογόνων με βαρύτητα που ποικίλλει ακόμα και μεταξύ ατόμων με ίδιου βαθμού υπερανδρογοναιμία. Είναι ενδιαφέρον ότι ορισμένες γυναίκες εμφανίζουν ακμή και υπερτρίχωση με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων (ιδιοπαθής ακμή και υπερτρίχωση), ενώ άλλες γυναίκες έχουν αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων ορού χωρίς κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογονισμού (λανθάνουσα υπερανδρογοναιμία). Συμπερασματικά, φαίνεται ότι τα ανδρογόνα αλληλεπιδρούν με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, με τους οποίους ρυθμίζουν από κοινού την ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας και την παθογένεια των διαταραχών της. Εμβρυολογία και Μοριακή Γενετική της διαφοροποίησης της τριχοσμηγματογόνου μονάδας Η διαφοροποίηση της τριχοσμηγματογόνου μονάδας πραγματοποιείται κατά τον 2 ο -4 ο μήνα της εμβρυικής ζωής και προϋποθέτει την εντοπισμένη και συγχρονισμένη αλληλεπίδραση μεταξύ της επιδερμίδας και του χορίου του εμβρύου. Σε αυτό το στάδιο, κάθε τριχοσμηγματογόνος μονάδα αποκτά μια προκαθορισμένη μορφολογία και βιολογική συμπεριφορά, οι οποίες επηρεάζονται από τις ορμόνες. Οι διαφορές μεταξύ άνδρα και γυναίκας ως προς την πυκνότητα της φυλετικού τύπου τρίχωσης έγκεινται κυρίως στη διαφορετική πυκνότητα της τελικού τύπου τρίχωσης, και όχι στον διαφορετικό αριθμό των τριχοσμηγματογόνων μονάδων, ο οποίος καθορίζεται στην ενδομήτριο ζωή. Μελέτες στα μωσαϊκά της αφυδρογονάσης της 6 φωσφορικής γλυκόζης έδειξαν ότι η τρίχα αποτελεί τον κλώνο περίπου πέντε αρχέγονων επιδερμικών κυττάρων. 2

3 Η επιμέρους εμβρυογενετική συμβολή της επιδερμίδας και του χορίου στο σχηματισμό της τριχοσμηγματογόνου μονάδας έχει μελετηθεί με πειράματα, στα οποία απομονώνεται η επιδερμίδα από το χόριο, γίνεται ανασυνδυασμός των ιστών (επιδερμίδας και χορίου) από διαφορετικές ηλικίες, περιοχές του σώματος και ζωικά είδη και μελετώνται οι ανασυνδυασμένες ιστικές δομές. Η διαφοροποίηση της τριχοσμηγματογόνου μονάδας αρχίζει με το σχηματισμό μιας πάχυνσης του βλαστικού δέρματος, που «αποστέλλει το μήνυμα» στο υπερκείμενο στρώμα του εμβρυικού επιθηλίου για το σχηματισμό μιας νέας ανατομικής δομής/εξαρτήματος. Τα επιθηλιακά και τα μεσεγχυματικά κύτταρα επικοινωνούν και αλληλεπιδρούν μεταξύ τους κατά τη διάρκεια της μορφογένεσης μέσω μορίων που καλούνται «μορφογόνα». Μεταξύ των μορίων με πιθανό μορφογενετικό ρόλο συμπεριλαμβάνονται αυξητικοί παράγοντες, μόρια της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, μόρια ενδοκυττάριας διαβίβασης μηνύματος, όπως η β-κατενίνη, ορμόνες, κυτοκίνες, ένζυμα και ρετινοειδή με τους αντίστοιχους υποδοχείς. Οι αυξητικοί παράγοντες, όπως ο epidermal growth factor (EGF), ο transforming growth factor α (TGF-α), transforming growth factor β (TGF-β) και ο fibroblast growth factor (FGF) επιδρούν στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων της τριχοσμηγματογόνου μονάδας κατά την ανάπτυξη του εμβρύου. Αυτοί οι αυξητικοί παράγοντες πιθανόν ασκούν αυτοκρινείς και παρακρινείς δράσεις στα κύτταρα. Σημαντικό ρόλο στη μορφογένεση της τριχοσμηγματογόνου μονάδας έχει και το ρετινοϊκό οξύ, πιθανόν μέσω της ρύθμισης της έκφρασης των γονιδίων HOX. Ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας μετά τη γέννηση Ο θύλακας της τρίχας αποτελείται από επιθηλιακά στοιχεία (τη μητρική ουσία, το μυελό, την έσω ριζική θήκη, το φλοιό, την κεράτινη στιβάδα και την έξω ριζική θήκη) και στοιχεία του δέρματος (θηλή τρίχας και συνδετικός ιστός). Κατά την εμβρυογένεση, η θηλή της τρίχας, η ανώτερη έξω ριζική θήκη [συμπεριλαμβανομένου του βολβού, όπου θεωρείται ότι εδράζονται τα αρχέγονα κύτταρα του θυλάκου της τρίχας] και ο σμηγματογόνος αδένας αποκτούν την τελική μορφή τους. Μετά τη γέννηση, τα υπόλοιπα μέρη του θυλάκου της τρίχας υφίστανται επαναλαμβανόμενες κυκλικές μεταβολές, οι οποίες «μιμούνται» τις διεργασίες της εμβρυογένεσης. Το τριχοθυλάκιο ωριμάζει κυκλικά μεταπίπτοντας από την τελογενή (φάση ανάπαυσης) στην αναγενή (δυναμική) και ακολούθως, στην καταγενή φάση. 3

4 Τελικά το θυλάκιο επιστρέφει στην τελογενή φάση, για να εγκαινιάσει έναν νέο βιολογικό κύκλο(σχήμα 1). Ο βιολογικός κύκλος της τρίχας παρουσιάζει διαφορές μεταξύ ζωικών ειδών, αλλά και μεταξύ διαφορετικών περιοχών του σώματος στο ίδιο είδος. Ο θύλακος της τρίχας πιθανόν εμφανίζει εγγενή περιοδική δραστηριότητα που ρυθμίζεται από συστηματικούς παράγοντες. Η διάρκεια της αναγενούς φάσης είναι ο κύριος παράγων που καθορίζει το τελικό μήκος της τρίχας, το οποίο ποικίλλει ανάλογα με την περιοχή του σώματος. Οι τρίχες του γενείου αυξάνονται σε μήκος για διάστημα τεσσάρων μηνών, ενώ το αντίστοιχο χρονικό διάστημα για τις τρίχες της κεφαλής είναι τρία έτη. Αντιστοίχως, η διάρκεια της αναγενούς φάσης (εκφραζόμενη σε ποσοστό της συνολικής διάρκειας του βιολογικού κύκλου της τρίχας) διαφέρει μόνο κατά ένα τρίτο μεταξύ των τριχών του γενείου και της κεφαλής. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την αναπτυσσόμενη τριχοφυΐα σε μια περιοχή του σώματος είναι ο ρυθμός της κατά μήκος αύξησης του στελέχους της τρίχας, καθώς επίσης η διάμετρος και η πυκνότητα των τελικών τριχών. Ενώ το ξύρισμα δεν προκαλεί την εκ νέου ανάπτυξη τριχοφυΐας, η αφαίρεση τελογενών τριχών με το τσιμπιδάκι προάγει την εμφάνιση των αναγενών τριχών και επομένως, επιτείνει την επανεμφάνιση της προϋπάρχουσας τριχοφυΐας. Η τρίχα μπορεί να θεωρηθεί η ολοκρινής έκκριση του τριχικού βολβού. Η ώριμη τρίχα αποτελείται από το μυελό, τον φλοιό, την επιδερμίδα (κεράτινη στιβάδα), την έσω ριζική θήκη (τρία στρώματα) και την έξω ριζική θήκη. Καθώς τα μητρικά κύτταρα διαιρούνται, σχηματίζουν μικροϊνίδια κερατίνης (46-58kDa),τα οποία ωριμάζουν σε θυγατρικά κύτταρα στο άνω τμήμα του βολβού. Σ αυτή τη φάση, το στέλεχος της τρίχας απαρτίζεται από σταθερές δεσμίδες ινιδίων σκληρής κερατίνης μέσα σε στρώμα άμορφης μητρικής ουσίας. Στο στάδιο της τελικής διαφοροποίησης σχηματίζονται μόρια κερατίνης μεγαλύτερου μοριακού βάρους (53 και 63kDa) στο στέλεχος της τρίχας. Οι κερατίνες αποτελούν άνω του 90% των πρωτεϊνών της τρίχας. Πρόκειται για ομάδα υδρόφοβων πρωτεϊνών που φέρουν πολλά μόρια κυστεΐνης. Ελικοειδή μόρια κερατίνης χαμηλής σουλφυλίωσης (περιεκτικότητας σε θείο) συσσωματώνονται σε ινώδεις σχηματισμούς, οι οποίοι αλληλοσυνδέονται σε μορφή α-έλικας σχηματίζοντας περιελιγμένες πρωτεϊνικές ίνες. Η άμορφη μητρική ουσία, όπου εμβαπτίζονται οι σχηματιζόμενες ίνες αποτελείται από μόρια κερατίνης υψηλής περιεκτικότητας σε θείο και μικρότερου μοριακού βάρους. Η μοριακή και βιοχημική βάση αυτών των δομικών διαφορών μεταξύ των στρωμάτων της τρίχας είναι άγνωστη. 4

