Ινσουλίνη και καρδιά. Ηλιάδης Φώτης Λέκτορας Α.Π.Θ.

Transcript

1 Ινσουλίνη και καρδιά Ηλιάδης Φώτης Λέκτορας Α.Π.Θ.

2 Επίδραση ινσουλίνης στο ήπαρ, στους μυς και στον λιπώδη ιστό : Διατήρηση ευγλυκαιμίας Nature 2001;414:

3 Ινσουλίνη? Λειτουργικότητα Μορφολογία Βιωσιμότητα Αιμάτωση Τόσο σε συνθήκες ηρεμίας, όσο και σε συνθήκες καρδιακής καταπόνησης

4 Ινσουλίνη Journal of Cell Science 114: , 2001

5 ανά καρδιακό μυϊκό κύτταρο Cardiovascular Research 2008;79: , Cell 129: , 2007 TRENDS in Biochemical Sciences 2006;31:

6 Ινσουλίνη και καρδιακός μεταβολισμός

7 Καρδιά: ο ανθρώπινος μετασχηματιστής Διοχέτευση αίματος στο υπόλοιπο σώμα Πρόσληψη ενεργειακών υποστρωμάτων και Ο 2 Μηχανική ενέργεια Χημική ενέργεια Curr Probl Cardiol, 1994:62 113

8 ΑΤΡ: ο ενεργειακός διαμεσολαβητής ΔG 0 = - 7,3 Kcal/mol Καύση ενεργειακών υποστρωμάτων Έργο + θερμότητα ATP: Φορέας ελεύθερης ενέργειας Curr Probl Cardiol, 1994:62 113

9 Καρδιά: αδηφάγα Ημερήσια παραγωγή και κατανάλωση ATP ~ 3,5-5 kg!!!! Βάρος ~ 300 mg φορές μεγαλύτερο από το βάρος της καρδιάς Opie LH ed. Heart Physiology, from Cell to Circulation: 2004, p

10 Τεράστια ποσά απαιτούμενου ΑΤΡ Τα καρδιακά αποθέματα ΑΤΡ αρκούν μόνο για 10 sec Απαραίτητη η αδιάκοπη και συνεχής παροχή ενεργειακών υποστρωμάτων Απαραίτητη η αδιάκοπη και συνεχής παροχή Ο 2 Ingwall JS. ATP and the Heart. Boston, MA: Kluwer, 2001

11 Οξειδωτικός μεταβολισμός: αποτελεσματικότερος στη παραγωγή ενέργειας Γλυκόλυση Γλυκόζη Γαλακτικό οξύ + 2 ΑΤΡ 18πλάσια ποσότητα ΑΤΡ Φωτοσύνθεση 6 CO H 2 O Γλυκόζη + 6 Ο 2 Οξειδωτικός μεταβολισμός Γλυκόζη + 6 Ο2 6 CO2 + 6 H2O + 36 ΑΤΡ The Cell: A Molecular Approach, Second Edition 2000 by GM. Cooper.

12 Γλυκόλυση: 5-10 % του συνολικά παραγόμενου ΑΤΡ - ρύθμιση διαμεβρανικής ροής ιόντων Γλυκόλυση ΑΤΡ J Mol Cell Cardiol 9: ,1977, J Mol Cell Cardiol 34: ,2002 Circ Res 70: , 1992, J Gen Physiol 94: , 1989, Nature 451: , 2008

13 Αδηφάγα και Παμφάγα

14 Καρδιά: παμφάγα Λιπαρά οξέα: % Υδατάνθρακες: 20 % Γαλακτικό οξύ: 10 % Άλλα: κετόνες, αμινοξέα Cardiovascular Research 2008;79:

15 Τα λιπαρά οξέα αποδίδουν περισσότερη ενέργεια Η οξείδωση ενός μορίου αποδίδει 36 ATP ΜΒ: 246,42 ΜΒ: 180,15 Η οξείδωση ενός μορίου αποδίδει 129 ATP Τα αποθέματα των υδατανθράκων αποδίδουν Kcal Τα αποθέματα λιπών αποδίδουν Kcal John C Pickup in Textbook of Diabetes, 2003

