Απαντήσεις σε μακροχρόνια ερωτήματα;

Transcript

1 48 SABCS 2010: Απαντήσεις σε μακροχρόνια ερωτήματα; Το μεγαλύτερο ετήσιο συνέδριο για τον καρκίνο του μαστού πραγματοποιήθηκε και φέτος στο Σαν Αντόνιο του Τέξας από τις 8 έως τις 12 Δεκεμβρίου, με τη συμμετοχή συνέδρων από 94 χώρες και την παρουσίαση περίπου ανακοινώσεων. ΤΗΣ ΓΕΩΡΓIΑΣ ΛΑΜΠΡΟΔHΜΟΥ Νέες προοπτικές Αναζητώντας συνεχώς καινοτόμες και καλύτερες θεραπείες, παρουσιάστηκαν προκαταρτκτικές τυχαιοποιημένες μελέτες που προσεγγίζουν μερικές πολλά υποσχόμενες προοπτικές. Για παράδειγμα, όταν το trastuzumab συνδυάζεται με το pertuzumab, σε ασθενείς με HER-2 θετικό καρκίνο του μαστού (NEOSPERE Trial), πριν από το χειρουργείο προκαλεί πλήρη συρρίκνωση του όγκου σε μία στις πέντε γυναίκες. Επιπλέον, όταν προστεθεί στη θεραπεία και το docetaxel, παθολογοανατομική πλήρης ύφεση παρατηρείται στις μισές ασθενείς. Σε άλλες δύο μελέτες εισαγωγικής χημειοθεραπείας όμως, την GeparQuinto και την NeoALTTO, το trastuzumab έδωσε καλύτερα αποτελέσματα από το lapatinib, όταν χορηγήθηκαν προεγχειρητικά. Μία δεύτερη μικρή μελέτη (TAMRAD trial), που αφορούσε σε γυναίκες με ορμονοευαίσθητη μεταστατική νόσο οι οποίες εμφάνισαν επιδείνωση υπό θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης, έδειξε ότι ο συνδυασμός ταμοξιφένης και του αναστολέα του mtor everolimus, αντιστρέφει την αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία και βελτιώνει σημαντικά τις ανταποκρίσεις και το διάστημα ως την πρόοδο της νόσου, προσφέροντας, ίσως μία νέα πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τις ασθενείς που ανταποκρίνονται αρχικά στους αναστολείς αρωματάσης και στη συνέχεια εμφανίζουν ανθεκτικότητα. Η επόμενη μικρή επίσης μελέτη, για τον μεταστατικό καρκίνο μαστού με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς, έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση fulvestrant (500 mg) ως πρώτης γραμμής ορμονοθεραπεία ανταποκρίθηκαν χωρίς πρόοδο νόσου για χρονικό διάστημα περίπου δύο ετών, ενώ το αντίστοιχο διάστημα για τις ασθενείς που έλαβαν anastrozole ήταν μόνο 13 μήνες. Βέβαια, αυτά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιωθούν με μεγαλύτερες φάσης ΙΙΙ μελέτες. Είναι ήδη γνωστό ότι η εντόπιση των μεταστατικών εστιών διαφέρει ανάλογα με τον υπότυπο και το ότι οι οστικές μεταστάσεις είναι συχνότερες σε ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς, ενώ οι σπλαγχνικές μεταστάσεις είναι συχνότερες σε ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς. Επιπλέον, οι οστικές μεταστάσεις είναι οι συχνότερες και στην παρούσα φάση υπάρχουν αρκετοί παράγοντες για τη θεραπεία τους. Τα διφωσφονικά έχουν πολλαπλές δράσεις: αποτρέπουν την αποδόμηση των οστών αναστέλλοντας τη δράση των οστεοκλαστών και ταυτόχρονα φαίνεται να έχουν δράση anti-vegf και να προκαλούν αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Το denosumab είναι ένα νέο RANKL αντίσωμα το οποίο δρα επίσης αναστέλλοντας τους οστεοκλάστες και μπορεί να σχετίζεται και με αναστολή της μετανάστευσης των κυττάρων. Σε μία απευθείας σύγκριση ανάμεσα στο denosumab και στο ζολενδρονικό οξύ σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού με οστική νόσο, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με διφωσφονικά, το denosumab έδειξε σημαντική αύξηση του διαστήματος ως τον χρόνο εμφάνισης του πρώτου σκελετικού συμβάματος, ενώ δεν

