Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΜΝΗΜΗ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΜΝΗΜΗ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ"

Μελίτη Λαμέρας
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΜΝΗΜΗ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Δρ Μαριάνθη Αρχανιωτάκη 25 Ο Ετήσιο Συνζδριο Δ.Ε.Β.Ε. 11 / 11/ 2011 Salvador Dali: The persistence of memory, 1931.

2 Εγγραφή Αρχειοθέτηςη Διατήρηςη Ανάκληςη Αναπαραγωγή εμπειριών και πληροφοριών

3 Αλνζνινγηθή Σ- θαη Β-ιεκθνθύηηαξα Μεηαβνιηθή Τπνζξεςία: IUGR Γίαηηα / Άζθεζε Κάπληζκα ΓΣ2

4 Ομύ ζηεθαληαίν επεηζόδην Καξθίλνο πλεύκνλα Όςηκε αλάπηπμε κε αλαζηξέςηκεο ηζηνπαζνινγίαο κεηά από καθξά αζπκπησκαηηθή πεξίνδν

5 Η επιμονή των συνεπειών -ευνοϊκών ή δυσμενώνπαλαιότερων μεταβολικών συνθηκών, ακόμη και μετά την άρση τους

6 ηελ θιηληθή πξάμε ζπρλά γηλόκαζηε ζεαηέο ζην ζελάξην ηεο εμέιημεο θαη επηδείλσζεο ησλ δηαβεηηθώλ επηπινθώλ παξά ηελ επίηεπμε άξηζηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ

7 Μη αναστρέψιμες λειτουργικές και δομικές αλλοιώσεις

8 Η κεηαβνιηθή κλήκε σο θιηληθό θαηλόκελν αλαδύζεθε από ηηο κεγάιεο κειέηεο DCCT/EDIC ζε ΓΣ1 θαη UKPDS ζε ΓΣ2 Γηεζλείο όξνη βηβιηνγξαθίαο: metabolic memory DCCT/EDIC legacy effect UKPDS hyperglycemic memory metabolic imprint

Γηεζλείο όξνη βηβιηνγξαθίαο: metabolic memory DCCT/EDIC

9 intensive control reduces complications in type 1 diabetes

10 long-term follow-up and legacy effect

Σξνπνπνίεζε Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (CEPP)2011;38:451-459 πκβαηηθή ξύζκηζε DCCT Δληαηηθή ξύζκηζε Πάλσ από 8 ρξόληα 6,5

11 Σξνπνπνίεζε Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (CEPP)2011;38: πκβαηηθή ξύζκηζε DCCT Δληαηηθή ξύζκηζε Πάλσ από 8 ρξόληα 6,5 ρξόληα πεξηζζόηεξεο Μηθξναγγεηαθέο επηπινθέο ιηγόηεξεο Δληαηηθή ξύζκηζε Δληαηηθή ξύζκηζε Μεηαβνιηθή κλήκε πεξηζζόηεξεο Μηθξναγγεηαθέο επηπινθέο ιηγόηεξεο

ρξόληα 6,5 ρξόληα πεξηζζόηεξεο Μηθξναγγεηαθέο επηπινθέο ιηγόηεξεο Δληαηηθή

12 Intensive glycemic control reduces microvascular complications All microvascular endpoints Cataract extraction Retinopathy Microalbuminuria 25% 24% 21% 33% P = P = P = P =

Cataract extraction Retinopathy Microalbuminuria

13 long-term follow-up and legacy effect

14 The legacy effect

15 Predictions from : impact of bad glycemic legacy

16 Διατήρηση α) των ευεργετικών επιδράσεων του αρχικού καλού γλυκαιμικού ελέγχου ακόμη και μετά την άρση του β) των δυσμενών επιπτώσεων του αρχικού φτωχού γλυκαιμικού ελέγχου αθόκε θαη κεηά ηελ άξζε ηνπ Γηάξθεηα κεηαβνιηθήο κλήκεο ηνπιάρηζηνλ 10εηήο!