5 Πριν την εφηβεία, η ανδρογονοεξαρτώμενη τριχοσμηγματογόνος μονάδα αποτελείται από έναν προεφηβικό χνοώδη θύλακο, ο οποίος περικλείει μια ουσιαστικά μη ορατή τρίχα και έναν υποτυπώδη σμηγματογόνο αδένα(σχήμα 2). Υπό την επίδραση των εφηβικών συγκεντρώσεων των ανδρογόνων ορού, οι τριχοσμηγματογόνες μονάδες στις ορμονοεξαρτώμενες περιοχές διαφοροποιούνται κατά τρόπο ανάλογο με την εντόπισή τους. Η φυλετικού τύπου τρίχωση εμφανίζεται φυσιολογικά μετά την ηλικία των 9 ετών στα κορίτσια (μέση ηλικία στο στάδιο 3 της ανάπτυξης φυλετικού τύπου τρίχωσης: 12 έτη) και μετά την ηλικία των 10 ετών στα αγόρια (μέση ηλικία στο στάδιο 3 της ανάπτυξης φυλετικού τύπου τρίχωσης: 13 έτη). Οι περιοχές με φυλετικού τύπου τρίχωση διαθέτουν τελικούς θυλάκους τριχών, ενώ οι σμηγματογόνοι αδένες παραμένουν σε υπολειπόμενο στάδιο ανάπτυξης. Η ευαισθησία των τριχοθυλάκων στα ανδρογόνα εξαρτάται από την σωματική κατανομή τους (Σχήμα 3). Σε γενικές γραμμές, η ανδρογονική ευαισθησία των θυλάκων των τριχών ελαττώνεται από το εφήβαιο προς το τριχωτό της κεφαλής ή από το οπίσθιο προς το πρόσθιο διαμέρισμα, με βάση την εμβρυογένεση των τριχοσμηγματογόνων μονάδων. Συνεπώς, στις ορμονοεξαρτώμενες περιοχές του δέρματος η αύξηση των επιπέδων των ανδρογόνων ορού - φυσιολογική στην εφηβεία και παθολογική στις υπερανδρογοναιμικές καταστάσεις διεγείρει την ανάπτυξη τελικών τριχοθυλακίων στις τριχοσμηγματογόνες μονάδες. Η αναπτυσσόμενη τριχοφυΐα εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από τη γενετικά προκαθορισμένη ευαισθησία των τριχοσμηγματογόνων μονάδων στα ανδρογόνα. Ο σμηγματογόνος αδένας Ο σμηγματογόνος αδένας αποτελείται από κυστίδια, τα οποία προσαρτώνται σε έναν κοινό εκφορητικό πόρο αποτελούμενο από πολύστιβο πλακώδες κερατινοποιημένο επιθήλιο, που συνέχεται με το τοίχωμα του τριχοθυλακίου και εμμέσως με την επιφάνεια της επιδερμίδας. Ο βιολογικός κύκλος των κυττάρων του σμηγματογόνου αδένα (σμηγματοκυττάρων) αρχίζει στην υψηλής μιτωτικής δραστηριότητας βασική στιβάδα στην περιφέρεια του αδένα. Καθώς τα σμηγματοκύτταρα διαφοροποιούνται, συγκεντρώνουν λιπίδια και μεταναστεύουν προς τον κεντρικό πόρο. Τελικά τα ώριμα σμηγματοκύτταρα ρήγνυνται και το λιπιδικό περιεχόμενο που ελευθερώνεται στους 5

6 πόρους του σμηγματογόνου αδένα αποτελεί το σμήγμα. Εκτός από τη χοληστερόλη, τους εστέρες χοληστερόλης και τα τριγλυκερίδια, που είναι κοινά συστατικά όλων των λιπιδίων της επιφάνειας του δέρματος, το σμήγμα αποτελείται κατά 12% από σκουαλένιο και κατά 26% από κηρώδεις εστέρες. Τα κύτταρα των σμηγματογόνων αδένων ανακυκλώνονται ταχύτερα από τα κύτταρα των τριχών και αναγεννώνται πλήρως κάθε μήνα. Ο σμηγματογόνος αδένας θεωρείται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση της ριζικής θήκης που περιβάλλει το στέλεχος της τρίχας. Ως εκ τούτου, η απουσία των σμηγματογόνων αδένων διαταράσσει τον φυσιολογικό διαχωρισμό της θήκης από το στέλεχος της τρίχας. Σε επιρρεπείς στην ακμή περιοχές του δέρματος, τα ανδρογόνα επάγουν τη μετάπτωση του προεφηβικού χνοώδους θυλακίου σε σμηγματογόνο θυλάκιο, στο οποίο η τρίχα παραμένει χνοώδης, ενώ ο σμηγματογόνος αδένας διογκώνεται σημαντικά. Σε αντίθεση με όσα προαναφέρθηκαν για το θυλάκιο της τρίχας, οι περισσότεροι σμηγματογόνοι αδένες εμφανίζουν παρόμοια, υψηλή ανδρογονική ευαισθησία. Η έκκριση του σμήγματος είναι ελάχιστη στην ηλικία των 4 ετών και αρχίζει να αυξάνεται περί την ηλικία των 8 ετών. Συνεπώς, η σμηγματογόνος δραστηριότητα εμφανίζεται πριν την εφηβεία, σε επίπεδα ανδρογόνων ορού χαμηλότερα από αυτά που απαιτούνται για την εμφάνιση της τρίχωσης εφηβαίου. Είναι αξιοσημείωτο ότι το 75% της φυσιολογικής ανδρικής σμηγματογόνου δραστηριότητας επιτυγχάνεται σε επίπεδα τεστοστερόνης εντός των φυσιολογικών ορίων για τη γυναίκα. Εκτός από την τεστοστερόνη και τα υπόλοιπα ανδρογόνα συμβάλλουν στη ρύθμιση της έκκρισης του σμήγματος σε άλλοτε άλλο βαθμό. Όπως ισχύει και για την τριχοφυΐα, σημαντικές διαφορές παρατηρούνται στη σμηγματόρροια μεταξύ ατόμων με τα ίδια επίπεδα ανδρογόνων ορού. Τα ρετινοειδή ανταγωνίζονται τη δράση των ανδρογόνων στο σμηγματογόνο αδένα πιθανόν μέσω αναστολής του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των σμηγματοκυττάρων. Κατ αυτόν τον τρόπο, τα ρετινοειδή προκαλούν ατροφία των σμηγματογόνων αδένων και ελαττώνουν την έκκριση σμήγματος,δράσεις που έχουν επιβεβαιωθεί σε πειραματόζωα και στον άνθρωπο. Υπερτρίχωση (δασυτριχισμός) Στην ελληνική ορολογία ο αντίστοιχος όρος του αγγλοσαξωνικού <<Hirsutism>> είναι <<δασυτριχισμός>>,ωστόσο στην καθημερινή κλινική πράξη,στη Ελλάδα, έχει επικρατήσει ο όρος υπερτρίχωσης ως ισοδύναμου του όρου δασυτριχισμός. Ο ορισμός στην αγγλοσαξωνική διαχωρίζει τον δασυτριχισμό από την 6

