Οπιθανο ς ρο λος των στατινω ν στη θρομβοπροφυ λαξη

Transcript

1 Οπιθανο ς ρο λος των στατινω ν στη θρομβοπροφυ λαξη Γενοβέφα Κολοβού, MD, PhD, FESC, SFASA, FRSH Υπεύθυνη Εξωτερικών Ιατρείων και Προληπτικής Καρδιολογίας Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου και LDL Αφαίρεσης Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

2 Nothing to declare

3 Statins as antithrombotic drug Predisposing to thrombus formation Annual cases of venous thromboembolism Vulnerable plaque Mechanisms reducing thrombosis by statin Studies

4 Predisposing to thrombus formation The blood coagulation system is a key survival mechanism protect man against lethal bleeding Pathological coagulation responses: Thromboembolism Disseminated intravascular coagulation (DIC).

5 Predisposing to thrombus formation Classically, three distinct forms of thrombosis are known: venous, arterial, and the mixed, microvascular form (DIC). Thrombosis can be local (DVT of the leg or in cerebral venous sinus thrombosis), systemically (disseminated intravascular coagulation affecting primarily the microvasculature) and central (PEs)

6 The triad predisposing to thrombus formation postulated by Virchow Changes in the components of the blood State of the vessel wall Blood flow Rudolph Ludwig Κarl Virchow

7 Nowadays Abnormal blood abnormalities PLT function, coagulation, or fibrinolysis factors (influenced by metabolic, hormonal, and inflammatory elements) Vessel wall changes arterial thrombosis (underlying atherosclerotic pathology) Changes in hemorheology turbulence at bifurcations and stenotic regions enable the formation of local arterial thrombosis.

8 Statins as antithrombotic drug Predisposing to thrombus formation Annual cases of venous thromboembolism Vulnerable plaque Mechanisms reducing thrombosis by statin Studies

9 Annual cases Cases of venous thromboembolism (VTE) in the U S: > 900,000 (>250,000 fatal) 6 European countries: 465,715 DVT, 295,982 PE and 370,012 VTE-related deaths

10 Statins as antithrombotic drug Predisposing to thrombus formation Annual cases of venous thromboembolism Vulnerable plaque Mechanisms reducing thrombosis by statin Studies

11 Vulnerable plaque Composed atrophic fibrous cap, lipid-rich necrotic core, and accumulation of inflammatory cells. Erosion of the fibrous cap, (correlating to MMPs) rupture thrombus formation, imbalance between prostacyclin/thromboxane A2

12 Η Αθηροσκλήρυνση Ξεκινά Νωρίς στη Ζωή και Εξελίσσεται Σιωπηρά για Πολλά Έτη Μονοκύτταρο LDL Μόριο προσκόλλησης CRP Μακροφάγο Αφρώδες κύτταρο Οξειδωμένη LDL Λείες μυϊκές ίνες Από την 1 η δεκαετία Από την 3 η δεκαετία Από την 4 η δεκαετία Συσσώρευσης λιπιδίων Λείοι μύες και κολλαγόνο Θρόμβωση αιμάτωμα Libby P. Circulation. 2001;104: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340: ; Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.

13 Fatty Streak Formation M LUMEN Plaque Formation Complicated Plaque Thrombus M M Lipid Core VESSEL ox LDL ICAM VCAM Monocytes Selectins Integrins Cytokins oxldl M Mq Foam Cell SMC proliferation Fibric caps SMC EC MMP-2 MMP-9 TIMPs Nagal PDGF HGF VEGF Mq Mq FGF TGF IL-8 Mast cells PAI-1 Antithrombin ΙΙΙ Protein S ARTERIAL WALL

14 Which Lesions Progress to MI? Stenosis prior to MI >70% 14% 200 MI patients (n) % <50% 18% 68% MI patients (n) Ambrose et al Little et al Nobuyoshi et al Giroud et al All 0 Falk E et al. Circulation 1995;92:

15 Statins as antithrombotic drug Predisposing to thrombus formation Annual cases of venous thromboembolism Vulnerable plaque Mechanisms reducing thrombosis by statin Studies

16

17 Atherosclerosis Fibrin breakdown Fibrin production Vasoconstriction LDL Plt aggregation TF TM PAI tpa ET-1 NO E-selectin P-selectin ICAM-1 ox-ldl ox-ldlr Macrophage MMPs NFKβ VCAM MCP-1 Heme-ox1 Kolovou G, et al. Cardiovasc Drugs Rev 2008

18 Mechanisms reducing thrombosis by statins The inhibition of thrombus formation of dyslipidemic pts by statins does not correlate with the lipid-lowering effect.