16 Καρδιακή πρόσληψη ενεργειακών υποστρωμάτων υπό φυσιολογικές συνθήκες Γλυκόζη 20% 60-70% Λιπαρά οξέα μακράς αλύσου Glut4 FAT/CD36 Γλυκογόνο Γλυκόλυση ATP Glu-6-P PFK-1 Fru-1,6-P 2 Πυρουβικό Κιτρικό οξύ Acyl-CoA Κιτρικό οξύ Μιτοχόνδριο Πυρουβικό PDH Οξείδωση γλυκόζης Acetyl-CoA Acyl-CoA β-οξείδωση TCA cycle O 2 ATP Cardiovascular Research 2008;79:

17 Καρδιακή πρόσληψη ενεργειακών υποστρωμάτων μετά υδατανθρακούχο γεύμα Λιπαρά οξέα μακράς αλύσου 60-70% Γλυκόζη Ινσουλίνη 20% Glut4 FAT/CD36 Γλυκογόνο Glu-6-P PFK-1 PFK-2 Acyl-CoA ATP Fru-1,6-P 2 Πυρουβικό Fru-1,6-P 2 Δεξαμενή λιπιδίων Μιτοχόνδριο Πυρουβικό PDH Οξείδωση γλυκόζης Acetyl-CoA Acyl-CoA β-οξείδωση TCA cycle O 2 ATP Cardiovascular Research 2008;79:

18 Επίδραση ινσουλίνης στον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων Diabetes 57:32 40, 2008, Molecular and Cellular Biochemistry 299: 5 18,2007 Am J Physiol Endocrinol Metab 281: , 2001

19 Έμμεση επίδραση Ινσουλίνης στον καρδιακό μεταβολισμό Γλυκόζη Λιπαρά οξέα Αμινοξέα Καρδιά Cardiovascular Research 1997;34:3 24

20 Η Ινσουλίνη τελικά μειώνει την μυοκαρδιακή δυνατότητα παραγωγής ΑTP ; Όχι

21 Τα λιπαρά οξέα αυξάνουν τις πρωτεΐνες αποσύζευξης που μειώνουν την παραγωγή ΑΤΡ μέσω επανεισόδου Η + κατανάλωση Ο 2 σταθερή Η + Η + UCP3 Η + Παραγωγή ΑΤΡ Η + The FASEB Journal 21: , 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 290: , 2006, Diabetes 49: , 2000

22 Η οξείδωση των λιπαρών οξέων απαιτεί περισσότερο Ο 2 Γλυκόζη + 6 Ο 2 6 Η 2 Ο + 6 CO 2 Παλμιτικό + 23 Ο 2 16 Η 2 Ο + 16 CO 2 4πλάσια ποσότητα οξυγόνου Για την ίδια ποσότητα παραγόμενου ΑΤΡ η οξείδωση των λιπαρών οξέων καταναλώνει 12% περισσότερο Ο 2 σε σχέση με την οξείδωση της γλυκόζης Opie LH ed. Heart Physiology, from Cell to Circulation: 2004, p

23 Οξείδωση Γλυκόζης : οικονομία Ο 2 Παραγωγή ATP Κατανάλωση Ο 2 Ολεϊκό Παλμιτικό 2,86 2,80 Γλυκόζη 3,17 Η Ινσουλίνη μειώνει τις απαιτήσεις του μυοκαρδίου σε Ο 2 Heart Fail Rev 7: , 2002

24 Σε ΣΔ η αυξημένη κατανάλωση Ο 2 μειώνει την καρδιακή αποδοτικότητα (καρδιακό έργο / κατανάλωση Ο 2 ) Μυοκαρδιακή κατανάλωση Ο 2 Καρδιακό έργο Diabetes 55: , 2006