7 <<τριχοφυία>>, που είναι ο όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει την ανδρογονοανεξάρτητη ανάπτυξη τρίχωσης στο σώμα που έχει χαρακτήρες χνουδιού-lanugo-, είναι προεξάρχουσα σε μη φυλετικές περιοχές ανεξάρτητα από την κατανομή του φύλου και είναι συχνότερα οικογενής ή προκαλείται από μεταβολικές διαταραχές ( πχ. διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας, νευρογενής ανορεξία, πορφυρία ) ή είναι φαρμακευτικής αιτιολογίας (πχ φαινυτοίνη, μινοξιδίλη, ή κυκλοσπορίνη).h υπερτρίχωσηδασυτριχισμός- ορίζεται τυπικώς ως η αυξημένη ανάπτυξη τρίχωσης με ανδρικού τύπου κατανομή στις γυναίκες Ο βαθμός υπερτρίχωσης μπορεί να βαθμολογηθεί με την κλίμακα Ferriman- Gallwey (σχ. 15), όπου για κάθε μία από τις 9 ορμονοευαίσθητες περιοχές έχει ορισθεί μία βαθμολογική κλίμακα από 0 (χωρίς τρίχες ) έως 4 (έκδηλα/ φανερώς αρρενωπή εμφάνιση) και οι βαθμοί συναθροίζονται. Ένα συνολικό άθροισμα μεγαλύτερο ή ίσο του 8 θεωρείται παθολογικό για ενήλικες Καυκάσιες γυναίκες. Επομένως, είναι φυσιολογικό για τις γυναίκες να έχουν λίγες τελικές τρίχες στις περισσότερες από τις «ανδρικές» περιοχές. Μολονότι η κλίμακα Ferriman- Gallwey είναι ένα χρήσιμο κλινικό σύστημα βαθμολόγησης, έχει κάποιους περιορισμούς. Δε λαμβάνεται υπόψη το γεγονός ότι σαφώς παθολογικός αριθμός τριχών μπορεί να περιορίζεται σε μία ή δύο περιοχές χωρίς να αυξάνει την ολική βαθμολογική κλίμακα για την υπερτρίχωση, δεν εκτιμάται το πρόσωπο αντιστοίχως προς την αισθητική του σημασία για τη γυναίκα, και δεν επιτρέπει τη βαθμολόγηση για τις φαβορίτες και τον τράχηλο, παρόλο που αυτές είναι συνήθως οι περιοχές που προκαλούν ανησυχία για λόγους αισθητικούς. Επιπλέον, παραλείπεται η βαθμολόγηση της τρίχωσης στην περιοχή του περινέου και των γλουτών, περιοχές υψηλής αισθητικής σημασίας για τις γυναίκες. Η υπερτρίχωση στις γυναίκες αντικατοπτρίζει τα επίπεδα της ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος. Διαφορές μεταξύ των επιπέδων ολικής και ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος οφείλονται στο σχετικά μειωμένο κλάσμα των 17βυδροξυστεροειδών που συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος, το οποίο ακολούθως είναι αποτέλεσμα των χαμηλών επιπέδων της δεσμευτικής σφαιρίνης των ορμονών του φύλου που αποτελεί χαρακτηριστικό αυτών των γυναικών. Η σχέση μεταξύ της υπερτρίχωσης και των επιπέδων ανδρογόνων αξιολογήθηκε μέσω της συσχέτσης της βαθμολογίας της υπερτρίχωσης και της ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος (σχ.16). Φυλετικές και ηλικιακές επιρροές ελαχιστοποιήθηκαν με τον περιορισμό της μελέτης σε Καυκάσιες γυναίκες ηλικίας ετών. Παρατηρήθηκε μία εντυπωσιακή ποικιλομορφία μεταξύ της κλίμακας της υπερτρίχωσης 7

8 και της συγκέντρωσης της ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος. Μολονότι η ελεύθερη τεστοστερόνη πλάσματος ήταν σημαντικά αυξημένη στις γυναίκες με ήπια υπερτρίχωση ( F-G score 8-16), ήταν φυσιολογική στις μισές από αυτές. Υπό άλλη οπτική γωνία, μεταξύ των γυναικών με μέτρια αύξηση των επιπέδων ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος (έως 2 φορές), το 22 % είχε μέτρια υπερτρίχωση ( F-G score 17-25), το 43% είχε ήπια υπερτρίχωση και το 35% δεν είχε καθόλου. Και οι τέσσερις γυναίκες με μετρίου βαθμού υπερτρίχωση σε αυτήν την μελέτη είχαν αυξημένα επίπεδα ελεύθερης τεστοστερόνης. Η διαφορά στη συγκέντρωση της ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος εντός της ομάδας των γυναικών με ήπια υπερτρίχωση ήταν διπλάσια από αυτή που θα μπορούσε να αποδοθεί στις φυσιολογικές, σποραδικές, ημερήσιες και κυκλικές παραλλαγές που παρατηρούνται στα επίπεδα ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος. Αυτό υποδεικνύει ότι περισσότερες από τις μισές μεταβολές στην απάντηση του πληθυσμού στα ανδρογόνα ήταν ανεξάρτητες της συγκέντρωσης της ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος. Είναι πιθανό ότι διαφορές μεταξύ των ατόμων ως προς άλλα ανδρογόνα στο πλάσμα θα έκαναν την διαφορά. Ωστόσο, μόνο μία από τις επτά γυναίκες με υπερτρίχωση και φυσιολογική ελεύθερη τεστοστερόνη πλάσματος είχε αυξημένα επίπεδα DHT στο πλάσμα και αυτά ήταν ελάχιστα αυξημένα. Αυτό ενισχύει τη θεωρητική υπόθεση που υποστήριζε ότι η συνεισφορά άλλων ανδρογονικών στεροειδών του πλάσματος στην εμφάνιση υπερτρίχωσης είναι σχετικά μικρή. Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν την αξιοσημείωτη ευμεταβλητότητα στη σχέση της υπερτρίχωσης με την ελεύθερη τεστοστερόνη πλάσματος. Συμπερασματικά η ήπια υπερτρίχωση σχετίζεται με υπερανδρογοναιμία στις μισές περιπτώσεις, και η πλειονότητα των γυναικών με μετρίως ή σοβαρή υπερτρίχωση είναι υπερανδρογοναιμικές. Ευαισθησία της τριχοσμηματογόνου μονάδας στα ανδρογόνα Έχει δημιουργηθεί ένα μοντέλο για την μελέτη της αλληλεπίδρασης μεταξύ της εγγενούς ευαισθησίας της τριχοσμηματογόνου μονάδας στα ανδρογόνα και των επιπέδων των ανδρογόνων που εμπλέκονται στην παθογένεια της υπερτρίχωσης, της ακμής ή του τύπου της αλωπεκίας (σχ. 19). Σε αυτό το μοντέλο, η εμφανής ευαισθησία του δέρματος στα ανδρογόνα είναι τόσο καθοριστικός παράγοντας, αν όχι και ο πιο σημαντικός, όσο και τα επίπεδα ανδρογόνων πλάσματος για την εμφάνιση των δερματικών εκδηλώσεων της περίσσειας ανδρογόνων. Η ποικιλομορφία στην απάντηση στα ανδρογόνα μπορεί να 8