δυσμενών επιπτώσεων του αρχικού φτωχού γλυκαιμικού ελέγχου

17 ΓΙΠΛΗ ΑΝΑΓΝΩΗ παξαηεηακέλε επηβάξπλζε παξαηεηακέλε πξνζηαζία

18 Μεηαβνιηθή κλήκε Πξόθιεζε γηα πξόιεςε κε έγθαηξν ηδαληθό γιπθαηκηθό έιεγρν

19 Πεηξακαηηθά κνληέια κεηαβνιηθήο κλήκεο 1987 Κern 1990 Lorenzi 1993 Hammes

20 Πεληαεηήο παξαθνινύζεζε ζε δηαβεηηθνύο ζθύινπο Έθζεζε ζε ππεξγιπθαηκία λνξκνγιπθαηκία κειέηε Γιπθαηκηθή ξύζκηζε Ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα 2 κήλεο θησρή όπσο ζε 5εηή θαιή ξύζκηζε 2,5 έηε θησρή όπσο ζε 5εηή θαθή ξύζκηζε Engerman RL, Kern TS. Diabetes 1987; 36:

Ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα 2 κήλεο θησρή όπσο ζε 5εηή θαιή ξύζκηζε 2,5

21 Πεηξακαηηθό κνληέιν κλήκεο βαζηθήο κεκβξάλεο Μειέηε in vitro ΔC/λεθξώλ/κπνθαξδίνπ SZT-δηαβεηηθώλ πνληηθώλ Έθζεζε ζε πεξηβάιινλ απμεκέλεο γιπθόδεο επί 2 εβδνκάδεο Απνθαηάζηαζε επηπέδσλ γιπθόδεο επί 1 εβδνκάδα Δπξήκαηα: επαγσγή mrna θνιιαγόλνπ IV θαη θηκπξνλεθηίλεο Roy S, Sala R, Cagliero E, Lorenzi M Proc. Natl. Acad. Sci USA 87:

22 Μεηακόζρεπζε λεζηδίσλ παγθξέαηνο ζε Cohen δηαβεηηθά πνληίθηα 6 εβδνκ. κεηά ηελ έλαξμε Γ Αλαραίηηζε ακθ/πάζεηαο 12 εβδνκ. κεηά ηελ έλαξμε Γ Με αλαραίηηζε ακθ/πάζεηαο Cohen rat. Invest Opthalmol Vis Sci 1993; 34:

23 Απνθαιύπηνπλ ηνπο πηζαλνύο κεραληζκνύο Τπαγνξεύνπλ λέεο ζεξαπεπηηθέο επηινγέο Έθζεζε ζε γιπθόδε απνθαηάζηαζε κειέηε Βξαρεία ππνρώξεζε θιεγκνλήο/νμεηδσηηθνύ stress Παξαηεηακέλε έθζεζε δηαηήξεζε δπζιεηηνπξγίαο

24 Γίθηπν κεηαβνιηθήο κλήκεο ζην Γ Πνιιαπιά δηαπιεθόκελα κεηαβνιηθά κνλνπάηηα

25 Mεραληζκνί κεηαβνιηθήο κλήκεο Ομεηδσηηθό stress Aγγεηαθή θιεγκνλή A G E s Δπηγελεηηθή ηξνπνπνίεζε

26 Tα γξαλάδηα ηεο κεηαβνιηθήο κλήκεο θηλνύληαη από ην νμεηδσηηθό stress

27 Οδόο πνιπνιώλ ΑGEs RAGEs PKC ΜΑΡΚs Οδόο εμνδακίλεο Brownlee M. Nature 2001; 414: , Ceriello A, Diabetes Care 2003; 26: , Diabet Med 2007;24:

28 Σν κηηνρόλδξην απνηειεί ην θπζηθό ζθεληθό όπνπ εθηπιίζζεηαη ην νμεηδσηηθό stress

29 mtdna ETC: Electron Transfer Chain Ceriello A. Diabetic Medicine 2007; 24:

30 MGO Γιπθνδπιίσζε αλαπλνή ΔΣC Η γιπθνδπιίσζε ησλ κηηνρνλδξηαθώλ πξσηετλώλ επηηείλεη ηε ζπζζώξεπζε ROS Ceriello A. Diabetic Medicine 2007; 24:

31 Σα γιπθνδπιησκέλα κηηνρόλδξηα αθόκε θαη κεηά ηελ άξζε ηεο ππεξγιπθαηκίαο ζπλερίδνπλ ηε ζπζζώξεπζε ειεπζέξσλ ξηδώλ κε ξπζκό εμαξηώκελν πιένλ από ην επίπεδν γιπθνδπιίσζεο ησλ κηηνρoλδξηαθώλ πξσηετλώλ θαη αλεμάξηεην από ηελ ηξέρνπζα γιπθαηκία Διεύζεξε απόδνζε από: Ceriello A. Diabetic Medicine 2007; 24:

32 Πξνβιεκαηηζκόο γηα ηελ αληίθαζε Oη ROS δηαξθνύλ ιίγα ιεπηά Η κεηαβνιηθή κλήκε αξθεηά ρξόληα Σόηε, πώο ην νμεηδσηηθό stress ζπκκεηέρεη ζηε κεηαβνιηθή κλήκε?