25 Ινσουλίνη και καρδιακή συσταλτικότητα

26 Εκπόλωση σαρκειλήμματος Ενεργοποίηση υποδοχέων ρυανοδίνης SR Κυτοσολικού Ca + διάνοιξη Κυτοσολικού Ca + Επαναπόλωση Braunwald, Cardiology 8 th edition, 2007 Biochem J 406:

27 Η Ινσουλίνη αυξάνει την εισροή Ca μέσω L διαύλων Ca σε καρδιακά μυϊκά κύτταρα Cardiovascular Research 44: , 1999

28 Η επίδραση της Ινσουλίνης στη μυοκαρδιακή συσταλτικότητα εξαρτάται από τον ανταλλακτή Na + /Ca + Ινσουλίνη +Αναστολέας αντίστροφου ανταλλακτή Na/Ca Ινσουλίνη +Αναστολέας PI-3K Ινσουλίνη Circulation 111: , 2005

29 Η Ινσουλίνη αυξάνει την έκφραση του mrna του RYR J Mol Cell Cardiol 32: , 2000

30 Η Ινσουλίνη αυξάνει την έκφραση του mrna της SR Ca + -ATPase J Mol Cell Cardiol 32: , 2000

31 Η Ινσουλίνη βελτιώνει τη μυοκαρδιακή σύσπαση και τη μυοκαρδιακή χάλαση Ca + Ινσουλίνη AKT/PKB Ca + Καρδιακή χάλαση Καρδιακή συστολή Endocrine Reviews 25: , 2004, Ann N Y Acad Sci. 1015:250 60, 2004, Genes Dev. 20: , 2006

32 Αναβολικές δράσεις Ινσουλίνης

33 Η Ινσουλίνη διεγείρει την πρωτεϊνοσύνθεση και τη ριβοσωμιακή δραστηριότητα Διέγερση ριβοσωμιακής δραστηριότητας και πρωτεϊνοσύνθεσης J. Cell. Physiol. 214: , 2008

34 Η Ινσουλίνη διεγείρει την υπερτροφία και την αγγειογένεση J. Clin. Invest. 115: , 2005 Circulation 113: ,2006

35 Μείωση απόπτωσης μέσω της οδού PI3K/PKB Biochem J 415: ,2008

36 Ινσουλίνη και μυοκαρδιακή αιμάτωση

37 Η Ινσουλίνη ενεργοποιεί το enos The Journal of Biological Chemistry 276, , 2001 Biol Chem 278: , 2003

38 Η Ινσουλίνη αυξάνει το ΝΟ ανεξάρτητα από Ca +, μέσω PI3K και PKB 10 Επίπεδα ΝΟ Επίπεδα ΝΟ Επίπεδα ενδοκυττάριου Ca Συγκέντρωση Ινσουλίνης 0 Ινσουλίνη Ανασταλτής PI3K Ανασταλτής PKB Ανασταλτής MAPK Biochemical Pharmacology 69: ,2005 Circulation 101: , 2000

39 Η Ινσουλίνη αυξάνει τη cgmp στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων Ινσουλίνη Ινσουλίνη + αναστολέας του enos Diabetologia 42: , 1999

40 Ινσουλίνη και μυοκαρδιακή ροή αίματος Cardiovascular Research 57: ,2003

41 Ινσουλίνη Am J Physiol Heart Circ Physiol 289: , 2005 Pharmacol Rev 52: , 2000

42 Η ινσουλίνη αυξάνει την μυοκαρδιακή μικροκυκλοφορία MBF = MBV Χ MFV Η αύξηση της αιματικής ροής οφείλεται σε αύξηση του όγκου αίματος Am J Physiol Endocrinol Metab 293: , 2007

43 Η Ινσουλίνη αυξάνει τη μυοκαρδιακή ροή αίματος και μειώνει τις στεφανιαίες αγγειακές αντιστάσεις Diabetes 51: , 2002

