ΗΜΙΠΑΡΑΜΕΤΡΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΑΝΑΛΟΓΙΚΩΝ ΚΙΝΔΥΝΩΝ ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΩΝ ΣΥΜΒΑΝΤΩΝ

Transcript

1 Ελληνικό Στατιστικό Ινστιτούτο Πρακτικά 20 ου Πανελληνίου Συνεδρίου Στατιστικής (2007), σελ ΗΜΙΠΑΡΑΜΕΤΡΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΑΝΑΛΟΓΙΚΩΝ ΚΙΝΔΥΝΩΝ ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΩΝ ΣΥΜΒΑΝΤΩΝ Γ. Μπακογιάννης και Γ. Τουλούμη Εργαστήριο Υγιεινής και Επιδημιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών gmbako, ΠΕΡΙΛΗΨΗ Συχνά, σε προοπτικές μελέτες αλλά και σε κλινικές δοκιμές, μελετάται ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση κάποιου ενδεχομένου (event). Τα δεδομένα ανταγωνιστικών κινδύνων (ompeting risks) προκύπτουν σε τέτοιες μελέτες όταν τα υπό παρακολούθηση άτομα μπορούν να εμφανίσουν περισσότερα του ενός αμοιβαίως εξαιρετέα γεγονότα (mutually exlusive events), όπως για παράδειγμα θάνατο από διαφορετικές αιτίες. Ο όρος ανταγωνιστικοί κίνδυνοι περιλαμβάνει και την περίπτωση των μη αμοιβαίως εξαιρετέων γεγονότων, όπου τα άτομα μπορεί να παρουσιάσουν περισσότερα του ενός συμβάντα, αλλά το ενδιαφέρον εστιάζεται στο πρωτοεμφανιζόμενο γεγονός. Για παράδειγμα, σε HIV-1 οροθετικά άτομα που βρίσκονται υπό αντιρετροϊκή θεραπεία υψηλής δραστικότητας (HAART), η διακοπή της θεραπείας και η έναρξη HAART νέου τύπου αποτελούν ανταγωνιστικούς κινδύνους. Στο παρελθόν έχει γίνει προσπάθεια για συμπερασματολογία σχετικά με μία αιτία αποτυχίας στην υποθετική κατάσταση όπου οι υπόλοιπες αιτίες απουσιάζουν. Η προσέγγιση αυτή στηρίζεται στην ισχυρή υπόθεση ανεξαρτησίας του χρόνου μέχρι την εμφάνιση της υπό μελέτη αιτίας αποτυχίας και των χρόνων μέχρι την εμφάνιση των υπολοίπων αιτιών. Ωστόσο, ο έλεγχος αυτής της υπόθεσης δεν είναι δυνατός. Η βασική προσδιορίσιμη ποσότητα σε δεδομένα επιβίωσης υπό την παρουσία ανταγωνιστικών κινδύνων είναι η ανά-αιτία συνάρτηση κινδύνου (ause-speifi hazard funtion). Για την μοντελοποίηση της ποσότητας αυτής χρησιμοποιείται κυρίως το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox, ορίζοντας ως αποκομμένες (ensored) τις παρατηρήσεις με αποτυχία από αιτία διαφορετική από αυτήν που μελετάται. Άλλη προσδιορίσιμη ποσότητα είναι η αθροιστική επίπτωση (umulative inidene), η οποία αποτελεί συνάρτηση των ανά-αιτία συναρτήσεων κινδύνου για όλες τις αιτίες αποτυχίας. Για την ποσότητα αυτή έχει αναπτυχθεί ημι-παραμετρικό μοντέλο που βασίζεται στην υπόθεση των αναλογικών κινδύνων (Fine & Gray, 1999). Στην παρούσα εργασία εφαρμόζονται και αξιολογούνται συγκριτικά τα ημι-παραμετρικά μοντέλα αναλογικών κινδύνων που χρησιμοποιούνται για τις δυο αυτές προσδιορίσιμες ποσότητες. Η εφαρμογή των μεθόδων αυτών γίνεται σε δεδομένα από την πολυκεντρική μελέτη CASCADE (Conerted Ation on SeroConversion to AIDS and Death in Europe) η οποία περιλαμβάνει δεδομένα από 21 προοπτικές μελέτες HIV-1 οροθετικών ατόμων με γνωστή ημερομηνία ορομετατροπής