2 ΤΑ ΝΕΑ ΤΗΣ ΕΟΠΕ #12 * ΜΑΡ υπήρξε σημαντική διαφορά στην επιβίωση (OS) και στο διάστημα ως την επιδείνωση (PFS). Επίσης, είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον το γεγονός ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος του denosumab ήταν σημαντικά λιγότερες. Η eribulin είναι ένας νεότερος αντιμιτωτικός παράγοντας που έχει δοκιμαστεί στον καρκίνο του μαστού. Από άποψη δομής η eribulin είναι μία πλήρως συνθετική μακροκυκλική κετόνη ανάλογη της αλιχονδρίνης Β, παραγώγου του φυσικού θαλασσίου σπόγγου, με ανασταλτική δράση επί της δυναμικής των μικροσωληναρίων, η οποία οδηγεί σε παρατεταμένο μη αναστρέψιμο μιτωτικό αποκλεισμό. Σε μία κλινική δοκιμή που περιελάμβανε βαριά προθεραπευμένους ασθενείς με τοπική ή συστημική νόσο, η eribulin συγκρίθηκε με οποιαδήποτε άλλη θεραπεία επέλεγε ο θεράπων ιατρός (δηλαδή οποιαδήποτε εγκεκριμένη μονοθεραπεία ή υποστηρικτική αγωγή). Παρατηρήθηκε σημαντικό όφελος στην επιβίωση στο σκέλος της eribulin (3,7 μήνες έναντι 10,7 μηνών), αλλά θα πρέπει να υπογραμμιστεί ο ιδιαίτερα ασυνήθης τρόπος σχεδιασμού της μελέτης που δεν μας επιτρέπει να υποστηρίξουμε ότι η eribulin θα είχε τα ίδια καλά αποτελέσματα σε μία κλινική δοκιμή με συγκεκριμένο πρωτόκολλο χημειοθεραπευτικού σχήματος. Οι αναστολείς του PARP ως μονοθεραπεία έχουν αποτελεσματικότητα στους όγκους που σχετίζονται με μεταλλάξεις των BRCA1 και 2. Μία μελέτη φάσης ΙΙ με έναν PARP αναστολέα το iniparib, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με τριπλά αρνητικούς όγκους έδειξε βελτίωση, τόσο του PFS, όσο και της επιβίωσης (OS) με εντυπωσιακά χαμηλά ποσοστά τοξικότητας. Τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης 3 αναμένονται στις αρχές του Ορμονοθεραπεία Η πρώτη ημέρα του συνεδρίου ήταν επικεντρωμένη στην ορμονοθεραπεία του καρκίνου του μαστού. Αρχικά, παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα της NCIC CTG MA.27 που έδειξαν ότι η εξεμεστάνη και η αναστροζόλη ως επικουρική θεραπεία έχουν συγκρίσιμα αποτελέσματα στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του μαστού. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα ενός μη στεροειδούς και ενός στεροειδούς αναστολέα αρωματάσης, το προφίλ τοξικότητας των δύο φαρμάκων, καθώς και να γίνει σύγκριση της δραστικότητας ανάμεσά τους. Έτσι, από τον Μάιο του 2003 έως τον Ιούλιο του 2008 εντάχθηκαν συνολικά ασθενείς, στο σκέλος της αναστροζόλης και στο σκέλος της εξεμεστάνης. Μετά διάμεση παρακολούθηση 4 ετών δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα, ενώ όσον αφορά στην τοξικότητα, η εξεμεστάνη