33 Πεηξακαηηθά κνληέια νμεηδσηηθνύ stress Μειέηε ακθ/πάζεηαο ζε SZT δηαβεηηθά πνληίθηα Έθζεζε ζε ππεξγιπθαηκία λνξκνγιπθαηκία κεηξήζεηο Γιπθαηκηθή ξύζκηζε Ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα θησρή άξηζηε 2 κήλεο 7 κήλεο αλαζηνιή νμεηδσκέλσλ ιηπώλ 6 κήλεο 7 κήλεο 3-ΝΣ = νμεηδσηηθό stress 12 κήλεο θησρή capsase-3 activity, NF-kB, IL-1β TNF-α, ΙCAM-1, VCAM-1, inos 2 κήλεο 6 κήλεο κεξηθή απνθαηάζηαζε δεηθηώλ 6 κήλεο 6 κήλεο δηαηήξεζε απμεκέλσλ δεηθηώλ Kowluru RA et al.: Diabetes 52: Actra Diabetol 41: Exp Diabetes Res 2007; Diabetes Complications 2010;24(1):55-63

34 Μειέηε ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ θαη ακθηβιεζηξνεηδνύο Έθζεζε ζε γιπθόδε επί 2 εβδνκάδεο απνθαηάζηαζε επί 1 εβδνκάδα Δύξεκα: δηαηήξεζε νμεηδσηηθνύ stress θαη παξάηαζε επαγσγήο PKC-β, NAD(P)H νxidase, Βax, θνιιαγόλνπ, θηκπξνλεθηίλεο θαη 3-ΝΣ Μείσζε ελδνθπηηάξησλ ROS άξζε κεηαβνιηθήο κλήκεο Ceriello A. Diabetologia 2007;50:

35 Ομεηδσηηθό stress νμείδσζε LDL/AGEs βηνδηαζεζηκόηεηα NO ελδνζειηαθή δπζιεηηνπξγία, αγγεηνζύζπαζε, ελεξγνπνίεζε απμεηηθώλ παξαγόλησλ, κνξίσλ πξνζθόιιεζεο, θπηηνθηλώλ, θπηηαξηθήο απόπησζεο, κεηαβνιή γνληδηαθήο έθθξαζεο ιεηηνπξγηθή θαη δνκηθή επηβάξπλζε θπθινθνξίαο

36 H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 -

37 POINT OF NO RETURN Metabolic Memory Μetabolic memory: a vascular perspective Thomas W Jax Cardiovascular Diabetology 2010, 9:51 Atherosclerosis Macrovascular Endpoints

38 Λεηηνπξγηθέο θαη δνκηθέο αιιαγέο κηθξώλ θαη κεγάισλ αγγείσλ Macrovessels Microvessels metabolic memory Thomas W Jax, Cardiovascular Diabetology 2010, 9:51

39 Ο εγθέθαινο ηεο κεηαβνιηθήο κλήκεο είλαη πξσηετληθά κεγαινκόξηα κε κεγάιε δηάξθεηα δσήο, όπσο ηα AGEs ηνπ θνιιαγόλνπ ηνπ δέξκαηνο (~ 15 έηε) πνπ ζεσξνύληαη κε αλαζηξέςηκα Diabetes 2005; 54:

40 Λήςε βηνςηώλ δέξκαηνο ζε 215 άηνκα πεξίπνπ 1 έηνο πξηλ ην ηέινο ηεο κειέηεο Γείθηεο γιπθνδπιίσζεο θνιιαγόλνπ: furosine, pentosidine, CML Δληαηηθή ζεξαπεία: HbA 1 c, AGEs, λεθξνπάζεηα, ακθ/πάζεηα Η furosine είλαη ηζρπξόηεξνο πξνγλσζηηθόο δείθηεο από ηελ HbA 1 c Diabetes Nov 2005; 54(11): 3103

41 Οη επηγελεηηθνί κεραληζκνί είλαη έλα ζεκαληηθό θνκκάηη ζην παδι ηεο κεηαβνιηθήο κλήκεο