9 είναι τόσο ποσοτική (σοβαρότητα) όσο και ποιοτική ( υπερτρίχωση και/ ή ακμή και/ή αλωπεκία). Πράγματι, σε ορισμένες γυναίκες,η υπερίδρωση (υπερλειτουργία των ιδρωτοποιών αδένων) μπορεί να είναι η μόνη κλινική εκδήλωση της περίσσειας ανδρογόνων. Με φυσιολογική συγκέντρωση ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος, μόνο ένα μικρό ποσοστό των γυναικών θα εμφανίσουν υπερτρίχωση ή ακμή, ενώ αυτές με προφανώς αυξημένη ευαισθησία του δέρματος στα ανδρογόνα ορίζονται κλινικώς ότι έχουν ιδιοπαθή υπερτρίχωση ή ακμή. Συνιστάται η διατήρηση του όρου «ιδιοπαθής υπερτρίχωση» για τις ασθενείς στις οποίες η υπέρμετρη ανάπτυξη τελικών τριχών δεν αποδίδεται στην περίσσεια ανδρογόνων. Υπό αυτήν την έννοια,θεωρούμε ότι η υπερτρίχωση είναι είτε υπερανδρογονική είτε ιδιοπαθής. Αυτή η ορολογία διαχωρίζει την ιδιοπαθή υπερτρίχωση από τον «ιδιοπαθή υπερανδρογονισμό», στον οποίο η πηγή της περίσσειας ανδρογόνων δεν μπορεί να εντοπιστεί στις ωοθήκες ή στα επινεφρίδια, μια οντότητα που συχνά μπερδεύεται με την ιδιοπαθή υπερτρίχωση). Με μετρίως αυξημένη συγκέντρωση ελεύθερης τεστοστερόνης πλάσματος (έως και 2 φορές), οι περισσότερες γυναίκες θα έχουν υπερτρίχωση ή ακμή, αλλά σε λίγες περιπτώσεις δεν θα εμφανίζουν δερματικές εκδηλώσεις. Αυτή η ποικιλομορφία θα μπορούσε να αποτελεί την βάση κρυφής υπερανδρογοναιμίας που εμφανίζεται με ήπιες υπερανδρογονικές καταστάσεις όπως το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και η μη κλασσική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων. Σε μέτρια αύξηση της ελεύθερης τεστοστερόνης (πάνω από 2 φορές),ουσιαστικά όλες οι γυναίκες εμφανίζουν κάποιου βαθμού υπερτρίχωση και/ ή ακμή. Δεν είναι ακόμα σαφές τι ελέγχει τη φύση της απάντησης της τριχοσμηγματογόνου μονάδας στα ανδρογόνα (πχ. εάν η απάντηση θα είναι μόνο υπερτρίχωση, μόνο ακμή, ή και τα δύο). Η ποικιλομορφία της απάντησης της τριχοσμηγματογόνου μονάδας στα ανδρογόνα μπορεί να σχετίζεται εν μέρει με τις παραλλαγές στο μεταβολισμό των ανδρογόνων. Αυτή η υπόθεση στηρίζεται στο εύρημα ότι η δραστικότητα της 5 α ρεδουκτάσης στο δέρμα καθώς και των 5 α- μεταβολιτων των ανδρογόνων σχετίζονται με την ανάπτυξη των τριχών και αυξημένη δραστηριότητα 5 α ρεδουκτάσης έχει δειχθεί στο δέρμα γυναικών με υπερτρίχωση ( συγκριτικά με γυναίκες που δεν έχουν υπερτρίχωση ), καθώς και στους σμηγματογόνους αδένες δέρματος με ακμή. Επιπρόσθετα, εντονότερη δραστηριότητα της 3β-υδροξυ στεροειδικής δευδρογονάσης έχει βρεθεί στους σμηγματογόνους αδένες κεφαλής με αλωπεκία συγκριτικά με τη φυσιολογική τρίχωση της κεφαλής. Επιπλέον, πολλοί συγγραφείς έχουν θεωρήσει ότι το γλυκουρονίδιο της ανδροστανεδιόλης και άλλων συζευγμένων ανδρογόνων αποτελούν βιοχημικούς δείκτες του μεταβολισμού και της δράσης των 9

10 ανδρογόνων στο δέρμα και αυτών τα επίπεδα είναι αυξημένα στις γυναίκες με υπερτρίχωση. Οι Τoscano και συνεργάτες βρήκαν παραλλαγές στο μεταβολισμό των ανδρογόνων σε ασθενείς με υπερτρίχωση συγκριτικά με ασθενείς με ακμή. Οι γυναίκες με υπερτρίχωση είχαν υψηλότερα επίπεδα 3 α-ανδροστανεδιόλης και του γλυκορουνίδιού της, ενώ γυναίκες που είχαν μόνο ακμή είχαν επίπεδα παρόμοια με την ομάδα μαρτύρων. Βάση αυτού υπέθεσαν ότι η εμφάνιση υπερτρίχωσης ή ακμής εξαρτάτο από το διαφορετικό μεταβολισμό των ανδρογόνων στο δέρμα. Ωστόσο, ο Rittmaster έκανε μια ανασκόπηση των ενδείξεων που αντικρούουν αυτήν την υπόθεση και υποστήριξε σθεναρά ότι τα συζευγμένα ανδρογόνα είναι πιο πιθανό να αποτελούν δείκτες της επινεφριδιακής στεροειδικής παραγωγής και του μεταβολισμού παρά του μεταβολισμού (των ανδρογόνων) στο δέρμα. Αυτή η διχογνωμία είναι ακόμα υπό συζήτηση. Περιληπτικά, η έκφραση δύο ξεχωριστών κλινικών εκδηλώσεων των διαταραχών της τριχοσμηγματογόνου μονάδας μπορεί να οφείλεται σε διαφορετική μεταβολική πορεία της ιδίας της DHT. Εναλλακτικά, αυτά τα ευρήματα μπορεί απλώς να εξηγούνται από το γεγονός ότι οι σμηγματογόνοι και ιδρωτοποιοί αδένες είναι τα οργανίδια του δέρματος με τη μεγαλύτερη δραστηριότητα της 5 α ρεδουκτάσης και μπορεί να υπόκεινται σε ποικίλλου βαθμού υπερτροφία που παρατηρείται σε υπερανδρογονικές καταστάσεις. Υπάρχουν συσχετίσεις μεταξύ της υπερτρίχωσης και της ακμής με την υπερπρολακτιναιμία, τη μεγαλακρία και καταστάσεις ινσουλινοαντίστασης. Η υπερτρίχωση σε αυτές τις καταστάσεις γενικώς θεωρείται ότι προκαλείται από την υπερανδρογοναιμία. Επίσης υποστηρίζεται ότι οι ινσουλινόμορφοι αυξητικοί παράγοντες πιθανώς διαδραματίζουν έναν άμεσο ρόλο. Πρώτον, οι GH και IGF-Ι διεγείρουν άμεσα την ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας και /ή την διαφοροποίησή της. Δεύτερον, σε ασθενείς με υπερτρίχωση και υπερανδρογονισμό επινεφριδιακής αιτιολογίας έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα IGF-Ι, ενώ αυτοί με ωοθηκικό υπερανδρογονισμό έχουν μειωμένα επίπεδα της IGF δεσμευτικής πρωτεΐνης-3, η οποία θα μπορούσε να ενισχύει την βιοδιαθεσιμότητα του IGF-Ι. Η πιθανότητα παραλλαγές της έκφρασης του ανδρογονικού υποδοχέα να συσχετίζονται με την απάντηση της τριχοσμηγματογόνου μονάδας φαινόταν απίθανη βάση προηγούμενων μελετών. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έθεσαν το ερώτημα εξετάζοντας το μήκος των πολυμορφικών CAG επαναλήψεων στο εξόνιο 1 του ανδρογονικού υποδοχέα ( που μπορεί να επηρεάσει την δραστηριότητα του υποδοχέα) και την «αποτύπωση» του ανδρογονικού υποδοχέα ( καθώς ο υποδοχέας των ανδρογόνων υπόκειται σε απενεργοποίηση στο Χ χρωμόσωμα) σε γυναίκες με και χωρίς υπερτρίχωση. 10