2 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Συχνά, σε προοπτικές μελέτες αλλά και σε κλινικές δοκιμές, μελετάται ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση κάποιου γεγονότος (event). Τα δεδομένα ανταγωνιστικών κινδύνων (ompeting risks) προκύπτουν σε τέτοιες μελέτες όταν τα υπό παρακολούθηση άτομα μπορούν να εμφανίσουν περισσότερα του ενός αμοιβαίως εξαιρετέα γεγονότα, όπως για παράδειγμα θάνατο από διαφορετικές αιτίες. Ο όρος ανταγωνιστικοί κίνδυνοι περιλαμβάνει και την περίπτωση των μη αμοιβαίως εξαιρετέων γεγονότων (mutually exlusive events), όπου τα άτομα μπορεί να παρουσιάσουν περισσότερα του ενός συμβάντα, αλλά το ενδιαφέρον εστιάζεται στο πρωτοεμφανιζόμενο γεγονός. Για παράδειγμα, σε HIV-1 οροθετικά άτομα που βρίσκονται υπό αντιρετροϊκή θεραπεία υψηλής δραστικότητας (HAART), η διακοπή της θεραπείας και η έναρξη HAART νέου τύπου αποτελούν ανταγωνιστικούς κινδύνους [1]. 2. ΘΕΩΡΗΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ Στην περίπτωση που τα άτομα είναι «εκτεθειμένα» σε περισσότερα από ένα είδη αποτυχίας τα οποία είναι αμοιβαίως αποκλειόμενα, δηλαδή στην περίπτωση των ανταγωνιστικών κινδύνων, τα πράγματα γίνονται πιο πολύπλοκα σε σχέση με την συνηθισμένη ανάλυση επιβίωσης μοναδικού συμβάντος. Υπάρχουν δυο προσεγγίσεις για τη θεωρητική περιγραφή και ανάπτυξη του θέματος αυτού. Η μια εξ αυτών βασίζεται στην από κοινού κατανομή του χρόνου και της αιτίας αποτυχίας ενώ η άλλη στην θεώρηση υποθετικών-λανθανόντων χρόνων αποτυχίας για κάθε δυνατή αιτία αποτυχίας. 2.1 Από κοινού κατανομή χρόνου T και αιτίας αποτυχίας C Υπό την παρουσία ανταγωνιστικών κινδύνων, την έκβαση δεν αποτελεί μόνο ο χρόνος αποτυχίας Τ αλλά και η αιτία αποτυχίας C. Όταν είναι εφικτά περισσότερα του ενός γεγονότα στο ίδιο άτομο, ως Τ λαμβάνεται ο χρόνος μέχρι το 1 ο γεγονός. Σύμφωνα με την προσέγγιση αυτή μελετάται η κατανομή της διδιάστατης τυχαίας μεταβλητής (Τ,C). Ο χρόνος Τ είναι μη αρνητική και συνήθως συνεχής τ.μ. ενώ η αιτία αποτυχίας είναι διακριτή τ.μ. που παίρνει k τιμές, όσες και οι δυνατές αιτίες αποτυχίας. Θεμελιώδης ποσότητα που σχετίζεται με την προσέγγιση αυτή είναι η ανά-αιτία συνάρτηση κινδύνου (ause speifi hazard funtion) [2]: λ () t ( t < T t+ δ C = T > t) Pr, = lim (1) δ 0 δ Η (1) εκφράζει το στιγμιαίο ρυθμό αποτυχίας από την αιτία παρουσία των υπολοίπων αιτιών. Μέσο αυτής μπορούν να οριστούν και άλλες ποσότητες που παρουσιάζουν πρακτικό ενδιαφέρον όπως η συνολική συνάρτηση επιβίωσης από όλες τις αιτίες (S(t)) και η αθροιστική επίπτωση (umulative inidene, F (t)) για την αιτία. () = exp λ j ( ) S t t k 0 j= u du (2)