σχετίσθηκε με σημαντικά υψηλότερη συχνότητα ανδρογενών παρενεργειών και κολπικής μαρμαρυγής, ενώ η αναστροζόλη σχετίσθηκε με μεγαλύτερη συχνότητα κολπικής αιμορραγίας, οστεοπόρωσης και δυσλιπιδαιμίας. Η ορμονοθεραπεία στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς, καθώς και το όφελος από τη χορήγηση γκοσερελίνης μόνο ή ταμοξιφένης μόνο, καθώς και από τον συνδυασμό τους αποτελούσε το θέμα της δεύτερης μελέτης. Τόσο η γκορεσελίνη, όσο και η ταμοξιφένη, όταν χορηγούνται για 2 χρόνια έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα, ενώ δεν φάνηκε επιπλέον όφελος από τον συνδυασμό των δύο φαρμάκων. Επίσης, το όφελος από τη χορήγηση της γκορεσελίνης, αλλά όχι από τη χορήγηση ταμοξιφένης, ήταν μεγαλύτερο στις ασθενείς με έντονα θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Η επόμενη ανακοίνωση αφορούσε τη συνολική ανασκόπηση των αποτελεσμάτων δύο μεγάλων κλινικών δοκιμών σε σχέση με τους πολυμορφισμούς του CYP2D6 και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ταμοξιφένη. Αυτό που είναι γνωστό για το κυττόχρωμα CYP2D6 είναι το ότι συνδέεται άμεσα με τη μετατροπή της ταμοξιφένης σε ενδοξιφένη, η οποία στη συνέχεια καταβολίζεται από το ένζυμο UGT2B7, το οποίο είναι επίσης σημαντικό στον μεταβολισμό της. Γνωρίζοντας ότι το 10% περίπου των γυναικών καυκάσιας φυλής φέρουν γενετικούς πολυμορφισμούς του ενζύμου, με αποτέλεσμα χαμηλά επίπεδα ενδοξιφένης, προκύπτει το εύλογο ερώτημα αν οι ασθενείς με χαμηλή δραστικότητα του CYP2D6 δεν ανταποκρίνονται στη χορήγηση ταμοξιφένης. Έως σήμερα, υπήρχαν 14 μελέτες που έδειχναν συσχέτιση της δραστικότητας του ενζύμου με το όφελος από τη χορήγηση της ταμοξιφένης, ενώ άλλες 15 δεν έδειξαν κάποια σχέση. Με σκοπό να διερευνηθεί περαιτέρω το σημαντικό αυτό ερώτημα έγινε μία νέα ανάλυση δεδομένων από 2 μεγάλες μελέτες, την ATAC και την BIG1-98. Και οι δύο αναλύσεις είναι αναδρομικές και χρησιμοποιούν τις ασθενείς που έλαβαν μέρος σε αυτές τις μεγάλες μελέτες με σκοπό να τις ελέγξουν για τον γονότυπο του ενζύμου, συσχετίζοντας ταυτόχρονα τα αποτελέσματα με την κλινική έκβαση. Αναλυτικότερα, ελέγχθηκαν συνολικά 588 γυναίκες από τις (18%) που είχαν λάβει μέρος στην ATAC και κατετάγησαν σε τρεις κατηγορίες: χαμηλού, ενδιάμεσου ή υψηλού τύπου μεταβολισμού Από άποψη δομής η eribulin είναι μία πλήρως συνθετική μακροκυκλική κετόνη ανάλογη της αλιχονδρίνης Β, παραγώγου του φυσικού θαλασσίου σπόγγου, με ανασταλτική δράση επί της δυναμικής των μικροσωληναρίων, η οποία οδηγεί σε παρατεταμένο μη αναστρέψιμο μιτωτικό αποκλεισμό

