Συνδυασμένη θεραπεία στην Αρτηριακή. Υπέρταση

Transcript

1 Συνδυασμένη θεραπεία στην Αρτηριακή Υπέρταση Δημήτρης Π. Παπαδόπουλος-FESC Clinical Assist. Professor George Washington University USA Επιμελητής Καρδιολογικής Κλινικής Π.Γ.Ν.Α. «ΛΑΪΚΟ ΛΑΪΚΟ» Υπεύθυνος Αντιυπερτασικού Ιατρείου Clinical Hypertension Specialist ESH

2

3 Number of People with Hypertension Aged 20 Years and Older by World Region and Sex in 2000 and 2025 Number of people with hypertension (millions) 180 Men Established Former market socialist countries economies India Latin America and the Caribbean Middle eastern crescent China Other Asia and islands Sub- Saharian Africa Women million million ( ) 1.56 billion Overall (developed + developing countries) Kearney et al Lancet 2005;365:

4

5 Reappraisal of of European Guidelines on Hypertension Management A European Society of of Hypertension (ESH) Task Force Document ESH Task Force: G. Mancia, Co-Chairperson Chairperson (Italy), S. Laurent, Co-Chairperson Chairperson (France), E. Agabiti-Rosei (Italy), E. Ambrosioni (Italy), M. Burnier (Switzerland), R. Cifkova (Czech Republic), D. Clement (Belgium), A. Coca (Spain), A. Dominiczak (UK), S. Erdine (Turkey), R. Fagard (Belgium), C. Farsang (Hungary), G. Grassi (Italy), SE. Kjeldsen (Norway), W. Kiowski (Switzerland), A, Manolis (Greece), K. Narkiewicz (Poland), P. Nilsson (Sweden), M. Olsen (Denmark), J. Redón n (Spain), J. Rodicio (Spain), L. Ruilope (Spain), RE. Schmieder (Germany), HAJ. Struijker-Boudier (The Netherlands), P. van Zwieten (The Netherlands), M. Viigimaa (Estonia), A. Zanchetti (Italy) Mancia G. et al., J Hypert, Nov 2009

6 2007 Blood pressure targets < 140 / 90 if low and moderate CV risk < 130 / 80 if high CV risk Diabetes Renal dysfunction Established CV disease 2007 ESH Guidelines for the Management of Hypertension. J of hypertension 2009;27:

7 Στόχοι ΑΠ θεραπείας (Ι) (1) Υπάρχουν συνολικά επαρκείς αποδείξεις για σύσταση µείωσης της ΣΑΠ<140 mmhg (και της ΑΠ<90 mmhg) σε όλους τους υπερτασικούς ασθενείς, τόσο σε εκείνους µε µε χαµηλό/µέτριο κίνδυνο, όσο και σε εκείνους µε υψηλό κίνδυνο. (2) Η σύσταση των προηγούµενων κατευθυντήριων οδηγιών να αποσκοπούν σε χαµηλότερο στόχο ΣΑΠ (<130 mmhg) σε διαβητικούς ασθενείς και σε ασθενείς µε πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (προηγούµενα καρδιαγγειακά συµβάντα), µπορεί να είναι σώφρων, αλλά δεν υποστηρίζεται σταθερά από αποδείξεις µελετών. (3) Σε καµία τυχαιοποιηµένη µελέτη µε διαβητικούς ασθενείς δεν µειώθηκε η ΣΑΠ κάτω από τα επίπεδα των 130 mmhg, µε αποδεδειγµένα οφέλη. Επιπρόσθετα δε µελέτες στις οποίες η ΣΑΠ µειώθηκε κάτω από τα επίπεδα των 130 mmhg απέδωσαν αντιφατικά αποτελέσµατα.

8 BP target in patients with diabetes melitus No clear evidence for < 130 mmhg SBP

9 BP target in patients with previous CV disease No clear evidence for < 130 mmhg SBP

10 Στόχοι ΑΠ θεραπείας (ΙΙ) Με βάση τα τρέχοντα δεδοµένα, θα ήταν συνετό να συνιστάται σε όλους τους υπερτασικούς ασθενείς, µείωση ΣΑΠ/ ΑΠ σε επίπεδα τιµών εντός του εύρους των /80-85 mmhg και πιθανά κοντά στις χαµηλότερες τιµές αυτού του εύρους. Πάντως είναι επιθυµητές περισσότερο κριτικές αποδείξεις από ειδικές τυχαιοποιηµένες µελέτες.