42 Πεξηβάιινλ Γνλόηππνο Φαηλόηππνο

43 Γνκηθή ηξνπνπνίεζε ρξσκνζσκηθώλ πεξηνρώλ ρσξίο αιιαγή ζηελ αθνινπζία ηνπ DNA κε απνηέιεζκα κεηαβνιέο ζηε γνληδηαθή έθθξαζε θαη αιιαγή ηνπ θαηλόηππνπ Αλαθνξά ζην ξόιν ηεο Eπηγελεηηθήο ήδε από ην 1942 από ηνλ Waddington, Endeavor 1:18. Bird A. Perception of epigenetics. Nature 2007; 447:

44 Γελεηηθή Περιβαλλοντικοί παράγοντες Πνιύπινθεο αιιειεπηδξάζεηο γελεηηθώλ-πεξηβαιινληηθώλ παξαγόλησλ είλαη θαζνξηζηηθέο γηα ηελ εκθάληζε Γ θαη ηελ αλάπηπμε δηαβεηηθώλ επηπινθώλ

45 Γελεηηθνί παξάγνληεο Γνληδηαθέο κεηαιιάμεηο Δ π η γ ε λ ε η η θ έ ο μεταβολές χρωματίνης?

46 Πξνάγεη ηνλ θιεγκνλώδε θαη αζεξνγελεηηθό θαηλόηππν Diabetes 55: Trends Immunol 25:4-7 Thromb Haemost 91: PNAS 2008; 105(26):

47 Μe Μe Μe απνιήμεηο ηζηόλεο ηζηόλεο ρξσκόζσκα

48 Δπηγελεηηθνί κεραληζκνί ζηε κεηαβνιηθή κλήκε ηνπ Γ Aθεηπιίσζε ιπζίλεο ηζηνλώλ Μεζπιίσζε ιπζίλεο ηζηνλώλ Μεζπιίσζε ηνπ DNA micro RNA Μεζπιίσζε mrna

49 Δπηγελεηηθή ξύζκηζε

50 Μεζπιίσζε DNA Αληηθαηάζηαζε ηνπ πδξνγόλνπ από κία νκάδα κεζπιίνπ ζηε ζέζε 5 ηεο θπηνζίλεο ζηα δηλνπθιενηίδηα CpG Καηαιύεηαη από κεζπιηξαλζθεξάζεο DNMTs Μεηαγξαθηθή ζίγεζε γνληδίσλ Κιηληθή εθαξκνγή ε θαηαζηνιή νγθνγνληδίσλ Μεζπιίσζε DNA Μεζπιίσζε ιπζίλεο ηζηόλεο

CEPP, 2011;38:451-459 H ππεξγιπθαηκία πξνάγεη ηελ έθθξαζε γνληδίσλ θιεγκνλήο (

52 CEPP, 2011;38: H ππεξγιπθαηκία πξνάγεη ηελ έθθξαζε γνληδίσλ θιεγκνλήο ( NF-θΒ) θαη ίλσζεο κε απνηέιεζκα ηελ αλάπηπμε δηαβεηηθήο λεθξνπάζεηαο θαη άιισλ επηπινθώλ

53 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (CEPP)2011;38:

54 Pinney SE, SimmeonsRA, Trends Endocrinol Metabol 2010;21: Christensen et al. Mol Med 2011; 17(5-6): Απώιεηα αθεηπιίσζεο ηνπ promoter Glut 4 κεηαγξαθή Glut 4 αλεπαξθήο αλάπηπμε θαη δπζιεηηνπξγία β-θπηηάξσλ παγθξέαηνο

55 Οη εμειίμεηο ηεο ηαηξηθήο ηερλνινγίαο θηλνύληαη ηαρύηαηα NGS Σερλνινγία ChIP, ChIP on ChIP ζηελ Δπηγελεηηθή J Med Genet 2011, doi: /jmedgenet ΝGS: Next Generation Sequencing, ChIΡ: Chromatin Immunoprecipitation (Αλνζνθαζήισζε ρξσκαηίλεο), ChIP on ChIP: Αλνζνθαζήισζε κε κηθξνζπζηνηρία DNA

56 Σερληθέο Μεζπιίσζε DNA

57 Μήπσο ε κεηαβνιηθή κλήκε είλαη κεηαγξαθηθή κλήκε;; Οη επηγελεηηθνί κεραληζκνί ελεξγνπνηνύλ ή δηαηεξνύλ ηε κεηαβνιηθή κλήκε ; ;