3 50 Κατά κάποιον τρόπο το φετινό συνέδριο του Σαν Αντόνιο θα μπορούσε να βαφτιστεί «αρνητικό» συνέδριο. Το σημαντικό όμως είναι ότι ενώ συνήθως, τα αρνητικά αποτελέσματα δεν ανακοινώνονται, σε αυτό το συνέδριο αφιερώθηκε πολύς χρόνος στο να παρουσιαστούν «αποτυχημένες» στρατηγικές που εφαρμόστηκαν και ελέχθηκαν σε τυχαιοποιημένες μελέτες της ταμοξιφένης. Παρόλο που θεωρητικά, οι ασθενείς με χαμηλό μεταβολισμό της ταμοξιφένης έπρεπε να έχουν και χειρότερη έκβαση, δεν υπήρχε διαφορά στις υποτροπές ούτε στο σκέλος της ταμοξιφένης αλλά ούτε στο σκέλος της αναστροζόλης. Επίσης, βρέθηκε ότι δεν υπήρχε αλληλεπίδραση με τη σύγχρονη χορήγηση φαρμάκων που αναστέλλουν το CYP2D6 όπως π.χ. οι εκλεκτικοί αναστολείς της σεροτονίνης (SSRI). Αλλά και στην ανάλυση της BIG 1-98 δεν βρέθηκε καμία διαφορά ανάμεσα στους τρεις τύπους μεταβολισμού της ταμοξιφένης και στο ελεύθερο νόσου διάστημα, τόσο στις ασθενείς που λάμβαναν ταμοξιφένη, όσο και στις ασθενείς που λάμβαναν λετροζόλη. Συμπληρωματικά, δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση ανάμεσα στη βαρύτητα των συμπτωμάτων των εξάψεων και τον γονότυπο του μεταβολισμού, καταρρίπτοντας έτσι και τη θεωρία ότι οι γυναίκες που ανήκουν στον υψηλό τύπο μεταβολισμού της ταμοξιφένης -άρα έχουν και υψηλά επίπεδα ενδοξιφένης και καλύτερη κλινική έκβαση- έχουν και περισσότερες παρενέργειες από το φάρμακο, όπως εξάψεις. Το γεγονός ότι και οι δύο μελέτες ήταν αρνητικές, προτρέπει τους ειδικούς να μην προτείνουν ως ρουτίνα τον έλεγχο του CYP2D6 με σκοπό τη λήψη θεραπευτικής απόφασης για τη χορήγηση ή μη ταμοξιφένης. Στη συζήτηση που ακολούθησε, επισημάνθηκε ότι και οι δύο αναλύσεις είναι αναδρομικές και επιπλέον, η ανάλυση για τις εξάψεις δεν αναφέρει το ποσοστό της ταυτόχρονης χρήσης φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη βελτίωση αυτών των συμπτωμάτων. Σημαντικό είναι όμως, το γεγονός ότι η αντιπαράθεση που συνοδεύει αυτό το θέμα δεν μπορεί να επιλυθεί με αναδρομικές αναλύσεις, δεδομένου ότι το ένζυμο CYP2D6 εξηγεί μόνο έως ένα σημείο το εύρος της αποτελεσματικότητας της ενδοξιφένης, του ενεργού μεταβολίτη της ταμοξιφένης. Αντιθέτως, χρειάζονται προοπτικές μελέτες που θα διερευνήσουν τον ρόλο της ταμοξιφένης και των μεταβολιτών της και θα απαντήσουν σε καίρια ερωτήματα, τόσο για τα ιδανικά θεραπευτικά επίπεδα της ενδοξιφένης, όσο και για τις πιθανές διαφορές στη δραστικότητα της ταμοξιφένης, ανάλογα με τους επιμέρους υποτύπους του καρκίνου του μαστού, καθώς και για τη φαρμακοκινητική της. Χρήσιμες αποτυχίες Κατά κάποιον τρόπο το φετινό συνέδριο του Σαν Αντόνιο θα μπορούσε να βαφτιστεί «αρνητικό» συνέδριο. Το σημαντικό όμως είναι ότι ενώ συνήθως, τα αρνητικά αποτελέσματα δεν ανακοινώνονται, χάνοντας έτσι την ευκαιρία να αδράξουμε καίρια συμπεράσματα, σε αυτό το συνέδριο αφιερώθηκε πολύς χρόνος στο να παρουσιαστούν «αποτυχημένες» στρατηγικές που εφαρμόστηκαν και ελέχθηκαν σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Για παράδειγμα, δύο μελέτες παρουσιάστηκαν στο φετινό SABCS εξετάζουν το όφελος από την προσθήκη καπεσιταβίνης στα κλασικά σχήματα χημειοθεραπείας. Καμία όμως από αυτές δεν αποδεικνύει το όφελος από την προσθήκη της καπεσιταβίνης, ενώ και στις δύο παρατηρήθηκε μεγαλύτερο όφελος στις υποομάδες των ασθενών υψηλού κινδύνου, όπως για παράδειγμα στις ασθενείς με πάνω από 4 διηθημένους λεμφαδένες, με υψηλό Ki 67, ή όπως στην (FinXX) σε τριπλά αρνητικούς