11 Δε βρέθηκαν συσχετίσεις μεταξύ του αριθμού των CAG επαναλήψεων και της παρουσίας ή απουσίας υπερτρίχωσης. Ενώ οι Vottero και οι συνεργάτες βρήκαν ότι οι γυναίκες με υπερτρίχωση είχαν ασύμμετρη απενεργοποίηση στο Χ χρωμόσωμα με το πιο κοντό από τα δύο αλλήλια του ανδρογονικού υποδοχέα ( το πιο δραστικό) να είναι σημαντικώς λιγότερο μεθυλιωμένο, μία πρόσφατη, μεγαλύτερη μελέτη του Calvo και συνεργατών δεν έδειξε στοιχεία αποδεικτικά ασύμμετρης απενεργοποίησης (του ανδρογονικού υποδοχέα) στο Χ χρωμόσωμα στις γυναίκες με υπερτρίχωση. Επομένως ούτε ο αριθμός των επαναλήψεων της τριπλέτας CAG ούτε η ασύμμετρη απενεργοποίηση του ανδρογονικού υποδοχέα στο Χ χρωμόσωμα φαίνεται να παίζουν ρόλο στην παρατηρούμενη ποικιλομορφία στην απάντηση της τριχοσμηγματογόνου μονάδας στο ανδρογόνα. Μηχανισμός δράσης των ανδρογόνων στην τριχοσμηγματογόνο μονάδα Παρόλο που το δέρμα δεν είναι ικανό για να συνθέσει de novo ανδρογόνα από τη χοληστερόλη, ωστόσο περιέχει όλα τα ένζυμα που είναι αναγκαία για τη μετατροπή της πρόδρομης μορφής των ορμονών DHEA και ανδροστενεδιόνης σε τεστοστερόνη και στο πιο ισχυρό ανδρογόνο τη διυδροτεστοστερόνη (DiHydroTestosterone, DHT). Τα επίπεδα της DHEAS στον ορό έχει βρεθεί ότι συσχετίζονται με την παραγωγή σμήγματος στα αρχικά στάδια της εφηβείας και με την παρουσία της κοινής ακμής σε κορίτσια της προεφηβικής ηλικίας. Η μεταβολική οδός που συμμετέχει στο σχηματισμό δραστικών ανδρογόνων από τη DHEAS απεικονίζεται στην εικόνα 9. Στις γυναίκες το ήμισυ της παραγωγής της τεστοστερόνης προέρχεται από την περιφερική μετατροπή των 17- κετοστεροειδών, όπως είναι η DHEA, η DHEAS και η ανδροστενεδιόνη. Το ευαίσθητο στα ανδρογόνα δέρμα (ιδρωτοποιοί αδένες, σμηγματογόνοι αδένες και θύλακες των τριχών) μεταβολίζει τα ανδρογόνα με χαρακτηριστικό τρόπο. Εντούτοις, οι ιδρωτοποιοί και οι σμηγματογόνοι αδένες θεωρείται ότι συμμετέχουν κατά μείζονα τρόπο στο μεταβολισμό των ανδρογόνων στο δέρμα [πίνακας 1]. Η 3βυδροξυστεροειδική δευδρογενάση (3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase, HSD) έχει κύριο ρόλο ειδικά στους σμηγματογόνους αδένες. Η τύπου 2 mrna έκφραση της 17β- HSD έχει παρατηρηθεί στα κύτταρα του εξωτερικού ελύτρου της ρίζας της τρίχας σε καλλιέργειες ανθρώπινων τριχών. Η τύπου 3 έκφραση της 17β- HSD έχει παρατηρηθεί στα κύτταρα των δερματικών θηλών της υπογενείου και μασχαλιαίας χώρας και στα δύο φύλα. Η τύπου 2 mrna έκφραση της 17β- HSD ευνοεί την αδρανοποίηση των οιστρογόνων και η τύπου 3 έκφραση της 17β- HSD ευνοεί το σχηματισμό της τεστοστερόνης. Το κυρίαρχο ισοένζυμο της 17-β HSD που εκφράζεται στους 11

12 ανθρώπινους σμηγματογόνους αδένες και σε επίπεδο mrna και σε επίπεδο πρωτεϊνών είναι ο τύπος 2. Επιπρόσθετα, η οξειδωτική δράση (μετατροπή των οιστρογόνων και της τεστοστερόνης σε λιγότερο δραστικά πρόδρομα μόρια) της 17β- HSD είναι μεγαλύτερη στους σμηγματογόνους αδένες μιας περιοχής του δέρματος που είναι επιρρεπής στην ακμή σε σύγκριση με περιοχές που δεν έχουν την τάση να αναπτύξουν ακμή. Η επικράτηση της δράσης της 5α- αναγωγάσης επί της δράσης της 17β- HSD φαίνεται ότι ευνοεί το σχηματισμό της DHT από τους ιδρωτοποιούς αδένες και από τα κύτταρα του εξωτερικού ελύτρου της ρίζας της τρίχας του εφηβαίου συγκριτικά με το τριχωτό της κεφαλής. Επιπλέον, η 5α-αναγωγάση είναι 2-4 φορές πιο δραστική από την 17β- HSD στους σμηγματογόνους αδένες του δέρματος του προσώπου. Η βιολογική δράση της τεστοστερόνης στους ιστούς στόχους ενεργοποιείται κατά ένα μεγάλο μέρος από τη μετατροπή της σε DHT από την 5α-αναγωγάση. Η 5α αναγωγάση είναι ένα μιτοχονδριακό ένζυμο εξαρτώμενο από τη NADPH. Η τεστοστερόνη και η DHT διεγείρουν το mrna της 5α-αναγωγάσης και τη δράση της 5ααναγωγάσης, μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων. Υπάρχουν 2 τύποι της 5ααναγωγάσης οι οποίοι διαφοροποιούνται ως προς την έκφρασή τους σε ποικίλους ιστούς, ως αποτέλεσμα των αντίστοιχων υποστηρικτών τους. Έχουν διαφορετικά ph και ευαισθησία στους υποδοχείς. Τα 2 ισοένζυμα είναι περίπου κατά 46% ταυτόσημα σε αλληλουχία, έχουν παρόμοιες γονιδιακές δομές, είναι και τα 2 υδροφοβικά και μοιράζονται παρόμοιες προτιμήσεις σε ότι αφορά το υπόστρωμα. Το ισοένζυμο τύπου 2 είναι σημαντικό για τις περισσότερες δράσεις των ανδρογόνων στα γεννητικά όργανα και η έλλειψη της 5α-αναγωγάσης τύπου 2 στους ανθρώπους είναι αιτία ανδρικού ψευδερμαφροδιτισμού. Εντούτοις, το ισοένζυμο τύπου 1 είναι ο κύριος τύπος της 5ααναγωγάσης που εκφράζεται στο δέρμα. Η δράση της 5α-αναγωγάσης έχει βρεθεί ότι είναι αυξημένη στους σμηγματογόνους αδένες του δέρματος της κεφαλής και του προσώπου συγκριτικά με άλλες περιοχές του δέρματος. Το ισοένζυμο τύπου 1 είναι ο κύριος τύπος της 5ααναγωγάσης που εκφράζεται στο δέρμα της κεφαλής και δεν υπάρχουν εμφανείς διαφορές στην έκφραση του ισοενζύμου τύπου 1 σε ενήλικες που αναπτύσσουν ανδροειδή αλωπεκία συγκριτικά με εκείνους που δεν αναπτύσσουν ανδροειδή αλωπεκία σύμφωνα με ανοσοϊστοχημικές μελέτες. Η τεστοστερόνη και η DHT δεσμεύουν τον ίδιο υψηλής χημικής συγγένειας υποδοχέα των ανδρογόνων, αλλά τον δεσμεύουν με διαφορετική αναλογία ρυθμού χημικής συγγένειας και απόσπασης, έχουν διαφορετική δραστικότητα στη σταθεροποίηση 12

