ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ P53/PUMA ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΟΔΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΙΙ Η ΙΙΙ ΚΑΤΑ ΤΝΜ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΠΑΣΔΑΝΗΣ ΑΘ. ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθ ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ P53/PUMA ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΟΔΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΙΙ Η ΙΙΙ ΚΑΤΑ ΤΝΜ MΕΚΡΑΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΥ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΙΑΤΡΟΣ, ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ, MSc ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2015

2

3 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΙΧΑΛΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΚΡΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΙΧΑΛΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΚΡΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΣΟΥΛΦΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΝΕΛΛΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΚΩΒΙΔΟΥ-ΚΡΙΤΣΗ ΖΑΦΕΙΡΟΥΛΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου δεν υποδηλώνει την αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

4 4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Δ. ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΥΡΚΟΣ 5

6 6

7 Στους Γονείς μου

8 8

9 Man belohnt seinen Lehrer schlecht, wenn man immer sein Schüler bleibt. Also sprach Zarathustra, Friedrich Nietzsche. «Ανταμείβει κανείς άσχημα τον δάσκαλο του, όταν μένει πάντα μαθητής.» Tάδε έφη Ζαρατούστρα, Φρειδερίκος Νίτσε. 9

10 10

11 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελ. ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ-ΑΚΡΩΝΥΜΙΑ/ ABBREVIATIONS... iii ΠΡΟΛΟΓΟΣ... v ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά Αιτιολογία Παράγοντες κινδύνου και περιβάλλον Κληρονομικότητα, ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό Αρχές ογκολογικής χειρουργικής εκτομής Έκταση και όρια εκτομής Έκταση λεμφαδενεκτομής και ριζικότητα εκτομής (R) Τεχνική των «απαλών χειρισμών» ( No-Touch Surgical Technique) Κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και διαγνωστικά μέσα Αξιολόγηση και Σταδιοποίηση χειρουργικού παρασκευάσματος Παθολογοανατομική εξέταση του χειρουργικού παρασκευάσματος Σταδιοποίηση κατά Dukes και κατά Astler-Coller Σταδιοποίηση κατά TNM Προγνωστικοί παράγοντες Βασικοί και δευτερεύοντες προγνωστικοί παράγοντες Μοριακοί προγνωστικοί δείκτες ΑΠΟΠΤΩΣΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ Εισαγωγή στην έννοια του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου Ρυθμιστικοί μηχανισμοί της απόπτωσης To αντιαποπτωτικό σύστημα και η επιβιωσίνη Bcl-2 οικογένεια πρωτεΐνών P53/Puma Mdm2 πρωτεΐνη ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΙΙ ΚΑΙ ΙΙΙ Μετεγχειρητική χημειοθεραπεία στα στάδια ΙΙ και ΙΙΙ: σύγχρονα δεδομένα και θεραπευτικά σχήματα Καρκίνος ορθού σε ασθενείς σταδίου ΙΙ ΙΙΙ: προεγχειρητική και μετεγχειρητική συμπληρωματική χημειοακτινοθεραπεία ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Στοχευμένες θεραπείες και μικροπεριβάλλον Στοχεύοντας το μικροπεριβάλλον i

12 ΕΙΔΙΚΟΣ ΜΕΡΟΣ 5. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΟΤΥΠΙΑ Σκοπός διατριβής Πρωτοτυπία ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Πληθυσμός ασθενών και βιολογικό υλικό Μέθοδοι- Δημιουργία ιστικών μικροσυστοιχιών Ανοσοϊστοχημεία (ΑΙΧ- IHC) Αξιολόγηση των ανοσοχρώσεων ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Επιδημιολογικά και κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά Συσχέτιση έκφρασης των πρωτεϊνών μεταξύ τους και με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών Συσχέτιση έκφρασης μεταξύ των πρωτεϊνικών δεικτών BAD, Bcl-2, BID, Ki-67, Mdm2, p53 και PUMA Παρουσίαση των συχνοτήτων και των συσχετίσεων έκφρασης των πρωτεϊνών σε σχέση με το σημείο λήψης του ιστικού δείγματος Συσχέτιση έκφρασης των πρωτεϊνικών δεικτών με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών Συσχέτιση έκφρασης των πρωτεϊνών στο διηθητικό μέτωπο, στο κέντρο του όγκου, στους διηθημένους λεμφαδένες και στον φυσιολογικό ιστό σε σχέση με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών Αναλύσεις Επιβίωσης Επιβιώσεις των ασθενών (ΟS, DFS και CSS) Μονοπαραγοντική ανάλυση της επιβίωσης ως προς τα επιδημιολογικά και κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών Μονοπαραγοντική ανάλυση της επιβίωσης ως προς την έκφραση των μελετούμενων πρωτεϊνικών δεικτών Πολυπαραγοντική ανάλυση ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ii

13 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ-ΑΚΡΩΝΥΜΙΑ/ ABBREVIATIONS ACS: American Cancer Society AFAP: Attenuated Familial Adenomatous Polyposis AIF: Αpoptosis Ιnducing Factor AJCC: American Joint Committee on Cancer APC: Adenomatous polyposis coli ΒΑD: Bcl-2 Antagonist of cell death BAK: Bcl-2 Antagonist Killer 1 BAX: Bcl-2 Assosiated X protein Bcl-2: B-cell lymphoma 2 Bcl-xl: BCL-2 related protein long isoform BID: BCL-2 interacting mediator of cell death CA 19-9: Carbohydrate-Antigen 19-9 CASPASE: Cystein ASPArtate protreinase CEA: Carcinoembryonic Antigen Ced: Cell Death CRC: Colorectal Cancer CSS: Cancer Specific Survival DED: Death Effector Domain DISC: Death Including Signaling Complex DFS: Disease Free Survival FADD: Fas Associated DD containing protein FOBT: Fecal Occult Blood Testing HNPCC: Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer H-Score: Histoscore IARC: International Agency for Research on Cancer IF: Invasion Front IFGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics IHC: Immunohistochemistry LCC: Left Colon Cancer LI: labeling index MMP: Matrix Metalloproteinases MMR: Mismatch Repair iii

14 NCCN: National Comprehensive Cancer Network OS: Overall Survival PCNA: Proliferating Cell Nuclear Antigen PUMA: p53-upregulated modulator of apoptosis RCC: Right Colon Cancer SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results TAD: Transactivation Domain TC: Tumor Core ΤΜΕ: Total Mesorectal Excision UICC: Union Internationale Contre Le Cancer WCRFI: World Cancer Reserch Fund International iv

15 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Αναμφισβήτητα η μεγαλύτερη πρόκληση των τελευταίων δεκαετιών και ίσως η ασθένεια του αιώνα που διανύουμε αποτελεί ο καρκίνος. Ποτέ άλλοτε δεν υπήρξε τόσο μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον, τόσο ευρεία σύμπραξη διαφορετικής κατάρτισης επιστημόνων και ταυτόχρονα τόσο μεγάλη κοινωνική ευαισθητοποίηση για μια ασθένεια. Σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα στατιστικά δεδομένα της Διεθνούς Οργάνωσης για την έρευνα του καρκίνου (International Agency for Research on Cancer -IARC) για το έτος 2012, που δημοσιεύθηκαν από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO) τον Δεκέμβριο του 2013, ο αριθμός των νέων περιστατικών με καρκίνο παγκοσμίως υπολογίζεται σε ενώ οι θάνατοι από καρκίνο σε Σύμφωνα με τις ίδιες πηγές υπολογίζεται ότι το 2025 τα νέα περιστατικά καρκίνου παγκοσμίως θα ανέλθουν σε Αυτή η αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου αποδίδεται στην αύξηση και συγχρόνως στην συνεχή γήρανση του πληθυσμού. 1 Ο μεγάλος και ο αυξανόμενος αριθμός των περιστατικών και των θανάτων από καρκίνο ανά έτος αποτελεί πρόκληση για την παγκόσμια επιστημονική κοινότητα, και αφορμή για πλήθος ερευνητικών σχεδιασμών και πρωτοκόλλων. Η επιστημονική στόχευση των τελευταίων δεκαετιών στο μικρόκοσμο του καρκινικού κυττάρου ίσως ανατρέψει τους δυσοίωνους αριθμούς για το μέλλον. Όπως και άλλες σύγχρονες μελέτες, έτσι και η συγκεκριμένη, στόχο έχει να προσθέσει ένα λιθαράκι στην προσπάθεια για κατανόηση των μηχανισμών που εμπλέκονται στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο στο φυσιολογικό και νεοπλασματικό κύτταρο και να βοηθήσει, κατά το δυνατόν, στην προσπάθεια καταπολέμησης της «νόσου» του αιώνα. Η παρούσα μελέτη συνδυάζει το κλινικό με το εργαστηριακό ερευνητικό πεδίο και αφορά στην ανοσοϊστοχημική διερεύνηση της πρωτεϊνικής οδού p53/puma στον ορθοκολικό καρκίνο. Για την κατανόηση του σύνθετου θέματος παρακολούθησα και συμμετείχα ενεργά για τρεις μήνες, μετά από συνεννόηση των επιβλεπόντων καθηγητών με τον Διευθυντή του εργαστηρίου Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής του Α.Π.Θ. Καθηγητή κ. Γ. Καρκαβέλα την καθημερινή λειτουργία του ερευνητικού εργαστηρίου. Εκείνους τους μήνες και με ταυτόχρονη αναζήτηση και μελέτη της σύγχρονης διεθνούς βιβλιογραφίας για το θέμα της διατριβής μου, άρχισε να γίνεται βίωμά μου η διαπίστωση της συμπληρωματικότητας της κλινικής και εργαστηριακής πράξης, όπως v