58 Πώο κπνξνύκε λα ζβήζνπκε ην δηαθόπηε ηεο κεηαβνιηθήο κλήκεο ;

PNAS 2008; vol 105, No 26, 9047-9052 Η πξσηεΐλε SUV 39H1 θαηαιύεη

ηεο ηζηόλεο 3) Η κεζπιίσζε ηεο ηζηόλεο επλνεί ηε ζησπειή γνληδηαθή

59 PNAS 2008; vol 105, No 26, Η πξσηεΐλε SUV 39H1 θαηαιύεη ηελ επηγελεηηθή κεηαηξνπή ηεο Η3Κ9me3 (ηξηκεζπιίσζε ηεο ιπζίλεο 9 ηεο ηζηόλεο 3) Η κεζπιίσζε ηεο ηζηόλεο επλνεί ηε ζησπειή γνληδηαθή θαηάζηαζε Αύμεζε ηεο SUV 39H1 ζε δηαβεηηθέο VSCM άξζε κεηαβνιηθήο κλήκεο

60 Αλαζηνιείο DNA κεζπιίσζεο Αλαζηνιείο HAT, HDAC, DNMT Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (CEPP)2011;38:

61 ΑGEs Αλαζηνιή ΑGEs Αλαζηνιή RAGEs srages Γηάζπαζε AGEs Circulation Research 2010; 107:

62 Benfotiamine (παξάγσγν vit. B1), ελεξγνπνηεηήο ηξαλζθεηνιάζεο Ruboxistaurin, αλαζηνιέαο PKC-β Αλαζηνιείο PARP PKC-β, NF-kB, AGEs, νδόο εμνδακίλεο Καηαιπηηθά αληηνμεηδσηηθά: κηκεηηθά SOD Circulation Research 2010; 107: Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2009, 18:

63 Μείσζε ROS θαη AGEs ACE inhibitors AT 1 blockers Renin inhibitor Statines Metformin Pioglitazone Circulation Research 2010; 107: Pentoxyfyllin

65 Σα πεηξακαηηθά κνληέια θαη νη θιηληθέο κειέηεο δείρλνπλ όηη ν κεηαβνιηθόο ρξόλνο δε κεδελίδεηαη!!

66 Tα γξαλάδηα ηεο κεηαβνιηθήο κλήκεο θηλνύληαη από ην νμεηδσηηθό stress H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - H 2 O 2 - Δπηγελεηηθή ξύζκηζε

67 ην ζεξαπεπηηθό ράξηε ηνπ δηαβήηε ε θαιύηεξε θίλεζε είλαη ε άκεζε επίζεζε ζην δηαβήηε πξηλ ηελ επίζεζή ηνπ ζηνλ νξγαληζκό

68 Δπίζεζε ζην δηαβήηε ζεκαίλεη πνιππαξαγνληηθή παξέκβαζε FPG, PPG, HbA 1c ( ΜΑGE?) Αληηκεηώπηζε ππέξηαζεο δπζιηπηδαηκίαο παρπζαξθίαο θαπλίζκαηνο ζξνκβνθηιίαο UKPDS, Steno-2 Study

69 Mεηαγεπκαηηθή ππεξγιπθαηκία ΗbΑ 1c FFA ROS θαη AGEs FPG PPG MAGE Γηαιείπνπζα έθζεζε ζε ππεξγιπθαηκία παξάηαζε έθθξαζεο NF-kB p 65 Diabetes 2009; 58: J Exp Med 2008;205:

70 To θαηλόκελν ηεο κεηαβνιηθήο κλήκεο πξνβάιιεη ηε ζεκαζία ηνπ αδηάγλσζηνπ Γ θαη ηελ αμία ησλ άκεζσλ παξεκβάζεσλ, ηεο έγθαηξεο δηάγλσζεο θαη ηεο πξόιεςεο

71 Θερμζς ευχαριστίες! Salvador Dali: The persistence of memory, 1931

Σχετικά έγγραφα

ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ

ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ Σ.Α. Πολύζος, I. Κοσνηοσράς, Α. Σλβάκης, Ε. Ζθειριάδοσ, Κ. Πηζιούρ, Ε. Κηζίκη, Α. Ππθεοδώροσ, Ε. Τέρπος SA Polyzos et al., J Clin