13 του υποδοχέα των ανδρογόνων και έχουν διαφορετικούς φυσιολογικούς ρόλους. Όταν η τεστοστερόνη ή η DHT συνδεθεί από τον υποδοχέα των ανδρογόνων, το σύμπλεγμα υποδοχέας-υπόστρωμα δεσμεύει το αντιδραστικό στοιχείο του υποδοχέα των ανδρογόνων και ρυθμίζει τη γονιδιακή έκφραση έτσι ώστε να δρα ως μεταγραφικός παράγοντας. Το σύμπλεγμα DHT-υποδοχέας είναι πιο δραστικό σε ότι αφορά την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα και μπορεί επίσης να ενεργοποιεί γονίδια τα οποία δεν μπορεί να ενεργοποιήσει το σύμπλεγμα τεστοστερόνη-υποδοχέας. Οι υποδοχείς των ανδρογόνων στο δέρμα είναι αρχικά τοποθετημένοι στις δερματικές θηλές, στο επιθήλιο των σμηγματογόνων αδένων και στο απεκκριτικό επιθήλιο των ιδρωτοποιών αδένων σύμφωνα με ανοσοϊστοχημική ανάλυση. Η πληθώρα των mrna υποδοχέων των ανδρογόνων φαίνεται ότι προσεγγίζει το μέγιστο όταν τα σμηγματογόνα κύτταρα είναι ικανά να συσσωρεύουν λίπος. Τα θηλοειδή κύτταρα του δέρματος θεωρούνται τα αρχικά κύτταρα στόχοι εντός του τριχοθυλακίου που συμμετέχουν στην ανάπτυξη διεγερτικών σημάτων από τα ανδρογόνα, μέσω της απελευθέρωσης αυξητικών παραγόντων που έχουν παρακρινική δράση σε άλλα κύτταρα του θύλακα της τρίχας. Ο τρόπος της δράσης των ανδρογόνων στον πολλαπλασιασμό των σμηγματογόνων κυττάρων είναι ασαφής. Ο Akamatsu et al. ανέφερε μια άμεση διεγερτική δράση των ανδρογόνων στην ανάπτυξη ανθρώπινων σμηγματογόνων κυττάρων σε καλλιέργεια. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι η δράση της τεστοστερόνης και της DHT στον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων σμηγματογόνων κυττάρων εξαρτάται από την περιοχή του δέρματος από την οποία λαμβάνονται οι αδένες για καλλιέργεια. Σε ένα σύστημα, ο πολλαπλασιασμός των σμηγματογόνων κυττάρων που λαμβάνονται από το δέρμα του προσώπου διεγέρθηκε κατά 50% με δοσοεξαρτώμενο τρόπο από την τεστοστερόνη και από τη DHT, ενώ στα σμηγματογόνα κύτταρα που εξαιρέθηκαν από τα άκρα η τεστοστερόνη δεν είχε καμία επίδραση και η DHT είχε μόνο μικρή επίδραση. Επιπρόσθετα, η σπειρονολακτόνη η οποία επιδεικνύει ανταγωνιστική δράση εναντίον των ανδρογόνων σε κυτταρικό επίπεδο, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των σμηγματογόνων κυττάρων, υποστηρίζοντας έτσι τη σχετιζόμενη με τον υποδοχέα δράση της. Σε ένα άλλο σύστημα, η δράση των ανδρογόνων στον πολλαπλασιασμό των σμηγματογόνων κυττάρων του προσώπου μεγιστοποιήθηκε (αύξηση 50%) σε περίπου 10 9 Μ και μειώθηκε σε 10-7 Μ. Εντούτοις, τα ανδρογόνα αυξάνουν τη διαφοροποιητική δραση του PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ). Πρόσφατες ερευνητικές μελέτες έχουν 13

14 δείξει ότι υπάρχουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις των ανδρογόνων με τα παράγωγα του ρετινοϊκού οξέος και την αυξητική ορμόνη. Ο ρόλος των μη-ανδρογενετικών ορμονών στην ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας Είναι γνωστό ότι ο ρόλος της GH, του IGF-Ι, της ινσουλίνης, των γλυκοκορτικοειδών και των οιστρογόνων είναι σημαντικός για την ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας.έχει αναφερθεί ότι η GH και ο IGF-Ι παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας. Η υποκατάσταση της GH αυξάνει την ποσότητα των ανεπτυγμένης τριχοφυϊας του φύλου ως αντίδραση στην τεστοστερόνη σε παιδιά που πάσχουν από πανυποϋποφυσισμό (εικ.11). Επιπρόσθετα, η υποκατάσταση της GH σε ενήλικους άνδρες με έλλειψη GH έχει βρεθεί ότι προάγει τις επιδράσεις των ανδρογόνων στην ανάπτυξη της τριχοφυΐας. Επίσης, υπάρχει μια θετική συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων IGF-Ι και της πιθανότητας ανάπτυξης βρεγματικής αλωπεκίας στους άνδρες. Η κοινή ακμή (διαταραχή των σμηγματογόνων αδένων) αυξάνεται κατά τη διάρκεια της εφηβείας όταν αυξάνονται τα επίπεδα της GH και των ανδρογόνων. Εντούτοις, κορύφωση της ανάπτυξης της ακμής χρονολογείται στο μέσο της εφηβικής περιόδου ενώ στη συνέχεια εξασθενεί φυσιολογικά παρόλο που τα επίπεδα των ανδρογόνων παραμένουν αυξημένα. Αυτή η πορεία δεν αποδίδεται τόσο στα επίπεδα των ανδρογόνων στο πλάσμα όσο στα επίπεδα της GH και του IGF-Ι, δείχνοντας τη δράση της GH και του IGF-Ι στην ανάπτυξη των σμηγματογόνων αδένων. Επιπλέον, η περίσσεια της GH στα πλαίσια της ακρομεγαλίας όπως είναι γνωστό σχετίζεται με περίσσεια της απέκκριση σμήγματος (σμηγματόρροια). Οι μελέτες σε πειραματόζωα υποστηρίζουν ότι η GH είναι σημαντική για την ανάπτυξη των σμηγματογόνων αδένων. Ο Ebling et al. έδειξε ότι οι ατροφικοί αδένες της ακροποσθίας των υποϋποφυσιακών αρουραίων δεν μπορούσαν να επανακτήσουν το φυσιολογικό τους μέγεθος με την τεστοστερόνη μόνο, αλλά επανακτούσαν πλήρως το φυσιολογικό τους μέγεθος με την προσθήκη της GH. Η παραγωγή σμήγματος ως ανταπόκριση στην τεστοστερόνη φαίνεται ότι εξαράται από την GH. Ο Ozegovic και ο Milkovic εξέτασαν τις επιδράσεις της GH στους αδένες της ακροποσθίας και βρήκαν ότι η ανάπτυξη των αδένων της ακροποσθίας μπορούσε να διεγερθεί από τη GH.Ο υποδοχέας της GH έχει βρεθεί στους θύλακες των τριχών και στα λόβια των σμηγματογόνων αδένων 14