11 2009 ESH guidelines reappraisal In general, early BP-lowering treatment,, before organ damage develops or becomes irreversible or cardiovascular events occur, appears a prudent recommendation,, because in high-risk hypertensive patients, even intense cardiovascular drug therapy, though beneficial, is nonetheless unable to lower total cardiovascular risk below the high-risk threshold. The earlier The better

12 ESH-ESC 2009:ΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΘΕΡΑΠΕΙΑ Στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεται ΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ: µε µονοθεραπεία ή συνδυασµό ΣΤΑΘΕΡΟΙ ΣΥΝ ΥΑΣΜΟΙ: απλοποιούν το σχήµα - βελτιώνουν τη συνεργασιµότητα

13 ΕΝΑΡΞΗΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕΣΥΝ ΥΑΣΜΟ 1. Αρτηριακή Πίεση ESH-ESC ESC 2007 Συστολική > 20 mmhg ή ιαστολική >10 mmhg πάνωαπόστόχο. 2. Μεγάλος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος Πολλαπλοί Παράγοντες Κινδύνου, ιαβήτης, Βλάβη Οργάνων Στόχων, Νεφροπάθεια, Καρδιαγγειακή Νόσος.

14

15 ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ESH/ESC 2007 ιουρητικά Αναστολείς ΜΕΑ Αντ. Αγγειοτενσίνης β-αποκλειστές Αντ. Ασβεστίου ESH/ESC 2009

16 Επιλογή αντιυπερτασικων φαρµάκων 1. Όλες οι µεγάλες κατηγορίες αντιυπερτασικων φαρµάκων δεν διαφέρουν σηµαντικά ως προς την δυνατότητα τους να µειώνουν την ΑΠ. 2. Κάθε κατηγορία φαρµάκων έχει αντενδείξεις,όπως επίσης και επιθυµητές δράσεις σε ειδικές κλινικές καταστάσεις. Επιλογή των φαρµάκων θα πρέπει να γίνεται βάσει αυτών των στοιχείων. 3. Η παραδοσιακή ταξινόµηση των φαρµάκων σε 1ης-2ης-3ης κλπ επιλογής έχει σήµερα µικρή επιστηµονική αξία και θα πρέπει να αποφεύγεται. J hypertension 2009;27:

17 Τα Πλεονεκτήµατα της Θεραπείας µε συνδυασµο φαρµακων Βελτιωµένη αντιϋπερτασική αποτελεσµατικότητα υνατότητα ελάττωσης ορισµένων ειδικών ανά κατηγορία ανεπιθύµητων ενεργειών Μπορεί να βελτιώσει τη συµµόρφωση των ασθενών (παράγοντας πολλαπλής δράσης σε ένα µόνο χάπι έναντι της θεραπείας ελεύθερου συνδυασµού) υνητικά αποτελεσµατική ως προς το κόστος Συνιστάται από τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας

18 ΣΤΑΘΕΡΟΙ ΣΥΝ ΥΑΣΜΟΙ ΚΥΡΙΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ αποτελεσµατικότητα στην ρύθµιση της Α.Π προσθετική/συνεργική δράση πιο έγκαιρη επίτευξη του στόχου αντιστάθµιση ανεπιθύµητων ενεργειών καλύτερη συµµόρφωση απλότητα χρήσης µείωση κόστους J Clin Hypertens Sep;3(3):

19 Οι συνδυασµοί σε ένα δισκίο διαθέτουν πολλά πλεονεκτήµατα έναντι των ελεύθερων συνδυασµών δύο ή περισσότερων αντιυπερτασικών παραγόντων Ένα δισκίο Ελεύθερος συνδυασµός Απλούστευση θεραπείας + Συµµόρφωση + Αποτελεσµατικότητα + + Ανοχή +* Τιµή + Ευελιξία +** ++ ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25: J hypertension 2009;27:

20 TRIALS VALUE (2004) HOPE/HOPE TOO (2002/2005) GEMINI (2005) ASCOT/CAFE (2005/2006) STAR/STARLET (2006/2008) ADVANCE (2007) UKPDS (2008) ACCOMPLISH (2008) HYVET (2008) ONTARGET (2008) TRANSCEND (2008)

21 2007 ESH/ESC Guidelines Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß- blockers AT 1 - receptor antagonists ACCOMPLIS H ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET AT 1 - receptor antagonists α-blockers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability J of hypertension 2009;27:

22 J Clinical Hypertension (3):

23 Combination Treatment in Hypertension - Towards future simplification? Calcium antagonist RAS blocker + Diuretic

24 ACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + Diuretic No hypokalemia / K + depletion Journal of of hypertension (in (in press) No dyslipidemia Journal of of hypertension (in (in press) No greater Journal risk of of hypertension new onset (in (in diabetes press) No greater risk of new onset diabetes M

25 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΘΕΙΖΙ ΙΚΩΝ ΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ Στο παρελθον χρησιµοποιήθηκαν µεγάλες δόσεις µε αποτελεσµα σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ - ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ - ΥΠΕΡΛΙΠΙ ΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΣΤΥΤΙΚΗ ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Σήµεραχρησιµοποιούνται µικρές δόσειςµε λιγότερες παρενέργειες.

26 The Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Nitric Oxide Kininogen Bradykinin Kallikrein Inactive Peptides r ACEIs ACE r Blood Pressure Vascular Proliferation Oxidative Stress Vascular Inflammation Thrombogenesis ACEI Angiotensinogen Renin Angiotensin I Angiotensin II ARB Adapted with permission from Brown NJ et al. Circulation. 1998;97: Endemann DH. J Am Soc Nephrol. 2004;15: r AT1 ARBs ARBs

27 RAAS Versus Non-RAAS Regimens: Impact On Cardiovascular Endpoints HOPE n=9,297 ALLHAT n=33,357 LIFE n=9,193 VALUE n=15,245 ASCOT n=19,342 Age (yrs) CAD (%) Diabetes SBP Differenc e BP Advantag e End Point: CV Death - 10 mmhg ABPH - 3 mmhg Office RAAS Regimen -33 to -5 mmhg Non-RAAS Regimen -22% No Difference Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: mmhg -22 to 4 mmhg RAAS Regimen Non-RAAS Regimen -13% No Difference -2.9 mmhg RAAS Regimen -24%

28 RAAS Versus Non-RAAS Regimens: Impact on Surrogate Measures of CV Outcome Surrogate Measures HOPE n=9,297 ALLHAT n=33,357 LIFE n=9,9193 VALUE n=15,245 ASCOT n=19,342 LVH Regression NR NR Yes NR NR MAU Reduction Yes NR Yes NR NR Reduction in new DM -32% -43% -25% -23% -32% Reduction in CHF Yes Yes No Yes NR Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8:

29 1 Pitt et al. Circulation 2000;102: ; 2 Nissen et al. JAMA 2004;292: ; 3 Dahlof et al. Lancet 2005;366: Williams et al. Circulation 2006;113: ; 5 Leenen et al. Hypertension 2006;48:374 84

30 The Metabolic Syndrome In all individuals with metabolic syndrome individuals intense lifestyle measures should be adopted. When there is hypertension drug treatment should start with a Θα πρέπει να χρησιµοποιείται ένας drug unlikely to facilitate onset to diabetes. Therefore, a blocker of the reninangiotensin system should be used followed, if needed, by the addition of a αποκλειστής του συστήµατος Ρενίνης- calcium antagonist or a low-dose thiazide diuretic. It appears desirable to bring BP to the normal range. Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης, µε Lack of evidence from specific clinical trials prevents firm recommendations on επιπρόσθετη χορήγηση, αν χρειαστεί, use of antihypertensive drugs in all metabolic syndrome subjects with a high normal BP. There is some evidence that blocking the renin-angiotensin system ενός ανταγωνιστή ασβεστίου ή ενός may also delay incident hypertension. Statins and antidiabetic drugs should be given in the presence of dyslipidemia and diabetes, respectively. Insulin sensitizers have been shown to markedly reduce new onset diabetes, but their advantages and disadvantages in the presence of impaired fasting glucose or glucose intolerance as a metabolic syndrome component remain to be demonstrated. χαµηλής δόσης διουρητικού ESC/ESH 2007

31 The Systolic Hypertension in Europe Trial, 1997 Cohort 4,695; 67% women Age Eligibility 60 yrs old Systolic BP mmhg and diastolic BP <95 mmhg Design Double blind; placebo control Therapy Nitrendipine (enalapril, HCTZ as Step 2) Duration Median 2 yrs (1-97 months) BP differenc e -10/5 mmhg Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:

32 Syst-Eur Study: Design Patients > 60 years-old with ISH Screened (n = 8,926) Not included (n= 2,523) Eligible (n = 6,403) Randomized (n = 4,695) Placebo (n = 2,297) Active (n = 2,398) Staessen JA et al. Lancet 1997; 350:

33 Syst-Eur Study: Design Active treatment: Nitrendipine mg daily, with the possible addition of Enalapril 5-20 mg daily and/or HCTZ mg daily Therapeutic objectives: DBP reduction 20 mm Hg SBP reduction < 150 mm Hg Primary endpoint: Stroke (fatal and non-fatal) Secondary endpoint: Sudden death, MI, CHF Follow-up: 2 years MI: Myocardial infarction CHF: Cardiac heart failure Staessen JA et al. Lancet 1997; 350:

34 Syst-Eur Mean Sitting Systolic Blood Pressure Systolic BP (mmhg) Placebo (n=2,297) Active treatment (n=2,398) P< Years since randomization Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350: Reprinted with permission from Elsevier Science.

35 Syst-Eur Mean Sitting Diastolic Blood Pressure 85 Diastolic BP (mmhg) Placebo (n=2,297) Active treatment (n=2,398) P< Years since randomization Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350: Reprinted with permission from Elsevier Science.

36 6 Events per 100 patients Syst-Eur Primary Endpoint Fatal and Nonfatal Stroke Placebo (n=2,297) Active treatment (n=2,398) P= Years since randomization Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350: Reprinted with permission from Elsevier Science.

37 Percentage relative risk reduction (95% CI) Syst-Eur Cardiovascular Disease Endpoints Stroke 42% P= Active therapy vs. placebo MI 30% CHF 29% 31% All CVD 31% P< Death 14% MI=myocardial infarction; CHF=congestive heart failure; CVD=cardiovascular disease Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:

38 Απαιτήσεις Αντιυπερτασικής Θεραπείας Αποτελεσµατική µείωση ΑΠ 24-ωρη δράση Ελάχιστες παρενέργειες Ουδέτερη µεταβολικά Οργανοπροστασία Μείωση θνητότητας Καρδιά Νεφροί Αγγεία Υπερτροφία Στεφανιαία νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια Πρωτεινουρία Σπειραµατοσκλήρυνση Ελαστικότητα,Ενδοτικότητα Ενδοθήλιο, Αθηρωµάτωση Παχος έσω-µέσου χιτώνα Εγκέφαλος ΑΕΕ

39 ABPM study Design de la Sierra A et al. J Hum Hypertens 2004;18:215-22

40 ABPM study Efficacy: Eneas vs Losartan HCTZ Mean DBP reduction over 24 hours de la Sierra A et al. J Hum Hypertens 2004;18:215-22

41 Yπάρχουνεπιπλέονοφέλησε συγκεκριµένουςσυνδυασµούς συνδυασµούς πέρααπό απότηνρύθµισητηςαπ??

42 Consequences of Hypertension: Organ Damage Hypertension Transient ischemic attack, stroke LVH, CHD, CHF Retinopathy Peripheral arterial disease Chronic kidney disease CHF=congestive heart failure; CHD=coronary heart disease; LVH=left ventricular hypertrophy. Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:

43 Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΤΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΤΟΧΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΟ ΜΕΛΗΜΑ/ ΣΚΟΠΟ ΠΕΡΑΝ ΤΗΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΠ, ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ B. Dahlof Eur H J 2003;5:SF(F 33 -F 39 ).

44 Syst-Eur Study: Post-hoc analysis of renal protection De Leeuw PW. J Am Soc Nephrol (9): Voyaki SM et al J Hypertens Mar;19(3):511-9

45 Syst-Eur Study Post-hoc analysis of dementia Forette et al. Arch Intern Med 2002; 162(18):

46 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) B.Dahlof (Co-chair), P.Sever (Co-chair), N. Poulter (Secretary) H. Wedel (Statistician), G. Beevers, M. Caulfield, R. Collins S. Kjeldsen, A. Kristinsson, J. Mehlsen, G. McInnes, M. Nieminen E. O Brien, J. Östergren, on behalf of the ASCOT Investigators ASCOT-BPLA, Lancet 2005;366:

47 Endpoints for amlodipine and perindopril versus atenolol and thiazide (ASCOT trial) Non-fatal myocardial infarction (excluding silent) Total and fatal coronary coronary heart disease endpoint Total cardiovascular events and procedures All-cause mortality Cardiovascular Fatal and mortality non-fatal stroke Fatal and non-fatal heart failure -4% -9% -14% -13% -13% -11% -19% -16% -16% -24% -29% -24% -23% -34% Lancet 2005;366:

48 Syst-Eur Study 2010 «Νοσηρότητα και θνησιµότητα στη συνδυασµένη αγωγή έναντι αγωγής µε µονοθεραπεία: µια posthoc ανάλυση για τη Συστολική Υπέρταση στην Ευρώπη» Thijs L et al, J Hypertension 2010

49 Syst-Eur Study 2010 Η post-hoc ανάλυση της µελέτης Syst-Eur 2010 είχε σκοπό να ερευνήσει την αποτελεσµατικότητα της συνδυασµένης αγωγής εναλαπρίλης + νιτρενδιπίνης στη µείωση της ΑΠ αλλά και τη βελτίωση των καρδιαγγειακών συµβάντων, συγκρινόµενης µε τη µονοθεραπεία (σε όλη τη διάρκεια του follow up, της διπλήςτυφλής αλλά και ανοιχτής φάσης της µελέτης).