όγκους. Το sunitinib είναι ένα μικρό μόριο αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που στοχεύει τους VEGFRs, PDGFRs, c-kit, RET και Flt 3, με δράση στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, στους στρωματικούς όγκους του ΓΕΣ, και σε μελέτες φάσης ΙΙ και στον καρκίνο του μαστού. Αρκετές μελέτες φάσης ΙΙΙ ανακοινώθηκαν το 2010, στις οποίες μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα του sunitinib σε συνδυασμό με την καπεσιταβίνη (SUN 1099) και τη δοσιταξέλη (SUN 1064). Σε καμία δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο διάστημα ως την επιδείνωση της νόσου (PFS). Αντιθέτως, τα συνολικά αποτελέσματα τριών μελετών που περιλαμβάνουν το bevacizumab έδειξαν σημαντική βελτίωση του PFS, χωρίς όμως διαφορά στην επιβίωση (OS). Το AMG 479, είναι ένα πλήρως εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του insulin-like growth factor receptor (IGF1R) που φαίνεται να συμμετέχει στην ενεργοποίηση σημαντικών οδών μεταγωγής του σήματος που σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση. Τα αποτελέσματα προκλινικών μελετών, υπέθεταν ότι η αντίσταση στην ορμονοθεραπεία πιθανώς οφείλεται και σε ενεργοποίηση του μονοπατιού του IGF1R, άρα η αναστολή αυτού του μονοπατιού θα μπορούσε να ενισχύσει τη δράση της δεύτερης γραμμής ορμονοθεραπείας. Τα αποτελέσματα του συνδυασμού του, σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, είτε με exemestane είτε με fulvestrant σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού που εμφάνισαν πρόοδο νόσου στην πρώτης γραμμής ορμονοθεραπεία, δεν έδειξαν διαφορά στο διάστημα ως την επιδείνωση αλλά ούτε και στις ανταποκρίσεις, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένη τοξικότητα στο σκέλος του AMG 479. Ακόμα πιο ηχηρή ήταν η αποτυχία της μελέτης AZURE, που εξέτασε τον ρόλο της επι-

4 ΤΑ ΝΕΑ ΤΗΣ ΕΟΠΕ #12 * ΜΑΡ κουρικής χορήγησης του ενδοφλέβιου διφωσφονικού zolendronic acid, στην πρόληψη ή την καθυστέρηση εμφάνισης υποτροπής της νόσου. Οι ελπίδες ήταν μεγάλες για θετικό αποτέλεσμα, αφού είχε προηγηθεί μία άλλη μελέτη σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ταυτόχρονη ωοθηκική καταστολή, ωθώντας πολλούς ογκολόγους να χορηγούν ήδη στις ασθενείς τους το zolendronic acid ως επικουρική θεραπεία. Παρόλα αυτά, σε αυτή τη μεγαλύτερη μελέτη, που συμπεριέλαβε ασθενείς, η χορήγηση του Zometa δεν έδειξε κανένα όφελος στην πρόληψη της υποτροπής. Στην ανάλυση των υποομάδων προεμμηνοπαυσιακών και μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών βρέθηκε όφελος μόνο για τις γυναίκες που ήταν μετεμμηνοπαυσιακές για περισσότερο από 5 χρόνια ή για τις γυναίκες άνω των 60 ετών, υποθέτοντας ότι η δραστικότητα των διφωσφονικών πιθανώς να επηρεάζεται από τη χαμηλή συγκέντρωση οιστρογόνων στο μικροπεριβάλλον των οστών. Αλλάζει λοιπόν, ο καρκίνος με την πάροδο του χρόνου; Αυτή η ερώτηση έχει μεγάλη σημασία για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και αρκετοί νέοι δρόμοι φαίνεται