3 () = Pr (, = ) = λ ( ) ( ) F t T t C u S u du Η συνολική συνάρτηση επιβίωσης (2) εκφράζει την πιθανότητα επιβίωσης από όλες τις αιτίες αποτυχίας τουλάχιστον για χρόνο t, ενώ η αθροιστική επίπτωση την πιθανότητα αποτυχίας από την αιτία μέσα σε χρόνο t. Η συνάρτηση πιθανοφάνειας υπό ανταγωνιστικούς κινδύνους έχει, κάτω από την προϋπόθεση ότι ο χρόνος αποκοπής είναι ανεξάρτητος από το χρόνο αποτυχίας (από οποιαδήποτε αιτία), την εξής μορφή [2]: L = k n t 0 ti (3) dij λj( ti) exp λj( u) du (4) j= 1 i= 1 0 Η παραπάνω πιθανοφάνεια, στην οποία d ij =I( i =j), είναι συνάρτηση της ανά αιτίας συνάρτησης κινδύνου κι έτσι μπορούν να γίνουν εκτιμήσεις σχετικά με αυτήν και συναρτήσεις αυτής, όπως οι συναρτήσεις υπο-κατανομής και ολικής επιβίωσης. 2.2 Λανθάνοντες χρόνοι αποτυχίας Η θεωρητική περιγραφή του φαινομένου των ανταγωνιστικών κινδύνων μπορεί να γίνει, εκτός από την θεώρηση της από κοινού κατανομής του χρόνου T και της αιτίας αποτυχίας C, μέσω των λανθανόντων χρόνων αποτυχίας (latent failure times). Σύμφωνα με την προσέγγιση αυτή, σε κάθε αιτία αποτυχίας αντιστοιχεί μια υποθετική τυχαία μεταβλητή T που εκφράζει το χρόνο μέχρι την εμφάνιση της [3]. Φυσικά, μόνο ο χρόνος μέχρι την αιτία της (1 ης εάν είναι εφικτά περισσότερα του ενός συμβάντα στο ίδιο άτομο) αποτυχίας που παρουσιάζεται μπορεί να παρατηρηθεί καθώς εξετάζεται η περίπτωση που οι διάφορες αιτίες αποτελούν αμοιβαίως εξαιρετέα γεγονότα-συμβάντα. Οι υπόλοιποι χρόνοι δεν παρατηρούνται και έτσι αποτελούν υποθετικές ποσότητες. Με αυτή την προσέγγιση τoν παρατηρηθέντα χρόνο αποτυχίας αποτελεί ο μικρότερος από τους λανθάνοντες χρόνους και αιτία αποτυχίας η αιτία που αντιστοιχεί στον μικρότερο αυτό χρόνο. { } T = min T : = 1,2,..., k { } C = arg min T : = 1,2,..., k Η από κοινού κατανομή (joint distribution) των λανθανόντων χρόνων αποτυχίας ορίζεται, μέσω της κ-διάστατης συνάρτησης επιβίωσης, ως εξής: (,,..., ) = Pr ( >, >,..., > ) G t1 t2 tk T1 t1 T2 t2 Tk t k Η περιθώρια συνάρτηση επιβίωσης (marginal survival funtion) του λανθάνοντος χρόνου αποτυχίας ορίζεται ως: ( ) = ( 0,0,...,0,,0,...,0) = Pr( > ) G t G t T t

4 Η περιθώρια συνάρτηση κινδύνου του λανθάνοντος χρόνου για την αιτία ορίζεται ως εξής: λ * () t ( ) ( < + δ > ) dlogg t Pr t T t T t = = lim dt δ 0 δ Η από κοινού κατανομή καθώς και οι περιθώριες κατανομές των λανθανόντων χρόνων αποτυχίας δεν είναι εκτιμήσιμες από δεδομένα ανταγωνιστικών κινδύνων, χωρίς την αποδοχή συγκεκριμένων υποθέσεων για την από κοινού κατανομή των λανθανόντων χρόνων και την μεταξύ τους εξάρτηση. Μια προϋπόθεση που έχει χρησιμοποιηθεί αρκετά συχνά για τον προσδιορισμό των περιθωρίων συναρτήσεων επιβίωσης είναι αυτή της ανεξαρτησίας μεταξύ των λανθανόντων χρόνων. Η προϋπόθεση αυτή είναι σωστή αν και μόνο αν ισχύει: k ( 1, 2,..., k) = j( j ) G t t t G t Κάτω από την προϋπόθεση αυτή μπορεί να γίνει προσδιορισμός των περιθωρίων συναρτήσεων επιβίωσης. Ωστόσο, τέτοιες υποθέσεις δεν μπορούν να ελεγχθούν από δεδομένα του τύπου αυτού, με βάση δηλαδή τις εκτιμήσιμες ποσότητες. Αποδεικνύεται (Tsiatis, 1975) ότι σε κάθε μοντέλο (από κοινού κατανομή) με εξαρτημένους χρόνους αποτυχίας και συναρτήσεις υπο-επιβίωσης S (t) 1, αντιστοιχεί ένα μοναδικό μοντέλο με ανεξάρτητους χρόνους από το οποίο προκύπτει το ίδιο ακριβώς σύνολο συναρτήσεων υπο-επιβίωσης S (t) [3]. Έτσι με βάση τις εκτιμήσιμες ποσότητες δεν είναι δυνατόν να καθοριστεί εάν το «πραγματικό» μοντέλο είναι αυτό με τους ανεξάρτητους χρόνους ή κάποιο, από τα άπειρα με τις ίδιες συναρτήσεις υποεπιβίωσης, με εξαρτημένους. 3. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω προσδιορίσιμες ποσότητες αποτελούν η ανάαιτία συνάρτηση επιβίωσης καθώς και συναρτήσεις αυτής όπως η αθροιστική επίπτωση. Με βάση τις σχέσεις (2) και (3) συμπεραίνεται ότι η αθροιστική επίπτωση για την αιτία είναι συνάρτηση των ανά-αιτία συναρτήσεων κινδύνου για όλες τις αιτίες αποτυχίας. Επομένως, η επίδραση ενός παράγοντα στην αθροιστική επίπτωση για κάποια αιτία μπορεί να είναι διαφορετική από την επίδραση του παράγοντα αυτού στην αντίστοιχη συνάρτηση κινδύνου. Ως εκ τούτου, έχουν αναπτυχθεί διαφορετικά μοντέλα για τις δυο αυτές ποσότητες. 3.1 Ανά-αιτία συνάρτηση κινδύνου Η πιο διαδεδομένη μέθοδος για την μοντελοποίηση της συνάρτησης κινδύνου είναι το ημιπαραμετρικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. Το μοντέλο αυτό έχει, για την ανά-αιτία συνάρτηση κινδύνου για την αιτία, την εξής μορφή: j= 1 ( tx) = ( t) { x} λ ; λ exp β, =1,2,...,k 0 1 S () t = ( T > t C = ) Pr,, =1,2,...,k

5 Όπου β =(β 1,β 2,,β p )' είναι το διάνυσμα των παραμέτρων της συνάρτησης κινδύνου για την αιτία ενώ τo x=(x 1,x 2,,x p )' αποτελεί το διάνυσμα των p συμμεταβλητών. Το μοντέλο αυτό μπορεί να προσαρμοστεί σε όλα τα υπάρχοντα στατιστικά πακέτα που υποστηρίζουν ανάλυση επιβίωσης και συγκεκριμένα το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox, αφού πρώτα οριστούν οι αποτυχίες από C i ως αποκομμένες παρατηρήσεις, βάζοντας στη δείκτρια μεταβλητή της αποτυχίας την τιμή 0 για τις παρατηρήσεις αυτές. Είναι δυνατό να προσαρμοστεί ένα μοντέλο ταυτόχρονα για τις ανά-αιτία συναρτήσεις κινδύνου όλων των αιτιών αποτυχίας χρησιμοποιώντας μια απλή μέθοδο πολλαπλασιασμού των παρατηρήσεων [4]. Με τη μέθοδο αυτή πολλαπλασιάζονται οι εγγραφές-παρατηρήσεις k φορές, όσες και οι δυνατές αιτίες αποτυχίας, και δημιουργείται μια μεταβλητή που ορίζει το είδος της αποτυχίας, έτσι ώστε να αντιστοιχεί σε κάθε άτομο μια εγγραφή για κάθε δυνατή αιτία αποτυχίας. Επίσης, δημιουργείται η δείκτρια μεταβλητή της αποτυχίας που παίρνει την τιμή 1 στην εγγραφή που αντιστοιχεί στην αιτία αποτυχίας του ατόμου και 0 διαφορετικά. Στα δεδομένα αυτά προσαρμόζεται μοντέλο του Cox είτε στρωματοποιημένο ως προς το είδος της αποτυχίας, είτε με το είδος της αποτυχίας ως συμμεταβλητή, το οποίο υποθέτει αναλογικούς κινδύνους μεταξύ διαφορετικών αιτιών αποτυχίας. Το μοντέλο περιλαμβάνει, εκτός από τις επεξηγηματικές μεταβλητές, αλληλεπιδράσεις αυτών με τις k-1 δείκτριες του είδους αποτυχίας. Η μέθοδος αυτή επιτρέπει, εκτός των άλλων, έλεγχο της υπόθεσης για ισότητα της επίδρασης κάποιας συμμεταβλητής σε διαφορετικές αιτίες αποτυχίας. Και στην περίπτωση αυτή η ανάλυση μπορεί να πραγματοποιηθεί σε οποιοδήποτε στατιστικό πακέτο προσαρμόζει το μοντέλο