15 μέσω ανοσοιστοχημείας. Ο IGF-Ι έχει επίσης ανιχνευθεί στους θυλάκους των τριχών, με τον υποδοχέα του IGF-Ι να είναι τοποθετημένος στα κύτταρα του εξωτερικού ελύτρου της ρίζας της τρίχας και στα κύτταρα της μήτρας του βολβού της τρίχας. Ο IGF-Ι έχει εντοπιστεί στα περιφερικά κύτταρα των σμηγματογόνων αδένων σε φυσιολογικό δέρμα αρουραίου μέσω ανοσοϊστοχημείας. Αυτή η εντόπιση του IGF-Ι ανταποκρίνεται στη θέση των βασικών και έντονα μιτωτικών κυττάρων του αδένα. Αυτές οι παρατηρήσεις στηρίζουν την πιθανότητα ότι η GH και οι IGFs είναι τροφικοί παράγοντες που δρούν άμεσα στους θυλάκους των τριχών και στο επιθήλιο των σμηγματογόνων αδένων. Ο IGF-Ι σε φυσιολογικές δόσεις είναι απαραίτητος για την ανάπτυξη των θυλάκων των τριχών in vitro. O IGF-I προλαμβάνει τη μετάπτωση των θυλάκων των τριχών στην καταγενή φάση του κύκλου ζωής της τρίχας και έτσι μπορεί να είναι ένας φυσιολογικός ρυθμιστής της ανάπτυξης των θυλάκων και του κύκλου της ανάπτυξης των τριχών. Επιπρόσθετα ο IGF-Ι μπορεί να συμμετέχει σε κάποιες από τις δράσεις των ανδρογόνων σε ότι αφορά την τριχοσμηγματογόνο μονάδα, μέσω της αύξησης της έκφρασης της 5α-αναγωγάσης από την DHT στους ινοβλάστες του δέρματος των γεννητικών οργάνων. Ο IGF-Ι είναι κατά 10 φορές πιο ισχυρός από τον IGF-ΙΙ σε ότι αφορά τη διέγερση της ανάπτυξης του θύλακα των τριχών. Η ινσουλίνη μπορεί να συμμετέχει άμεσα στην ανάπτυξη της τριχοφυϊας δεδομένου οτι η ανάπτυξη της τριχοφυϊας είναι καθυστερημένη στο σακχαρώδη διαβήτη και αυξάνεται κατά την έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη. Η ινσουλίνη είναι ένας από τους κύριους παράγοντες που απαιτούνται για την ιδανική ανάπτυξη πολλών επιθηλιακών κυτταρικών τύπων σε καλλιέργειες. Σε υψηλές δόσεις έχει βρεθεί ότι είναι απαραίτητη για τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων όπου είναι πιθανό ότι χρησιμεύει ως κλειδίρυθμιστής των βιοσυνθετικών ενζύμων των λιπιδίων. Η ινσουλίνη μπορεί να δρα ως υποκατάστατο του IGF-Ι αφού έχει περίπου κατά 50% ομολογία των αμινοξέων της με αυτά του IGF-Ι και συνδέεται με τον υποδοχέα του IGF-Ι σε υψηλές συγκεντρώσεις. Η ινσουλίνη σε δόσεις που υπερβαίνουν τις φυσιολογικές είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των θυλάκων των τριχών in vitro. Σε απουσία της ινσουλίνης οι θύλακες των τριχών εισέρχονται πρώιμα σε ένα στάδιο που προσομοιάζει με την καταγενή φάση του κύκλου ζωής της τρίχας in vitro. Η ινσουλίνη σε υψηλές δόσεις διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των σμηγματογόνων κυττάρων σε καλλιέργεια. Η GH επίσης αυξάνει τη δράση της DHT στη διαφοροποίσηση των σμηγματογόνων κυττάρων μία επίδραση που είναι ανώτερη αυτών που απαντώνται από το IGF-Ι ή την ινσουλίνη (Εικ.13). Αντίθετα, ο IGF-Ι ασκεί την κύρια δράση του στον 15

16 πολλαπλασιασμό ενώ έχει μία παρόμοια με την ινσουλίνη δράση στη διαφοροποίηση (Εικ.12). Η ινσουλίνη,σε φαρμακολογικές δόσεις,αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τη διαφοροποίηση των σμηγματογόνων κυττάρων. Τα συμπεράσματα από την ανταπόκριση στη δόση της ινσουλίνης δείχνουν ότι η ικανότητά της να ενισχύει την επίδραση της GH στη διαφοροποίηση υπερβαίνει την αναμενόμενη δράση της ως υποκατάστατο του IGF-Ι. Αυτές οι πληροφορίες δείχνουν ότι η GH μπορεί εν μέρει να υπερβεί τις μεταβολικές τις επιδράσεις στα σμηγματογόνα κύτταρα άμεσα περισσότερο απ ότι έμμεσα μέσω της παραγωγής του IGF-Ι. Αυτές οι πληροφορίες συνηγορούν με την υπόθεση ότι η αύξηση της παραγωγής της GH και του IGF συμβάλλουν με συμπληρωματικό τρόπο στην αύξηση της παραγωγής σμήγματος κατά τη διάρκεια της εφηβείας και στην ακρομεγαλία. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η GH επιφέρει τη διαφοροποίηση των σμηγματογόνων κυττάρων δεν είναι πλήρως κατανοητός και μένουν πολλά που πρέπει να αποσαφηνιστούν σχετικά με την αλληλουχία των γεγονότων μετά τη διέγερση της GH. Τα γλυκοκορτικοειδή επίσης δρούν στην τριχοσμηγματογόνο μονάδα. Η υπερτρίχωση είναι παρούσα στο σύνδρομο Cushing και η ακμή επιδεινώνεται ύστερα από τη χρήση γλυκοκορτικοειδών ως φαρμακοθεραπεία. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν τη συμβολή της κορτιζόλης στην ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση της τριχοσμηγματογόνου μονάδας. In vitro μελέτες ανθρώπινων σμηγματογόνων κυττάρων έχουν δείξει ότι η υδροκορτιζόνη διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των σμηγματογόνων κυττάρων με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Επιπλέον, προκαταρκτικές μελέτες σε σμηγματογόνα κύτταρα της ακροποσθίας αρουραίων δείχνουν ότι η κορτιζόλη είναι αναγκαία για τη διαφοροποίηση των σμηγματογόνων κυττάρων και απαραίτητη για την ιδανική διαφοροποιητική αντίδραση της GH και του IGF-Ι. Σε χαμηλές δόσεις η κορτιζόλη αυξάνει τις πολλαπλασιαστικές επιδράσεις του IGF-Ι. Έτσι, η επιδείνωση της ακμής από την κορτιζόλη μπορεί να σχετίζεται με τις διεγερτικές επιδράσεις της στη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των σμηγματογόνων κυττάρων ενώ συνυπάρχουν άλλοι παράγοντες που προάγουν την ανάπτυξη. Τα οιστρογόνα παρατείνουν την περίοδο ανάπτυξης της τριχοφυΐας στο τριχωτό της κεφαλής μέσω της αύξησης του ρυθμού του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και καθυστερούν τη μετάπτωση από την αναγενή φάση στην τελογενή φάση του κύκλου της τρίχας. Είναι σαφές από παρατηρήσεις ότι η τριχοφυϊα του εφηβαίου αυξάνεται μέσω της πρόκλησης ήβης σε υπογοναδικούς ασθενείς με φυσιολογικές δόσεις οιστραδιόλης μόνο. Αυτό συμβαίνει χωρίς κάποια ανιχνεύσιμη αύξηση στα ανδρογόνα του πλάσματος. Είναι πιθανό ότι αυτή η επίδραση των οιστρογόνων στην ανάπτυξη των τριχών σχετίζεται εν 16