να ανοίγονται σε αυτή την κατεύθυνση. Συγκρίνοντας τα χαρακτηριστικά του όγκου στην πρωτοπαθή εστία και τα χαρακτηριστικά του όγκου στη μετάσταση φαίνεται ότι υπάρχει αρκετή ετερογένεια σε σχέση με την πρωτοπαθή εστία και επιπλέον νέες μεταλλάξεις εμφανίζονται στις μεταστατικές εστίες. Σε 4 σημαντικές μελέτες που παρουσιάστηκαν φέτος και που διερευνούν τις αλλαγές στους ER υποδοχείς και στον HER-2, βρέθηκε μία μικρή αλλά σημαντική διαφορά σε αυτούς τους δείκτες. Άρα η επανάληψη της βιοψίας κατά την υποτροπή είναι σημαντική, τόσο για την επιβεβαίωση της μεταστατικής νόσου, όσο και για τον επαναπροσδιορισμό αυτών των δεικτών που προσφέρουν πολύτιμες πληροφορίες για τη λήψη θεραπευτικής απόφασης. Ο προσδέτης RANK (RANKL) συγκέντρωσε αυξημένο ενδιαφέρον σχετικά με τον ρόλο του στην καρκινογένεση του καρκίνου του μαστού. Αρκετές δημοσιεύσεις επικεντρώνουν στη δράση του στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και στην καρκινογένεση. Η κλινική σημασία αυτού του γεγονότος είναι το ότι η αναστολείς του μονοπατιού του RANK μπορεί να αναστέλλουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Η πρωτεΐνη Akt αποτελεί ένα σημαντικό ένζυμο για αρκετές οδούς μεταγωγής σήματος που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, στην απόπτωση και στην αγγειογένεση. Οι πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι αναστολείς της Αkt μπορούν να ευαισθητοποιήσουν τα κύτταρα στη δράση της ακτινοβολίας και με αυτό τον τρόπο να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα αυτής. Στις μελέτες που αφορούν τη γενωμική, νέα γονίδια προσδιορίζονται συνεχώς, αλλά δυστυχώς βρισκόμαστε ακόμη στην αρχή της κατανόησης της δράσης τους και της κλινικής σημασίας τους. Για παράδειγμα, πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι η έκφραση τριών γονιδίων πηγάζει άμεσα από το ESR1 στο χρωμόσωμα 6 και σχετίζεται στενά με την έκφραση του ESR1. Στην παρούσα φάση, η ένταξη τέτοιων γονιδίων στα ήδη υπάρχοντα μοντέλα, που προσδιορίζουν τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού έχει μέτρια αποτελέσματα στη βελτίωση της προβλεπτικής τους ικανότητας. Η αρχική μοριακή ταξινόμηση που παρουσιάστηκε το 2000 και που διαχωρίζει τον καρκίνο του μαστού σε υποτύπους χρησιμοποιώντας τις μικροσυστοιχίες DNA, περιλαμ- Στοχεύοντας τον HER 2: τι υπάρχει μετά το trastuzumab; Το trastuzumab-dm1 είναι ένα μόριο «Δούρειος Ίππος» που σχεδιάσθηκε για να μεταφέρει έναν τοξικό παράγοντα των μικροσωληναρίων απευθείας μέσα στα HER-2 θετικά καρκινικά κύτταρα. Το ερώτημα αν αυτή η στοχευμένη κυτταροτοξική θεραπεία θα μπορούσε να έχει λιγότερες συστηματικές παρενέργειες, αλλά και να είναι το ίδιο αποτελεσματική όσο και η κλασική συστηματική θεραπεία, σχεδιάσθηκε να απαντήσει μία κλινική δοκιμή που συνέκρινε το trastuzumab-dm1 με το trastuzumab-docetaxel σε ασθενείς με HER-2 θετική νόσο, με υποτροπή είτε τοπική είτε συστημική. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπήρχε διαφορά ανάμεσα στα δύο σκέλη της μελέτης, όσον αφορά στις ανταποκρίσεις ή στο κλινικό όφελος, αλλά υπήρξαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4 στο σκέλος του trastuzumab-docetaxel (75% έναντι 37,3%) κυρίως αλωπεκία, λευκοπενία και διάρροια. Βασική και μεταφραστική έρευνα στον καρκίνο του μαστού Τα τελευταία χρόνια, παρατηρείται μία στροφή στη μεταφραστική έρευνα κάνοντας το συγκεκριμένο συνέδριο να αλλάξει δραματικά. Το 60% περίπου των ανακοινώσεων που παρουσιάστηκαν το 2010, αφορούσαν στη βασική έρευνα. Και ενώ οι περισσότερες γνώσεις σε αυτόν τον τομέα είναι πολύπλοκες και δυσνόητες, η επανάληψή τους από συνέδριο σε συνέδριο μάς βοηθά να προσδιορίζουμε τις πιο υποσχόμενες ανακαλύψεις και να παρακολουθούμε την εξέλιξή τους.

5 52 Πριν από μερικά χρόνια, η ανακοίνωση του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λάμβαναν συνδυασμένη ορμονική υποκατάσταση προκάλεσε σοβαρή ανησυχία και μείωση της χρήσης της. Λίγο αργότερα, κάποιες άλλες ανακοινώσεις υποστήριξαν οι συγκεκριμένοι όγκοι ήταν λιγότερο επιθετικοί βάνει πάνω από γονίδια. Οι ερευνητές συνέχισαν να αναζητούν τρόπους να διαχωρίσουν περαιτέρω αυτούς τους υπότυπους σε κλινικά σημαντικές υποομάδες, που να βασίζονται σε μικρότερο αριθμό γονιδίων. Το PAM50 μπορεί να προσδιορίζει τους αρχικούς υποτύπους χρησιμοποιώντας μόνο 50 γονίδια και απέδειξε ότι παρέχει περισσότερες προγνωστικές πληροφορίες απ ό,τι τα κλινικοπαθολογικά δεδομένα. Μία άλλη μικροσυστοιχία βασισμένη σε 167 γονίδια σχετίζεται με τους οιστρογονικούς υποδοχείς και έδειξε ότι αποτελεί προβλεπτικό εργαλείο ευαισθησίας στη θεραπεία με ταμοξιφένη. Ο ρόλος των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων συνεχίζει να βρίσκεται στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος εξαιτίας της δυνητικής σημασίας τους ως προγνωστικοί δείκτες, ως εργαλεία παρακολούθησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία, αλλά και ως βιοδείκτες στους ασθενείς με μεταστατική νόσο. Επίσης, φάνηκε ότι ενδεχομένως θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν και για την πρόγνωση του πρώιμου καρκίνου του μαστού. Η σημασία του δείκτη μάζας σώματος (BMI) στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, στην πρόγνωση και στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας, συνεχίζει να αποτελεί σημείο αντιπαράθεσης. Αρκετές μελέτες που παρουσιάστηκαν στο SABCS παρέχουν νέες πληροφορίες για αυτό το ζήτημα. Η πρώτη ομάδα των μελετών, περιελάμβανε γυναίκες με ER θετικούς και HER-2 θετικούς όγκους, καθώς και γυναίκες με τριπλά αρνητικούς όγκους. Αυτές οι μελέτες, απέδειξαν ότι υπάρχει σημαντικά υψηλότερος κίνδυνος θανάτου από καρκίνο του μαστού στις γυναίκες με ΒΜΙ άνω του 25 (υπέρβαρες) και θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς, ενώ στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς υπήρχε 51% μεγαλύτερος κίνδυνος θανάτου σε όσες ήταν παχύσαρκες. Αυτός ο υψηλότερος κίνδυνος θανάτου δεν επιβεβαιώθηκε στις ασθενείς με ΒΜΙ άνω του 25 και HER-2 θετική νόσο ή τριπλά αρνητικούς όγκους. Τα τελευταία αποτελέσματα της NSABP B- 30 έδειξαν καλύτερα αποτελέσματα στο σκέλος της διαδοχικής χορήγησης της δοσιταξέλης έπειτα από δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι η αμηνόρροια που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία σχετίζεται με καλύτερη επιβίωση, ασχέτως με τη θεραπεία ή την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων. Αυτή η ανακοίνωση προκάλεσε ιδιαίτερο ενδιαφέρον διότι αφορούσε τόσο ασθενείς με θετικούς υποδοχείς, όσο και ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς. Πριν από μερικά χρόνια, η ανακοίνωση του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λάμβαναν συνδυασμένη ορμονική υποκατάσταση προκάλεσε σοβαρή ανησυχία και μείωση της χρήσης της. Λίγο αργότερα, κάποιες άλλες ανακοινώσεις υποστήριξαν οι συγκεκριμένοι όγκοι ήταν λιγότερο επιθετικοί. Σε μία μελέτη κατά την οποία χορηγήθηκαν οιστρογόνα έπειτα από υστερεκτομή αναφέρεται ότι δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές παρενέργειες και στην πραγματικότητα η επίπτωση του καρκίνου του μαστού ήταν αριθμητικά μειωμένη. Σχετικά με τη συνδυασμένη ορμονική υποκατάσταση όμως, τα νεώτερα δεδομένα αυξάνουν την ανησυχία, τόσο γιατί η επίπτωση του καρκίνου του μαστού είναι αυξημένη, όσο και γιατί η θνητότητα είναι σχεδόν διπλάσια. Η κριτική που δέχθηκε αυτή η ανακοίνωση είναι μεγάλη. Πρώτον, είναι σημαντικό να θυμηθούμε ότι σε αυτή τη μελέτη εντάχθηκαν γυναίκες που είχαν υποστεί υστερεκτομή, χωρίς να ξέρουμε ποιο είναι το ποσοστό των γυναικών που είχαν υποστεί και ωοθηκεκτομή. Αυτή η πληροφορία είναι πολύ σημαντική διότι η ωοθηκεκτομή μόνο, μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού κατά 70%. Δεύτερον, γνωρίζουμε ότι οι παρενέργειες από τη χορήγηση οιστρογόνων, σε σχέση με τη συνδυασμένη θεραπεία, μάλλον χρειάζονται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για να εμφανιστούν και τρίτον, στην πληθυσμιακή ομάδα της συγκεκριμένης μελέτης δεν περιλαμβάνονταν γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού ή ιστορικό προηγούμενης βιοψίας μαστού. Επίλογος Επιστρέφοντας, ένιωθα γεμάτη από τις πληροφορίες και γνώσεις που απέκτησα, αλλά ταυτόχρονα και λίγο μελαγχολική. Ασφαλώς και υπάρχει πρόοδος, σκεφτόμουν, και καταβάλλονται μεγάλες προσπάθειες στον τομέα της έρευνας, αλλά στο μυαλό μου κυριαρχούσε το αίσθημα του επείγοντος. Κατανοώ ότι μεγάλα βήματα δεν γίνονται καθημερινά και κανείς δεν μπορεί να προβλέψει το πότε θα γίνει το επόμενο μεγάλο βήμα στον καρκίνο του μαστού, αλλά μέχρι τότε για ένα πράγμα είμαι σίγουρη: δεν θα είναι αρκετά σύντομα. Και κυρίως δεν θα είναι αρκετά σύντομα για το μισό εκατομμύριο γυναίκες που θα πεθάνουν φέτος παγκοσμίως από καρκίνο του μαστού, πολλές από τις οποίες δεν θα έχουν καν τη δυνατότητα να γευτούν τους καρπούς της έρευνας, που τόσο όμορφα παρουσιάστηκαν φέτος, όπως άλλωστε και κάθε χρόνο, στο San Antonio Breast Cancer Symposium.