16 και ότι η γλώσσα των γονιδίων, του DNA, των πρωτεϊνών και εν ολίγοις του μικρόκοσμου, δεν θα πρέπει να αποτελεί προσόν αποκλειστικά των εργαστηριακών ερευνητών αλλά και εφόδιο κάθε κλινικού ιατρού που ασχολείται με τον καρκίνο. Διαπίστωσα, επίσης, πως η πρωτεΐνη PUMA που όπως θα διαπιστώσετε έχει τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην παρούσα έρευνα έχει ανακαλυφθεί σχεδόν τυχαία πολύ πρόσφατα, ενώ για την ίδια, καθώς και για τις προαποπτωτικές πρωτεΐνες της μελέτης BAD και BID, υπάρχουν ελάχιστες μελέτες για τον προγνωστικό τους ρόλο στον ορθοκολικό καρκίνο στην παγκόσμια βιβλιογραφία. Έτσι ξεκίνησε το «ταξίδι» Κοιτώντας πίσω σήμερα, έχοντας μπροστά μου ολοκληρωμένο το εγχείρημα, και αδυνατώντας πρακτικά να αποτυπώσω το πλήθος των συναισθημάτων που με πλημμύριζαν στην καθημερινότητα αυτής της ερευνητικής προσπάθειας 4 λέξεις πιθανόν να περιγράφουν το όλον: αγωνία, αγώνας, επιμονή, δικαίωση. Η διατριβή ως πραγματικότητα, σύμφωνα με το προσωπικό μου βίωμα, ίσως αποτελεί την απόλυτη και κορυφαία έκφραση του ακαδημαϊκού χαρακτήρα κάθε «δοκιμαζόμενου» ερευνητή-συγγραφέα: Η σύλληψη της ερευνητικής ιδέας, η οργάνωση του πονήματος, η ίδια η έρευνα, η βιβλιογραφική αναζήτηση, η κλινική και εργαστηριακή πρακτική, η επαφή και άντληση πληροφοριών από τους νοσήσαντες ή νοσούντες ασθενείς ή το οικογενειακό τους περιβάλλον, η μετεγχειρητική και μετα-θεραπευτική παρακολούθηση (follow up) των ασθενών, η επεξεργασία, συσχέτιση και η ανάλυση των αποτελεσμάτων, η οργάνωση της συγγραφής, και τελικά η ίδια η συγγραφή αποτελούν τις επιμέρους αλληλένδετες συνιστώσες της κορυφαίας αυτής «ακαδημαϊκής δοκιμασίας». Στο σημείο αυτό αισθάνομαι την ηθική υποχρέωση να ευχαριστήσω αλλά και να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στα μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής του παρόντος πονήματος: Τον επιβλέποντα Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Αντώνιο Μιχαλόπουλο για την συνεχή καθοδήγηση καθόλη την διάρκεια της ερευνητικής εργασίας, για τις εποικοδομητικές παρατηρήσεις του και την ηθική του στήριξη. Τον Καθηγητή κ. Γεώργιο Φούντζηλα για τον καθοριστικό του ρόλο στην επιλογή του θέματος, στην καθοδήγηση της έρευνας και την βοήθειά του στην ολοκλήρωση της διατριβής. Τέλος, τον Καθηγητή κ. Ιωάννη Μακρή, για την ηθική στήριξη, το συνεχές ειλικρινές ενδιαφέρον του και την πολύτιμη βοήθειά του για την ολοκλήρωση της διατριβής. vi

17 Υποχρέωσή μου είναι ακόμα να ευχαριστήσω τον Διευθυντή του εργαστηρίου Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής του Α.Π.Θ. Καθηγητή κ. Γεώργιο Καρκαβέλα για την «φιλοξενία» του στους χώρους του εργαστηρίου καθώς και τον επιστημονικό συνεργάτη του ιδίου εργαστηρίου αλλά και φίλο διδάκτορα Παθολογοανατόμο κ. Μπόμπο Ματθαίο, για τον καθοριστικό ρόλο του στην ολοκλήρωση του εργαστηριακού μέρους της διατριβής, την ηθική του στήριξη καθώς και για την ουσιαστική συμβολή του στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της εργασίας. Η στατιστική ανάλυση της διατριβής πραγματοποιήθηκε, στο μεγαλύτερο μέρος της, στο τμήμα στατιστικής της Ελληνικής Συνεργαζόμενης Ογκολογικής Ομάδας, τους συνεργάτες της οποίας ευχαριστώ θερμά. Ιδιαίτερες ευχαριστίες στους στατιστικολόγους κ. Τίτσια Μιχάλη, Λέκτορα του Τμήματος Πληροφορικής του Οικονομικού Πανεπιστημίου Αθηνών, καθώς και στην κα Γεωργία Γουργιώτη, για την ανοχή τους στην επιμονή μου για περαιτέρω αναλύσεις, καθώς κυρίως για τις ακριβείς στατιστικές αναλύσεις τους. Ένα πολύ μεγάλο ευχαριστώ, καθώς και την ευγνωμοσύνη μου, χρωστάω στην διευθύντρια του Παθολογοανατομικού Εργαστηρίου του Α.Ν.Θ. κα Πατακιούτα Φρειδερίκη για την ευγενική παραχώρηση του μορίου Mmd2. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον διδάκτορα χειρουργό Δημοσθένη Μέκρα για τη βοήθειά του στους πίνακες περιγραφής των κλινικοπαθολογικών αποτελεσμάτων και την ειδικευόμενη παθολογίας και σύζυγό μου Αλεξάνδρα Βασιλάκου για τη βοήθειά της στο κεφάλαιο «Στοχευμένες Θεραπείες». Τέλος, θέλω να εκφράσω την ευγνωμοσύνη και τις ευχαριστίες μου στον Καθηγητή και Διευθυντή μου κ. Γεώργιο Μπασδάνη, για το συνεχές ενδιαφέρον του, την ηθική στήριξη, τις πολύτιμες συμβουλές και παρατηρήσεις του και κυρίως για την άντληση του συνόλου των περιστατικών της μελέτης, τα οποία χειρουργήθηκαν από τον ίδιο. vii

18

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

20

21 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η τελευταία δεκαετία του 20ου αιώνα καθώς και τα πρώτα χρόνια της νέας χιλιετίας σημαδεύθηκαν από έντονη ερευνητική προσπάθεια και τελικά την επίτευξη το 2003 της αποκρυπτογράφησης του ανθρώπινου γονιδιώματος. Οι μεγάλες προσδοκίες που ακολουθούσαν της αποκρυπτογράφησης για αλλαγές στον τομέα της πρόληψης, διάγνωσης και θεραπείας ασθενειών και ιδιαίτερα του καρκίνου, δυστυχώς διαψεύστηκαν. Όμως, ξετυλίχθηκε ένας μακρύς δρόμος, η οδός της έκφρασης των πρωτεϊνών και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους που φαντάζει πολύ ελπιδοφόρος όσον αφορά στην πρόληψη, στη διάγνωση, στον έλεγχο υποτροπής και ίσως και στη θεραπεία του καρκίνου. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνικών μορίων, που προάγουν προ-αποπτωτικές και αντι-αποπτωτικές διεργασίες στο κύτταρο, αποτελούν επίκεντρο όλο και περισσότερων σύγχρονων ερευνών ανά την υφήλιο και υπόσχονται πολλά για το άμεσο μέλλον. Στόχος των ερευνών αποτελεί κυρίως η κατανόηση των μηχανισμών που εμπλέκονται στον κυτταρικό θάνατο στα φυσιολογικά και στα καρκινικά κύτταρα, καθώς και η ανάπτυξη νέων στοχευμένων θεραπειών. Το 2001 στο Ινστιτούτο John Hopkins της Βαλτιμόρης, η ομάδα της καθηγήτριας Jian Yu, κατά την διάρκεια μελέτης του ρόλου της μιτοχονδριακής πρωτεϊνικής έκφρασης τριών σχετιζόμενων με την p53 γονιδίων στον ορθοκολικό καρκίνο, ανακάλυψε μια νέα μιτοχονδριακή πρωτεΐνη, η οποία φαίνεται να παίζει σημαντικό διαμεσολαβητικό ρόλο στην σχετιζόμενη με την p53 απόπτωση στον καρκίνο παχέος εντέρου. H νεοευρεθείσα αυτή προ-αποπτωτική πρωτεΐνη ονομάζεται PUMA (p53 upregulated modulator of apoptosis) και ανήκει μαζί με άλλες προαποπτωτικές, όπως η BAD και BID, καθώς και αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες, όπως η Bcl-2, στην μεγάλη οικογένεια των Bcl-2 πρωτεϊνών 2,3,4,5. Ο ακριβής ρόλος των παραπάνω πρωτεϊνών στον ορθοκολικό καρκίνο, καθώς και η πιθανή προγνωστική τους αξία είναι ερωτήματα στα οποία καλούνται να απαντήσουν οι εν εξελίξει έρευνες. Η πλήρης κατανόηση των διαδικασιών του κυτταρικού θανάτου και των πρωτεϊνικών προ-αποπτωτικών και αποπτωτικών δεικτών πιθανόν να βοηθήσει μελλοντικά στον καθορισμό εξατομικευμένης θεραπείας, καθώς επίσης και στην εξατομικευμένη πρόβλεψη της πρόγνωσης των ασθενών, πριν από τη χορήγηση οποιασδήποτε χημειοθεραπείας 7. 1