17 μέρει με την αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων ανδρογόνων ή με την αύξηση του IGF-Ι. Σε προχωρημένη εγκυμοσύνη όταν τα επίπεδα των οιστρογόνων είναι αυξημένα, ένας μεγάλος αριθμός τριχοθυλακίων της κεφαλής παραμένουν στην αναγενή φάση. Μετά τον τοκετό ένας μεγάλος αριθμός τριχοθυλακίων προάγονται ταυτόχρονα στην τελογενή φάση προκαλώντας απώλεια μεγάλου αριθμού τριχών. Αυτή η τελογενής ροή μετά τον τοκετό έχει θεωρηθεί ότι προκαλείται από την ταχεία μείωση των οιστρογόνων τη στιγμή του τοκετού. Αντίθετα, τα οιστρογόνα καταστέλλουν άμεσα τη λειτουργία των σμηγματογόνων αδένων. Η δράση των οιστρογόνων είναι σαφής σε δόσεις αιθινυλικής οιστραδιόλης 35μg/ημέρα ή περισσότερο. Η προλακτίνη συμμετέχει στη λειτουργία της τριχοσμηγματογόνου μονάδας όπως συμπεραίνεται από την ανάπτυξη υπερτρίχωσης και σμηγματόρροιας σε γυναίκες που πάσχουν από υπερπρολακτιναιμία. Σε μεγάλη έκταση σε αυτή τη δράση της προλακτίνης συμμετέχει η διέγερσή της από την παραγωγή των επινεφριδιακών ανδρογόνων. Άλλες ορμόνες που θεωρούνται σημαντικές για την ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας είναι η θυροξίνη και οι κατεχολαμίνες. Οι διαταραχές του θυρεοειδή οδηγούν σε αλλαγές στο χαρακτήρα και την ανάπτυξη των τριχών. Ο υποθυρεοειδισμός προκαλεί θάμβος και ευθραυστότητα στις τρίχες της κεφαλής. Διάχυτη αλωπεκία προκαλείται όταν μεγαλυτερη αναλογία τριχοθυλακίων εισέλθουν στην τελογενή φάση. Η θεραπεία υποκατάστασης τυπικά επανακαθιστά τη φυσιολογική αναλογία αναγενούς/τελογενούς φάσης. Ο υπερθυρεοειδισμός μπορεί επίσης να οδηγήσει σε διάχυτη απώλεια των τριχών. Οι υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών έχουν πρόσφατα εντοπιστεί στο εξωτερικό έλυτρο τις ρίζας της τρίχας, στις δερματικές θηλές και στους σμηγματογόνους αδένες των τριχοσμηγματογόνων μονάδων ανθρώπου μέσω ανοσοϊστοχημέιας. Oι κατεχολαμίνες είναι κύριοι υποψήφιοι ως σημαντικοί φυσικοί ενεργοποιητές των μονοπατιών της camp. Η επινεφρίνη έχει αναφερθεί ότι διεγείρει ταχέως τη λιπογένεση των σμηγματογόνων κυττάρων έτσι μπορεί να συμμετέχει στην επιδέινωση της ακμής από το stress. Η (PTHrP), ο υποδοχέας της βιταμίνης D και ο υποδοχέας της μελανινοκορτίνης-5 παίζουν επίσης κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη της τριχοσμηγματογόνου μονάδας. Η PTHrP παράγεται από τα κύτταρα του εσωτερικού ελύτρου της ρίζας του τριχοθυλακίου και η θεραπεία ποντικιών με έναν ανταγωνιστή αυτής της πρωτεϊνης αυξάνει τον αριθμό των τριχοθυλακίων στην αναγενή φάση. Σε ποντίκια με αυξημένη έκφραση της PTHrP στο δέρμα έχει παρατηρηθεί καθυστέρηση στην ανάπτυξη των τριχών και αυτά τα ποντίκια έχουν υπερπλαστικούς 17

18 σμηγματογόνους αδένες. Ο υποδοχέας της βιταμίνης D έχει βρεθεί ότι εκφράζεται στο εξωτερικό έλυτρο της ρίζας της τρίχας, στις δερματικές θηλές των τριχοθυλακίων και στους σμηγματογόνους αδένες. Μετάλλαξη του υποδοχέα της βιταμίνης D έχει συσχετιστεί με την αλωπεκία σε ανθρώπους. Ο υποδοχέας της μελανινοκορτίνης-5 έχει ευρεία κατανομή για τα πεπτίδια της ACTH και της μελανινοκορτίνης. Υπερτρίχωση-Υπερανδρογοναιμία Διαγνωστική Προσέγγιση Υπερτρίχωση: υποκειμενική η εκτίμηση της βαρύτητος Υπερανδρογοναιμία :RosnerW 2001 An extraordinarily inaccurate assay for free testosterone is still with us. J Clin Endocrinol Metab 86:2903Ly LP, Handelsman DJ 2005 Empirical estimation of free testosterone from testosterone and sex hormone-binding globulin immunoassays. Eur J Endocrinol 152:

19 Χρήση Υπερτρίχωση φαρμάκων ήπια (score 8-15) Διακοπή αν είναι δυνατό Ιδιοπαθής υπερτρίχωση Αρχική εκτίμηση υπερτρίχωσης Μέτρια Κίνδυνος Νεοπλάσματος Ξαφνική έναρξη, Υπερτρίχωση ταχεία επιδείνωση, Ã 15 αρρενοποίηση, κοιλιακή ή πυελική μάζα Φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης Πιθανό ΣΠΩ ΔΕΡ ή υπογονιμότητα, ακμή, αλωπεκία, κεντρικού τύπου παχυσαρκία,μελανίζουσα ακάνθωση Πρωινά επίπεδα τεστοστερόνης Αυξημένη τεστοστερόνη Υπερανδρογοναιμία Κίνδυνος για άλλες ενδοκρινοπάθειες Ιστορικό ή σημεία ενδεικτικά ΣΥΕ, υπερκορτιζολαιμία, υπερπρολακτιναιμία, περίσσεια Αυξητικής θυρεοειδική δυσλειτουργία Δοκιμή αισθητικών, Ενδοκρινική δερματολογικών ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Ο μεταβολισμός των ανδρογόνων στο δέρμα της κεφαλής και διερεύνηση της παρεμβάσεων μασχαλιαίας ή ΟCP s χώρας. *αν υπάρχουν ή εμφανίζονται παράγοντες κινδύνου ή η υπερτρίχωση χειροτερεύει Μέτρηση ολικής και ελεύθερης τεστοστερόνης νωρίς το πρωί σε εξειδικευμένο εργαστήριο Σμηγματογόνοι αδένες Θύλακας τρίχας Ιδρωτοποιοί αδένες Χόριο Επιδερμίδα Συνολικά Σχετική ενζυμική δραστηριότητα (% της ολικής) 5α-αναγωγάση 17β- HSD 3β- HSD (n=8-10) (n=6-16) (n=2) % 100% 100% 19

20 Έξω ριζική θήκη Φλοιός Βολβός Θηλή Μήτρα(matrix) Αναγενής ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΤΗΣ ΤΡΙΧΑΣ Καταγενής Θηλή Τελογενής Σχήμα 1 Κάθε τριχικό θυλάκιο διανύει ένα κύκλο ζωής που αποτελείται από 3 φάσεις: την αναγενή,την τελογενή και την καταγενή φάση. Στην αναγενή φάση η τρίχα αναφύεται από την θηλή του χορίου. Είναι η φάση με τη μεγαλύτερη διάρκεια (2-6 έτη) κατά την οποία η τρίχα αναπτύσσεται. Στην καταγενή φάση ο τριχικός θύλακος συρρικνώνεται /σμικρύνεται και η τρίχα προετοιμάζεται για την πτώση της. Στην τελογενή φάση(φάση ανάπαυσης) η τρίχα ολοκληρώνει το κύκλο της,αποπίπτει και το τριχικό θυλάκιο εγκαινιάζει ένα νέο βιολογικό κύκλο. Μπορεί να υπάρχουν διαφορές στην ενζυμική δραστηριότητα μεταξύ του δέρματος της κεφαλής και της μασχαλιαίας χώρας. 20