19 MIRACL, 18 ετών Ασταθής στηθάγχη ή OEM (ACS) TC 270 mg/dl 3,086 ασθενείς 24 έως 96 ώρες Ατορβαστατίνη 80 mg (n=1538) Εικονικό φάρμακο (n=1548) 16 εβδομάδες Κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας Σύνθετοτελικόσημείοθανάτου, μη θανατηφόρου οξέος ΕΜ, καρδιακής ανακοπής με ανάνηψη ή υποτροπιάζουσας συμπτωματικής μυοκαρδιακής ισχαιμίας που χρήζει νοσηλείας Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:

20 MIRACL: Ισχαιμικών Επεισοδίων σε Ασθενείς με ACS 20 Σωρευτική έκβαση (%) Placebo (n=1548) Ατορβαστατίνη 80 mg (n=1538) 16% P=0, Εβδομάδες

21 PROVE IT Επίπτωση σύνθετου τελικού σημείου* Θάνατος, ΕΜ, επείγουσα επαναγγείωση (%) Πραβαστατίνη 40 mg (n=2036) Ατορβαστατίνη 80 mg (n=2099) % P=0,043 Ημέρες *Θάνατος, ΕΜ ή επείγουσα επαναγγείωση Cannon CP et al. Circulation. 2004;110(suppl III);III-499.

22 CARDS: CV Επεισοδίων σε Ασθενείς με ΣΔΤ 2 15 Σωρευτικός Κίνδυνος (%) 10 5 Εικονικό φάρμακο (n=1410) Ατορβαστατίνη 10 mg (n=1428) 37% P=0, ,75 Έτη Η ανάλυση post hoc κατέδειξε μειώσεις σχετικού κινδύνου 33% και 45% γιατοκύριοτελικόσημείο κατά το 1 έτος και κατά τα 2 έτη, αντίστοιχα (P=0,002 κατά τα 2 έτη). *Οξέα επεισόδια στεφανιαίας καρδιακής νόσου, επαναγγείωση στεφανιαίων ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:

23 Mechanisms reducing thrombosis by statins TF, PAI-1 Tissue plasminogen activator (tpa) expression PLT aggregation Thrombomodulin expression

24 The blood coagulation cascade and proteins or reactions reportedly affected by statin therapy. Undas A et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25: Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

25 Statins as an antiplatelet drug. Violi F et al. Circulation. 2013;127: Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

26 ENDOGENOUS EXOGENOUS Vascular injury Factor XII XIIa TFPI XI XIa VIII VIIIa IX IXa X Xa VIIa VII X TF Protrhormbin Va V Antithrombin Thrombin

27 Thrombin Fibrinogen Fibrin Thrombus Thrombomoduling complex XIII XIIIa Plasma Fibrinolysis PAI-1 tpa u-pa Protein C Plasminogen

28 Δράση των στατινών Μειώνει τη συσσώρευση των PLT τους την ποσότητα της Χ που βρίσκεται στη μεμβράνη

29 Statins as antithrombotic drug Predisposing to thrombus formation Annual cases of venous thromboembolism Vulnerable plaque Mechanisms reducing thrombosis by statin Studies

30 Meta-analysis >100 participants and at least 6 months' follow-up. 22 trials of statin vs control (105,759 participants) 7 trials of an intensive vs a standard dose statin regimen (40,594 participants) Statin vs control, NS reduce VTE (465 [0.9%] statin vs 521 [1.0%] control, There was no evidence that higher dose statin therapy reduced the VTE risk The findings do not support the previous suggestion of a protective effect of statins on VTE. Rahimi,et al. Effect of Statins on Venous Thromboembolic Events: A Meta-analysis of Published and Unpublished Evidence from Randomised Controlled TrialsPLoS Med. Sep 2012; 9(9)

31 Meta-analysis Statin vs control AFCAPS,LIPID, HPS, PROSPER, SCOT-LLA, ALERT, CARDS, PREVEND IT, ALLIANCE, 4D, SALTIRE, MEGA, ASPEN, SPARCL, CORONA, JUPITER, GISSI-HF METEOR, LEAD, ASTRONOMER, LORD More vs less intensive statin therapy ASAP, A-Z, REVERSAL, PROVE IT, TNT IDEAL SEARCH Rahimi,et al. Effect of Statins on Venous Thromboembolic Events: A Meta-analysis of Published and Unpublished Evidence from Randomised Controlled TrialsPLoS Med. Sep 2012; 9(9)

32

33 All patients with a hospital diagnosis of primary VTE in Denmark ,330 VTE pts /3,914 statin Recurrent VTE 24.4/1,000 person-years among statin users vs 48.5/1,000 person-years among non-statin users, adjusted HR 0.74 compared with no statin use Among younger individuals ( 80 years), statin use was associated with lower risk of recurrent VTE, HR 0.70 whereas in older individuals (>80 years) statin use was significantly associated with higher risk of recurrent VTE, HR 1.28, p =< Nguyen, et al. Statin treatment and risk of recurrent venous thromboembolism: a nationwide cohort study. BMJ Open. 2013;3(11)

34

35 Υπερτριγλυκεριδαιμία, Μεταγευματική Λιπαιμία Ιστορική Αναδρομή 1970, Valek et al, σχέση της PPL με την ισχαιμική καρδιοπάθεια. 1975, Suchy και Sullivan, χορήγησαναπότοστόμαλιπαρόγεύμα σε άτομα με φυσιολογική λιπιδαιμική εικόνα. 1979, Zilversmit υπέθεσε ότι τα κατάλοιπα των χυλομικρών διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αθηρογένεση. 1992, Patsch et al, απέδειξαν τη σχέση μεταξύ της PPL και της CHD