44 Ινσουλίνη Λειτουργικότητα Μορφολογία Βιωσιμότητα Αιμάτωση

45 Ινσουλίνη Δυνατή και υγιής καρδιά

46 Μπορούμε να εκμεταλλευτούμε αυτή την ευεργετική επίδραση της ινσουλίνης πάνω στην καρδιακή λειτουργία ; Εδώ και 40 περίπου έτη υπήρξε η σκέψη της χρησιμοποίησης της ινσουλίνης για τη βελτίωση της έκβασης των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων Rev Cardiovasc Med 7:S44 S50, 2006

47 Ισχαιμία μυοκαρδίου Μείωση οξειδωτικής φωσφορυλίωσης Διατήρηση γλυκόλυσης Λειτουργία μεμβρανικών ιοντικών αντλιών Eur J Cardiothorac Surg 33: , 2008

48 Ισχαιμία και αύξηση πρωτονίων: από πού προέρχονται ; Η γλυκολυτική σύνθεση ΑΤΡ δεν καταναλώνει Η + Ισχαιμία μυοκαρδίου Η + ΗδιάσπασητουΑΤΡ αποδίδει ένα Η + J Mol Cell Cardiol 23: , 1991

49 Ισχαιμία μυοκαρδίου Μείωση οξειδωτικής φωσφορυλίωσης Διατήρηση γλυκόλυσης Συσσώρευση Η + Οξέωση Λειτουργία μεμβρανικών ιοντικών αντλιών Eur J Cardiothorac Surg 33: , 2008

50 Η μυοκαρδιακή ισχαιμία αναστέλλει τη δράση της ινσουλίνης λόγω μείωσης του ενδοκυττάριου ΡΗ Circ Res 88: ,2001

51 Ισχαιμία μυοκαρδίου Μείωση οξειδωτικής φωσφορυλίωσης Διατήρηση γλυκόλυσης Συσσώρευση Η + AMP/ATP AMPK Δράση Ινσουλίνης Οξέωση Λειτουργία μεμβρανικών ιοντικών αντλιών Eur J Cardiothorac Surg 33: , 2008

52 AMPK: Ο ενεργειακός μετρητής Ισχαιμία Λιπαρά Οξέα Παροχή ΛΟ Μεταφορά ΛΟ Ενεργοποίηση AMPK Λιποπρωτεϊνική λιπάση Μετακίνηση CD36 Μετακίνηση GLUT 1/4 Γλυκόζη Μεταφορά γλυκόζης ΑκετυλCoA καρβοξυλάση Συνθετάση γλυκογόνου Γλυκογόνο ΜαλονυλCoA Αποκαρβοξυλάση + + Φωσφορυλάση γλυκογόνου Γλυκογονόλυση Οξείδωση λιπαρών οξέων + Φωσφοφρουκτοκινάση 2 Οξείδωση γλυκόζης Γλυκόλυση J Physiol 574.1:95 112,2006

53 Η μυοκαρδιακή ισχαιμία αυξάνει τον καρδιακό μεταβολισμό της γλυκόζης και μειώνει τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων European Heart Journal 25: , 2004

54 Παρατεταμένη Ισχαιμία μυοκαρδίου Μείωση οξειδωτικής φωσφορυλίωσης Διατήρηση γλυκόλυσης Συσσώρευση Η + AMP/ATP AMPK Δράση Ινσουλίνης Οξέωση Μεμβρανικές ιοντικές αντλίες ΑΤΡ Eur J Cardiothorac Surg 33: , 2008

55 Μηχανισμοί πρόκλησης νέκρωσης μυοκαρδιακών κυττάρων από ισχαιμία Pharmacol Rev 59: , 2007

56 Επαναιμάτωση : κίνδυνος μυοκαρδιακής βλάβης

57 AMPK: Ο ενεργειακός μετρητής Επαναιμάτωση Λιπαρά Οξέα Παροχή ΛΟ Μεταφορά ΛΟ Ενεργοποίηση AMPK Λιποπρωτεϊνική λιπάση Μετακίνηση CD36 Μετακίνηση GLUT 1/4 Γλυκόζη Μεταφορά γλυκόζης ΑκετυλCoA καρβοξυλάση Συνθετάση γλυκογόνου Γλυκογόνο ΜαλονυλCoA Αποκαρβοξυλάση + + Φωσφορυλάση γλυκογόνου Γλυκογονόλυση Οξείδωση λιπαρών οξέων + Φωσφοφρουκτοκινάση 2 Οξείδωση γλυκόζης Γλυκόλυση J Physiol 574.1:95 112, 2006 Cardiovasc Drugs Ther 22: , 2008

58 Επαναιμάτωση: Η οξείδωση της γλυκόζης υπολείπεται σε σχέση με την οξείδωση των λιπαρών οξέων Προ ισχαιμίας Επαναιμάτωση 100 % 50 Γλυκόλυση Οξείδωση γλυκόζης Οξείδωση παλμιτικού Heart Circ Physiol 39:H72 H80, 1996

59 AMPK: Ο ενεργειακός μετρητής Επαναιμάτωση Λιπαρά Οξέα Παροχή ΛΟ Μεταφορά ΛΟ Ενεργοποίηση AMPK Λιποπρωτεϊνική λιπάση Μετακίνηση CD36 Μετακίνηση GLUT 1/4 Γλυκόζη Μεταφορά γλυκόζης ΑκετυλCoA καρβοξυλάση Συνθετάση γλυκογόνου Γλυκογόνο ΜαλονυλCoA Αποκαρβοξυλάση + + Φωσφορυλάση γλυκογόνου Γλυκογονόλυση Οξείδωση λιπαρών οξέων + Φωσφοφρουκτοκινάση 2 Γλυκόλυση Οξείδωση γλυκόζης Παραγωγή πρωτονίων J Physiol 574.1:95 112,2006

60 Επαναιμάτωση: αυξημένη παραγωγή Η + Heart Circ Physiol 39:H72 H80, 1996

61 Στην επαναιμάτωση τα υψηλά επίπεδα λιπαρών οξέων καθυστερούν την αύξηση του ΡΗ και την ανάνηψη της καρδιακής αποδοτικότητας λόγω μειωμένης οξείδωσης της γλυκόζης J Am Coll Cardiol 39; , 2002

62 Μυοκαρδιακή βλάβη κατά την επαναιμάτωση Pharmacol Rev 59: , 2007

63 GIK: Ευνοϊκή επίδραση τόσο κατά την ισχαιμία όσο και κατά την επαναιμάτωση του μυοκαρδίου Circ Res 99;3 5, 2006

64 GIK: Ευνοϊκή επίδραση τόσο κατά την ισχαιμία όσο και κατά την επαναιμάτωση του μυοκαρδίου Διεγείρει την παραγωγή ΑΤΡ από γλυκόζη Μειώνει τα υψηλά επίπεδα λιπαρών οξέων Μείωση ROS και κατανάλωσης Ο 2 Αύξηση ΑΤΡ Ανταγωνίζεται τη δυσμενή δράση της ΑΜΡΚ κατά την επαναιμάτωση Διεγείρει την κυτταρική επιβίωση και προστατεύει από την απόπτωση Circ Res 99;3 5, 2006

65 Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Ινσουλίνης και φλεγμονώδεις δράσεις υπεργλυκαιμίας J Clin Invest 115: , 2005

66 Αντιφλεγμονώδεις και αντιαθηρογόνες δράσεις ινσουλίνης J Am Coll Cardiol 53:S14 20,2009

67 Η Ινσουλίνη αυξάνει τη μυοκαρδιακή αιματική ροή ισχαιμικών και μη περιοχών σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και ΣΝ 13 % 20 % 22 % 18 % Diabetes 55: , 2006

68 Η χορήγηση γλυκόζης και ινσουλίνης βελτιώνει την μυοκαρδιακή λειτουργία κατά την επαναιμάτωση Am J Physiol Heart Circ Physiol 294: H2576 H2586, 2008

69 GIK: Ευνοϊκή επίδραση σε οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου 9 μελέτες με 1932 ασθενείς GIK : 28% μείωση της ενδονοσοκομειακής θνητότητας Circulation. 1997;96:

70 GIK: Αύξηση επιβίωσης σε ΟΕΜ χωρίς ΚΑ, που αντιμετωπίστηκαν με αγγειοπλαστική. Σύνολο ασθενών Ασθενείς χωρίς ΚΑ Ρ=0,001 J Am Coll Cardiol 42; , 2003

71 GIK: Κανένα όφελος σε θάνατους, ανακοπές και καρδιογενή shock ασθενών με STEMI > ασθενείς JAMA 293(4): , 2005

72 Γιατί τα διαλύματα GIK δεν επιβεβαίωσαν τις προσδοκίες μας Άγνοια των επιθυμητών επιπέδων ινσουλίνης Καθυστερημένη έναρξη χορήγησης Καλύτερη αντιμετώπιση οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (φαρμακευτική πρώιμη επαναιμάτωση) Αποτυχία επίτευξης ευγλυκαιμίας

73 Η Υπεργλυκαιμία αμβλύνει την ευεργετική επίδραση της Ινσουλίνης στην ισχαιμία μυοκαρδίου Am J Physiol Endocrinol Metab 293: E629 E635, 2007

74 Η Υπογλυκαιμία προδιαθέτει σε κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες Υπογλυκαιμία (<45 mg/dl) Προδιάθεση για κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες Ινσουλίνη Καλίου Αδρεναλίνη Ca ++ Καθυστερημένες εκπολώσεις Παράταση επαναπόλωσης Παράταση QT IJCP Sup129:27 32, 2002 Diabetologia 52:42 45, 2009

75 Μελέτες σε εξέλιξη GIK therapy initiated in the prehospital settings 15,450 patients Multifactorial risk factor control Diabetes Vasc Dis Res 5:276 84, 2008

76 ΣΔ Ινσουλίνης Ινσουλινοαντίσταση

77 Διαταραχή καρδιακού μεταβολισμού

78 Ο ΣΔ αυξάνει την έκφραση μεταγραφικών συνδιεγερτών και παραγόντων που προάγουν την οξείδωση των ΛΟ Circulation 115: , 2007 Physiol Rev 85: , 2005

79 ΟΣΔ τον μυοκαρδιακό μεταβολισμό και οξείδωση των λιπαρών οξέων και τον μεταβολισμό της γλυκόζης J Am Coll Cardiol 47: , 2006

80 Λιπαρά οξέα και ROS αυξάνουν την έκφραση των πρωτεϊνών αποσύζευξης (UCPs) Physiology 21: , 2006 J Lipid Res 48: , 2007

81 ΟΣΔ το οξειδωτικό stress,τα προϊόντα υπεροξείδωσης των λιπιδίων, την κατανάλωση O 2 και την παραγωγή ΑΤΡ Diabetes 56: , 2007

82 Η Ινσουλινοαντίσταση προάγοντας τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων και καταστέλλοντας τον μεταβολισμό της γλυκόζης μειώνει την καρδιακή αποδοτικότητα J Am Coll Cardiol 51;93 102, 2008

83 Ο ΣΔ αυξάνει την ενδομυοκαρδιακή συσσώρευση λίπους Ενδομυοκαρδιακή συσσώρευση λίπους NF HF HF+O HF+DM FASEB J 18: , 2004

84 Η μυοκαρδιακή συσσώρευση λίπους και ενδιάμεσων μεταβολιτών του, οδηγεί σε ινσουλινοαντίσταση J Clin Invest 118: , 2008 J Lipid Res 49: , 2008

85 Τα κεραμίδια προάγουν την απόπτωση Circ Res 101; , 2007 Cellular Signalling 20: , 2008

86 Διαταραχή καρδιακής συσταλτικότητας

87 Nature clinical practice cardiovascular medicine 15: , 2008,Diabetes 56: , 2007, Diabetes 55: , 2006, Am J Physiol Heart Circ Physiol 289: H2478 H2483, 2005, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 293: R1787 R1797, 2007, Current Opinion in Cardiology 23: , Circulation 115; , 2007 Ο ΣΔ μειώνει τη σύσπαση και διαταράσσει τη χάλαση του μυοκαρδίου Ανταλλακτής Νατρίου-Ασβεστίου Υποδοχέας ρυανοδίνης SERCA ATPase μυοσίνης Φωσφολαμβάνη

88 Διαταραχές απελευθέρωσης και επαναπρόσληψης ενδοκυττάριου ασβεστίου σε ΣΔ τύπου 1 Ρυθμός αύξησης Ca + 3,7 φορές μικρότερος Ποσότητα Ca + 50% λιγότερη Ασύγχρονη απελευθέρωση Ca+ Ρυθμός μείωσης Ca + 3,2 φορές μικρότερος Χρόνος μείωσης Ca+ 50% περισσότερος Journal of Molecular and Cellular Cardiology 42: , 2007

89 Journal of Molecular and Cellular Cardiology 42: , 2007

90 Η υπεργλυκαιμία αυξάνει την ενδοκυττάρια παραγωγή αγγειοτενσίνης ΙΙ Υπεργλυκαιμία Γλυκόζη DAG PKC Οδός εξοζαμίνης GAD-3P AGEs AGT Ρενίνη Ο-γλυκοζυλίωση μεταγραφικών παραγόντων Κύκλος κιτρικού οξέος Χυμάση Οξειδωτικό stress Ang II Χυμάση Ang I Ρενίνη AGT Απόπτωση, ίνωση ΑΤ1 Ang II ACE Ang I Ρενίνη AGT Diabetes 57: , 2008 TRENDS in Endocrinology and Metabolism 18: , 2007

91 Καρδιακή επίδραση ενεργοποιημένου ΣΡΑ MAPK - JAK/STAT Υπερτροφία TGF-β Ίνωση Απόπτωση Physiol Rev 86: , 2006

92 Παθογένεση διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας Circulation 115: , 2007 Archives of Physiology and Biochemistry 113:76 86, 2007

93 Ινσουλίνη X Καρδιά αδύναμη και ασθενική

94 Οι περισσότερες μελέτες εξερεύνησης της καρδιακής λειτουργίας έχουν πραγματοποιηθεί σε απομονωμένες καρδιές πειραματοζώων και όχι in vivo Προσοχή στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και στην εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων Cardiovasc Drugs Ther 22:83 89, 2008

95

96 Προτεινόμενο σχήμα με το οποίο η ινσουλινοαντίσταση επηρεάζει το καρδιαγγειακό σύστημα Diabetes 53: , 2004

97 Η Ινσουλίνη ενεργοποιεί τους διαύλους K ATP στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων Δραστηριότητα K ATP διαύλων Ινσουλίνη Χωρίς Αναστολέα Αναστολέας PI3-K Αναστολέας NOS J Vasc Res 2008;45:

98 Υποδοχέας Ινσουλίνης Nature 2001;414: Circ Res 2007;100;

99 Ο ΣΔ μειώνει τον καρδιακό μεταβολισμό των υδατανθράκων Cardiovascular Research 55: , 2002

100 GIK: αύξηση της έκφρασης γονιδίων που κωδικοποιούν τον β1 αδρενεργικό υποδοχέα, την SERCA και την PLB Circulation 114;I 239 I 244, 2006

101 Η Ινσουλίνη αυξάνει τη μυοκαδιακή ροή αίματος σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 Diabetologia 45: , 2002

102 Η Ινσουλίνη αυξάνει τη μυοκαρδιακή ροή αίματος σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 Diabetologia 45: , 2002

103 Η Ισχαιμία απενεργοποιεί τους μεταγραφικούς παραγόντες που προάγουν τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων Circ Res 95: , 2004