22

23 2. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ 2.1 Επιδημιολογικά Χαρακτηριστικά Ο καρκίνος του παχέος εντέρου (colorectal cancer-crc) αποτελεί παγκοσμίως μια συχνή και θανατηφόρο vόσο 8. Σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα στατιστικά δεδομένα, στις ΗΠΑ, αποτελεί το τρίτο σε συχνότητα εντόπισης είδος καρκίνου ανεξαρτήτως φύλου. Στους άνδρες ακολουθεί σε συχνότητα τον καρκίνο του προστάτη και του πνεύμονα, ενώ στις γυναίκες του μαστού και του πνεύμονα. Σύμφωνα με τα στατιστικά στοιχεία της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO), είναι ο τρίτος σε συχνότητα διάγνωσης καρκίνος στους άνδρες και δεύτερος στις γυναίκες παγκοσμίως. Το 2002 οι νέες περιπτώσεις παγκοσμίως ανήλθαν σε περίπου , ενώ το 2008 τα διαγνωσμένα περιστατικά καρκίνου παχέος εντέρου ανήλθαν σε , αποτελώντας το 10% στο σύνολο των περιστατικών καρκίνου. Στο συνολικό αριθμό περιστατικών με καρκίνο παχέος εντέρου το έτος 2008 υπήρχε μια υπεροχή στην εμφάνιση της νόσου στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες: Πιο συγκεκριμένα περιστατικά ήταν άνδρες (54%) ενώ (46%) γυναίκες. Στις ΗΠΑ, το ίδιο έτος, διαγνώσθηκαν νέα περιστατικά με καρκίνο παχέος εντέρου 6,9,10, ενώ τα αντίστοιχα διαγνωσμένα περιστατικά στην περιοχή της ανατολικής Μεσογείου ανήλθαν σε Σύμφωνα με υπολογισμούς της WCRFI (World Cancer Reserch Fund International) για το 2035 αναμένεται ο διπλασιασμός του αριθμού των νέων περιστατικών παγκοσμίως φτάνοντας σχεδόν τα ,10. Παρατηρώντας τους δείκτες επίπτωσης και επιπολασμού του καρκίνου παχέος εντέρου στις διάφορες γεωγραφικές περιοχές ανά την υφήλιο παρατηρείται μια μεγάλη διακύμανση στην συχνότητα εμφάνισης, η οποία αποδίδεται κατά βάση στον διαφορετικό τρόπο ζωής (life style). H αυξημένη συχνότητα εντόπισης του καρκίνου παχέος εντέρου στην Βόρεια Αμερική και στην Δυτική/Βόρεια Ευρώπη σε αντίθεση με την Αφρική, Νότια/Κεντρική Ασία και Νότια Αμερική, αποδίδεται κυρίως στον δυτικό τρόπο ζωής. Πιο συγκεκριμένα αποδίδεται στην αυξημένη κατανάλωση κόκκινου επεξεργασμένου κρέατος, στην περιορισμένη πρόσληψη τροφών πλούσιων σε φυτικές ίνες, στην κατάχρηση αλκοόλ, καθώς και στον περιορισμό της καθημερινής σωματικής άσκησης 11,12. Όσον αφορά στους δείκτες θνησιμότητας της νόσου, αποτελεί τη δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο 3

24 μετά από τον καρκίνο του πνεύμονα 13,14, ενώ οι θάνατοι που αποδόθηκαν στην νόσο ήταν Το 2008, στις ΗΠΑ μόνο, απεβίωσαν από την νόσο περίπου άτομα, αποτελώντας το 9% όλων των θανάτων από καρκίνο 6,14. Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου αυξάνει σταθερά με την ηλικία, με το 90% των διαγνωσμένων περιπτώσεων να αφορά ηλικίες μεγαλύτερες από 50 έτη. Ο δείκτης επίπτωσης της νόσου είναι περίπου 50% πιο υψηλός για τις ηλικίες από έτη, σε σχέση με ηλικίες κάτω από 40 έτη. Βέβαια, τα τελευταία χρόνια φαίνεται μια αύξηση της συχνότητας διάγνωσης του καρκίνου παχέος εντέρου σε νεαρότερες ηλικίες. Γεγονός είναι ότι στις ΗΠΑ αποτελεί έναν από τους 10 συχνότερα διαγνωσμένους καρκίνους στις ηλικίες έτη 15. Πιο συγκεκριμένα, σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο περιοδικό Cancer, φαίνεται να αυξάνεται η επίπτωση του καρκίνου του ορθού και ορθοσιγμοειδούς σε ηλικίες κάτω από 40 έτη 16. Σε ότι αφορά στο φύλο, η συχνότητα εμφάνισης του αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου είναι γενικά όμοια σε άνδρες και γυναίκες 6, με ελαφρώς υψηλότερο ποσοστό σε γυναίκες κάτω των 50 ετών και άνδρες άνω των 50 ετών 16,17. H 5ετής επιβίωση των ατόμων με καρκίνο παχέος εντέρου εξαρτάται άμεσα από το στάδιο της νόσου κατά την διάγνωση και διαμορφώνεται σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα όπως φαίνεται στους πίνακες 1 και 2. Πίνακας 1. 5-ετής επιβίωση ανά στάδιο (AJCC) για τον καρκίνο παχέος εντέρου 18,19. ΣΤΑΔΙΟ 5-ετής Επιβίωση (%) Κόλον Ορθό AJCC (edition) 7 th 6 th 7 th Στάδιο Ι 74 93,1 74 Στάδιο ΙΙΑ 67 84,7 65 Στάδιο ΙΙΒ* 59 72,2 52 Στάδιο ΙΙC Στάδιο IIIA* 73 83,4 74 Στάδιο IIIB 46 64,1 45 Στάδιο IIIC 28 44,3 33 Στάδιο IV 6 8,1 6 *Το μεγαλύτερο ποσοστό επιβίωσης που παρατηρείται το στάδιο IIIA σε σχέση με το IIB, πιθανόν να οφείλεται στην πιο επιθετική χημειοθεραπεία που πραγματοποιείται στα περιστατικά σταδίου ΙΙΙ. 7 th edition of the AJCC staging manual published in Σχετικά με την εντόπιση, ο καρκίνος του τυφλού, του δεξιού κόλου και της δεξιάς κολικής καμπής αποτελεί το 18,6%, του εγκαρσίου το 4,7%, της αριστεράς κολικής καμπής και του κατιόντος το 7% και τέλος, του ορθοσιγμοειδούς το 57,9% 21. 4

25 Πίνακας 2. Ετήσια, 5-ετής και 10-ετής σχετική επιβίωση για τον ορθοκολικό καρκίνο στην Αγγλία και Ουαλία σε σχέση με το φύλο ( ) 20. Σχετική Επιβίωση (%) 1 έτος 5 έτη 10 έτη * ΚΟΛΟΝ Άνδρες Γυναίκες ΟΡΘΟ Άνδρες Γυναίκες Αιτιολογία Οι παράγοντες που σχετίζονται αιτιολογικά με την ανάπτυξη καρκίνου παχέος εντέρου φαίνεται να είναι τόσο επίκτητοι όσο και κληρονομικοί. Διατροφικοί και περιβαλλοντολογικοί παράγοντες, η δράση αναερόβιων βακτηρίων, προδιαθεσικές προκαρκινικές παθήσεις, καθώς και η κληρονομικότητα, έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση της νόσου. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου σχετίζεται άμεσα με την ηλικία και στα δύο φύλα, έχοντας αυξημένη επίπτωση στις ηλικίες άνω των 50 ετών, με συνέπεια το 90% των διαγνωσθέντων περιστατικών να αφορούν αυτές τις ηλικίες. Αναλόγως των παραγόντων κινδύνου που ευθύνονται για την ανάπτυξη της νόσου διακρίνουμε τρεις μορφές της: την σποραδική, την κληρονομούμενη και την οικογενή. Η σποραδική μορφή αφορά περίπου στο 70% των περιστατικών και χαρακτηρίζεται από την απουσία οποιουδήποτε θετικού οικογενειακού ιστορικού, καθώς και γενετικών συνδρόμων και συνήθως αφορά ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 50 ετών. Η κληρονομούμενη μορφή αφορά σε περίπου 5% των ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου, ενώ η οικογενής περίπου στο 25% Παράγοντες Κινδύνου και Περιβάλλον Πλήθος περιβαλλοντολογικών και μη παραγόντων έχουν ενοχοποιηθεί και σχετίζονται τόσο θετικά όσο και αρνητικά με την εμφάνιση της νόσου. Ο πιο σημαντικός, μη κληρονομικός, εξωγενής αιτιολογικός παράγοντας κινδύνου 5

26 ανάπτυξης ορθοκολικού καρκίνου, θεωρείται ο «δυτικός τρόπος ζωής και διατροφής» 23. Έτσι, η σχεδόν καθημερινή κατανάλωση κόκκινου επεξεργασμένου κρέατος, η παχυσαρκία, η μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ, η έλλειψη καθημερινής άσκησης, το πολυετές κάπνισμα καθώς και η δίαιτα φτωχή σε φρούτα και φυτικές ίνες φαίνεται να σχετίζονται με την αυξημένη επίπτωση του καρκίνου παχέος εντέρου στις προηγμένες δυτικές κοινωνίες. Πιο συγκεκριμένα για το κάπνισμα και το αλκοόλ, μια σειρά ερευνών και μετα-αναλύσεων των τελευταίων δεκαετιών συσχετίζει άμεσα την ποσότητα κατανάλωσης τσιγάρων και αλκοολούχων ποτών, ως ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου παχέος εντέρου. Φαίνεται ότι υπάρχει δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ ημερήσιας κατανάλωσης τσιγάρων και ορθοκολικού καρκίνου για καπνιστές πάνω από 30 χρόνια, ενώ θετική είναι και η συσχέτιση καπνίσματος και θνησιμότητας από καρκίνο παχέος εντέρου. Φαίνεται δε να υπάρχει πιο πρώιμη εμφάνιση συμπτωμάτων σε ασθενείς που καπνίζουν σε σχέση με τους μη καπνίζοντες 24. Όσον αφορά στην κατανάλωση οινοπνεύματος, η ανάλυση των δεδομένων πέντε προοπτικών μελετών το 2010 έδειξε ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ καθημερινής κατανάλωσης αλκοόλης σε ποσότητες >30 γραμμάρια την ημέρα, με ταυτόχρονη στατιστικά σημαντικότερη εντόπιση του καρκίνου στο αριστερό κόλον και στο ορθό. Αυξημένο κίνδυνο εμφάνισαν και ασθενείς που κατανάλωναν μεγάλες ποσότητες αλκοόλ τέσσερις μόνο μέρες την εβδομάδα, ενώ η ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου παχέος εντέρου στους πρώην αλκοολικούς σχετίζεται με τον χρόνο αποχής από το αλκοόλ που μεσολάβησε 25. Επίσης στην αιτιολογική συσχέτιση του τρόπου ζωής (life style) και καρκίνου παχέος εντέρου συνηγορεί και η επιδημιολογική παρατήρηση της διαφορετικής συχνότητας εντόπισης της νόσου μεταξύ προηγμένων και μη κοινωνιών. Η μετακίνηση πληθυσμών από περιοχές με μικρή συχνότητα εμφάνισης καρκίνου παχέος εντέρου σε περιοχές με μεγάλη, έχει ως συνέπεια την αύξηση της επίπτωσης στους μετακινούμενους πληθυσμούς 23. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι άτομα που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου παχέος εντέρου, ενώ αντίθετα η κατανάλωση γάλατος, ασβεστίου και το υψηλό επίπεδο βιταμίνης D στο αίμα φαίνεται να ελαττώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης. Εκτός από τον σακχαρώδη διαβήτη και άλλα μεταβολικά σύνδρομα, όπως η αυξημένη αρτηριακή πίεση, υπερτριγλυκαιριδαιμία ή οι μικρές τιμές HDL (High-Density Lipoprotein) 6

27 χοληστερόλης στο αίμα, συνδέονται θετικά με την αύξηση κινδύνου ανάπτυξης ορθοκολικού καρκίνου ανάμεσα σε άνδρες, αλλά όχι ανάμεσα σε γυναίκες. Σε άλλες μελέτες φάνηκε να παίζουν προστατευτικό ρόλο, τόσο η χρόνια χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, όπως η ασπιρίνη, όσο και η χρήση στεροειδών ορμονών από μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Δεν συνιστάται ως οδηγία η χρόνια χρήση των παραπάνω φαρμακευτικών σκευασμάτων ως προληπτικά μέτρα για τον ορθοκολικό καρκίνο, λόγω των σημαντικών παρενεργειών της χρόνιας χρήσης τους 23. Μια πρόσφατη μελέτη του Khan και των συνεργατών του 2010 αναφέρει συν των άλλων ότι η κατανάλωση τροφών πλούσιων σε ω-3 λιπαρά, καθώς και η κατανάλωση ψαριών και πουλερικών, παίζουν προστατευτικό ρόλο ως προς την ανάπτυξη ορθοκολικού καρκίνου. Αντίθετα οι αμίνες και οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες που παράγονται από το μαγείρεμα του κρέατος σε υψηλές θερμοκρασίες καθώς και οι νιτρικές ενώσεις που υπάρχουν στα καπνιστά και παστά τρόφιμα, φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου Κληρονομικότητα, ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό Κατά καιρούς έχουν επισημανθεί διάφοροι γενετικοί παράγοντες που ενοχοποιούνται στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου. Η κληρονομικότητα αυξάνει σε κάποιες περιπτώσεις τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Συγκεκριμένες μεταλλάξεις είναι υπεύθυνες για τις κληρονομούμενες μορφές της νόσου, ενώ από το σύνολο των ασθενών με διαγνωσμένο καρκίνο παχέος εντέρου η κληρονομούμενη μορφή αφορά στο 5%, ενώ η οικογενής μορφή αφορά περίπου στο 25% των περιστατικών 22. Έτσι, ατομικό και οικογενειακό ιστορικό με πολύποδες καθώς και καρκίνο παχέος εντέρου αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Ασθενείς που έχουν ήδη νοσήσει και θεραπευτεί από καρκίνο παχέος εντέρου έχουν αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης μετάχρονου καρκίνου. Επίσης, ως παράγοντας κινδύνου θεωρείται το ατομικό ιστορικό χρονίας φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, όπως η νόσος του Crohn και η Ελκώδης Κολίτιδα. Μια σύγχρονη μετα-ανάλυση αναφέρει αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σε άτομα που πάσχουν από νόσο του Crohn (σχετικός κίνδυνος 2,59), ενώ μια άλλη συστηματική ανασκόπηση ανέδειξε μια ισχυρότερη συσχέτιση μεταξύ ελκώδους κολίτιδας και ορθοκολικού καρκίνου 23. Στην κληρονομική μορφή του καρκίνου παχέος εντέρου και αναλόγως με την ανεύρεση ή όχι πολυπόδων στο παχύ έντερο, ταξινομούνται αδρά σε οικογενή 7

28 σύνδρομα αδενωματώδους και αμαρτωματώδους πολυποδιάσεως και σε κληρονομικό μη πολυποσικό κολοορθικό καρκίνο (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer- HNPCC), γνωστό ως και σύνδρομο Lynch. Από τα σύνδρομα αδενωματώδους πολυποδιάσεως το πιο γνωστό αποτελεί το σύνδρομο οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασεως (ΣΟΑΠ), για την παθογένεση του οποίου ευθύνεται μια γαμετική μετάλλαξη του γονιδίου APC, η οποία είναι κληρονομήσιμη κατά τον επικρατούντα αυτοσωμικό χαρακτήρα. Το αποτέλεσμα είναι η ανεύρεση εκατοντάδων έως χιλιάδων πολυπόδων σε όλα τα τμήματα του παχέος εντέρου, με μέση ηλικία ανάπτυξής τους τα 25 έτη, μέση ηλικία εμφάνισης συμπτωμάτων τα 33 έτη, ενώ μέση ηλικία εμφάνισης καρκινικής εξαλλαγής τα 42 έτη. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται επίσης από την εμφάνιση μιας σειράς εξωεντερικών εκδηλώσεων, όπως υπερτροφία του επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς καθώς και οστεώματα γνάθου, μπορεί δε να συνοδεύεται από την ανάπτυξη πολυπόδων και στο ανώτερο πεπτικό σύστημα (στόμαχος, δωδεκαδάκτυλο, νήστιδα και ειλεός), ενώ έχει διαπιστωθεί και αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης εξωκολικού καρκίνου. Έχει διαπιστωθεί αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του στομάχου και του φύματος του Vater, καρκίνος του θυρεοειδούς (θηλώδης και θηλακιώδης τύπος), μυελοβλάστωμα και ηπατοβλάστωμα στα παιδιά 22. Μια παραλλαγή του πιο πάνω περιγραφέντος ΣΟΑΠ αποτελεί ο εξασθενημένος τύπος αδενωματώδους πολυποδιάσεως (Attenueted Familial Polyposis Syndrome) που χαρακτηρίζεται από την ανεύρεση μικρότερου αριθμού πολυπόδων, σε κάθε περίπτωση λιγότερων από εκατό, με έναν μέσο αριθμό 25 πολυπόδων. Στους ασθενείς αυτούς, η διάμεση ηλικία εμφάνισης καρκινικής διήθησης είναι περίπου τα 58 έτη, ενώ το 70% περίπου των περιστατικών θα έχει εμφανίσει καρκίνο παχέος εντέρου έως την ηλικία των 80 ετών 22. Τέλος στα οικογενή σύνδρομα αδενωματώδους πολυποδιάσεως ανήκουν και τα σύνδρομα Gardner και Turcot. Στο μεν πρώτο, οι εξωεντερικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν δεσμοειδείς όγκους, ίνωση του μεσεντερίου καθώς και οστεώματα, ενώ οι εκδηλώσεις από το έντερο μοιάζουν με του ΣΟΑΠ. Tο σύνδρομο Turcot μπορεί να εκδηλωθεί, είτε ως ΣΟΑΠ και πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, σε περίπτωση μεταλλάξεων του APC, είτε ως αστροκύττωμα και καρκίνος παχέος εντέρου λόγω μεταλλάξεων των επιδιορθωτικών γονιδίων αναντίστοιχης επισκευής (MMR: mismatch repair). Όσον αφορά στα οικογενή σύνδρομα αμαρτωματώδους πολυποδιάσεως, στο σύνδρομο Peutz-Jeghers, με την χαρακτηριστική εναπόθεση μελανίνης στους 8

29 βλεννογόνους και στο δέρμα, χαρακτηρίζονται από την παρουσία αμαρτωμάτων σχεδόν σε όλο το πεπτικό σύστημα με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθειας στο παχύ έντερο ή στο στόμαχο και με μέση ηλικία εμφάνισης συμπτωμάτων τα 50 έτη. Το σύνδρομο νεανικής αμαρτωματώδους πολυποδιάσεως χαρακτηρίζεται από την ανεύρεση αμαρτωμάτων στο ορθό σε παιδική ηλικία με συνέπεια συχνές υποτροπιάζουσες ορθορραγίες. Τέλος, η νόσος του Cowden ή σύνδρομο πολλαπλών αμαρτωμάτων, με γνωστή γονιδιακή μετάλλαξη στο PTEN γονίδιο, χαρακτηρίζεται από αυξημένη εμφάνιση πολυπόδων στο πεπτικό σύστημα και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού 22. Η οικογενής μορφή του καρκίνου παχέος εντέρου, αφορά σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου παχέος εντέρου, στους οποίους, όμως δεν υπάρχει κληρονομική προδιάθεση. Σε κάποιες οικογένειες με ιστορικό καρκίνου παχέος εντέρου παρατηρείται αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου, σε μικρότερο όμως βαθμό από ότι στα κληρονομούμενα σύνδρομα. Έτσι έχει παρατηρηθεί αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης της νόσου κατά 1,7 φορές σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό στις περιπτώσεις που ένας συγγενής πρώτου βαθμού, αδερφός-ή, γονέας, παιδί, έχει ήδη νοσήσει από καρκίνο παχέος εντέρου, ενώ ο κίνδυνος αυξάνεται ακόμα περισσότερο στις περιπτώσεις που δύο συγγενείς πρώτου βαθμού νόσησαν ή εφόσον η διάγνωση έγινε σε ηλικία μικρότερη των 55 ετών 22. Όσον αφορά στον μακροσκοπικό τύπο, καλύτερη πρόγνωση φαίνεται να εμφανίζουν οι πολυποειδείς σε σχέση με τους ελκωτικούς όγκους. Από διάφορες μελέτες παρατηρήθηκε ότι η εμφάνιση γενετικών μεταβολών σε ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια ακολουθείται από ιστολογικές και κλινικές αλληλουχίες γεγονότων που περιλαμβάνουν μετάπτωση του φυσιολογικού επιθηλίου του παχέος εντέρου με προοδευτική ανάπτυξη αδενώματος, δυσπλασίας και τελικά εμφάνιση καρκίνου 6. Στην διάγνωση του ορθοκολικού καρκίνου συμβάλλουν το λεπτομερές ιστορικό, το οποίο συμπληρώνεται από την κλινική εξέταση, η ορθοσιγμοειδοσκόπηση και η κολοσκόπηση, ο βαριούχος υποκλυσμός, η αξονική τομογραφία (CT), η CT Colonography, η μαγνητική τομογραφία (MRI), το διορθικό υπερηχογράφημα, ο αιματολογικός-βιοχημικός έλεγχος και τέλος, η δοκιμασία διαπίστωσης λανθάνουσας αιμορραγίας (haemoccult test). 9

30 2.3 Αρχές ογκολογικής χειρουργικής εκτομής Έκταση και όρια εκτομής Η χειρουργική επέμβαση που πραγματοποιείται στον εξαιρέσιμο καρκίνο του παχέος εντέρου είναι η κολεκτομή ή η ορθοκολεκτομή με συναφαίρεση του μεσοκόλου (ή/και του μεσορθού) και των αντίστοιχων λεμφαδένων. Σκοπός της χειρουργικής επέμβασης στον ορθοκολικό καρκίνο είναι η ριζική εκτομή. Ο τύπος της κολεκτομής που πραγματοποιείται σχετίζεται με την ανατομική εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου και την αγγειακή άρδευση της περιοχής. Κατά την κολεκτομή πρέπει πάντα να συναφαιρείται ο όγκος σε υγιή όρια, en block με το αντίστοιχο μεσόκολο που εμπεριέχει τους λεμφαδένες και το λεμφαγγειακό δίκτυο της περιοχής. Στην περίπτωση που ο πρωτοπαθής καρκινικός όγκος εντοπίζεται σε ίση απόσταση ανάμεσα σε δύο κύρια τροφοδοτούντα αγγεία, τότε μια ογκολογικά επαρκής εκτομή θα πρέπει να συμπεριλάβει και τα δύο αγγεία, τα οποία πρέπει να απολινώνονται κοντά στην έκφυσή τους 27. Το χειρουργικό παρασκεύασμα μετά την κολεκτομή θα πρέπει να μην διανοίγεται στην χειρουργική αίθουσα ούτε να αλλοιώνεται πριν την παθολογοανατομική εξέταση αλλά αντιθέτως να διαφυλάσσεται σε ότι αφορά την φυσιολογική του ανατομία και να επιτρέπεται έτσι στον παθολογοανατόμο μια πιο ακριβής εξέταση των ορίων. Μια χειρουργική εκτομή θεωρείται ανεπαρκής, όταν δεν είναι πλήρης η αφαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου με τα συνοδά αγγεία άρδευσης καθώς και των λεμφαδένων. Όσον αφορά στην έκταση εκτομής του εντέρου εκατέρωθεν του όγκου, η κολεκτομή θα πρέπει να συμπεριλάβει τουλάχιστον 5 εκατοστά φυσιολογικού κόλου τόσο περιφερικά όσο και κεντρικά του όγκου, ώστε στο παρασκεύασμα να συμπεριληφθούν οι επικολικοί και οι παρακολικοί λεμφαδένες (κατά μήκος της επιχειλίου αρτηρίας) και να ελαχιστοποιηθεί έτσι η πιθανότητα τοπικής υποτροπής. Το μήκος του εκταμέντος τμήματος κόλου μπορεί να επεκταθεί ανάλογα με τον λεμφαδενικό καθαρισμό που πραγματοποιείται. Στις περιπτώσεις που η κολεκτομή πρέπει να συμπεριλάβει την κάτω μεσεντέριο αρτηρία, αυτή θα πρέπει να απολινώνεται στην έκφυσή της. Στις περιπτώσεις υφολικής, ολικής και δεξιάς ημικολεκτομής θα πρέπει να αποφεύγεται η εκτομή μεγάλου μήκους του τελικού ειλεού προς αποφυγή ανάπτυξης συνδρόμου δυσσαπορόφησης 27,28,29. 10

31 Ασθενείς με δύο ή περισσότερες καρκινικές εστίες σε διαφορετικά τμήματα παχέος εντέρου, με κληρονομούμενο καρκίνο παχέος εντέρου (σύνδρομο Lynch ή Attenuated Familial Adenomatous Polyposis-AFAP), με μετάχρονο καρκίνο σε διαφορετικά τμήματα του παχέος εντέρου, και, σε περιπτώσεις οξείας κακοήθους απόφραξης όταν η κατάσταση του εγγύς της απόφραξης τμήματος του παχέος εντέρου είναι άγνωστη, πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για υφολική κολεκτομή με ειλεορθική αναστόμωση Έκταση λεμφαδενεκτομής και ριζικότητα εκτομής Έκταση λεμφαδενεκτομής Η αξία της λεμφαδενεκτομής στα πλαίσια κάθε ογκολογικής επέμβασης στο παχύ έντερο είναι πλέον αναμφισβήτητη. Η έκταση της λεμφαδενικής εκτομής έχει προγνωστική και θεραπευτική αξία για τους ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου. Μια ογκολογική εκτομή θα πρέπει να περιλαμβάνει και την en-block συναφαίρεση των αντίστοιχων λεμφαδενικών ομάδων μέχρι την έκφυση του τροφοδοτούντος αγγείου 27,30. Η μελέτη Intergroup ΙΝΤ-0089 έδειξε ότι σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ, οι οποίοι έλαβαν χημειοθεραπεία, η ακρίβεια σταδιοποίησης είχε άμεση σχέση με τον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων. Πιο συγκεκριμένα, η αύξηση του αριθμού των εξετασθέντων λεμφαδένων συσχετίστηκε με αύξηση της επιβίωσης ασθενών, ενώ η επιβίωση των ασθενών αυξανόταν, όταν ο αριθμός των προς εξέταση λεμφαδένων ήταν μεγαλύτερος από 12 27,31,32. Ασθενείς στους οποίους έχουν εξετασθεί λιγότεροι από 12 λεμφαδένες, θεωρούνται ως ασθενείς υψηλού κινδύνου, ασχέτως αν κατά την παθολογοανατομική εξέταση δεν ανευρίσκονται διηθημένοι λεμφαδένες 27,30. Πολύ σημαντική, επίσης, θεωρείται η αφαίρεση κατά την διάρκεια του χειρουργείου ύποπτων/διηθημένων λεμφαδένων που βρίσκονται όμως εκτός του πεδίου εκτομής. Στην περίπτωση που οι διηθημένοι αυτοί λεμφαδένες έχουν συναφαιρεθεί με τους κορυφαίους λεμφαδένες, τότε η εκτομή θεωρείται ότι είναι πλήρης, δηλαδή R0, ενώ στην αντίθετη περίπτωση που δεν έχουν συναφαιρεθεί με τους κορυφαίους, τότε η εκτομή θεωρείται ατελής, δηλαδή R1. Τέλος, όταν οι λεμφαδένες είναι θετικοί κατά την βιοψία, δεν έχουν συμπεριληφεί στην λεμφαδενεκτομή και έχουν αφεθεί στο χειρουργικό πεδίο, τότε η εκτομή είναι ατελής (R2) 27,28,33. 11

32 Ριζικότητα εκτομής R Πολύ σημαντικός παράγοντας για την πρόγνωση και την αποφυγή τοπικής υποτροπής του όγκου, πέραν του σταδίου της νόσου, είναι η πλήρης χειρουργική εξαίρεσή του. Η ριζικότητα ή μη της χειρουργικής εκτομής περιγράφεται διεθνώς με το κεφαλαίο λατινικό γράμμα R (Resection). Έτσι μια εκτομή θεωρείται: R0 όταν τα μακροσκοπικά και μικροσκοπικά χειρουργικά όρια του παρασκευάσματος είναι ελεύθερα διηθήσεως της νόσου, R1, όταν τα μακροσκοπικά όρια είναι ελεύθερα καρκίνου σε αντίθεση με τα μικροσκοπικά όπου διαπιστώνεται διήθηση από τον όγκο και τέλος, R2, όταν τόσο στα μακροσκοπικά όσο και στα μικροσκοπικά όρια εκτομής διαπιστούται διήθηση του όγκου. Ως θεραπευτική θεωρείται εκείνη η εκτομή, της οποίας τα περιφερικά όρια θα πρέπει να είναι κατά την ιστολογική εξέταση ελεύθερα νόσου. Το παρασκεύασμα θα πρέπει να σημαίνεται από τον χειρουργό ώστε να διευκολύνεται η εξέτασή του από τον παθολογοανατόμο. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εκτομή R1 ή R2, καθώς και όσοι δεν έχουν ιστολογική επιβεβαίωση περιφερικών ορίων ελευθέρων νόσου, θεωρούνται ότι δεν έτυχαν θεραπευτικής αντιμετώπισης, και ενώ σε αυτές τις περιπτώσεις το στάδιο κατά TΝM δεν αλλάζει, επηρεάζεται σημαντικά η πρόγνωση της νόσου 27,28, Τεχνική των «απαλών χειρισμών» ( No-Touch Surgical Technique) Η τεχνική της απομόνωσης του όγκου ή «απαλών χειρισμών» κατά την διενέργεια κολεκτομών εισήχθη ως μέτρο περιορισμού αποκόλλησης καρκινικών κυττάρων από τον όγκο κατά την διάρκεια των χειρουργικών χειρισμών, τα οποία πιθανόν να παίξουν τον ρόλο των μεταστατικών εμβόλων 27. Η τεχνική συνίσταται στην απολίνωση αρχικά των κεντρικών αγγειακών μίσχων που αρδρεύουν την περιοχή του όγκου, κατόπιν κινητοποίηση του κόλου και τέλος κινητοποίηση της περιοχής που βρίσκεται ο όγκος 27,28,32,34,35. Κάποιες αρχικές αναδρομικές μελέτες με σοβαρές όμως μεθολογικές ελλείψεις καθώς και έλλειψη τυχαιοποίησης, είχαν αναδείξει ως πλεονεκτική την χρήση της τεχνικής της απομόνωσης του όγκου σε σχέση με την συμβατική τεχνική όσον αφορά στην 5 ετή επιβίωση των ασθενών 27,35. Στην μελέτη των Hayashi και συνεργατών, ενώ βρέθηκε μεγάλη διαφορά στην ποσότητα των καρκινικών κυττάρων στην πυλαία φλέβα των ασθενών που 12

33 χειρουργήθηκαν με τη «συμβατική» τεχνική σε ποσοστό 73%, σε σχέση με το 14% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε τεχνική απομόνωσης του όγκου, ο μικρός αριθμός των ασθενών που συμμετείχε στην μελέτη (λιγότεροι από 30) δεν δίνει περιθώρια ανάδειξης στατιστικά σημαντικών συμπερασμάτων 27,36. Η μοναδική τυχαιοποιημένη μελέτη που έχει δημοσιευθεί ως σήμερα, από τον Wiggers και τους συνεργάτες, αδυνατεί να αναδείξει τα ογκολογικά πλεονεκτήματα της μεθόδου. Πιο συγκεκριμένα δεν φαίνεται να υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στην 5-ετή επιβίωση των ασθενών που υποβλήθηκαν σε κολεκτομή με την τεχνική της απομόνωσης του όγκου σε σχέση με την συμβατική τεχνική. Βέβαια, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός και γρηγορότερη εμφάνιση μεταστάσεων στο ήπαρ των ασθενών, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε συμβατική κολεκτομή, χωρίς όμως να υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στην συνολική επιβίωση 27,34. Άλλες νεότερες μελέτες αδυνατούν να συνδυάσουν την εφαρμογή της τεχνικής απομόνωσης του όγκου με είσοδο μικρότερου αριθμού καρκινικών κυττάρων στην κυκλοφορία (καρκινικό φορτίο), γεγονός που δικαιολογείται, είτε με την παραδοχή του μικρού αριθμού αποκολλούμενων κυττάρων κατά τους χειρισμούς στον όγκο, είτε με την εξουδετέρωσή τους μετά την είσοδο τους στην κυκλοφορία 27,36,39. Τέλος, αμφισβητείται έντονα η προγνωστική αξία της ύπαρξης ελεύθερων καρκινικών κυττάρων στην κυκλοφορία, τόσο προεγχειρητικά όσο και μετεγχειρητικά, στους ασθενείς που υποβάλλονται σε κολεκτομή για καρκίνο 27,38,39, Κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και διαγνωστικά μέσα του Καρκίνου Παχέος Εντέρου Τα καρκινώματα του παχέος εντέρου προέρχονται από το εντερικό επιθήλιο του παχέος εντέρου. Η κλινική εικόνα ποικίλει. Μπορεί να είναι ασυμπτωματικά νεοπλάσματα, που γίνονται αντιληπτά κατά τη διάρκεια προγραμμάτων πληθυσμιακού ελέγχου ή να εκδηλώνονται με διάφορα συμπτώματα ανάλογα με την εντόπιση, με κυριότερα την αιματοχεσία, την αναιμία, την δυσκοιλιότητα, τις εναλλαγές στις κενώσεις, την διάταση της κοιλίας, και τον τεινεσμό. Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν κλινικές εκδηλώσεις λόγω επιπλοκών, όπως εντερική απόφραξη, αιμορραγία και διάτρηση, ενώ σπανιότερα, η πρώτη εκδήλωση αφορά σε συμπτώματα από μεταστατικές εστίες (μεταστάσεις στο ήπαρ, στους πνεύμονες κτλ). Θεμελιώδης είναι ο ρόλος της ενδοσκόπησης του κατώτερου πεπτικού συστήματος 13

34 (ορθοσιγμοειδοσκόπηση, κολοσκόπηση) στη διάγνωση, στην παρακολούθηση και, σε ορισμένες περιπτώσεις, στη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου. Ως χαμηλού κόστους προσυμπτωματικός έλεγχος μπορεί να χρησιμοποιηθεί η εξέταση των κοπράνων για ελεύθερη αιμοσφαιρίνη (FOBT, fecal occult blood testing) που παρά την χαμηλή της ειδικότητα η θετική δοκιμασία πρέπει να συνοδεύεται από ενδοσκοπικό έλεγχο του κατώτερου πεπτικού συστήματος. Στις σύγχρονες μεθόδους διάγνωσης του καρκίνου παχέος εντέρου ανήκουν το DNA test των αποπιπτώντων κυττάρων στα κόπρανα, η κολογραφία με μαγνητική αντίθεση (ΜRI Colonography) καθώς και η εικονική κολονοσκόπηση (Virtual colonoscopy, CT colonography). Διάφορες απεικονιστικές τεχνικές (CT, MRI, υπερηχογράφημα κοιλίας, διορθικός υπέρηχος) επιτρέπουν την διάγνωση των μεταστάσεων ή της τοπικής υποτροπής της νόσου και βοηθούν στην κλινική σταδιοποίηση. Τέλος, δεν θα πρέπει να παραβλέπεται και η διαγνωστική αξία της απλής δακτυλικής εξέτασης του ορθού. 2.5 Αξιολόγηση και σταδιοποίηση του χειρουργικού παρασκευάσματος Παθολογοανατομική εξέταση του χειρουργικού παρασκευάσματος Η μακροσκοπική εξέταση του χειρουργικού παρασκευάσματος αποτελεί την πρώτη και οπωσδήποτε σημαντική προσέγγιση του παθολογοανατόμου, και δίνει αρκετές πληροφορίες ως προς την ορθή ιστολογική διαγνωστική του παρασκευάσματος. Οι όγκοι μπορεί να αναπτύσσονται εξωφυτικά (κυρίως στο εγγύς τμήμα του παχέος εντέρου), ενδοφυτικά ή να εμφανίζουν κεντρική εξέλκωση. Η δακτυλοειδής ανάπτυξη του όγκου συνδέεται πολλές φορές με αποφρακτικά φαινόμενα, ενώ ο διάχυτος τρόπος ανάπτυξης του όγκου συνδέεται με τη μορφή πλαστικής λινίτιδας. Συχνή είναι η συνύπαρξη περισσότερων του ενός πρότυπου ανάπτυξης. Σε κάθε ιστολογική έκθεση παρασκευάσματος περιγράφονται το μήκος του εκταμέντος εντέρου, οι διαστάσεις του όγκου σε νωπό παρασκεύασμα, η απόσταση του όγκου από το εγγύς και το άπω όριο, η ύπαρξη ή μη διατρήσεως, η θέση του όγκου σε σχέση με την πρόσφυση του περιτοναίου, η ύπαρξη ή μη νεκρώσεων στον όγκο, η εμφάνιση-όψη και το χρώμα του όγκου, η απόσταση του όγκου από την οδοντωτή γραμμή (για τα καρκινώματα του ορθού), η δια του τοιχώματος 14

35 μακροσκοπική επέκταση του όγκου και τέλος η πληρότητα-ακεραιότητα του συνεκταμέντος μεσοκόλου/ μεσοορθού Στην περίπτωση των όγκων του ορθού σημαντικό ρόλο στην μακροσκοπική περιγραφή του παρασκευάσματος παίζει η ακεραιότητα και πληρότητα του συναφαιρεθέντος μεσο-ορθού καθώς και της αντίστοιχης σπλαχνικής περιτονίας που το περιβάλλει. Πιο συγκεκριμένα, για την σπλαχνική περιτονία του μεσο-ορθού περιγράφεται η ομαλότητα, η πληρότητα και η ύπαρξη ή μη ελλειμμάτων σε αυτήν. Μια εκτομή θεωρείται ογκολογικώς και παθολογοανατομικώς πλήρης όταν η περιτονία είναι ακέραιη. Σε οποιαδήποτε άλλη περίπτωση, η εκτομή χαρακτηρίζεται είτε ως μέτρια, εφόσον αναγνωρίζεται η κύρια μάζα του μεσο-ορθού αλλά με ανώμαλη επιφάνεια, είτε ως ατελής, εφόσον αναγνωρίζονται μεγάλα περιμετρικά ελλείμματα και ανώμαλα περιμετρικά όρια. Στις περιπτώσεις μέτριας ή ατελούς εκτομής του μεσοορθού τα ποσοστά τοπικής υποτροπής του καρκίνου είναι αυξημένα 41, Στην μακροσκοπική εξέταση περιλαμβάνεται η ανεύρεση και καταγραφή όλων των λεμφαδένων του παρασκευάσματος, από τους επιχώριους, τους απομακρυσμένους (ανευρίσκονται στο μεσόκολο) μέχρι και τον κορυφαίο λεμφαδένα που εντοπίζεται στο ύψος της απολινώσεως του κύριου αρτηριακού στελέχους. Τέλος η μακροσκοπική περιγραφή περιλαμβάνει και όλες τις συνυπάρχουσες αλλοιώσεις που παρατηρούνται, όπως πολύποδες, εκκολπώματα και αλλοιώσεις, τα οποία απαντώνται στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου. Το κύριο μέρος μιας ιστολογικής έκθεσης εμπεριέχει την περιγραφή της μικροσκοπικής εξέτασης του παρασκευάσματος. Ο ιστολογικός τύπος του παρασκευάσματος σχετίζεται με την πρόγνωση. Έτσι το βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα και το αδενοκαρκίνωμα με κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου (signet ring) έχει χειρότερη πρόγνωση από τον κλασικό τύπο. Με βάση τον ιστολογικό τύπο τα καρκινώματα του παχέος εντέρου διακρίνονται σε κλασσικό αδενοκαρκίνωμα, σε βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα (παρουσία λιμνών εξωκυττάριας βλέννης, οι οποίες αφορούν σε >50% του όγκου) και σε καρκίνωμα με κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου (παρουσία ενδοκυττάριας βλέννης, υπό μορφή κενοτοπίου, το οποίο απωθεί τον πυρήνα στην περιφέρεια). Σπάνιοι ιστολογικοί τύποι είναι το αδενοπλακώδες, μυελοειδές, το καρκινοσάρκωμα ή σαρκωματοειδές καρκίνωμα και το αδιαφοροποίητο μικροκυτταρικό καρκίνωμα. 15