50 ιάγραµµα ροής Μονοθεραπεία vs συνδυασµένης αγωγής Syst-Eur Study τυχαιοποίηση 2297 placebo 2398 ενεργή αγωγή 4089 έλαβαν ενεργή αγωγή Ανοιχτή µελέτη 1552 µόνο νιτρενδιπίνη 871 νιτρενδιπίνη + εναλαπρίλη 1666 άλλη ενεργή αγωγή Και οι 2 φάσεις της µελέτης Thijs L et al, J Hypertension 2010

51 Syst-Eur Study 2010 Μέτρηση της ΣΑΠ στο τέλος της διπλής τυφλής φάσης της µελέτης Placebo Ενεργή Αγωγή ΣΑΠ (mmhg) =9.5 mmhg baseline νιτρενδιπίνη: 36.0 mg/d εναλαπρίλη: 11.6 mg/d

52 Μέτρηση της ΑΠ στο τέλος της διπλής τυφλής φάσης της µελέτης Syst-Eur Study Placeb oενεργή Αγωγή ΑΠ (mmhg) =3.0 mmhg 70 baseline Follow Up (µήνες έπειτα από την έναρξη αγωγής µε εναλαπρίλη)

53 ιάγραµµα ροής Μονοθεραπεία vs συνδυασµένης αγωγής Syst-Eur Study τυχαιοποίηση 2297 placebo 2398 ενεργή αγωγή 4089 έλαβαν ενεργή αγωγή Ανοιχτή µελέτη 1552 µόνο νιτρενδιπίνη 871 νιτρενδιπίνη + εναλαπρίλη 1666 άλλη ενεργή αγωγή Και οι 2 φάσεις της µελέτης Thijs L et al, J Hypertension 2010

54 Syst-Eur Study 2010 Συµβάντα στην ενεργή αγωγή vs αγωγή placebo Ολική θνητότητα Καρδιαγγειακή θνητότητα Καρδιαγγειακά συµβάντα Stroke Καρδιακά συµβάντα ΕΜ Συµφ. Καρδ. Ανεπάρκεια p RRR (95% CI) Placebo 23.9 (31) 14.6 (19) 38.1 (47) 15.6 (20) 19.9 (25) 7.0 (9) 11.9 (15) Ενεργή αγωγή 17.7 (22) 11.2 (14) 22.0 (27) 8.1 (10) 13.0 (16) 3.2 (4) 4.9 (6) Υπεροχή ενεργούς αγωγής Υπεροχή placebo

55 Syst-Eur Study 2010 ΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ Μονοθεραπεία Συνδυασµένη αγωγή Τελικό σηµείο /100 ασθενείς Ολική θνητότητα p= Καρδιαγγειακή θνητότητα p= Follow-up (έτη)

56 ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΝΤΑ ΚΑΙ ΑΕΕ Syst-Eur Study 2010 Τελικό σηµείο/100 ασθενείς Καρδιαγγειακά συµβάντα p= Stroke p=0.020 Μονοθεραπεία Συνδυασµένη αγωγή Follow-up (έτη)

57 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Στη Syst-Eur 1997 η µείωση κινδύνου καρδιαγγειακών συµβάντων και ΑΕΕ προήλθε µε προσθήκη στη νιτρενδιπίνη εναλαπρίλης ή/και HCTZ συγκρινόµενο µε placebo Στη Syst-Eur 2010 η µείωση κινδύνου ολικής θνητότητας, καρδιαγγειακής θνητότητας και ΑΕΕ προέκυψε αποκλειστικά από το συνδυασµό εναλαπρίλης + νιτρενδιπίνης συγκρινόµενο µε τη µονοθεραπεία νιτρενδιπίνης

58 ...Στην σύγχρονη προσέγγιση του υπερτασικού ατόµου η κρίση του θεράποντα ιατρού παραµένεικυρίαρχη κυρίαρχη.