του Cox. 3.2 Αθροιστική επίπτωση Για την μοντελοποίηση της αθροιστικής επίπτωσης για κάποια αιτία έχει προταθεί ένα ημιπαραμετρικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων από τους Fine & Gray (1999) [5]. Το μοντέλο αυτό περιλαμβάνει τον κίνδυνο για την υποκατανομή 2 (hazard of subdistribution), ο οποίος ορίζεται ως: λ sub 1 = + = = h 0 h ( tz ; ) lim Pr { t T t hc, T t ( T t C ), Z} { ( ) } { 1 F ( t; Z) } { ( )} df t; Z / dt d log 1 F t; Z = = dt Ο παραπάνω κίνδυνος διαφέρει από την ανά-αιτία συνάρτηση κινδύνου στο ότι το ενδεχόμενο της δέσμευσης περιλαμβάνει και την περίπτωση αποτυχίας από άλλη αιτία πριν την στιγμή t. Για την μοντελοποίηση του κινδύνου αυτού χρησιμοποιείται ημιπαραμετρικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων βάσει του οποίου η αθροιστική επίπτωση για την αιτία γράφεται: 2 Ο όρος «υποκατανομή» έχει χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτικός του όρου «αθροιστική επίπτωση»

6 F tz u Z du t sub ( ; ) = 1 exp λ0 ( ) exp{ β } 0 Για την εκτίμηση των παραμέτρων του μοντέλου υπάρχουν 3 σενάρια. Το 1 ο σενάριο αφορά στην περίπτωση δεδομένων χωρίς αποκοπή (omplete data), δηλαδή δεδομένων όπου όλα τα άτομα έχουν παρουσιάσει αποτυχία. Η εκτίμηση στην περίπτωση αυτή γίνεται ορίζοντας ως αποκομμένες τις παρατηρήσεις με C i και αντικαθιστώντας τον αντίστοιχο χρόνο αποτυχίας με μια τιμή μεγαλύτερη του μεγαλύτερου χρόνου αποτυχίας από την αιτία. Στη συνέχεια προσαρμόζεται στα προκύπτοντα δεδομένα το μοντέλο του Cox. Το 2 ο σενάριο αφορά δεδομένα πλήρους αποκοπής (ensoring omplete data), δηλαδή δεδομένα όπου η αποκοπή συμβαίνει μόνο κατά την προγραμματισμένη λήξη της μελέτης και έτσι ο δυνητικός χρόνος αποκοπής είναι γνωστός για όλους τους ασθενείς. Στην περίπτωση αυτή ορίζονται ως αποκομμένες οι παρατηρήσεις με C i, ο χρόνος αποτυχίας αντικαθίσταται από το δυνητικό χρόνο αποκοπής και προσαρμόζεται και πάλι το μοντέλο του Cox. Υπό την παρουσία της συνηθισμένης τυχαίας δεξιάς αποκοπής χρησιμοποιούνται τεχνικές αντίστροφης στάθμισης της πιθανότητας αποκοπής (inverse probability of ensoring weighting) και η αντίστοιχη ανάλυση μπορεί να πραγματοποιηθεί στο στατιστικό πρόγραμμα R με τη χρήση της συνάρτησης rr του πακέτου mprsk. Με βάση το σενάριο αυτό εκτιμάται η συνάρτηση επιβίωσης του χρόνου αποκοπής και βάσει αυτής υπολογίζονται τα βάρη της μεθόδου [5]. Στην περίπτωση που η συνάρτηση επιβίωσης του χρόνου αποκοπής σχετίζεται με κάποιο παράγοντα, είναι δυνατό να γίνει η εκτίμησή της ξεχωριστά για κάθε κατηγορία, προκειμένου για κατηγορικές μεταβλητές με μικρό αριθμό κατηγοριών, ή να θεωρηθεί ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων για την συνάρτηση κινδύνου της αποκοπής, προκειμένου για συνεχείς μεταβλητές. 4. ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΜΕΘΟΔΩΝ Οι μέθοδοι που αναφέρθηκαν εφαρμόστηκαν σε δεδομένα από την πολυκεντρική μελέτη CASCADE η οποία περιελάμβανε τον Αύγουστο του HIV (+) ασθενείς με γνωστή ημερομηνία ορομετατροπής. Η CASCADE (Conerted Ation on SeroConversion to AIDS and Death in Europe) ξεκίνησε το 1997 σαν μια συνεργασία των ερευνητών 22 κοορτών στην οποία συμμετείχαν HIV-1 οροθετικά άτομα με καλά εκτιμημένες ημερομηνίες ορομετατροπής οι οποίοι τυπικά παρακολουθούνται για το υπόλοιπο της ζωής τους. Ο κύριος στόχος της CASCADE είναι ο έλεγχος και η διαχρονική των νέων κρουσμάτων AIDS καθώς και αυτών που έχουν ήδη καταγραφεί στις επιμέρους κοορτές, καλύπτοντας όλο το χρόνο διαχρονικής εξέλιξης της HIV-1 λοίμωξης. Στην παρούσα ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν 1551 άτομα με σταθερή HAART ( 90 ημέρες) που την ξεκίνησαν τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την ορομετατροπή και είχαν διαθέσιμες μετρήσεις CD4 και HIV-RNA (ανοσολογικό και ιολογικό δείκτη εξέλιξης της λοίμωξης αντίστοιχα) κατά την έναρξη της HAART και τουλάχιστον 1 επιπλέον μέτρηση για κάθε δείκτη κατά τη διάρκεια της HAART. Το ενδιαφέρον στην παρούσα ανάλυση εστιάστηκε στη μελέτη του χρόνου μέχρι την διακοπή της θεραπείας (ΔΑΘ) ως 1η κύρια αλλαγή στην HAART παρουσία της

7 δυνατότητας έναρξης HAART νέου τύπου (ΝΘ). Συνολικά 299 (19,3%) άτομα διέκοψαν τη θεραπεία τους, 283 (18,2%) άρχισαν νέα HAART και 969 (62,5%) παρέμειναν στην 1η HAART έως το τέλος της παρακολούθησης. Αρχικά μοντελοποιήθηκε η αθροιστική επίπτωση της ΔΑΘ, η οποία ήταν και η ποσότητα που παρουσίαζε το μεγαλύτερο βιοϊατρικό ενδιαφέρον. Η μοντελοποίηση έγινε με βάση το σενάριο της πλήρους αποκοπής (ΠΑ) καθώς ήταν γνωστός για όλα τα άτομα ο δυνητικός χρόνος αποκοπής, και υπό το σενάριο της τυχαίας δεξιάς αποκοπής (ΤΔΑ). Υπό το τελευταίο αυτό σενάριο η προσαρμογή του μοντέλου έγινε με δυο τρόπους. Στον πρώτο τρόπο θεωρήθηκε κοινή κατανομή αποκοπής για όλα τα άτομα και στον δεύτερο λήφθηκαν υπόψη στον υπολογισμό των βαρών το έτος έναρξης της 1 ης HAART και ο τύπος αυτής καθώς οι παράγοντες αυτοί σχετίζονταν με την κατανομή της αποκοπής (ΤΔΑ*). Οι εκτιμηθέντες συντελεστές β καθώς και οι ποσοστιαίες διαφορές των εκτιμήσεων του σεναρίου της τυχαίας δεξιάς αποκοπής παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Πίνακας 1. Αποτελέσματα μοντελοποίησης (εκτιμηθέντες συντελεστές β) αθροιστικής επίπτωσης ΔΑΘ b ΠΑ 1 b ΤΔΑ 2 b ΤΔΑ* 3 (% διαφορά) (% διαφορά) Φύλο Γυναίκες/Άνδρες (-0.215) (0.934) Πιθανή πηγή λοίμωξης ΧΕΝ 4 /Ομοφυλ.επαφή (-4.229) (-4.443) Ετεροφυλ. /Ομοφυλ.επαφή (35.092) (14.122) Αιμορροφυλικοί-άλλοι/Ομοφυλ επαφή (-5.314) (-1.166) Ιολογική ανταπόκριση Αρχική/Επιμένουσα (-2.162) (0.512) Καμία /Επιμένουσα (-5.005) (-4.188) HIV-RNA κατά την 1η HAART ανά 1 log 10 αντίγραφα/ml (8.504) (6.619) Έτος έναρξης 1ης HAART 98-99/< ( ) (-4.454) 00-03/< ( ) (-4.329) 1 : Πλήρης αποκοπή, 2 : Τυχαία δεξιά αποκοπή (κοινή κατανομή αποκοπής), 3 : Τυχαία δεξιά αποκοπή (διαφορετική κατανομή αποκοπής ανάλογα με το έτος έναρξης και το είδος της 1 ης HAART), 4 : Χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών Βάσει του πίνακα 1 παρατηρείται ότι γενικά δεν υπάρχουν μεγάλες διαφορές μεταξύ των εκτιμήσεων ανάλογα με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται. Εξαίρεση αποτελούν οι εκτιμήσεις των παραμέτρων της πιθανής πηγής λοίμωξης και ιδιαίτερα της ετεροφυλοφιλικής επαφής και του έτους έναρξης 1ης HAART με βάση την κοινή κατανομή της αποκοπής όπου παρατηρούνται μεγαλύτερες διαφορές από την μέθοδο της πλήρους αποκοπής. Οι αντίστοιχες διαφορές στις εκτιμήσεις όταν λαμβάνεται υπόψη η διαφοροποίηση της κατανομής της αποκοπής είναι αρκετά μικρότερες. Θα

8 πρέπει να αναφερθεί ότι παρατηρήθηκαν λίγο μεγαλύτερα τυπικά σφάλματα στις εκτιμήσεις της ΤΔΑ*. Στον πίνακα 2 συγκρίνονται τα αποτελέσματα της μοντελοποίησης της αθροιστικής επίπτωσης με αυτά της μοντελοποίησης της συνάρτησης κινδύνου για ΔΑΘ. Στον πίνακα αυτό περιλαμβάνονται επίσης και τα αποτελέσματα για την συνάρτηση κινδύνου της ΝΘ καθώς, όπως αναφέρθηκε, η επίδραση ενός παράγοντα στην αθροιστική επίπτωση του γεγονότος που μελετάται εξαρτάται επίσης και από την επίδραση του παράγοντα στις συναρτήσεις κινδύνου των ανταγωνιστικών κινδύνων. Πίνακας 2. Εκτιμηθέντες συντελεστές β (p-value) για συνάρτηση κινδύνου υποκατανομής της ΔΑΘ και ανά-αιτία συνάρτηση κινδύνου sub tx ; tx ; tx ; λ ΔΑΘ ( ) λ ΔΑΘ ( ) ( ) Φύλο Γυναίκες/Άνδρες 0.48 (0.007) (0.003) (0.472) Πιθανή πηγή λοίμωξης ΧΕΝ 1 /Ομοφυλ.επαφή (0.003) (0.01) (0.032) Ετεροφυλ. /Ομοφυλ.επαφή (0.725) (0.626) (0.611) Αιμορροφυλικοί-άλλοι/Ομοφυλ. επαφή (0.813) (0.737) (0.006) Ιολογική ανταπόκριση Αρχική/Επιμένουσα (0.222) (0.026) (<0.001) Καμία /Επιμένουσα (0.029) 1.12 (<0.001) (<0.001) HIV-RNA κατά την 1η HAART ανά 1 log10 αντίγραφα/ml 0.17 (0.006) (0.005) (0.847) Έτος έναρξης 1ης HAART 98-99/< (0.026) (0.034) (0.658) 00-03/< (0.012) 0.44 (0.014) (0.018) 1 : Χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών Σε γενικές γραμμές δεν παρατηρούνται διαφορές μεταξύ των αποτελεσμάτων από τις δύο αναλύσεις. Ωστόσο, οι εκτιμηθέντες συντελεστές για την ιολογική ανταπόκριση διαφέρουν αρκετά. Επιπλέον, η διαφορά των ατόμων με αρχική ανταπόκριση από τα άτομα με επιμένουσα είναι μη στατιστικά σημαντική για τον κίνδυνο της υποκατανομής της ΔΑΘ ενώ είναι στατιστικά σημαντική για την ανά-αιτία συνάρτηση κινδύνου της ΔΑΘ. Η διαφορά αυτή στα αποτελέσματα φαίνεται να οφείλεται στο γεγονός ότι η ιολογική ανταπόκριση επηρεάζει σημαντικά τη συνάρτηση κινδύνου έναρξης νέας θεραπείας. 5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η συμπερασματολογία υπό ανταγωνιστικούς κινδύνους θα πρέπει να επικεντρώνεται σε προσδιορίσιμες ποσότητες όπως η ανά-αιτία συνάρτηση κινδύνου λ ΝΘ