36 Σημαντικό μέρος της μικροσκοπικής εξέτασης αποτελεί η καταγραφή του βαθμού διαφοροποίησης του αδενοκαρκινώματος, η οποία διακρίνεται σε καλή, μέση και χαμηλή. Ο βαθμός διαφοροποίησης καθορίζεται από το ποσοστό των αδενικών δομών στον όγκο. Έτσι, νεοπλάσματα στα οποία οι αδένες καταλαμβάνουν ποσοστό πάνω από >95%, ποσοστό 50-95% και ποσοστό 5-50%, θεωρούνται αντίστοιχα καλής, μέτριας και χαμηλής διαφοροποίησης. Αδιαφοροποίητα χαρακτηρίζονται τα νεοπλάσματα στα οποία τα αδένια καταλαμβάνουν ποσοστό μικρότερο από <5% του όγκου. Κατά το Ευρωπαϊκό πρωτόκολλο προτείνεται η διαφοροποίηση του επικρατούντα χαρακτήρα των τριών βαθμών, ενώ τα τελευταία χρόνια προτείνεται η υιοθέτηση μόνο 2 βαθμών ιστολογικής διαφοροποίησης του νεοπλάσματος, που βασίζεται στο ποσοστό αδενικών σχηματισμών. Έτσι προτείνεται η υψηλού βαθμού διαφοροποίηση (low grade) που περιλαμβάνει τα καλής και μέτριας διαφοροποίησης αδενοκαρκινώματα (αδενικοί σχηματισμοί >50%) και η χαμηλού βαθμού που περιλαμβάνει τα χαμηλής διαφοροποίησης (low grade) και τα αδιαφοροποίητα καρκινώματα (αδενικοί σχηματισμοί <50%). Τέλος, η μικροσκοπική εξέταση του παρασκευάσματος καθορίζει την επέκταση του όγκου κατά συνέχεια ιστού (pt1-t4), την διήθηση των επιχώριων ή/και απομακρυσμένων λεμφαδένων, την διήθηση των πλάγιων χειρουργικών ορίων, την απόσταση από το περιμετρικό όριο σε χιλιοστά ή την διήθηση του περιμετρικού ορίου στο καρκίνωμα του ορθού, την διήθηση εξωτοιχωματικών αγγείων καθώς και την παρουσία περινευρικών διηθήσεων 41, Σταδιοποίηση κατά Dukes και κατά Astler-Coller Η σταδιοποίηση, κλινική ή παθολογοανατομική, αποτελεί ως γνωστόν έναν από τους βασικούς προγνωστικούς παράγοντες. Περιγράφει την τοπική έκταση του όγκου στις στιβάδες του παχέος εντέρου, την επέκταση ή όχι στον λεμφαδενικό ιστό, καθώς και τις πιθανές μεταστάσεις. To 1932 στην Μεγάλη Βρετανία ο παθολόγος Cuthbert Dukes ( ), υπεύθυνος του ερευνητικού εργαστηρίου στο St. Marks Hospital του Λονδίνου καθιέρωσε, αρχικώς για το καρκίνωμα του ορθού, και αργότερα για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, την γνωστή σταδιοποίηση κατά Dukes, η οποία με μικρές διαφοροποιήσεις και τροποποιήσεις στο πέρασμα του χρόνου διατηρήθηκε μέχρι τις μέρες μας (Πίνακας 3). Βέβαια, στην κλινική πράξη 16

37 και κυρίως την τελευταία δεκαετία, η σταδιοποίηση κατά Dukes χάνει συνεχώς έδαφος σε σχέση με το πιο λεπτομερές σύστημα σταδιοποίησης TNM 51-53,57. Πίνακας 3. Σταδιοποίηση παχέος εντέρου κατά Dukes ΣΤΑΔΙΟ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ Στάδιο Α Το καρκίνωμα δεν επεκτείνεται πέραν του μυϊκού τοιχώματος. Απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων Στάδιο Β Το καρκίνωμα επεκτείνεται πέραν του μυϊκού τοιχώματος. Απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων Στάδιο C Παρουσία επιχώριων λεμφαδενικών μεταστάσεων ανεξαρτήτως του βάθους διήθησης του τοιχώματος Στάδιο D Παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων Πίνακας 4. Σταδιοποίηση παχέος εντέρου κατά Astler-Coller ΣΤΑΔΙΟ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ Στάδιο Α Το καρκίνωμα περιορίζεται στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου Στάδιο Β1 Το καρκίνωμα διηθεί το μυϊκό χιτώνα του εντέρου, χωρίς να τον διαπερνά. Απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων Στάδιο Β2 Το καρκίνωμα διαπερνά το μυϊκό χιτώνα. Απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων Στάδιο C1 Το καρκίνωμα διηθεί το μυϊκό χιτώνα του εντέρου, χωρίς να τον διαπερνά. Συνυπάρχουν λεμφαδενικές μεταστάσεις Στάδιο C2 Το καρκίνωμα διαπερνά το μυϊκό χιτώνα. Συνυπάρχουν λεμφαδενικές μεταστάσεις Στάδιο D Υπάρχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις Πίνακας 5. Τροποποιημένη σταδιοποίηση παχέος εντέρου κατά Astler-Coller (ΜAD*) ΣΤΑΔΙΟ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ Στάδιο Α Το καρκίνωμα περιορίζεται στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου Στάδιο Β1 Το καρκίνωμα διηθεί το μυϊκό χιτώνα του εντέρου, χωρίς να τον διαπερνά. Απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων Στάδιο Β2 Το καρκίνωμα διαπερνά το μυϊκό χιτώνα. Απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων Στάδιο Β3 Το καρκίνωμα διηθεί γειτονικά όργανα. Απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων Στάδιο C1 Το καρκίνωμα διηθεί το μυϊκό χιτώνα του εντέρου, χωρίς να τον διαπερνά. Συνυπάρχουν λεμφαδενικές μεταστάσεις Στάδιο C2 Το καρκίνωμα διαπερνά το μυϊκό χιτώνα. Συνυπάρχουν λεμφαδενικές μεταστάσεις Στάδιο C3 Το καρκίνωμα διηθεί γειτονικά όργανα. Συνυπάρχουν λεμφαδενικές μεταστάσεις. Στάδιο D Υπάρχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις *MAD= Modified Astler Coller 17

38 Μια εικοσαετία περίπου αργότερα, το 1954, προτάθηκε για την σταδιοποίηση του παχέος εντέρου, από τους Αμερικάνους Astler και Coller, ένα πιο λεπτομερές σύστημα σταδιοποίησης, το οποίο σε αντίθεση με εκείνο του Dukes υποδιαιρεί τα στάδια B και C. Έτσι σύμφωνα με το σύστημα των Astler-Coller 54,55 ο καρκίνος του παχέος εντέρου ταξινομείται όπως φαίνεται στον πίνακα 4. Υπάρχει ακόμα η τροποποιημένη ταξινόμηση Astler Coller (MAD- Modified Astler-Coller) με την προσθήκη των σταδίων Β3 και C3 όπως έχει επικρατήσει μετά την τροποποίηση από τους Gunderson και Sosin (1974) (Πίνακας 5) Σταδιοποίηση κατά ΤΝΜ Η σταδιοποίηση κατά ΤΝΜ δημιουργήθηκε ως ανάγκη για μια περισσότερο ομοιογενή και κατανοητή σταδιοποίηση ανάμεσα σε διαφορετικής ειδικότητας κλινικούς και εργαστηριακούς ιατρούς. Αυτή η ανάγκη οδήγησε την American Joint Committee on Cancer (AJCC) και την Union Internationale Contre Le Cancer (UICC) 59 στην καθιέρωση για την σταδιοποίηση του καρκινώματος του παχέος εντέρου του συστήματος ΤΝΜ, που βασίζεται στην ανατομική επέκταση του όγκου και πιο συγκεκριμένα αποτελεί το αγγλικό ακρωνύμιο που περιγράφει τα χαρακτηριστικά του πρωτοπαθούς όγκου (Tumor, T), την κατάσταση των λεμφαδένων (Lymph Node, N) και την παρουσία ή όχι μεταστάσεων (Metastasis, M) 60,61. Το σύστημα ΤΝΜ θεωρείται πιο λεπτομερές από τα αντίστοιχα Dukes και Astler-Coller, αν και όχι απαραίτητα πιο ακριβές στην πρόβλεψη της έκβασης του νεοπλάσματος. Πρόκειται για σύστημα που χρησιμοποιείται τις τελευταίες δεκαετίες εκτενώς στη σταδιοποίηση των κακοήθων νεοπλασμάτων. Για ιστορικούς λόγους αναφέρουμε ότι σύστημα ΤΝΜ επινοήθηκε από τον Pierre Denoix 62 μεταξύ 1943 και 1952, ενώ στην πορεία το 1978 εξελίχθηκε και διατηρήθηκε από την Διεθνή Ένωση Κατά του Καρκίνου (Union for International Cancer Control - UICC). Επίσης το ΤΝΜ σύστημα πρωτοχρησιμοποιήθηκε το 1983 από την Αμερικανική Ένωση για τον Καρκίνο (American Joint Committee on Cancer- AJCC) και την Διεθνή Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής (International Federation of Gynecology and Obstetrics- FIGO). Το , με την ενοποίηση σε ένα των συστημάτων σταδιοποίησης της UICC και της AJCC, προέκυψε η πρώτη έκδοση του ΤΝΜ συστήματος κατά AJCC/UICC. Έκτοτε και σε τακτά χρονικά 18