9 και η αθροιστική επίπτωση, οι οποίες δεν απαιτούν υποθέσεις μη ελέγξιμες από τα δεδομένα. Θα πρέπει να επιλέγεται η ποσότητα που είναι χρησιμότερη για το πρόβλημα που μελετάται κάθε φορά καθώς από την ανάλυση των δυο αυτών ποσοτήτων μπορεί να προκύψουν διαφορετικά συμπεράσματα. Κατά την μοντελοποίηση της αθροιστικής επίπτωσης υπό τυχαία δεξιά αποκοπή (random right ensoring) είναι χρήσιμο να λαμβάνεται υπόψη η εξάρτηση της κατανομής της αποκοπής από κάποιο παράγοντα στον υπολογισμό των βαρών. Ακόμη, κατά την ανάλυση της ανά-αιτίας συνάρτησης κινδύνου δίνεται η δυνατότητα με τη μέθοδο της επαύξησης των παρατηρήσεων να ελεγχθεί η υπόθεση της ισότητας των επιδράσεων μιας συμμεταβλητής στις συναρτήσεις κινδύνου διαφορετικών αιτιών αποτυχίας. ABSTRACT In ohort studies and linial trials, time to event is being frequently studied. Competing risk data are enountered when subjets under study are at risk of more than one mutually exlusive events, like death from different auses. The term ompeting risks also refers to data where the possible events are not mutually exlusive but the interest lies on the first oming event. For example, in HIV-1 seropositive subjets reeiving highly ative antiretroviral therapy (HAART), treatment interruption and initiation of a new HAART regimen at as ompeting risks. In the past there has been an attempt to draw inferenes about a partiular ause of failure in the virtual situation where all the other auses are absent. This approah lies on the strong assumption of independene between time to failure from the ause of interest and times to failure from the other auses. However, this assumption an not be tested from the data. The basi estimable quantity from survival data under the presene of ompeting risks is the ausespeifi hazard funtion. Cause-speifi hazard funtion an be modeled using the Cox proportional hazards model simply by defining as ensored the observations with failure from any other than the one we are interested in ause. Another estimable quantity is the umulative inidene whih is funtion of the ause-speifi hazard funtions of all auses of failure. For this quantity a semiparametri proportional hazards model has been proposed (Fine & Gray, 1999). In this study we apply and ompare semiparametri proportional hazards models for the basi estimable quantities. These models have been evaluated in the CASCADE (Conerted Ation on SeroConversion to AIDS and Death in Europe) study. CASCADE is a multienter study whih inludes data from 21 ohorts of HIV-1 seropositive subjets with known dates of seroonversion. ΑΝΑΦΟΡΕΣ Touloumi G, Pantazis N, Antoniou A, Stirnadel HA, Walker SA, Porter K; CASCADE Collaboration. Highly ative antiretroviral therapy interruption: preditors and virologial and immunologi onsequenes. J Aquir Immune Defi Syndr Aug 15;42(5): Kalbfleish JD, Prentie RL. The Statistial Analysis of Failure Time Data (2nd edn). Wiley: New York, Crowder MJ. Classial Competing Risks. Chapman & Hall/CRC,

10 H Putter, M Fioo and RB Geskus. Tutorial in biostatistis: Competing risks and multi-state models. Statist. Med. 2007; 26: Fine JP, Gray RJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a ompeting risk. Journal of theamerian Statistial Assoiation 1999; 94: