ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΕΚ ΤΗΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ ΛΙΘΙΑΣΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΕΝ ΕΛΛΑΔΙ

Transcript

1 ΕΚ ΤΗΣ Β' ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΗΡΙΟΥ Ι.Κ.Α. «Η ΠΕΝΤΕΛΗ» ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΥΦΗΓΗΤΗΣ κ. Ν. ΦΕΡΕΤΗΣ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΕΚ ΤΗΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ ΛΙΘΙΑΣΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΕΝ ΕΛΛΑΔΙ ΥΠΟ ΚΩΝ/ΝΟΥ Λ. ΚΑΤΣΕΝΗ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΕΠΙ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΑ ΑΘΗΝΑΙ 1978

2 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟΝ ΣΗΜΕΙΩΜΑ Έγεννήθην εν Ιωαννίνοις τήν 4 Οκτωβρίου 1948 Επεράτωσα τάς γυμνασιακός μου σπουδάς τφ 1966 με τόν βαθμόν 17 5/10 Τό ίδιον έτος είσήχθην είς τήν Ιατρικήν Σχολήν τοϋ Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης Επεράτωσα τάς πανεπιστημιακός μου σπουδάς τφ 1972 βαθμόν "λίαν καλώς" (7) με τόν Υπηρέτησα εις τάς τάξεις του στρατού άπό τφ εως του 1975 ώς οπλίτης ιατρός τοϋ 406 Γ Σ Νοσοκομείου Τφ 1976 έτοποθετήθην ώς εσωτερικός βοηθός τοϋ νοσοκομείου ΙΚΑ "ΠΕΝΤΕΛΗ" προς είδικευσιν είς τήν Γενικήν Χειρουργικήν, ό που και υπηρετώ μέχρι σήμερον

3 ΕΚ ΤΗΣ Β ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΗΡΙΟΥ Ι Κ A «Η ΠΕΝΤΕΛΗ» ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΥΦΗΓΗΤΗΣ κ Ν ΦΕΡΕΤΗΣ α ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΕΚ ΤΗΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ ΛΙΘΙΑΣΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΕΝ ΕΛΛΑΔΙ ΥΠΟ ΚΩΝ/ΝΟΥΛ ΚΑΤΣΕΝΗ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΕΠΙ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΑ ΑΘΗΝΑΙ 1978

4 Η εγκρισις διδακτορικής διατριβής ύπό τής Ιατρικής Σχολής τοο ΕθνικοΟ καί Καποδιστριακοδ Πανεπιστημίου Αθηνών δέν ύποδηλοί άποδοχήν των γνωμών τοϋ συγγραφέως ( Οργανισμός Πανεπιστημίου Αθηνών, άρθρον 202 2, Νόμος 5343)

5 "Άφυερουται, ctg τους γονείς μου où òicotoo τ<5σον εμόχθησαν δι/εμέ"

6 ninas ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ Σελίς ΠΡΟΛΟΓΟΣ 5 ΓΕΝΙΚΟΝ ΜΕΡΟΣ 7 ΚΕΦΑΛΑΙΟΝ Ιον - ΣΥΣΤΑΣΙΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ Α. ΧΟΛΙΚΑ ΟΞΕΑ 8 Β. ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ 11 Γ. ΦΩΣΦΟΔΙΠΙΔΙΑ 11 Δ. ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ ΕΙΣ ΤΗΝ ΧΟΛΗΝ 11 ΚΕΦΑΛΑΙΟΝ 2ον - ΚΑΤΑΤΑΞΙΣ ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ 17 ΚΕΦΑΛΑΙΟΝ 3ον - ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ - ΕΝΤΕΡΟΗΠΑΤΙΚΗ ΚΥ ΚΛΟΦΟΡΙΑ 20 Α. 'ΧΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ Ί. Μεταβολισμός χολικών αλάτων "Εκκρισις χολικών αλάτων καί έντεροηπατική κύκλο- 27 φορία Β. ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ 1. 'Εξωγενής καί ενδογενής χοληστερόλη Νηστεία Μειωμένη έντεροηπατική κυκλοφορία Παχυσαρκία 33 Γ. ΦΩΣΦΟΔΙΠΙΔΙΑ ο 34 Δ. ΕΚΚΡΙΣΙΣ ΧΟΛΙΚΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ 34 ΚΕΦΑΛΑΙΟΝ 4ον - ΝΕΩΤΕΡΑΙ ΑΠΟΨΕΙΣ ΕΠΙ ΤΗΣ ΧΟΛΟΛΙΘΙΑΣΕΩΣ Α. ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ ΕΚ ΧΟΛΟΧΡΩΣΤΙΚΩΝ 36 Β. Η ΔΙΑΛΥΤΟΤΗΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΕΙΣ ΤΗΝ ΧΟΛΗΝ 38 Γ. ΦΑΣΕΙΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΙΚΩΝ ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ ΚΑΙ Η ΔΙΑΓΝΩΣΙΣ ΤΩΝ 40 Δ. ΠΙΘΑΝΟΙ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΣΤΕΡΙΝΙΚΩΝ ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ ΧΟΛΗ 43 Ε. ΣΥΝΟΔΟΙ ΠΑΘΟΓΕΝΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 50 α. Παχυσαρκία 50 β. Δίαιτα 51 γ. Γεννητικαί όρμόναι καί κύησις 51

7 4 Σελ te 6. Γενετικοί παράγοντες..'..'" 52 ε. Νόσος τοο είλεοΰ καί χειρουργική τοϋ λεπτού έντερου 52 ζ. *Υπερλιπιδαιμία 53 η. Σακχαρώδης διαβήτης 53 θ. Βαγοτομή 53 ΕΙΛΙΚΟΝ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟΝ Ιον - ΗΜΕΤΕΡΟΝ ΥΛΙΚΟΝ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ " 'Ασθενείς Μέθοδο ι 59 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 62 ΣΥΖΗΤΗΣΙΣ 66 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 73 ΠΕΡΙΛΗΨΙΣ 74. SUMMARY 75,! ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Ι 76 j Ι

8 Π Ρ Ο Λ Ο Γ Ο Σ Ή χολολυθύασυς εΐναο νόσος γνωστή από τήν άρχαυότητα. Δυά ιρώτην φοράν άνευρέθησαν χολόλυθου ύπό των Αΰγυπτύων κατά τοίς νεκροτομάε καύ où οποίου ιούς εχρησι,μοπούουν ώς καλλωπυστυκά άντυκεύμενα 1. AÙ συγχρόνου γνώσευε σχετυκά με την χολολυθύασυν άρχύζουν από 200 περύπου έτων, οτε η χοληστερόλη tó πρώτον άνεγνωρύσθη ως τό μείζον συατατυκόν των χολολύθων. "Αλλωστε τ\ έτυμολογύα ττ\ς λέξεως χοληστερόλη δηλοί στερεόν της χολής 2 «Όλύγον άργότερον άνεκαλύφθησαν τά χολυκά άλατα κυ εγυνεν αμέσως εμφανής ò σημαντυκόε ρόλος τόν οπουον δυαδραματύζουν εύε τήν δοάλυσυν τηε χοληστερόλης εντός τοϋ ύδατυκοώ δυαλύματος τΐ\ε χολτίε. Τουουτοτρόπωε, περύ τά μέσα τοό 19ου αέωνοε έπεκράτησεν η ύπόθεσυε, δτι. μύα διαταραχή τηε σχέσεωε των χολυκων αλάτων καύ ττ\ς χοληστερόληε ίτο η αίτύα δυά τήν δημυουργύαν των χολολύθων. Ή αίτυολογυα δμως καύ ού μηχανισμού οι. όποιου όδηγοΐιν εις τήν δημυουργύαν των χολολύθων δεν ε χον επαρκώς κατανοηθεί, ή δε βυβλυογραφύα έπύ τοϋ θέματοε?ίτο αρκετά συγκεχυμένη. Οΰτως, είχεν δοθεϋ εμφασυς εΰς τόν μοκροβυακόν παράγοντα, εΰε τόν τραυματι,σμόν καύ εύς την στάσυν τπε χολτίε εΐ,ς την χοληδόχον κΰστυν ώς αύτύα δυά την δημυουργύαν των χολόλιθων. Ή λούμωξυς εθεωρείτο δτυ προάγευ τόν σχηματυσμόν των χολολύθων πρωτοπαθές δυά τηε προσφοραε, ώς πυρήνα των χολολύθων, νεκρών βακτηρυδύων καύ άποπεπτωκότων έπυθηλι,ακων κυττάρων, η δευτεροπαθές δν'εναποθέσεως στι-βάδων έπύ ηδη σχηματυσθέντος λύθου. ΊΌοαΌταυ λουμώζευς προκύπτουν κυρύως έκ κολοβακτηρυδύου, στρεπτόκοκκου, σταφυλόκοκκου, τυφυκοο βακτηρυδύου κ.λ.π. 1 *. Μεταβολαύ εΰς το ph της χολής προς το άλκαλυκόν λόγω στάσεως η προς τό οζυνον λόγω φλεγμονής ώς καύ αΰξησυς τοϋ ασβεστίου παρουσία φλεγμονΐίε η τραυματοσμοό έθεωροοντο έπύσης πρωταρχικού παράγοντες δυά τήν δημυουργύαν των χολολύθων 5. Αΰ σύγχρονοι, άπόψει,ς έπύ τοο τρόπου τη"ς δημυουργύας των χολολύθων ύπεστηρύχθησαν κατόπυν της έπυτεΰξεως τοχ) καθορυσμοο των φυσικοχημικών υδυοτη'των της χοληστερόλης καύ συγκεκρυμένως της δυαλυτότητος αύτης 6. Ώστόσον αι. άποκτηθεΐσαι. νέες γνώσευς έπύ της δημυουργύαε των χολολύθων αΰ όποιοι, δυανούγουν, ώε φαύνεται, καθ'δλαε τάε ένδεύξευε, νέας è'*ov3s

9 6 είς τήν θεραπει,αν καί πι,θανόν εΰς τήν πρόληψι,ν τυ\ς νόσου 8, δέν άικχντοΰν εί,ε τό ερώτημα δι,ατί οι. χολόλιθοι, παρ'ημ ν άναλογι-κωε είναι, περι,σσότερον χοληστερινικοι. καί δλι,γώτερον χολερυθρι,νι,κοί ft μει-κτοί Δι,ά τήε παρούσηε έπι^χεορήσαμεν μίαν συγκρι,τι,κήν μελέτην τΐιε χολολι,θι,- άσεωε εις τόν Έλληνι,κόν πληθυσμών δι,ά via είμεθα εΐ,ς θέσι,ν νά άπαντήσωμεν εις τό ερώτημα, ίσχύουν δσα είε τήν δι,εθνή βι,βλι,ογραφίαν αναγράφονται. καί εί,ε τήν χώρα μας, καθ'όσον η επίπτωσης τής χολολι,θι,άσεωε είναι, ποικίλη άπό χώρας εί,ε χώραν ακόμη δέ καί άπό περ^οχηε εί,ε περι,οχήν τηε αύτϊιε χώρας, ε ξαρτώμενη άπό ποικίλους παράγοντας 7 Upds τόν σκοπόν αυτόν δυακρι,νομεν την παροοσαν εί,ε Γενυκόν και. Εί,δι,κάν μέροε Εί,ε τό Γενυκόν μέροε εγι-νεν άνασχόπησι,ε τηε δι,εθνοΐιε βι,βλι,ογραφίαε ό σον άφορα εί,ε τήν σύστασι,ν τηε χοληε, τήν κατάταξι,ν τον χολολίθων, τήν παρα,γωγήν τηε χολήε καί τήν εντεροηιατι,κήν κυκλοφορίαν αύτηε είε φυσι,ολογυκάε και, ιαθολογι-κάε καταστάσει,ε Τέλοε, έκθέτομεν τάε νεωτεραε άπόψευς των συνθηκών τής λι,θογενέσεωε aitò β^οχημι,κήε άπόψεωε Είε τό ΕΟδι,κόν μέροε περυγράγομεν τά αποτελέσματα καί τά συμπεράσματα μελέτηε γενομένηε έπι. 55 δει,γμάτων χολήε όσον άφορα εί,ε τήν περιεκτικότητα αύτδν εί,ε χολικά άλατα, χοληστερόλη καί φωσφολι,πίδι,α Έξ αύτων τά 10 δείγματα έχρησι,μοποι,ήθησαν ώε μάρτυρεε ληφθέντα εξ ασθενών of. οποίοι δέν επασχον έκ χολολι,θι,άσεωε καί τά 45 δείγματα, ληφθέντα εκ χολολι.θι,ασι.κων άσθενδν, έχρησι,μοποι,ήθησαν ôwf τήν συγχρι.τι,κήν μελέτην καί εξαγωγήν συμπερασμάτων 'Από τής θέσεωε ταύτηε οφείλω νά εκφράσω τάε θερμάε εύχαρι,στίαε μα> προς τόν Εεβαστόν Καθηγητήν κ Κ Μοίραν είσηγητήν τηε παρούσηε öwttpußris δυά τήν εύμενη εί,σήγησίν του ένώπι-ον τής εεβαστηε ' Ιατρι,κήε Σχοληε και. πρόετόν Σεβαστόν Καθηγητήν κ Κ Τούνταν δι.ά τάε υποδείξετε του πρόε πληρεστέραν δι,απραγμάτευσι,ν του θέματοε Χάρι,ταε οφείλω εί,ε τόν Δι,ευθυντήν μου, υφηγητήν κ Νι,κ Φερέτην δοά τήν άμέρυότον συμπαράστασίν του καί τήν εν γένει, βοήθεϋάν του κατά τόν χρόνον έρεύνηε καί συγγραφής τήε παρούσηε Θερμότατο! εύχαρι,στώ τόν εξαίρετου συνάδελφου καί επιστήμονα υφηγητήν κ Χρ ΙΓι,οΗ,ώτην δι4 τό άμέρι,στον ενδιαφέρον καί τήν μεγι,στην βοήθει,αν τήν οποίαν προσέφερεν δι,ά τήν εκπόνησαν τΐ\ε παρούσηε Τόν έξαύρετον επιστήμονα, συνάδελφο καί φίλο π Δι,ον Βδρον δι,ά τήν Εΐοήθεωίν του θερμότατα ευχάριστοι Τους έντεταλμένουε ύφηγητάε τής Ι?ι.οχημει»αε κ Καλοφούτην καί δίδα Θ Λι,βανοΏ θερμώε εύχαρι,στίδ Εί)χαρι>στδ επίσης τους έπι»μελητάε τής κλι-νι,κής κ Δημ Παπαδδτον καί Βασ Θερφάνην δι,ά τήν έν γένει, βοήθει,άν των. Οφευλω επίσης νά ευχαριστήσω τήν μνηστή μου δι,ά τήν άμέρι,στον συμπαράστασίν της καθ'όλον τόν χρόνον τήε èτotμaσίaε της άνά χείραε δι,ατρι,βηε

10 7 ΓΕΝΙΚΟΝ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟΝ Ιον ΣΥΣΤΑΣΙΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ Η χολή παριστά ύδατικόν διάλυμα διαφόρων οργανικών και α νόργανων ουσιών, παράγεται δέ, ως είναι γνωστόν είς τόή"παρείς ποσότητα κυμαινόμενη άπό κ έκ /24ωρον, είναι δέ ελαφρώς αλκαλική (nivaf 1) Π ί ν a F 1 Σώστασις Ηπατικής χολής ΟΡΓΑΝΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΑΝΟΡΓΑΝΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ Χολικά οξέα Λεκιθίνη Χοληστερόλη Χολερυθρίνη Λευκώματα meq/l mg/100 ml mg/100 ml mg/100 ml mg/100 ml NaZ + Κ+ Ca+ Μ ++ Cl" HC03" ,7-4,9 2,5-4,8 1,4-3, meq/l meq/l meq/l meq/l meq/l meq/l (Thureborn, 1962) Τό άσβέστιον καί τά διττανθρακικά ίόντα είναι έκ των πλέον σημαντικών ανόργανων συστατικών της χολής τής χοληδόχου Η ά- πορρόφησις τών διττανθρακικών άπό τοΰ τοιχώματος τής χοληδόχου ρυθμίζει ri ph τής χολής σημασίαν έχον διά τήν διαλυτότητα τοϋ ανθρακικού Ca εντός αυτής 9 Η σχέσις τοϋ CaCOß μέ σκιογόνους περιοχάς χολολίθων ύπεδήλουν συγκατακρήμνισιν CaCÛ3 καί ύλικοϋ χολοχρωστικών ένεκα ίσως μεταβολών τοϋ ph είς τήν χολήν 9 Τό 90% τών συστατικών τών χολόλιθων καλύπτονται υπό τών χολικών όεέων, τής χοληστερόλης καί τής φωσφολιποειδοϋς λεκιθίνης Η χημική δομή καί αϊ ιδιότητες τών κυρίων αυτών συστατικών τής χολής πρέπει πρώτον νά εξετασθούν προκειμένου νά άντι-

11 8 ληφθωμεν τόν μηχανισμόν τής δημιουργίας τών χοληστερινικών χολόλιθων Α. XoXtxd οξέα (Ελεύθερα καί συνδεδεμένα) Χημικώς τά χολικά δξέα είναι Q-22 εως C28 οργανικά οξέα μέ πυρήνα κυκλοπεντανοϋπερυδροφαινανθρενιου καί περιέχει μιαν πλαγίαν αλυσον των τριών εως 9 ατόμων άνθρακος, καταλήγουσα είς τήν καρβοξυλικήν ομάδα 0 AB δακτύλιος συνήθως εϋναι CIS (5 β υδρογόνο) εις τήν χολήν τών σπονδυλωτών Τά 6 πλέον συχνότερον άνευρισκόμενα χολικά οξέα δεικνύονται είς τάς είκόνας 1-6,ώρισμέναι δέ φυσικαί καί χημικαί ίδιότητες αυτών εμφαίνονται Όΐς τόν πίνακα II!0 ' u ' 12 - n Η άπεικόνισις τού χημικού τοϋ προοπτικού και τοϋ στερεοσκοπικοί) τύπου καί ή κατά τόν επιμήκη καί έγκάρσιον άξονα διατομή της απεικονίσεως τοΰ μορίου οδηγούν είς πλήρη κατανόησιν τού μορίου τών χολικών οξέων Η διάμετρος των είναι περίπου 20Α, κατά τήν διατομήν των δέ, ως δεικνυεται, εϋναι περίπου σφαιρικά Τό χολανικόν ό ύ ως έμφαινηται είς τήν εικόνα 1 δέν?.χει υδροφιλικάς ομάδας Τό ως άνω όξύ δέν απαντάται είς τά ζώα άλλα χρησιμεύει ως σύστημα αναφοράς προς τό όποιον οι φυοικοχημικοί χαρακτήρες τών μονό- καί πολυϋδροξυλικών χολικών οξέων δυνατόν νά συγκρίνωνται Εϋναι άδιάλυτον είς τό ύδωρ τόσον ως οξύ όσον καί ως μετά Na άλας Τό λιθοχολι,κόν όξύ (είκ 2) έχει μιαν ίσημερινήν ύδροξυλικήν ομάδα είς τήν θέσιν άλφα τοϋ υπ άριθ 3 άτομου άνθρακος Είναι μόλις διαλυτόν είς τό ύδωρ είς 37 C ως μετά Na ά^ας nei λίαν άδιάλυτον ως όξύ Ωστόσον, ως λιθοχολικόν νάτριον καθίσταται λίαν διαλυτόν άνωθεν της κριτικής θερμοκρασίας (6 3 C; καί σχηματίζει μικράς συναθροίσεις μορίων, τά ονομαζόμενα μυκήλια 13 ' 111. Αυτή ή θερμοκρασία λέγεται κριτική μυκηλλιακή θερμοκρασία ή CMT

12 εΐκ.ί. ÖK. 2 I IO A 1 I IO A 1 1 I O A- ΧΟΛANIKON 0±Y Λ1ΘΟΧΟΛ\ΚΟΝ OÌY XHNOA K>ÌYXOAtV<ON 0*Y -10 A 1 Α ϊ.θίυχολ\κο*» o*y I 10 A 1 XOANCOH 0*Y Α6ΫΑΡΟΧΟΛΙΚΟΝ 0*Y

13 9 Tó χηνοδεσοξυχολιχόν 6ξύ (CDCA) (είκ 3) χει τήν 3α-ύδροξυλικήν, μίαν πρόσθετον άξονικήν 7α ύδροξυλικήν καί δύο ύδροξυλικάς ομάδας εις τήν μίαν πλευράν τοΰ μορίου Αυτό δίδει είς τό CDCA μιαν ύδρόφιλον πλευράν (πλευρά των OH) καί μίαν ύδρόφοβον πλευράν (ή αντίθετη) Επί πλέον, ή προσθήκη της 7α ύδροξυλικής ομάδος κατεβάζει τήν κριτικήν μυκηλλιακήν θερμοκρασίαν (CMT) τοϋ NaCDC κάτω τοϋ 0 C Είς πολύ άραιόν διάλυμα τά μόρια συμπεριφέρονται ώς ατομικά ιόντα Ώστόσον, έπί μιας καθωρισμένης πυκνότητος διαλύματος τά μόρια συσσωρεύονται προς σχηματισμόν μυκηλλίων Η πυκνότης είς τήν οποίαν τό πρώτον δημιουργούνται τά μηκύλλια ονομάζεται κριτική μυκηλλιακή πυκνότης (CMC) και ò αριθμός περίπου των μορίων κατά μυκήλλιον, αριθμός συμπτύξεως (Ag) Είς θερμοκρασίαν 37 C, ph 8 καί είς διάλυμα 0,15Ν NaCL ή CMC τοϋ μετά Na άλατος τοϋ χηνοδεσοξυχολικοϋ ο ξέος (NaCDC) είναι περίπου 1,5 Μ και τά μυκήλλια συντίθενται εξ 11 περίπου μορίων Τό 6εσο υχολι.κόν ógu (DCA είκ 4) έχει ύδροξυλικάς ομάδας είς τήν 3α καί είς τήν 12α (αξονική) θέσιν Τά χαρακτηριστικά τοϋ μετά Na άλατος αυτοϋ ομοιάζουν με εκείνα τοϋ διά Na άλατος τοϋ χηνοδεσοξυχολικοϋ οξέος Η CMT είναι κάτο^ τοϋ 0 και ή CMC περό τό 1,5 Μ, τά 6έ μυκήλλια συντίθενται εκ 13 περίπου μορίων Τό χολικόν όξυ (CA) (Είκ 5) έχει α-υδροξυλικάς ομάδας είς τάς 3,7 καί 12 θέσεις Τό μετά νάτριου άλας αυτοϋ είναι πλέον διαλυτόν ώς άτομικόν ίόν Οϋτως, ή CMC είναι υψηλότερα (4,5 Μ) Τά μυκήλλια μικρότερα (Ag = 5) Τό CDCA κατακρημνιζεται είς ph 7, τό DCA ε'ις ph 6,9 και CA είς ph 6,5 Τό γεγονός ότι τά ελευθέρα χολικά οξέα κατακρημνιζονται είς διάλυμα ph 6,5-7,0 δυνατόν νά έχη φυσιολογικήν σημασίαν είς τήν έπαναρρόφησιν των χολικών οξέων είς τό εντερον (ίδέ κατωτέρω μεταβολισμός χολικών οξέων) Τό οεϋδροχολι,χόν ógu ((DECHOLIN), ενα τρικετονικόν χολικόν όξυ, έχει τάς 3 καρβοξυλικάς ομάδας διατεταγμένας είς τόν χώρον περί τόν επιμήκη άξονα τοϋ χολικού οξέος (Είκ 6) Τό γεγονός τοϋτο μειώνει ευρέως τήν υδρόφοβον πλευράν τοϋ μορίου Αυ-

14 10 τή ή 6ομή οδηγεί εις τό συμπέρασμα οτι τό μετά νατρίου άλας αυτού εγναι λίαν διαλυτόν συμπεριφερόμενον ώς άτομικόν Cóv καί δέν δημιουργεί ευκόλως μυκήλλια Η CMC εϋναι περίπου 150 Μ Τά χολικά οξέα τά όποια ή συντίθενται είς τό ήπαρ ή έπαναρροφωνται έκ τοΰ εντέρου εϋναι συνδεδεμένα μέ γλυκινην ή ταυρίνην προτοΰ άπεκκριθοΰν είς τήν χολήν Ωρισμέναι ίδιότητες τών συνδεδεμένων χολικών οξέων εμφαίνονται είς τόν πίνακα IL Η CMT αύτων εϋναι μικρότερα τοΰ 0 ένω ai CMC και Ag εϋναι αναλογικώς περίπου at αύταί προς έκείνας των ελευθέρων χολικών οξέων Η γλυκίνη κατεβάζει τό ph της κατακρημνίσεως τοΰ χολικού οξέος κάτω τοΰ 5 καί ή ταυρίνη εμποδίζει τήν κατακρήμνισιν είς ρη<1 Τό αποτέλεσμα είναι οτι τά συνδεδεμένα χολικά όεέα ιονίζονται είς όξινον ph καί σχηματίζουν μυκήλλια, ένω τά ελεύθερα χολικά οξέα σχηματίζουν μυκήλλια ουσιαστικώς μόνον είς ph άνω τοΰ 6,5 Π Ι Ν Α Ξ II ΧΗΜΙΚΑΙ ΚΑΙ ΦΥΣΙΚΑΙ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΧΟΑΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ* Μ Β Σημεϊον ζέσεως Κριτική μυκηλλική θερμοκρασία CMT Κριτική μυκηλλιακή συγκέντρωσις OC "Αριθμός μορίων χολ α λάτων κατά μυκήλλ ι ον (Aq) Χολανικόν οξύ 360, C 100 C Λιθοχολικόν οξύ Χηνοδεσοξυχολικόν όξύ Δεσοξυχολικόν όξυ 376,56 392,56 392, C 143 C C 6 3 C 0 0 1,5 1, Χολικόν όξύ 408, C 0 4,5 5 Δεϋδροχολικόν όξύ 402, C (1) * (Small, DM 196 8) 10_1 - Ι

15 Β Χοληστερόλη 11 Η χοληστερόλη είναι ëv στεροειδές παράγωγον του ύπερυδροκυκλοπεντανοφαινανθραινίου Καίτοι δχει πολύπλοκον μόριον ευρίσκεται σχεδόν είς όλους τους ίστους ΕΓναι λίαν ενδιαφέρουσα ίνωσις Από βιολογικής Απόψεως διότι μέ διαφόρους μετασχηματισμούς μετατρέπεται είς ενώσεις μεγίστης σημασίας διά τόν όργανισμόν, ώς δρμόναι, χολικά οξέα κλπ Η χοληστερόλη είναι μία μονοσθενής Αλεικυκλική ακόρεστος Αλκοόλη μέ ένα διπλοον δεσμόν (5=6) είς τό μόριόν της Η συντακτική ονομασία αυτής εϋναι 3-β-ύδροξυ-Δ 5 -χοληστένιο Τό Δ 5 υπονοεί τήν θέσιν τής υπάρξεως τοΰ διπλοΰ δεσμού Είς τόν ανθρωπον ή χοληστερόλη έχει εξωγενή (έκ των τροφών) και ενδογενή προέλευσιν σχηματιζόμενη κυρίως είς τό ήπαρ ώς καί είς άλλα όργανα (είκ 7) (Κ Μοίρας) Γ Φωσφολιπίδια Είς τήν δομήν της φωσφατιδυλο-χολίνης (λέκιθινη)παρατηρούμεν (είκ 7) ότι οι βασικές της μονάδες είναι λιπαρά οξέα μακράς αλύσου (-OCOR 1 και -OCOR 2 ), τό δεύτερον είναι σχεδόν πάντοτε πολυακόρεστον, γλυκερόλη, φωσφορικό όξυ και χολινη (Μοίρας) Δ Τά λιπίδια είς τήν χολήν Ο χημικός τύπος, ή συμπεριφορά καί ή φυσική κατάστασις είς τό ϋδωρ της χοληστερόλης και τής λεκιθινης εν συγκρίσει μέ τά χολικά άλατα, εμφαίνονται είς τήν είκόνα 7 6 Και τά τρία μόρια είναι άμφιφιλικά τό όποιον σημαίνει ότι συντίθενται εν δυο μέρων, έν λίαν ύδροφοβικόν λιποδιαλυτόν μέρος και εν υδροφιλικόν ύδροδιαλυτόν μέρος τοΰ μορίου Ως έκ τούτου, τά μόρια αυτά θά ευθυγραμμισθούν είς εν έπιπεδον λιποϋδατικόν μέ τά υδατοδιαλυτά μέρη προς τό ύδωρ καί τά λιποδιαλυτά προς τήν πλευράν του λίπους Εντός υδατικού διαλύματος θερμοκρασίας 37 C ή χοληστερόλη είναι σχεδόν έξ ολοκλήρου άδιάλυτος και εμφανίζεται ώς κρυσταλλική μονοϋδρική χοληστερόλη (Είκ 7Α) Τό φωσφολιπιδιον λεκιθίνη πει. ι έχε ι μιαν ομάδα φωσφορυλ-χολινης (-0Ρ (03)-Οί2<3Η2Ν +

16 12 + (0113)3)/ fi οποία ώς ύδροφιλική αναζητά τήν ύδρικήν πλευράν της επιφανείας Επίσης περιέχει δυο μικράς αλύσεις ομάδων λιπαρών οξέων έστεροποιηθεισών υπό γλυκερόλης, αϊ οποϊαι ώς υδρόφοβοι αναζητούν τό λιποδιαλυτόν μέρος της επιφανείας 1 "* "Αν και ή λε κιθίνη είς περιβάλλον ύδατος είναι επίσης άδιάλυτος, τό ύδωρ διαπέρνα μεταξύ τών υδρόφιλων ομάδων της φωσφορυλ-χολίνης προκαλούν διόγκωσιν αύτης *Η λεκιθίνη σχηματίζει μιαν σειράν δι- AeiciemH XOMTCIEfOArt J ί ΧΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ Εικ. 7: Συμπεριφορά χοληστερόλης, λικιθινηε και χολυκων αλάτων ειε τό ΰ- δωρ 1 * "Ανω τμήμα: Χημικοί τύποι χοληστερόλης, λεκιθινης και ταυροχολυκοϋ νάτριου Μέσον τμήμα:σχηματική άπεικό ισ ς των μορίων ώς θά συμπεριεφέροντο είς εν λιπο-ύδατικόν έτιυπεδον Κάτω τμήμα: Δεικνύει την συμπεριφοράν της χοληστερόλης της λεκιθινης και των χολικών αλάτων εντός τοό ύδατος Α Μονοϋδρίκτί χοληστερόλη, κρύσταλλοι άδιάλυτοι είς τό ΰδωρ Β Λεπιδωτη υγρά κρυσταλλική' φάσι,ς της λεκιθινης ΣημειοΟται δτι ή λεκιθινη σχηματίζει σειράς διμοριακων φυλλαδίων αϊ ôitoïat, διαχωρίζονται ύπό τοο ϋδατος Γ Μυκηλλια σχηματισθέντα έκ τοο ταυροχολικοό νάτριου Τά βέλη υποδεικνύουν δτι υπάρχει μια ταχεία ισορροπία μεταξύ των χολικών αλάτων των ευρισκομένων ώς ελεύθερα ιόντα καί των ιόντων των μυκηλλιων ( Small, D Μ και Shefer, S 1976 ) 6

17 13 μοριακών φυλλαδίων συσσωρευμένων τελικώς τό ëv πλησίον τοο άλλου καί χωριζόμενων αλλήλων 6ιά λεπτής ζώνης ύδατος Η διάταξις αυτή (Είκ. 7Β) έχει όνομασθή" λεπιδωτή υγρά κρυσταλλική φάoic της λεκιθίνης 1J Τά χολικά άλατα, ώς τό μετά νατρίου άλας τοΰ τραυροχολικου οξέος, σχηματίζουν είς μικράς πυκνότητας ëv ίδανικόν διάλυμα Ι ονισμένων μορίων χολικών αλάτων, άλλα είς μεγαλυτέρας πυκνότητας (Είκ 7Γ) σχηματίζουν μικρά μυκήλλια Οΰτως, ή χοληστερόλη εντός τοϋ ύδατος σχηματίζει άδιαλύτους κρυστάλλους, ή λεκιθίνη άδιαλύτους υγρούς κρυστάλλους καί τά χολικά άλατα διαλυτά μυκήλλια 11 * Αλλά ποία είναι ή σχέσις των λιπιδίων είς τό υδατικόν διάλυμα τής χολής όταν τά χολικά άλατα σχηματίζουν μυκήλλια, καί ποία όταν ευρίσκονται ώς διάλυμα ιονισμένων μορίων; Τά μυκήλλια των χολικών αλάτων έχουν μέγεθος 3-10 μ καί συνίστανται έξ 8-10 μορίων τά οποία ώς έκ της πολικότητος αυτών λαμβάνουν τοιαύτην διάταξιν, ώστε τά μέν υδρόφιλα άκρα αυτών φέρονται προς τό διαλυτικόν μέσον (ύδωρ), ένώ τά υδρόφοβα φερόμενα τό ëv έναντι αλλήλων σχηματίζουν τό κέντρον των μυκηλλίων τό οποίον είναι ύδατανθρακοοχον καί δύναται νά χρησιμεύση ώς διαλύτης άδιαλύτων είς τό ύδωρ λιπαρών ουσιών, ώς ή χοληστε ρόλη (Είκ 8) 15 Ακολούθως, τά μόρια της λεκιθίνης διατάσσονται εντός των μυκηλλίων κατά τόν ίδιον τρόπον ώς καί τά μόρια τών χολικών α λάτων, ήτοι μέ τό ύδρόφιλον άκρον προς τό υδατικόν μέσον καί τό υδρόφοβον προς τό ύδατανθρακοϋχον κέντρον τοΰ μυκηλλίου αυξάνουσα τήν ικανότητα τών μυκηλλίων προς διάλυσιν της χοληστερόλης Οϋτως, ένώ ή ικανότης αύτη τών αμιγών έκ χολικών αλάτων μυκηλλίων είναι περιωρισμένη, απαιτουμένης 60 μορίων χολικού ά λατος προς διάλυσιν 1 μορίου χοληστερόλης, τό προκύπτον διά προσθήκης μορίων λεκιθίνης μεικτόν μυκήλλιον έχει τήν ικανότητα διαλύσεως 1 μορίου χοληστερόλης διά 3 προστιθέμενα μόρια λεκιθίνης Η αναλογία χολικών αλάτων προς λεκιθίνη, πρέπει νά είναι 2 εως 3:1 5 f l5 "Οσον άφορα τά ιονισμένα μόρια τών χολικών αλάτων ένσωματοϋνται είς --ήν λεπιδωτήν ύγράν κρυσταλλικήν φάσιν της λεκιθι-

18 14 ντίς δταν ή αναλογία των χολικών αλάτων προς λεκιθίνη δέν υπερβαίνει τό 1:3 (Είκ 9) 6» 16. Αί ίονισμέναι πολικαί ομάδες (καρβοξυλικαί ή" θεϊκάί) αύτων, ως ύδροφιλικαί, προσανατολίζονται προς τήν ύδρικήν φάσιν Τούτο συμβαίνει έπί παρουσίας μικρδς ποσότητος ύδατος μικροτέρας του 25%. Ώστόσον, οτε προστίθεται μεγάλη ποσότης ύδατος αϋτη διαπερνά μεταξύ των υδροξυλίων των χολικών αλάτων προκαλοοσα βασικούς δομικούς μετασχηματισμούς Ataorcä τήν λεκιθίνην μέ αποτέλεσμα τήν δημιουργίαν καθαρού ίσοτοπικοϋ διαλύματος μεικτών μυκηλλίων, τοΰτ δστιν, μικρά τεμάχια του βιομοριακοο φυλλαδίου τοΰ οποίου ή υδρόφοβος έπιφένεια τής λεκιθίνης περιβάλλεται ύπό χολικών αλάτων Ούτως, ολόκληρος ή επιφάνεια τοο μυκηλλίου είναι ύδροφιλική καλυπτόμενη κατά τά άκρα των δίσκων ύπό τών ύδατοδιαλυτών μερών της λεκιθίνης καί κατά τάς πλευράς ύπό τών ύδροφιλικών καί πολικών ομάδων τών χολικών αλάτων, έπισης ύδροφιλικών(είκ 9Δ καί Ε) 5 ' 18. Η υγρά κρυσταλλική φάσις τής λεκιθινης δύναται νά ενσωμάτωση ποικίλας ποσότητας χοληστερόλης (Είκ 9Α καί Β) 15 ' 16 (M ELK. 8 α Μυχήλλϋον χολυχων οξέων Β Συνθετον μυχήλλ^ον χολι,κοϋ ΟΓέος-λεχυθι,νης γ Συνθετον μυκηλλί-ον χολικού όζί'ος-λεκι,θ^ vns - χοληστερο'ληζ( Οβελuc ; α τχ μη) 6 Σι'νθίΐον μυκηλίι ον χολικού όζέος-λεχι θυντιζχοληστερ'όλης( Εγκαρσυα τ opri) ( , D.M and Bourges 1966) 15

19 15 fi» A^-YAftP^,ΥΑβΡ rtf &Μ '%> &&* g 9f Εικ. 9 : Φυσυκη κατάστασυς μευγματος χοληστερόλης-λεκι,θι,νης-χολι,χων άλυτων Από τό σχήμα Α εως τό Δ παρίσταται ή υγρά κρυσταλλική' φάσις τ?ϊς λεκιθινης εντός της όποιας ένσωματοτινται μικραι ποσότητες χοληστερόλης Α μικραι ποσότητες χοληστερόλης Β μεγάλαι ποσότητες χοληστερόλης Γ μικραι ποσότητες χολικών αλάτων Δ μεγάλαι ποσότητες χολικών αλάτων Εις μβγάλας ποσότητας ύδατος ισχύουν ή Α, Β και Γ εις μικρός δε' αϊ Β και Δ "Οτε μεγάλαι ποσότητες ύδατος προστίθενται εις Δ τότε τούτο διαπερνά μεταξΰ τών ύδροξυλικων ομάδων των χολικών αλάτων (ώς δεικνΰεται διά των βέλων) προκαλων ριζικών άναμόρφωσιν σχηματιζόμενων μεικτών μυκηλλιων λεκιθινης καυ χολικών αλάτων άνευ χοληστερόλης (F) μετά μικρας ποσότητος χοληστερόλης CZ) μετά μεγάλης ποσότητος χοληστερόλης (Η) Δεικνΰονται οϋτω αι. έγκάρσιαι (άνω) καυ επιμήκεις (κάτω) τομαι των μυκηλλιων Τό (Ζ) είναι σταθερόν μυκηλλιον και- τό (Η) υπερκεκορεσμενον (Small, D Μ 1970) 6 Η υδροξυλική ομάς της χοληστερόλης προσκολλάται, είς τήν ύδατικήν στιβάδα, ενώ τό ύπόλοιπον μέρος τοϋ μορίου θάπτεται είς τό ύδροκαρβονικόν λι,παρόν όξύ εντός τοο έσωτερικοϋ τοο διστοιβου της λεκιθίνης 2 " Τό μέγιστον ποσόν χοληστερόλης τό οποίον δύναται νά διαλυθη διά τοϋ τρόπου αύτοϋ, δέν υπερβαίνει τό εν μόριον χοληστε-

20 16 ρόλης κατά êv μόριον λεκιθίνης Χοληστερόλη είς ποσότητα περισσότερα τοϋ èvóc μορίου κατά uóptov λεκιθίνης κρυσταλλοϋται ύπό τήν μσρφήν τ^ς μονοΰδρικής χοληστερόλης (Ε κ 9Γ) 15 ' 17 Η λεπιδωτή υγρά κρυσταλλική φάσις, σχηματισθείσα ύπό της λεκιθίνης και μικρας ποσότητος χοληστερόλης (Είκ 9Α), δυνατόν επίσης κάτω άπό ώρισμένας συνθήκας νά διαλυτοποιηθίί ύπό των χολικών αλάτων Ώστόσον, δτε ή φάσις αύτη της λεκιθίνης η ο ποία περιέχει μεγάλο ποσόν χοληστερόλης (Είκ 9) διαλυτοποιεϊται ύπό των χολικών αλάτων αρχικώς σχηματίζεται ëv ασταθές μυκήλλιον τό οποίον περιέχει τό ίδιον ποσόν χοληστερόλης και λεκιθίνης ώς είς τήν ύγράν κρυσταλλικήν φάσιν Αλλά τά μυκήλλια αυτά δέν είναι σταθερά καθ όσον περιέχουν μεγάλο ποσόν χοληστε ρόλης προς διάλυσιν, ώστε, μέ τήν πρόοδον τοϋ χρόνου αποδεσμεύεται η περίσσεια της χοληστερόλης κατακρημνιζομένη ώς μονοϋδρι κή χοληστερόλη (Είκ 7Α) 15 ' 16, καταλείπουσα εν μυκήλλιον κεκορεσμένον είς χοληστερόλην 6 Συμπερασματικώς, ή χοληστερόλη θεωρείται ούσια εντελώς ά- διάλυτος είς ύδατικόν διάλυμα, άλλα δύναται νά διαλυτοποιτίται εντός των μεικτών μυκηλλίων χολικών άλάτων-λεκιθίνης ή δύναται νά συμπεριλαμβάνεται είς μίαν λεπιδωτήν ύγράν κρυσταλλικήν φάσιν ή οποία σχηματίζεται έκ τοϋ φωσφολιποειδοϋς λεκιθινη Τόσον τά χολικά άλατα όσον και ή περίσσεια ύδατος δυνατόν νά διασπάσουν τήν λεπιδωτήν ύγράν κρυσταλλικήν φάσιν είς μικρά δισκοειόή" μεικτά* μυκήλλια,τά όποια μέ τήν σειράν των, δύνανται νά μεταφέρουν μικρόν μόνον ποσόν χοληστερόλης εντός αυτών Η περίσσεια, ώς έκ τούτου, χοληστερόλης κατακρημνιζεταιώς μονοϋδρική χοληστερόλη Χοληστερόλη είς άναλογιαν προς τήν λεκιθινη μεγαλύτερα τοϋ 1:1 επίσης κατακρημνιζεααι

21 17 ΚΕΦΑΑΑΙΟΝ 2ον Κ Α Τ Α Τ Α Β Ι Ε ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ Η χολολιθίασις, νόσος συχνότατη (Πίναξ III), άφορα etc τρία είδη χολολίθων Τους χολερυθρινικούς, τους χοληστερινικούς και τους μεικτούς. Π Ι Ν A S III ΣΥΧΝΟΤΗΣ ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ ΕΙΣ ΔΙΑΦΟΡΟΥΣ ΧΩΡΑΣ ΠΟΛΥ ΚΟΙΝΟΙ 30-50% ΚΟΙΝΟΙ 10-30% ΜΕΣΗ ΣΥΧΝΟΤΗΣ 10% ΣΠΑΝΙΟΙ 0% ΗΠΑ (ΙΝΔΙΑΝΟΙ) ΗΠΑ (ΛΕΥΚΟΙ) ΗΠΑ (ΝΕΓΡΟΙ) ΑΝΑΤΟΛ ΑΦΡΙΚΗ ΣΟΥΗΔΙΑ ΔΥΤΙΚΗ ΕΥΡΩΠΗ ΙΑΠΩΝΙΑ ΕΣΚΙΜΩΟΙ ΤΣΕΧΟΣΛΟΒΑΚΙΑ ΑΥΣΤΡΑΛΙΑ ΓΑΫΛΑΝΔΗ (ΚΑΝΑΔΑΣ) Miyaké,Η, anc Johnston,C C 2 3 OL χολόλιθοι σπανίως εξετάζονται παρά μόνον μέ άδράν περιγραφήν τοϋ παθολογοανατομικοϋ εργαστηρίου Η πρόοδος της χημικής αναλύσεως τών χολόλιθων καί των κρυσταλλογραφικών μελετών διά της διαθλάσεως τοϋ φωτός 19, έδωσαν τήν δυνατότητα να διατυπωθούν νεώτεραι θεωριαι σχετιζόμεναι μέ τήν μεταβολικήν προέλευσιν τών χολόλιθων Ούτως, άνευρέθη ότι αί χολοχρωστικαί δεσπόζουν et«-, τους χολόλιθους τών λαών είς τήν Ανατολήν ένώ ή χοληστερόλη efvai τό μείζον συστατικόν τών χολολίθων τοϋ άνθρωπου εις τήν Δύσιν 2, κατέδειξαν δέ ότι περισσότεραι της μιας φυσικαί μορφαί χοληστερόλης δυνατόν νά απαντώνται έπί χολολίθων συλλεγέντων υπό διάφορε τικάς συνθήκας 0Ì χοληστερινικοι λίθοι συνίστανται εκ χοληστερόλης, ή ο ποία ευρίσκεται μόνον ως μονοϋδρική χοληστερόλη, τής όποιας οί κρύσταλλοι εντός του λίθου του ευρισκομένου, είς τήν χοληδόχον κυστιν εμφανίζονται μακροσκοπικώς ως απλοί κρύσταλλοι τών οποί ων οί άξονες είναι άκτινοειδώς προσανατολισμένοι μέ κέντρον τόν

22 18 πυρήνα 21 Επίσης δυνατόν νά περιέχουν καί μερικάς αλλάς ούσί ας ώς είναι τό άνθρακικόν άσβέστιον καυτό παλμιτικόν άσβέστιον Τό παλμιτικόν άσβέστιον είναι κρυσταλλικόν συστατικόν τοϋ λίθου προερχομένου άπό τήν ύδρόλ^σιν της χολικής λεκιθίνης, τό δέ άνθρακικόν άσβέστιον δυνατόν νά απαντάται οπό τρεγς διαφορετικάς φυσικάς.μορφάς ήτοι ώς καλσεϊτης, άραγωνίτης και βατεριτης 22 Τό όργανικόν υπόστρωμα τοϋ λίθου, βλεννώδεις ούσιαι, λαμβάνει μέρος εις τήν έναρξιν της δημιουργίας του λίθου υπό μορφήν φωλ'έας ή ώς εν βλεννώδες στόμιον τό όποιον παγιδεύει κατακρημνιζομένους κρυστάλλους εντός τής χοληδόχου ή ώς ικρίωμα διά κρυστσλλικήν συνάθροισιν 23 Ωστόσον, ai φυσικοχημικαί ίδιότητες των βλεννοουσιών αυτών δέν έχουν άποσαφηνισθή καί ώς έκ τούτου ή σπουδαιότης των εϋναι αμφίβολος 21 * Τό κεντρικόν μέρος τοΰ λίθου αντιπροσωπεύει διεργασίας, at ÔTxoïai λαμβάνουν χώραν κατά τήν διάρκειαν τών αρχικών σταδίων τοϋ σχηματισμού τών χολόλιθων, ένώ τό περιφερικόν έχει σχέσιν μέ παράγοντας οί όποιοι προκαλούν τήν μεγέθυνσιν τοΰ λίθου *Η διαφορική μικροανάλυσις ώς έκ τούτου προσεπάθησε νά απόδειξη τυχόν υπάρχουσας 25 τοπικάς διαφοράς ώς προς τήν σύνθεσιν Τάχολικά οξέα είς τό κέντρον [ών χοληστερινικών χολόλιθων έχουν σύνθεσιν μέ σχετικώς δλιγώτερον δυσοξυ-χολικόν όξύ και ταυρίνην, οδηγώντας ούτω είς τήν σκέψιν ότι ό σχηματισμός τών χολόλιθων ήρχισεν κατά τήν χρονικήν έκεινην στιγμήν, καθ ην ή εκκρισις τών χολικών οξέων όσον άφορα τήν έντεροηπατικήν κυκλοφορίαν ή- το διατεταραγμένη 26 "Αλλαι ούσιαι at όποϊαι άνευρέθησαν είς τό κέντρον τοϋ χολόλιθου περιλαμβάνουν χολοχρωστικάς, πρωτε'ινας καί παράσιτα Οι πυρήνες τών λίθων συνήθως συνίστανται έκ συσσωρεύσεων μικρών κρυστάλλων, χρωστικών, χολικών συντριμμάτων ή βλεν νοουσιών, προφανώς παγιδευμένων είς τάς αναφερθείσας διαπλεκομένας Cvaç Al περιφερικαί στιβάδες τών χολόλιθων έχουν επίσης γίνει άντικειμενον επισταμένου αναλυτικού έλεγχου, πλην όμως μέ αντιφατικά εκάστοτε αποτελέσματα Μερικοί συγγραφείς δέν διεπιστωσαν διαφοράς ώς προς τήν σύνθεσιν 27 και άλλοι κατέδειξαν μίαν σοβαράν μετσβολήν τών στιβάδων τών χολόλιθων (και πιθανόν είς τήν σύνθεσιν της χολής) ή οποία ίσως επέρχεται κατά τήν μεγέ-

23 19 θυνσιν των λίθων Μεικτοί λίθοι περιέχοντες χοληστέρόλην καί χολοχρωστικάς απεδείχθη διά τής αναλύσεως των στιβάδων δτι fiχουν διαφοράς ώς προς τήν σύνθεσιν Άνάλυσις τοϋ κατά στιβάδας διατεταγμένου Ολικού τό οποίον οίκοδομήθη βήμα προς βήμα πέριε ενός κεντρικοο πυρήνος, δέν άπεκάλυφεν δυστυχώς τήν βάσιν των περιόδων μεγεθύνσεως τοΰ λίθου 28 Λίθοι έκ χολοχρωστικων υπεβλήθησαν είς λεπτομερή χημικήν άνάλυσιν είς τήν ίαπωνιαν λόγω της υψηλής άνευρισκομένης συχνότητας των Οϋτως άνεγνωρίσθησαν δύο τ-ύτιοι: α)οί έκ χολερυθρινικου ασβεστίου χολόλιθοι συνοδευόμενοι ύιιό έπιμολυναεως μέ ά- σκαριδες ή Escherichia coli! και β) οί αμιγείς έκ χολοχρωστικων χολόλιθοι οί οποίοι συμβαίνουν άνευ φλεγμονής άλλα ενίοτε μέ αίμόλυσιν 29 Μορφολογικώς οί λίθοι έκ χολερυθρινικοο ασβεστίου είναι εύθραυστοι βαθείας κοκκίνης-καφέ χροιάς καί είναι δυνατόν νά σχηματίζουν θολεράν παχύρρευστου συστάσεως ούσίαν είς οίονδήποτε σημεγον του χολικού δένδρου 30 OL αμιγείς έκ χολοχρωστικων χολόλιθοι είναι χαρακτηριστικούς μεγανής ή βαθέως πράσινης χροιάς Τά αδρά αυτά χαρακτηριστικά δύνανται νά διαχωρίσουν αυτούς άπό τους χοληστερινίκούς, καθόσον οί άκτινογραφικώς σκιογόνοι λίθοι δέν είναι απαραιτήτως παθογνωμονικοί 31 ' 32 Τό άσβέστιον, τό είς μεγαλυτέραν ποσότητα άνευρισκόμενον άνόργανον ουστατικόν όλων των χολόλιθων, συμβάλλει είς τήν άκτινοσκιερότητα των "Οπου απουσιάζει τό Ca, π χ έπι αμιγών χοληστερινικών ή αμιγών χολερυθρινικών λίθων, ίόιε où λίθοι είναι άκτινοδιαπερατοι καί κατά συνέπειαν μή ο ρατοί είς τάς άπλας ακτινογραφίας

24 20 ΚΕΦΑΛΑΙΟΝ 3ον ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ - ΕΝΤΕΡΟΗΠΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΥΠΟ ΦΥ- ΣΙΟΛΟΓΪΚΑΣ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ *Η παραγωγή της χολής αρχίζει etc tó ήπατικόν κύτταρον Τά χολικά αλατα, τό πλέον άφθονον όργανικόν συστατικόν τής χολής, είναι ò σημαντικώτερος κατευθυντήριος παράγων τόσον διά τήν ροήν τής χολής όσον καί διά τήν σύνθεσιν αυτής Διά τήν καλυτέραν κατανόησιν τής παραγωγής της χολής, αρχικώς ή προσοχή πρέπει νά'στραφή είς τόν μεταβολισμόν τών χολικών αλάτων (σύνθεσις-καταστροφή-άπώλεια) καί ακολούθως εις τήν έκκρισιν αυτών (βαθμός μέ τόν όποεον τό διαλυτόν ύλικόν είσέρχεται είς τήν χολήν), ή οποία είναι μεγάλης σημασίας διά τήν σύνθεσιν τών χολικών λιπιδίων Α ΧΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ 1 Μεταβολισμός χολικών αλάτων Η σύνθεσις τών χολικών αλάτων λαμβάνει χώραν καθ ολοκληρίαν είς τό ήπαρ καί έχει ως πρόδρομον τήν χοληστερόλην Η ά- ποικοδόμησίς των γίνεται βραδέως είς τό έντερον, ύπό φυσιολογικάς δέ συνθήκας τά χολικά άλατα έχουν μίαν μεγάλην άπεκκριτικήν οδόν είς τά κόπρανα, καί μίαν ελαχίστην είς τά ούρα. *Η μεταβολική μετατροπή τής χοληστερόλης είς χολικά άλατα ήτο ά γνωστος ήδη πρό 30 ετών 33 καί οί μηχανισμοί τής συνθέτου αυτής βιομεταμορφώσεως δχουν άνακεφαλαιωθη τελευταίως 3h ' 35 Τό χολικόν όξύ καί τό χηνοδεσοευλικόν όξύ είναι οί πρωτεύοντες παράγοντες διά τήν ήπατικήν σύνθεσιν τών πρωτογενών χολικών αλάτων (Είκ 10) α) Υδροξυλίωσις του στεροειδοος πυρήνος (μικροσωμιακή) Κατ αρχάς ύδροξυλικά ήμίσυ προστίθενται είς τόν στερεοειδή πυρήνα εντός των μικροσωμιακών τμημάτων τού ηπατικού κυττάρου Η αρχική άντίδρασις είς τήν σύνθεσιν τοΰ χολικού όεέος, ή 7α

25 21 XOAHS.T POAH ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΥΑΡΟΐ-Υ- AIQS.IS. ort ψα.-υλρο*υ- ΧΟΛΗί.Τ ΡΟΛΗ OH 5β - ΧΟΛεϊΤΑΝΗ - 3α., Υα. ΐα<χ-ΤΡΙΟΛΗ 5 β - XOAeSXAHH - 3<χ 7σ--ΔΙΟΛΗ OH COOH ΑΤΤΟΙΚΟΔΟ/ΛΗΙΙ? πλαγιον AAYiEQH COOH OH ΧΟΛΙΚΟΜ θ Υ HO ΧΗΝΟΔ ΪΟ*ΥΧΟΛ1ΚΟΝ OÌY Είκ. 10. Σύνθεσιε των πρωτογενών χολικών οξέων τοΐι χολικοί) οξέος και' τοό χηνοδεσοξυχολικοο όξέοε είε τό?ίπαρ. Απεικονίζονται ab βασι,καύ άντιδράσειε, δηλ. ύδροξυλίωσιε τοό στεροειδοϋς πυρπνοε και ελάττωοίε TOTJ μήκους Tfis πλαγίαε άλυσεωε. Τό χολικόν καί τό χηνοδεσοξυχολικόν οξύ πού σχηματίζονται, άργο'τερον, συζεύγνυνται η με γλυκίνην ή ταυρίνην. Τό συνταγές Βέλος δεικνύει τό σημείον τηε πρώτηε αντιδράσεως, δηλ. ύδροξυλι'ωσιν τπε χοληστερόληε εί.ε τή*ν 7α θέσιν. Αύτη ή θέσιε είναι τό όριακόν οημεϊον οληε τίίε μετατροπής τηε χοληστερόληε είς χολι,κά αλατα (Small,D.M. and Shefer,S.1976). ύδροξυλίωσις της χοληστερόλης, δυνατόν νά χαρακτηρισθώ καί ώς οριακή βαθμίς ή οποία ρύθμιζειτήν όλην μετατροπήν της χοληστερόλης είς χολι,κά άλατα 31 *. Τοοτο σημαίνει, ότι όταν προστίθεται ή ύδροξυλική ομάς είς τήν 7α θέσιν, ή δλη άντίδρασις χωρεί ταχέως καί οδηγεί οϋτως είς εκκρισιν χολικών αλάτων 35 ' 36.'Επίσης, μία δευτέρα ύδροζυλίωσις είς τήν 12 θέσιν ακολουθεί; συντόμως είς

26 22 τήν οδόν προς σχηματισμόν χολικού όεέος,αλλά προφανώς απουσιάζει etc τήν συνθεσιν τοϋ χηνοοεσοευχολικοϋ όξέ^ς Η 12-α ύδροξυλίωσις δυνατόν νά διαταραχθώ έκλεκτικώς έτ; ι χρονίας ηπατικής νόσου κατά την οποίαν επηρεάζεται ή συνθεσίϊ τοϋ χολικοϋ όεέος, όχι όμως καί ή ολική συνθεσις 37 β) Αναστροφή της 3-υδροΕυλικής ομάδος (μικροσωμιακή) ϊό στάδιον αυτό τό οποίον ακολουθεί τήν 7α - ύδροευλίωσιν, αντιστρέφει τόν εις τόν χώρον προσανατολισμόν της 3-ύδροΕυλι~ κής ομάδος άπό τό β είς τό α φέρον τήν πολικήν ομάδαν είς στενή ν γειτονίαν μέ τήν 7α θέσιν γ) Κορεσμός καί καταστροφή τοϋ CIS Α/Β δακτυλίου Ο διπλοϋς δεσμός μεταξύ C5 καί Cg κορένυται και ο Α/Β συνδετικός δακτύλιος περιλαμβάνει ενα CIS C^~ ύδρογόνον ώς είς τό κυριον είδος τών χολικών οξέων είς τόν άνθρωπον Αυτά συμβαίνουν είς τήν έπιφάνειαν τοϋ κυττάρου δ) ΟΕείδωσις πλαγίας άλύσου είς τό C?4 όεεικόν σιεροε δες (μιτοχόνδρια) Εκ της καταστροφής τών πλάγιων άλύσεων είς τά μιτοχόνδρια άποκολλαται μία τρικαρβονική (προπιονικό. όξυ) ομάς άπό τυ C27~ στεροειδές, καί δημιουργείται οϋτω εν ΰ24~ ΐΞεικόν στεροειδές (Είκ 10) Η σύνθεσις τοϋ χηνοδεσοξυχολικοϋ όεέος ακολουθεί μιαν άνάλογον οδόν, εν άρχξ\ επερχόμενης 7α ύδροευλιώσεως της χοληστερόλης καί μετά σμικρυνσεως είς μήκος της πλαγίας άλύσεως διά της 26-υδροξυλάσης (Είκ 10) Η χοληστερόλη, ή υποχρεωτικώς πρόδρομος ούσια διά τήν σύν θεσιν των χολικών οξέων, πιθανόν μεταμορφώνεται είς τό ήπαρ Εκ τών μελετών γενομένων έπί ζώων έχει δειχθή, ότι ή διά ;,1ς διαίτης προσλαμβανομένη'χοληστερόλη δύναται νά έπηρεάση u'iv παραγωγών χολικού όεέος, ένώ είς τόν άνθρωπον ή άλληλοεεάρτησις αϋτη παραμένει άγνωστος 38 Ο διαχωρισμός τής χοληστερόλης, ή όποια προορίζεται διά τήν σύνθεσίν χολικών όεέων καί ò μηχανισμός τής εκκρίσεως χοληστερόλης έίς τήν χολήν ή είς τό πλάσμα, είναι ακόμη άγνωστος * Ενδελεχείς έρευνάι ευρίσκονται έν

27 23 εξελίξει μελετώσαι τόν μεταβολισμόν τοο στεροειδοϋς υπό φυσιολογικάς και παθολογικάς καταστάσεις Η σύνθεσις των χολικών οξέων είς τό ήπαρ ρυθμίζεται εκ τή"ς προσφοράς διά της πυλαίας φλεβός είς αυτό χολικών οξέων, δρώντων διά τοϋ μηχανισμού της αρνητικές παλλινδρόμου άλληλορυθμίσεως (negative eedbackî 39 Ούτως,ηύξημένη επιστροφή χολικών ο ξέων είς τό ίπαρ ε τε διά τή"ς εντερικής απορροφήσεως είτε διά της από τοϋ στόματος προσλήψεως χολικών ά?άτων μειώνει τήν σύνθεσιν Αντιθέτως, ήλαττωμένη επαναφορά χολικοΰ οξέος π χ χοληφόρον συρίγγιον, επιτρέπει ώστε ή συνθεσις των χολικών αλάτων νά αυξάνεται" 0 συχνά είς πολύ υψηλά επίπεδα. Εξ άλλου, ή ηπατική σύνθεσις δυνατόν νά επηρεάζεται ύπό φαρμάκων, ως ή φαινοβαρβιτάλη, ώς διεπιστώθη είς ώρισμένα είδη ζώων" 1 Λ 2 καί δυνατόν α κόμη καιά τήν διάρκειαν τής ημέρας νά παρουσιάζη κυκλικάς διακυμάνσεις Αλλά προκύπτει τό εξής ερώτημα "Εχουν διαφορετικήν ποιότικήν ρυθμ*στικήν δρασιν τά διάφορα χολικά οξέα είς τήν ήπατικήν σύνθεσιν; ϊιελέται γενόμεναι έπι ανθρώπων κατέδειξαν ότι όντως υφίσταται ή παλίνδρομος άλληλεπίδρασις έπί τή*ς ρυθμίσεως τής συνθέσεως των χολικών οξέων. Οϋτω απέδειξαν, ότι ή πρόσληψις τοϋ χο λικοϋ οξέος μειώνει τήν δημιουργίαν τοϋ χηνοδεσοξυχολικοϋ όξέος 1 * 3, &ν καί τοϋτο συμβαίνει είς πολύ ύψηλάς δόσεις"" καί ή άπό τοϋ στόματος χορήγησις χηνοδεσοξυχολικοϋ οξέος μειώνει τήν σύνθεσιν τοϋ χολικοΰ οξέος" 5 "Αρα λοιπόν τό χο?ικόν όξύ περιορίζει τήν σύνθεσιν τοϋ χηνοδεσοξυχολικοϋ οξέος και τανάπαλιν Είναι όμως πολύ ολίγον γνωστή ή έπίδρασις των χολικών οξέων είς τήν σύνθεσιν των ίδί ων είς τό fliiap" 6 '" 7 Ακολούθως, τά χολικά οξέα συζεύγνυνται είς τά μικροσώματα ή μέ γλυκίνη ή ταυρίνη, πρό της εκκρίσεως τα. ν είς τήν χολήν" 8 *Η καρβοξυλική ομάς των χολικών οξέων αντιδρά μετά της πρωτογενούς άμινομάδος της γλυκινης ή ταυρίνης και σχηματίζει σταθερά άμίδια Τά διά γλυκίνης συνδεδεμένα χονικά οξέα επικρατούν etc τήν χολήν τοϋ άνθρωπου μέ μοριακήν σχέσιν γλυκίνης προς raw-

28 24 ρίνην 3:1 Είναι σχετικώς όλίγαι ai πληροφορίαι περί τών πηγών γλυκΐνης ή ταυρίνης α οποιαι χρησιμεύουν ώς δεξαμεναί διά τήν σύνδεσιν των χολικών οξέων ώς καί οί ποικίλοι παράγοντες οί ο ποίοι τροποποιούν τήν δυνατότητα αυτήν Τά χολικά οξέα επίσης έστεροποιοΰνται καί δημιουργούνται σουλφίδια 1 * 9. Η σουλφιδίωσις είναι μία σημαντική επεξεργασία καί διά τά πρωτογενή καί τά δευτερογενή, χολικά οξέα διότι είς τινας καταστάσεις, ώς α χ κατά τήν χολόστασιν, ή σουλφιδίωσις καί ή έπέκκρισις διά τών νεφρών τών θειικών χολικών αλάτων καθίσταται ποσοτικώς σημαντική 50 Η σουλφιδιωσις αυξάνει τήν πολικότητα καί ώς εκ τούτου τήν διαλυτότητα τών στεροειδών είς τό ύδωρ καί ούτω διευκολύνει τήν άπέκκρισίν τωνδιά τών ούρων *Η υψηλή κάθαρσις'(clearance) τών σουλφιδίων τών χολικών οξέων προστατεύει άπό τήν επιβλαβή δράσιν τών μή συνδεδεμένων χολικών οξέων όταν συσσωρεύονται είς τόν όργανισμόν, τά οποία είναι δυνητικώς ήπατοτοξικά καί είδικώτερον τοΰ λιθοχολικοϋ όξέος Ακόμη καί επί απουσίας ηπατικής νόσου τό λιθοχολικόν όξυ είτε ύπό έλευθέραν, είτε υπό συζευγμένην μορφήν σουλφιδοϋται ευρέως πρό της εκκρίσεως του είς τήν χολήν 52 Τά συνδεδεμένα χολι κά άλατα υφίστανται περαιτέρω μεταβολικήν διεργασιαν είς τό εντερον Είς τό άνώτερον τμήμα τοϋ λεπτού έντερου οί βιολογικοί καθαρισμοί διαδραματίζουν σημαντικόν φυσιολογικόν δργον εις τήν πέψιν τών λιπών και άπορρόφησιν αυτών Η απουσία σημαντικού αριθμού βακτηριδίων είς τό τμήμα αυτό φυσιολογικώς επιτρέπει είς τά χολικά άλατα νά εγκαταλείψουν τήν περιοχήν αυτήν άνευ χημικής επιδράσεως Είς τόν είλεόν και είς τό κόλον τό είς πολλά βακτηρίδια περιεχόμενον επιδρά είς τό μόριον αυτών καί τό μεγαλύτερον μέρος απορροφάται διά δραστικής μεταφοράς Υπό μή φυσιολογικάς συνθήκας π χ ΰπαρξις ύψηλοϋ βακτηριδιακού περιεχομένου είς τό άνώτερον πεπτικόν, δυνατόννά άποτελέση τήν θέσιν τής μεγάλης άποικοδομήσεως αυτών Υδρόλυσις τής ταυρίνης καί γλυκίνης συμβαίνει καί είς τό λεπτόν καί είς τό παχύ εντερον 53 Αί κυριώτεραι μεταβολαι αϊ όποϊαι λαμβάνουν χώραν εντερον ύπό τήν έπιδρασιν τών βακτηριδίων εγναι: είς τό

29 25 Tipaxorenei ΛΛ, c< CO- { ΓΛΥΚΙΝΗ ^ TAVPINH ΓΛΥΚΙΝΗ CO- Si \ TAYPIWH no XS -' S V-^(OH) «- ΧΟΛΙΚΟΝ OÌY Qba.,fa., ilo.) HO ΧΗΝΟΔ6ίΟίΥΧΟΛ\ΚΟΝ 0*Y (3α., γα.) AK02YNAeS.IS t ΛβΥ0 ΡΑ ΧΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ?<χ AeYÄPotYAiQ^is Δ6ΥΤεΡΟΓ Η ϊ COOH COOH Δ&5.0±ΥΧΟΛΙΗΟΝ OtY feci, ila) HO ΛΙΘΟΧΟΛΙΚΟΝ OÌ.Y (3 a.) Εΐκ. 11: Αποσύνδεσιε και άποϋδροξυλιωσιε των πρωτογενών χολικών αλάτων eus το εντερον Εντερικά βακτηρίδια πρώτον αποσυνδέουν τά χολικά άλατα δι. άπομακρύ'νσεωε της γλυκινηε η ταυρίνηε σχηματίζοντας ελεύθερα (πρωτογενή) χολικά άλατα Άφαιρρσιε και τηε 7α-ΰδροξυλικηε όμάδοε οδηγεί εϊε το'ν σχηματισμόν των δευτερογενών χολικών οξέων Τά χολικά άλατα (πρωτογενή η δευτερογενή) απορροφώνται διά παθητικηε μη ίονικηε διαχΰσεωε και επιστρέφουν είε τό ίπαρ, οπού ή σύνδεσιε είναι απαραίτητος διά την έπανέκκρισιν είε τήν χολτίν Μόνον τό λιθοχολικόν οξύ, τό οποίον είναι, μη υδατοδιαλυτόν φυσιολογικωε δεν επαναρροφδται είε οίανδη'ποτε ποσότητα α) Αποσϋνδεσις: Είναι ή διεργασία διά της όποιας διασπάται ή πεπτιδική αλυσις εις τήν καρβοευλικήν ομάδα μέ αποτέλεσμα τήν παραγωγήν ελευθέρων χολικών οξέων Πολλά αναερόβια εντερικά βακτηρίδια έχουν τήν δυνατότητα της ύδρολυτικής αυτής διεργασίας ως τά βακτηριοειδή, αναερόβιοι γαλακτοβάκιλλοι, εντερόκοκκοι και μερικά κλωστηριδια 5 " β) 7α-άποϋδροξυλίωσις: Κατ αυτήν, ή όποια ακολουθεί τήν προηγουμένην, αποσπάται ή ύδρο^υλική ομάς άπό τήν 7 θέσιν των πρωτογενών χολικών όεέων Ούτω τό χολικόν όεΰ (μέ OH ομάδας είς ^

30 26 7, 12θέσεις) μετατρέπεται είς δεσοξυχολικόν όξύ (μέ δύο OH ο μάδες είς τήν 3 καί 12 θέσεις) Τό χηνοδεσοξυχολικόν όξύ(μέ OH ομάδας είς τήν 3 καί 7) μετατρέπεται είς λιθοχολικόν όξυ (μέ μίαν OH ομάδα είς τήν 3) Τά αναερόβια βακτηρίδια προάγουν σπανιώτερον τά ένζυμα της άποϋδροξυλιώσεως, οϋτως ώστε, τά ελεύθερα χολικά οξέα τά όποια σχηματίζονται δέν υφίστανται απαραιτήτως δλα τήν άποϋδροξυλιωσιν Σημαντικού βαθμού άποϋδροξυλίωσις δυνατόν νά συμβαινη έπί τοΰ υγιούς άνθρωπου, τοϋ οποίου ή χολή περιέχει περισσότερον άπό 25% τών ολικών χολικών οξέων δευτερογενούς παραγωγής χολικά οξέα, κυρίως δεσοξυχολικόν όξύ Χολή ή οποία δέν ήλθεν είς έπαφήν μέ εντερικά βακτηρίδια όπως π χ είς τό χοληχόον συρίγγιον, συντίθεται σχεδόν έξ ολοκλήρου έκ πρωτογενών χολικών 6 * ξέων 55 Τό δεσοξυχολικόν όξύ παθητικώς έπαναρροφαται άπό τό κόλον καί άνασυντίθεται είς τό ήπαρ συνήθως μέ γλυκίνην παρά μέ ταυρίνην, διότι, άν καί ή ταυρινη είναι τό άμινοξύ τής εκλογής διά τήν σύνδεσιν υπό του ανθρωπίνου ήπατος, ευρίσκεται είς μικράς ποσότητας εντός αυτοϋ 55 Ομοίως, οιονδήποτε ελεύθεροι χολικόν όξυ τό όποιον απορροφάται, συνδέεται πρό τής έκ νέου άπεκκρίσεώς του είς τήν χολήν Τό λιθοχολικόν όξυ είναι άδιάλυτον είς τό ύδωρ και σχηματίζει μυκήλλια είς ύψηλήν θερμοκρασίαν 56 Auτό τό όλιγώτερον πολικόν χολικόν όξυ μέ μόνον μίαν ύδροξυ\.ικήν ομάδα, τείνει νά παραμείνη είς τόν έντερικόν αυλόν (ως πέτρα ή σύμπηγμα εξ ού καί ò όρος "λίθο") στιβαζόμενον είς βακτηρίδια ή μή απορροφηθείσας φυτικάς Γνας Τά ελεύθερα χολικά οξέα είναι ελάχιστα διαλυτά είς τό ύδατικόν περιβάλλον τοϋ εντερικού αυλού καί τούτο είναι ειδικώς αληθές διά τό λιθοχολικόν όξυ γ) Οξειδωσις καί επιμερισμός επίσης συμβαίνει μέ τήν άνάλογον μετατροπήν τών ύδροξυλικών ομάδων σέ κετο-χολικά οξέα ή μέ τήν είς τόν χώρον άναστροφήν τών α-οη σέ β-οη ομάδων Παράδειγμα αποτελεί τό URSO-δεσοξυχολικό οξύ τό όποιον είναι τό 7β έπιμερές τού χηνοδεσοξυχολικού οξέος, άπομονωθέν τό πρώτον είς χολήν "αρκούδας", έξ ου καί ή ονομασία του 57 Σημαντική άπορρόφησις τών κετο-χολικών οξέων δέν λαμβάνει χώραν και τοιουτοτρόπως απεκκρίνονται διά τών κοπράνων

31 27 2 "Εκκρισις χολικών αλάτων και ή έντεροηπατική κυκλοφορία Τά χολικά άλατα έκκρινόμενα ύπό τοϋ ήπατος, υφίστανται μίαν έντεροηπατικήν κυκλοφορίαν (Είκ 12Α), κατά τήν διάρκειαν δέ τής μεσοπεπτ ικής περιόδου αποθηκεύονται ε te τήν χοληδόχον κύ - στιν Η σύσπασις της χοληδόχου κατά τήν διάρκειαν τών γευμάτων έλοϋθερώνει τήν χολήν είς τό λεπτόν εντερον Εκεϊ, εν αρκετά επαρκές σύστημα απορροφήσεως εγναι ίκανόν νά καλύψη τά 97% των χολικών αλάτων, τά όποια εισέρχονται είς τό εντερον καθημερινώς 58 Απορροφούμενα είς τήν πυλαίαν φλέβαν τά χολικά ά λατα επανέρχονται καί απεκκρίνονται έκ νέου είς τήν χολήν Η μεγάλη πηγή των χολικών αλάτων τά όποια εκκρίνονται έκ τοϋ ή πατος ημερησίως φυσιολογικώς, συνίσταται έκ τοϋ ποσού εκείνου τό όποιον επανακυκλοφορεί έκ τοϋ εντέρου καί εξ ενός μικροο μέρους προερχομένου έκ τής DE-NOVO συνθέσεως Η ολική ποσότης τών χολικών αλάτων, ή οποία συμμετέχει είς τήν έντερο-ήπατικήν,κυκλοφορίαν συνιστά τήν δεξαμενήν τών χολικών αλάτων Τό μέγεθος της δεξαμενής χολικών αλάτων (mg/ δε- j ξαμ ) πολλαπλασιαζόμενον έπί τοΰ ρυθμοϋ μέ τόν όποιον ή δεξαμενή κυκλοϋται περί τήν έντεροηπατικήν κυκλοφορίαν (κύκλοι της δεξαμενής/24ωρον) δίδει τήν συχνότητα εκκρίσεως τών χολικών α- ι λάτων είς χιλιοστά τοο γραμμαρίου άνά ώραν (mg/ώραν) Τό ύπέροχον αυτό άνακυκλωτικόν σύστημα επιτρέπει είς μιαν μικράν δεξαμενήν (50 mgr/kgr βάρους σώματος) νά άνακυκλοϋται 5-15 φοράς ημερησίως ένώ αί άπώλειαι ανέρχονται είς 3-10 Mgr/ kgr βάρους σώματος Τό ποσόν αυτό αντιπροσωπεύει ποσοστόν απώλειας 3-5% χολικών αλάτων άνά κύκλον 1 * 0 Ο σχηματισμός της χολής αρχίζει άπό τά χοληφόρα τριχοειδή. Η μεταφορά ύδατος καί διαλυτών έκ τοϋ ηπατικού κυττάρου είς τά τριχοειδή είναι κυρίως αποτέλεσμα της εκκρίσεως τών χολικών αλάτων 58, ή οποία άφορα είς τά χολικά άλατα, τά όποια έπαναρροφώνται κατ* άπεκκρινωνται έκ νέου (άνακύκλωσις) καί τά χολικά άλατα έκ τη*- DE NOVO συνθέσεως Η αναλογία αυτών εξαρτάται έκ της δραστηριότητος καί άκεραιότητος της έντεροηπατικής κυκλοφορίας "Οταν ή έντεροηπατική κυκλοφορία είναι ακέραια και τά χολικά άλατα επιστρέφουν άκωλύτως είς τό ήπαρ, ή εκκρισις συνίσταται κυρίως έκ χολικών αλάτων προελθόντων έκ της άνακυκλώ-

32 28 ΧΑΜΗΛΗ efckpi^ls ΧΟΛ ΑΛΑΤ γπ ΡκεκορείΜ ><Η «Λ1ΘΟΓΟΝΟ&» ELK. 12 Εντεροηπατυκη κυκλοφορία των χολυκων αλάτων Τά χολυκά άλατα υ φίστανται μυαν έντεροηπατυκην κυκλοφορυαν (Α) Έκκρυνονταυ άπο' τό?ίπαρ,διέρχονται δια τοο χοληφόρου δένδρου εις το εντερον, δπου απορροφώνται κυριω εΰς τον είλεόν Τά χολικά άλατα οϋτως επιστρέφουν διά της πυλαίας φλε- Sóc εΰς τό?[παρ και εκκρίνονται έκ νέου εύς την χολτίν με τά νέα συντεθέντα χολυκά άλατα Επαρκής έντερυκη άπορρόφησυς καύ ήπατυκή" μεταφορά επιτρέπουν μικράς μόνον απώλειας διά τω^ κοπράνων αι. όποϊαι αναπληροώνται δυ ήπατυκη"ς συνθέσεως έκ χοληστερόλης Ούτω, δυατηρεϋταυ σταθερά ή δεξαμενή χολυκων αλάτων κατά τό 24-ωρον Μεγαλΰτεραι δυακυμάνσευς δυνατόν νά συμβαίνουν κατά την διάρκειαν της ι\μέρας με νήστευαν (Β) και φαγητόν (Γ) Κατά την νήστευαν η μεγαλύτερα ποσότης της δεξαμενές των χολυκων αλάτων άποθηκεύεταυ εις τη*ν χοληδόχον κυστιν (Β) *Η λειτουργική αϋτη διακοπή της έντεροηπατικης κυκλοφορίας μευώνευ την έπαναφοράν των χολυκων αλάτων καύ ως έκ τοΰτου άρχυζευ ή σΰνθεσυς Η καθαρώς εκκρυσις των χολυκων αλάτων είναι χαμηλή καυ ούτω σχηματυζεταυ λιθογενετικη χολή' ώς φαίνεται εύς τά ΰσόπλευρα τρυγωνα παραπλεύρως Κατά τό φαγητόν άπελεΐ)θεροοταυ χολοκυστοκυνίνη, ή οπουα συσπά την χοληδόχον κΰστίν καί κινητοποιεί την δεζαμενην των χολυκων αλάτων (Γ) Η ηπατική" επαναφορά αυξάνεται, ή σΰνθεσυς μευοϋταυ άλλα τό πλέον σημαντυκόν εεναυ οτυ αποτέλεσμα της υψηλές έκκρυσεως είναι η δημυουργυα όλυγώτερον λιθογενητυκης χολής Έάν ύπάρχη δυσαπορρόφησυς χολυκων αλάτων ως έπί χολυκου συρυγγυου ή απώλειας εύς τόν εύλεόν η ηπατική επαναφορά μειοήταυ σημαντυκως Πυθανόν τότε νά συμβαινη άπορρόφησυς εΰς τό ταχύ εντερον, ή σΰνθεσυς αΰξάνεταυ άλλα δεν δύναται νά αναπλήρωση τάς άπωλευας, η εκκρυσυς ε ναυ χαμηλή καυ ή συστασυς της χολτ\ς δυαταράσσεταυ σεως, ένω ή σύνθεσις υπαγορεύεται ύπό της αρνητικής παλίνδρομου ρυθμίσεως 59 ' 60

33 29 Αντιθέτως, δταν ή έντεροηπατική κυκλοφορία διακόπτεται,ώς etc τήν χολικήν έκτροπήν (συρίγγιον ή απώλεια έκ τοο είλεοο),ή ηπατική επαναφορά εεναι μικρότερα καί ò μηχανισμός, ô οποίος ρυθμίζει τήν σύνθεσιν τών χολικών άλατος ενεργοποιείται καί ή σύνθεσις αυξάνεται Η σύνθεσις δέν είναι είς θέσιν νά αναπλήρωση άπωλείας μεγαλυτέρας του 20% όταν ή έντεροηπατική κυκλοφορία διακόπτεται 61,*Όΰτως, ή σύνθεσις μειοΰται καθώς ή ανακυκλούμενη δεξαμενή εξαντλείται Εάν ή έντεροηπατική κυκλοφορία διακοπή τελείως, ως τούτο δύναται νά συμβή κατά τήν τοποθέτησιν σωλήνος Kehr 55, ή παραγωγή της χολής προέρχεται μόνον άπό τήν σύνθεσιν, ή οποία τότε δύναται νά τετραπλασιασθή άλλα ουδέποτε άναπληροΐ τήν φυσιολογικώς άνακυκλουμένην δεξαμενήν χολικών αλάτων, περιέχει δέ περίσσειαν χοληστερόλης 55 Οί υπεύθυνοι μηχανισμοί διά τήν επαρκή άπορρόφησιν τών χολικών αλάτων άφοροϋν εις: α) Ενεργητικήν μεταφοράν, ή οποία λαμβάνει χώραν μόνον είς τόν είλεόν, είναι δέ ή κυρία οδός απορροφήσεως τών χολικών α λάτων β) Παθητικήν άπορρόφησιν, συμβαίνει κατά μήκος ολοκλήρου τοϋ έντερου διά παθητικής μή ίονικής διαχύσεως Τά χολικά άλατα επιστρέφουν είς τό ήπαρ διά της πυλαίας κυκλοφορίας. Η άπομάκρυνσις τών χολικών αλάτων άπό τό αίμα τής πυλαίας φλεβός φαίνεται νά είναι ολοκληρωτική διά μιας διόδου τοΰ αίματος έκ τοϋ ήπατος, άλλα υπάρχει ëv δριον είς τόν μηχανισμόν αυτόν τής καθάρσεως (clearance] 62 Επι τού ηπατικού νοσήματος ή κάθαρσις είναι ανενεργής καί ως έκ τούτου τό έπίπεδον τών χολικών αλάτων έχει χρησιμοποιηθη ώς δείκτης ηπατικής νόσου 63 Η πυλαία επαναφορά, ή ηπατική πρόσληψις καί έκκρισις είναι ταχειαι λειτουργίαι Η παραμονή είς τήν χοληδόχον κύστιν καί ή μεταφορά είς τό έντερον είναι τά βραδέα σημεία τοο κύκλου Η παραμονή τής χολής είς τήν χοληδόχον κύστιν πρωτευούσης σημασίας άν καί καθυστερεί τήν έντεροηπατικήν κυκλοφορίαν(είκ 12Β) Μετά μίαν νυκτερινήν νηστείαν τό μεγαλύτερον μέρος τής χοληδόχου κύστεως ενεργητικώς απορροφά ϋδωρ και ανόργανους ή- λεκτρολύτας άφήνον τους μεγάλους οργανικούς διαλύτας είς πλέον

34 30 Είκ. 13 Σχηματική άιεικόνισιε τοϋ διαχωρισμοί) της ηπατικής χολής μεταξύ τΐίε χοληδόχου κύστεωε «ext, 12/λου κετά την νηστείαν Περί τά 50% τ(ίς χολπς πού εκκρίνεται από" το η"παρ παρακάμπτει ττΐν χοληδόχον κύ"στιν κα είσέρχε ταυ απ εύθειαε είε το 12/δάκτυλον συμπεπυκνωμένον διάλυμα 6 " Η άπορρόφησις των χολικών αλάτων είναι ασήμαντος etc τό φυσιολογικόν χολικόν δένδρον καί τήν χοληδόχον κύστιν Τό τί συμβαίνει κατά τήν νηστείαν, καί είδικώς τί συμβαίνει είς τήν ή- πατικήν χολήν δσον άφορα είς τήν πλήρωσιν καί τήν κένωσιν τής χοληδόχου κύστεως, επετεύχθη διά της δημιουργίας ενός μοντέλου μεγάλου πιθήκου (Baboon) 65 ' 66 ' 67 Είς αυτό διεπιστώθη, ότι κατά τήν νηστείαν ή δκκρισις των χολικών αλάτων είναι μικρά καί παραμένει σταθερά διά μερικάς ώρας Επίσης δγινεν γνωστόν ότι ëv σημαντικόν μέρος της ηπατικής χολής παρακάμπτει τήν χοληδόχον κύστιν (50% περίπου) καί εισέρχεται άπ'εύθείας είς τό 12/ δάχτυλον (Είκ. 13) Τοϋτο σημαίνει/ ότι ή έντεροηπατική κυκλοφορία δέν διακόπτεται τελείως κατά τήν νηστείαν 66 Επίσης ή χοληδόχος κύστις δέν έφαίνετο νά κενοοται αυτομάτως είς περιόδους νηστείας 66 Επί γεύματος ή σύσπασις της χοληδόχου θέτει είς κινησιν τήν έντεροηπατικήν κυκλοφοριαν καί ούτως αυξάνεται ή ε παναφορά είς τό ήπαρ (Είκ 12Γ) Κατά τήν διάρκειαν μιας φυσιολογικής ημέρας αί διακυμάνσεις της επαναφοράς των χολικών à λάτων είς τό ίπαρ, δύνανται νά προκαλέσουν ανάλογους μεταβολάς είς τόν ρυθμιστικόν μηχανισμόν τής συνθέσεως τών χολικών αλάτων Τήν νύκτα π χ κατά τήν οποίαν ή επαναφορά χολικών αλάτων είναι μικρά, ή σύνθεσις αυξάνεται, ένώ κατόπιν γεύματος ή υψηλή επαναφορά μειώνει τήν σύνθεσιν (Είκ 12Β καί Γ)

35 31 Η έντεροηπατική κυκλοφορία διαταράσσεται, έπί Ανωμάλου λειτουργίας της χοληδόχου κύστεως, ώς ε ναι δυνατόν νά διαπιστωθώ έπί ασθενών μέ κοιλιακήν νόσον 68 Είς αυτούς, ή ενδογενής δκκρισις χολοκυστοκινϊνης εϊναι διατεταραγμένη μέ αποτέλεσμα τήν ανεπαρκή κένοχην της χοληδόχου κύστεως Ούτως, έν μεγάλο μέρος της δεξαμενής παραμένει άπομονωμένον είς την χοληδόχον κύστιν, η έντεροηπατική κυκλοφορία, ως έκ τούτου, γίνεται νωχελής καί ò μεταβολισμός τών χολικών αλάτων επηρεάζεται Αλλά περισσότερα ακόμη θά πρέπει νά γίνουν γνωστά είς τό μέλλον διά τήν παραμονήν, τήν συμπύκνωσιν της χολής καί τήν συσπαστικότητα τοΰ οργάνου, τόσην σημασίαν έχοντα είς τήν έκκρισιν καί είς τήν σύστασιν τής χολής Η εντερική λειτουργία επίσης διαδραματίζει σημαντικόν ρό- \ον είς τήν άπορρόφησιν των χολικών αλάτων και ώς έκ τούτου είς τήν έπαναφοράν των είς τό ήπαρ 67 Αί συνέπειαι των μεταβολών τής επαναφοράς δέν έχουν ακόμη μελετηθή καί ή δράσις τής ένδοαυλικής συσσωρεύσεως βακτηριδίων ή διαιτητικών συστατικών παραμένει άγνωστος Μεγάλη καθυστέρησις της προωθήσεως τοΰ περιεχομένου τοϋ έντερου έν σχέσει μέ τήν βακτηριακήν ύπερανάπτυ^ιν ένεκα στάσεως εντός τοο αυλού βεβαίως αναμένεται νά προκαλέση διαταραχήν είς τήν έντεροηπατικήν κυκλοφορίαν Β Χ0ΑΗ2ΤΕΡ0ΔΗ Η χοληστερόλη απαντάται απανταχού τοϋ σώματος τοϋ άνθρωπου ώς εν μείζον συστατικόν τών κυτταρικών μεμβρανών καί ώς πρόδρομος ούσια τών στεροειδών ορμονών Ο πολύπλοκος της μεταβολισμός έχει άναθεωρηθή εκτενώς καί τούτο θά βοηθήση είς τήν έπεξήγησιν της δημιουργίας χοληστερινικών χολόλιθων 63 ' 70 Είς κάθε μεγάλο στάδιον τοϋ μεταβολισμού της χολυστερόλης, συμπεριλαμβανομένων της συνθέσεως, απορροφήσεως κάί άποικοδομήσεως, ò ρυθμιστικός μηχανισμός στρέφεται τελικώς προς εν παλίνδρομον άλληλοεξαρτώμενον μηχανισμόν (feedback),ô οποίος ά φορα τά χολικά άλατα καί τήν χοληστερόλην 33 ' 36,69 ' 71 Η κυρία εστία παραγωγής της χοληστερόλης εγναι τό ήπαρ καί πιθανώς τό λεπτόν έντερον 69

36 32 Η ηπατική σύνθεσις της χοληστερόλης/ έν στεροειδές των 27 ατόμων άνθρακος, αρχίζει ως έ ής (Είκ 14) Τό άκετυλ-οοα,ή α νενεργός μορφή, υφίσταται επιτυχή" συμπύκνωσιν μέ δύο άλλα Α- κετυλ-coa καί παράγεται τό β-υδροευ-β μεθυλγλουταρυλ CoA(HMG- CoA), τό οποίον μέ τήν σειράν του μετατρέπεται εις μεβαλονικόν ό ύ, τό πρώτον στάδιον της συνθέσεως της χοληστερόλης 36 Τό ένζυμον τό όποιον καταλύει τήν άντίδρασιν, ή GHM-CoA RE DUCTASE, είναι τό "κλειδί" της όλίκης ακολουθίας τής χοληστερινογενέσεως 36 ' 69 *0 καταβολισμός της χοληστερόλης ακολουθεί μέ τελικόν προϊόν τά χολικά άλατα διά σχηματισμού της 7α-ύδρο- Ευχοληστερόλης καί διά της 7α-ύδρο ~υλάσης, ως ανεφέρθη,(είκ 10), ή οποία καταλύει τήν άντίδρασιν είς τόν σχηματισμόν χολικών α λάτων Η χοληστερινογένεσις ρυθμίζεται άπό διαφόρους παράγοντας 1 ΕΕωγενή καί ενδογενής χοληστερόλη Δίαιτα υψηλής περιεκτικότητος είς χοληστερόλην περιορίζει είς σημαντικόν βαθμόν τήν χοληστερινογένεσιν Ή χοληστερόλη μεταφέρεται έκ τοϋ εντερικού αΰλοο είς τά χυλομικρόνια (μικρά σταγονίδια λίπους ή σταγονίδια έκ λιποπρωτεΐνης διαμέτρου 1 μ ά- νευρισκόμενα διά τοϋ μικροσκοπίου έν τφ αίΐματι) Είς τους περιφερικούς ιστούς τά τριγλυκερίδια αποσύρονται καταλείποντα ως υπόλειμμα έν χυλομικρόν πλουσιον είς χοληστερόλην,τό οποίον φ3άνον είς τό ήπαρ φαίνεται νά ρυθμίζη τήν χβληστερινογένεσιν 72 Η άπορρόφησις τής χοληστερόλης εξαρτάται έκ τής ένδοαυλική*ς μυκηλλιακής διαλυτότητος των χολικών οξέων "Οσον περισσότερα τά χολικά άλατα τόσον περισσότερα χοληστερόλη απορροφάται Η άπορρόφησις είναι περίπου 50% όταν ή πρόσληψις είναι μετρία 70 Ηύξημένη επαναφορά μειώνει τήν σύνθεσιν τής χοληστερόλης κατά τήν άρνητικήν παλίνδρομον άλληλοεξάρτησιν (Είκ 14) Η ρύθμισιτ ασκείται διά τής GHMG-CoA REDUCTASE διά μεταβολής τοϋ ρυθμού συνθέσεως τοΰ ένζυμου ή δι αλλαγής τής δραστικότητος αύτοο 72 2 Νηστεία Η νηστεία μειώνει τήν σύνθεσιν τής χοληστερόλης ύπό τοΰ ή πατος Εσως δι έλαττώσεωο τής συνθέσεως τής HM3-GoA REDUCTASE 6 9

37 33 AkeTYA.-CoA HMG-CoA HMG - CoA (REDOUCTASE) (ΜΕΒΑΛΟΝΙΚΟΝ OSY) Είκ. JA. Τό σχήμα αυτό απεικονίζει περιληπτικές τάε άντιδράσεις"κλειδιά"" της συνθέσεως τ?ίε χοληστερολη καί τΐίς άπεικοδαμτίσεως αύτης εις χολικά" άλατα. Τά δύο οριακά σημεεα ή β-ύδροξυ-β-μεθυλγλουταρυλ - -CoA (HMG-CoA) eis ΜΕΒΑΛΟΝΙΚΟΝ ΟΞΥ καί χοληστερόλη εί.ς χολικά οξέα 6td της 7α-ύδροξυλάσης.,Τά πιθανά" σημεία παλίνδρομου αναστολές δει,κνυονται διά διακεκομμένων βέλων. ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ο ΥΔΡΟ*ΥΛΑ*Η) ΧΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ 3. Ή μειωμένη έντεροηπατική κυκλοφορία ένεκα έξωτερικοο χολικοϋ διαχωρισμοί ".χ. αποκλεισμός είλεου fi θεραπεία διάχοληστεραμίνης, διεγείρει τήν σύνθεσιν της χοληστερόλης είς τό ήπαρ καί έντερόν. "Αντιθέτως, σίτισις διά χολικών αλάτων μειώνει τήν σύνθεσιν της χοληστερόλης διά περιορισμού του ένζυμου HMG-CoA REDUCTASE 39 ' 73. Διαφωνίαι έχουν διατυπωθώ όσον άφορα τόν μηχανισμόν δράσεως μεταξύ των πρωτογενών χολικών οξέων.ούτω π.χ.τό χηνοδεσοξυχολικόν οξύ ανεφέρθη ότι έχει μεγαλυτέραν άνασταλτικήν δρασιν, εις τήν δραστικότητα fi σύνθεσιν του ενζύμου HMG-CoA REDUCTASE, ΐοϋ χολικοΰ οξέος 71 *' 75. Διαφωνία υπάρχει ακόμη είς τό ερώτημα περί τοΰ ποία ουσία, τά χολικά άλατα fi fi χοληστερόλη πρωτογενώς ρυθμίζει τήν ήπατικήν χοληστερινογένεσιν. Έξ αυτών τά χολικά άλατα πιθανότατα δέν άσκουν άπ'ευθείας έπίδρασιν έπί της συνθέσεως της χοληστερόλης, άλλα διαδραματίζουν μόνον βι,ολογικόν καθορισμόν διά μετακινήσεως τής χοληστερόλης είς τήν έντεροηπατικήν κυκλοφορίαν Παχυσαρκία *Η παραγωγή της χοληστερόλης αυξάνεται σημαντικά έπί παχυσαρκίας 70. *Η πηγή της αυξήσεως τής συνθέσεως τής χοληστερόλης 6έν εξαρτάται άπό τήν περίσσειαν του λιπώδους ίστό0 76,ό αίτιο-

38 34 λογικός όμως μηχανισμός παραμένει εισέτι άγνωστος. Γ. «ΩΜΟΔΙΠΙΔΙΑ Τά φωσφολιπίδια της χολής καί τοϋ πλάσματος συντίθενται etcì τό ίπαρ 77. Τό κυριώτεοον φωσφολιπίδιον τό οποεον εκκρίνεται etc τήν χολήν εγναι ή λεκιθίνη, της οποίας τά λιπαρά οξέα (παλμι*- τικό και λινολεϊκόν οξύ) διαφέρουν άλλων ηπατικών λεκιθινών,ως καί έξ εκείνης τοϋ πλάσματος, άν καί έχουν κοινήν προέλευσιν.' *Η ηπατική λεκιθίνη, ή οποία προορίζεται διά έξοδον είς ττ^ν χολήν, κυρίως συντίθεται έκ της χολίνης διά της οδοο CYTIDINE διφωσφορυλ (CDP)-χολίνη 78. *Η έκκρισις καί σύνθεσις της λε^ κιθίνης συμβαίνουν παραλλήλως, εξαρτώνται δέ άπό τήν εκκρισιν r χολικών αλάτων 79. Είς τόν έντερικόν σωλήνα ή λεκιθίνη υφίσταται έκτεταμένην ύδρόλυσιν 80. Τά προϊόντα αυτής δέν χρησιμοποιούνται έκ νέου ώς πηγή χολικής λεκιθίνης καί οΰτως ή εντεροηπατική κυκλοφορία αυτής είναι μικρά 81. Μέρος μόνον της χολίνης δυνατόν νά χρησιμεύση διά DE-NOVO ήπατικήν σύνθεσιν 80. Διαιτητικως προσλαμβανομένη χολίνη φαίνεται νά ρυθμίζη τόσον τήν σύνθεσιν τής λεκιθίνης, δσον καί τήν εκκρισιν αυτής 82. Δ. ΕΚΚΡΙΣΙΣ ΧΟΛΙΚΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ "Εχει άποδειχθή, ότι υφίσταται μία στενή σχέσις μεταξύ εκκρίσεως χολικών αλάτων καί ηπατικής εκκρίσεως φωσφολιπιδίων καί χοληστερόλης, τόσον είς τά ζώα 83 ' 8 "*, όσον καί είς τόν άνθρωπον 60 ' 79 ' 85. Μικροϋ βαθμοΰ εκκρισις χολικών αλάτων άντιστοιχεϋ είς σχετικώς μικράν εκκρισιν φωσφολιπιδίων ή χοληστερόλης(είκ. 15). 'Επί ηύξημένης επαναφοράς διά τοϋ ήπατος χολικών αλάτων ή έκκρισις φωσφολιπιδίων καί χοληστερόλης αυξάνουν.ή σχέσις δέν είναι ευθεία άλλα μάλλον παραβολική καμπύλη. 'Εάν ή εκκρισις τών χολικών αλάτων είναι υψηλή, ò βαθμός τής εκκρίσεως Φωσφολιπιδίων καί χοληστερόλης έπιπεδοϋται. *Η σχέσις αοτη μεταβάλλεται έπί παχυσαρκίας κατά τήν οποίαν ò βαθμός εκκρίσεως τών φωσφολιπιδίων καί τής χοληστερόλης είναι υψηλός μέ τάσιν νά συμβαδίζη μέ τόν βαθμόν εκκρίσεως χολικών αλάτων 81 *' 85. Ot, παχύσαρκοι ασθενείς παράγουν λιθογενητικήν χολήν λόγω τής ηυξημένης έκ-

39 35 κρίσεως χοληστερόλης Ανευ ελαττώσεως της εκκρίσεως τών χολικών αλάτων 86 ' 87. 'Αντιθέτως, είς ασθενείς μέ ήπατικήν νόσον τόσον ή έκκρισις χολικών αλάτων, δσον καί ή εκκρισις τής χοληστερόλης είναι, μικρά (E.À.SIiaf fer-προσωπικές παρατηρήσεις). φαίφομιϊϊδια '" 100-,/' XOAHtTÇPOAtt 0»-Ι 500 ' iöocj ΧΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ -mmol/r. : Î50Ô <5Ö" WOO 1500 ΧΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ mmol/h ι Είκ. 15. Έιίδρασις της ηπατικές εκκρίσεως των χολικών αλάτων επί τοό όγκου των φωσφολιιιδίων καί χοληστερόλης εις φυσιολργικούς σε βάρος ασθενείς. "Εκκρισις των φωσφολιπϋδίων καί χοληστερόλης σχετίζεται στενά διά καμπύλης γραμμής εν σχέσει μέ τά χολικά άλατα. : 2Ö0Ö "Εν τούτοις, ενώ ή δκκρισις χολικών αλάτων είναι χαμηλή,οί ασθενείς αυτοί δέν σχηματίζουν λιθογόνον χολήν. "Ως έκ. τούτου η ροή τών χολικών αλάτων διά τοϋ ήπατος είναι ò κυριώτερος, άλλα δέν είναι ò μόνος καθοριστικός παράγων της εκκρίσεως των χολικών λιπιδίων καί συνεπώς της συστάσεως τής χολης.ή δυνατότης συνθέσεως υπό του ήπατος τών φωσφολιπιδίων καί χοληστερόλης,καθορίζει τήν δυνατότητα εκκρίσεως των είς τήν χολήν καί ως εκ τούτου τήν σύστασιν τής χολτίς. Συμπερασματικώς, ό βαθμός εκκρίσεως χολικών αλάτων είναι ò καθοριστικός παράγων της συστάσεως τών χολικών λιπιδίων, άλλα όχι ò μόνος. Καί άλλοι παράγοντες συμμετέχουν είς τόν μηχανισμόν αυτόν, όπως π.χ. ή άκεραιότης της ηπατικής λειτουργίας, ή άκεραιότης τής έντεροηπατικ^ς κυκλοφορίας, ή φυσιολογική λειτουργία τής χοληδόχου κύστεως κ.λ.π.

40 36 ΚΕΦΑΛΑΙΟΝ 4ov ΝΕΩΤΕΡΑΣ ΑΠΟΨΕΙΣ ΕΠΙ ΤΗΣ ΧΟΛΟΛΙΘΙΑΣΕΩΣ Α. ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ ΕΚ ΧΟΛΟΧΡΩΣΤΙΚΩΝ Οί λίθοι έκ χολοχρωστικών μέ ποσότητα χοληστερόλης εις Ι χνη απαντώνται, μόνον εις 15% των χολόλιθων etc τάς χώρας τής Δύσεως, εγναι δέ συχνοί εις τους 'Ασιατικούς λαούς. Έν τούτοις βάσει έπιδημολογικών ερευνών έγινε γνωστόν ότι ò,άριθμός των χοληστερινικών λίθων αυξάνεται εις τήν Ίαπωνίαν,ώς άνταπόκρισις εις τάς διαιτητικάς και περιβαλοντικάς μεταβολάς 88."Επί ώ- ρισμένων καταστάσεων-νόσων ως η χρονιά αίμόλύσις,ή συχνότης τών χολολίθων έκ χολοχρωστικών αυξάνεται σημαντικώς 89. *Η κίρρωσις συνοδεύεται υπό διπλασίας συχνότητος χολολιθιάσεως μέ προτίμησιν τους έκ χολοχρωστικών λίθους 90 ' 91. Διά της ενδοφλεβίου χολαγγειογμαφίας εσχάτως διεπιστώθη μεγάλη συχνότης συνυπάρξεως χολολιθιάσεως έκ χολερυθρινικών λίθων μετά πρωτοπαθούς χολικές κιρρώσεως 92. Οι πιθανοί μηχανισμοί διά των όποιων σχηματίζονται οι λίθοι ούτοι περιλαμβάνουν: α)έκκρισιν μιας ανωμάλου συνθέσεως χολοχροοστικής, η όποια κατακρημνίζεται εις τήν χολήν, β) ύπερβολικήν ήτιατικήν έκκρισιν φυσιολογικής χρωστικής, ή οποία υπερβαίνει τήν διαλυτότητα της εις τήν χολήν, και γ)τήν έξωηπατικήν μετατροπήν ενός φυσιολογικοί συστατικοο προς εν άδιάλυτον κατακρήμνισμα. *Η τελευταία ιδέα ύπεστηρίχθη διά νά έξηγηθή ή λιθίασις των 'Ασιατών έκ χολερυθρινικοΰ Ca, oì όποίγοι συχνά συνοδεύονται ύπό μολύνσεως μέ παράσιτα ή βακτηρίδια. *Η χολερυθρίνη ύπό φυσιολογικάς συνθήκας έστερόποιεΐται εις τό ήπαρ και εκκρίνεται εις τήν χολήν ως ύδατοδιαλυτόν γλυκουρονίδιον 1 * 3. *Η άμεσος χολερυθρίνη ακολούθως ύδρολύεται εις ε λευθέρου (έμμεσου) χολερυθρίνην και γλυκουρονικόν όξύ τβ δράσει τοϋ ένζυμου β-γλυκουρονιδάση. Τό χοληφόρον δένδρον φυσιολογικώς δέν είναι μόνον ελεύθερον β-γλυκουρονιδάσης άλλα περιέχει και ένα εμφανή αναστολέα τής β-γλυκουρονιδάσης, τό γλου-

41 37 καρικόν οξύ (D-GLUCAR0-1,4 LACTONE). Τό γλουκαρικόν όεύ είς τήν πραγματικότητα παριστά δνα μεταβολικόν προϊόν τοΰ γλυκουρονικοϋ όεέος. Κολοβακτηριακαί λοιμώξεις τοϋ χολικοϋ δένδρου,παράγουν β-γλυκουρονιδάση μέ αποτέλεσμα δημιουργίαν ελευθέρας χόλε ρυθρίνης 9 * "Η ελευθέρα χολερυθρίνη έχει τήν δυνατότητα τή*ς συνδέσεως της μέ Ca είς τήν χολήν προς σχηματισμόν χολερυθρινικοϋ ασβεστίου, μόρια των οποίων κατόπιν μεγεθύνονται διά νά σχηματίσουν εν βιοπολυμερές. ΔΙΓΛΥΚΟΥΡΟΝΙΔΙΟΝ ΤΗΪ ΧΟΛ ΡΥΘΡΙΝΗί. CWàui?fj) Β. ΓΛΥΚΟΥΡΟΝΙΔΑΪ.Η<- ΓΛΥΚΟΥΡΟΝΙΚΟΗ Λ ΥβεΡΑ ΧΟΛβΡΥΘΡ. + Ca. XOAePYePIHH+Coi. Ç&.'Suo&uxoÎ)] Είκ. 16. (Έκ βιβλ/φίαε 94). Μηχανισμόε της δημιουργίας χολόλιθων χολερυθρινικοό ασβεστίου. Ή έμφάνισιε περισσείαε β-γλυκουρονιδάσης υπερκαλύπτει τον φυσικον άνασταλτικόν παράγοντα τΐ\ε ύδρολύσεως το' D-γλυκαρικό όξύ",ύδρολύόνταε ούτω ττίν χολερυθρίνη προς ττίν ελεύθερη μορφή*. To' τελικώς σχηματιζόμενον χολερυθρινικόν άσβέστιον η πολυμερίζεται πρόε σχηματισμόν λίθου η δρα ώε φωλεα διά κατακρημνισιν χοληστερο'ληε. TtoAYwtPi/iiAos. nepi«eia\ ΧΟΛΗΙΤ ΡΟΛΗΙ # ΧΟΛ6ΡΥΘΡ. ΛΙΘΟΙ ΦΟΛΙΞ.Α AIA XOAeiTePlHIHON ΛΙΘΟΝ (Maki, Τ«. 1966) Τοϋτο σημαίνει ότι χημική μεταβολή τής άμεσου χολερυθρίνης εντός τοϋ χολικού δένδρου καταλήγει είς τόν σχηματισμόν ενός κατακρημνίσματος καί τό θεωρητικόν αποτέλεσμα δυνατόν νά επιβεβαιωθώ διά της άπό τοϋ στόματος προσλήψεως D-γλουκαρικο.ΰ ο ξέος, τό οποίον μειώνει την δρασιν της β-γλυκουρονιδάσης είς τήν χολήν 95. *Η υπόθεσις αΰτη ή οποία ενοχοποιείται διά τόν σχηματισμόν της ελευθέρας χολέρυθρίνης είς τό χοληφόρον δένδρον ή τήν έκκρισίν της έκ του ήπατος είς τήν χολήν είναι γενικώς μή αποδεδειγμένη. Δυστυχώς; είς τους Άσιάτας τό πλείστον των χοληδόχων κύστεων αϊ όποεαι έξαυροϋνται περιέχουν στεϊραν χολήν καί οϋτω διάφευγε t ò τρόπος τής άκριβοϋς δράσεως τ^ς γλυκουρο-

42 38 νιδάσης 96. 'Aitò άλλη,ν αποψιν, ασθενείς πάσχοντες έκ χρονίας χολολιθιάσεως cpauvovxat νά έχουν μειωμένην δραστηριότητα τής ούριδινοδιφωσφορικής γλυκουρονικής συνδέσεως τής χολερυθρίνης προς ύδατοδιαλυτόν γλυκουρονίδιον. "Εκ τών σωματικών έμμεσων ύ- περχολερυθραναιμιών, aè όποεαι συνοδεύονται μέ σοβαράν (Grigler Najjar nvndroml fi μετρίαν (Gilber's syndrom) μείωσιν τής δραστηριότητος της γλυκούρονικής τρανσφεράσης μόνον η αυθεντική περιγραφή υπό του Gìlher άπέδειξεν βαθμόν τινά προτιμήσεως είς τήν δημιουργίαν χολολίθων 97. 'Επί συνδρόμου Grigler-Najjar τύπος 2, at χολοχρωστικαί ai όποΐαι έκρίνονται εις την χολήν είναι ώς έπί τό πλείστον μονογλυκουρονΐκή χολερυθρίνη άλλα μικρά ποσότης αυτής» περίπου 10%, ευρίσκεται υπό μή συνδεδεμένην (έμμεσονί μορφήν 98 "Αν καί ή σύζευεις της χολερυθρίνης είναι τά κλειδί τής εκκρίσεως αυτής είς τήν χολήν, πολύ ολίγα είναι γνωστά διά τους παράγοντας της εκκρίσεως ττης χολερυθρίνης έκ του Απατος και ώς έκ τούτου τό πεδίον αυτό χρήζει διερευνήσεως. Β. Η ΔΙΑΛΥΤΟΤΗΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΕΙΣ ΤΗΝ ΧΟΛΗΝ Ώς άνεψέρθη πρότερον ή δυνατότης των μυκηλλίων τών χολικών αλάτων νά διαλύουν τήν χοληστερόλην ευρίσκεται είς στενή σχέσιν μέ τήν άναλογίαν τών ποσοτήτων τών τριών λιπιδίων της χολής 6 ' 13 ' 99. Πρώτοι oì Admirand καί Small 5 διά νά προσδιορίσουν τήν μεγίστην διαλυτότητα, της χοληστερόλης είς μείγμα λεκιθίνης-χολικών αλάτων,έπενόησαν σύστημα συντεταγμένων ύπό μορφην Ισοπλεύρου τριγώνου. Ούτως, ώς έμφαίνηται είς τήν είκ. 17 ή γραμμή ΑΒΓ εκφράζει τήν μεγίστην δραστικήν διαλυτότητα της χοληστερόλης είς ποικίλα μείγματα χολικών αλάτων καί λεκί'θίνης- Ούτως, έν μίγμα π.χ. Ρ τό οποίον πίπτειέντός της ζώνης κάτωθεν της γραμμής ΑΒΓ σχηματίζει έν απλούν ομογενές ύγρόν άπό τό οποίον ή χοληστερόλη δεν κατακρημνίζεται ταχέως. Διά προσφάτων εργασιών απεδείχθη ότι τό άνω οριον τής περιοχής ΑΒΓ ώς τό καθώρισαν of. ώς άνω έρευνηταί ευρίσκεται είς τήν πραγματικότητα χαμηλώτερον , είς τήν γραμμήν ΔΒΓ ή οποία εκφράζει τό αληθές οριον τής διαλυτότητος είς 37 C 10. Ώστόσον, έφ'οσον η γραμμή ΑΒΓ φαίνεται νά άντιπροσωπεύη τό άνω δριον μιας αρκετά σταθεράς ; περιόχης κάτω της οποίας

43 39 η χοληστερόλη παραμένει, ας διάλυμα éud παλλάς ώρας 93 ' ιαο,η γραμμή ΑΒΓ θά λη«ρδΐ\ ώς τό opacrctùóv öptov καί. ή. γραμμή ΔΒΓ ως τό α ληθές δριον της διαλυτότητος της χοληστερόλης. Χολή προερχομένη έκ χοληδόχου κύστεως μέ σύστασιν τοιαύτην, ώστε νά πίπτη άνω της γραμμές ΑΒΓ παριστά ëv διφασικόν σύστημα περιέχον κρυστάλλους*-χοληστερόλης οτε καί ταχέως κατακρημνίζεται αύτη 5. Χολή έκ τής χοληδόχου κύστεως πίπτουσα άνω τΐίς γραμμής ΔΒΓ καί κάτω τής ΑΒΓ δέον δπως θεωρείται ότι είναι ασταθώς ύπερκεκορεσμένη, ή περιεχόμενη όμως χοληστερόλη δεν κατακρημνίζεται είς κρυστάλλους ταχέως. 100 V- βο 60 ΑΟ 20 * % ΧΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ Β ν ~ too Είχ. 17. Tpt/γωνον των Admirand και' Small 'Υπό φυσιολογικάς συνθήκάς ή. χολή μέ περίσσειαν χοληστερόλης δυνατόν νά παρουσιάζεται ώς εν απλούν ύπερκεκορεσμένον ε ς χοληστερόλην διάλυμα ή ώς διφασικόν σύστημα ύγρας χολίίς καέ στερεάς κρυσταλλικής χοληστερόλης. 'Ενίοτε τό ύπερκεκορεσμένον τούτο διάλυμα είναι αρκετά πλούσιον ε ο wcùomo\t.n.t'.f>t.n -uni A -u^-

44 40 *λή εμφανίζεται ώς τριφασικόν cnknruia ύγρας χολίίς,κρυστάλλων χοληστερόλης και μικρών υγρών κρυστάλλων (χοληστερόλη ένσωματωθεΐσα είς την υγράν κρυσταλλικήν φάσιν τής λεκιθίνης) 5 0ί κρύσταλλοι δυνατόν νά είναι λίαν μικροί η καί αρκετά μεγάλοι,οπότε δύνανται νά χαρακτηρισθοον ώς λ ίθοι. Ούτω συμπερασματικώς παρετηρηθη ότι ασθενείς μέ χοληστερινικούς λίθους, κατά κανόνα, έχουν χολήν περιέχουσαν περίσσειαν χοληστερόλης, ένώ ύπό φυσιολογικάς συνθήκας ή σύνθεσις της χολής είναι τοιαύτη ώστε νά πίπτη κάτωθεν της γραμμής ΑΒΓ.Ώστόσον, μετά παρακολούθησιν ομάδων-άτόμων έκ περιοχών όπου υπάρχει ύψηλη συχνότης της νόσου (Σκανδιναυοί, "Ινδιάνοι κ.λ.π.), έχει άνευρεθη δτι ή χολή των είναι είς ύψηλόν βαθμόν ύπερκεκορεσμένη είς χοληστερόλην, αν καί ήσαν ύγιά άτομα 10 ". Γ. ΦΑΣΕΙΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΙΚΩΝ ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ ΚΑΙ Η ΔΙΑΓΝΩΣΙΣ ΤΩΝ Ή χολολιθίασης όπως εμφανίζεται διά πρώτην cpopav είς τό ί- ατρεϊον του χειρούργου είναι τό τελευταϊον στάδιον μιας μακράς διεργασίας, η οποία αρχίζει άπό γενετικάς καί μεταβολικάς βλάβας προχωρεί διά της δημιουργίας της ύπερκεκορεσμένης χολής είς τήν κατακρήμνισιν χοληστερόλης, ακολούθως είς τήν μεγέθυνσιν τοϋ λίθου, ò όποιος τελικώς δυνατόν νά προκαλέση συμπτωματολογίαν χολολιθιάσεως. Ούτω 5 φάσεις της δημιουργίας χολόλιθων έχουν διατυπωθή ώς εμφαίνονται είς τόν πίνακα IV 8 ' 67. Φάσις In f ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΦΑΣΙ2 Είναι τό ύποθετικόν στάδιον κατά τό όποιον εγινεν παραδεκτόν, ότι επί τίνων ασθενών μία γενετική, βιοχημική η μεταβολική ανωμαλία δυνατόν νά όδηγήοη είς τήν παραγωγήν ύπερκεκορε - σμένης είς χοληστερόλην ηπατικής χολής. Μολονότι δέν έχει διευκρινισθώ καί όρισθη καμμία τοιαύτη ανωμαλία, βιοχημικαί με λέτα,ι απέδειξαν ότι ή βλάβη είναι δυνατόν νά υφίσταται είς τήν όριακην βαθμίδα τοϋ ένζυμου τοΰ καταβολισμού της χοληστερόλης είς χολικά οξέα 1 5. Τοιαύτη διαταραχή δυνατόν νά όδηγήση είς έλάττωσιν των χολικών οξέων καί αΰξησιν της χοληστερόλης τής χολής.

45 41 Φάσις 2α fj ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΦΑΣΙΣ Είναι εν χαρακτηρι-στικόν στάδιον χαρακτηριζόμενον ύπό τής ανευρέσεως ύπερκεκορεσμένης χολής είς τήν χοληδόχον κύστιν των ασθενών. Où ασθενείς, oi όποιοι έχουν σταθεράν χολήν τής οποίας η σύστασις πίπτει Ανωθεν της γραμμές ΑΒΓ (Είκ. 17),εΐναι σχεδόν βέβαιον ότι θά σχηματίσουν λίθον. Είναι κατανοητόν δτι λίθοι δυνατόν νά σχηματισθούν ακόμη καί έάν η σύστασις τής χολής αντιπροσωπεύεται άπό σημεΐον εύρισκόμενον κάτωθεν τής γραμμές ΑΒΓ καί άνωθεν της γραμμής ΔΒΓ. Ώστόσον, σποραδικοί παράγοντες είναι απαραίτητοι διά νά διεγείρουν τήν κατακρήμνισιν τής χοληστερόλης εις τήν περίπτωσιν αυτήν. Πιθανόν μερικοί ασθενείς τών οποίων η σύστασις της χολής ευρίσκεται εντός τής μεταξύ ΑΒΓ?<αί ΔΒΓ ζώνης, νά μήν δημιουργούν ουδέποτε λίθους. Φάσΐ 3η ή ΦΥΣΙΚΗ ή ΚΡΥΣΤΑΛΛΙΚΗ ΦΑΣΙΣ Είναι τό φυσικόν στάδιον τό όποιον άφορα είς τήν μεταβολήν τής καταστάσεως τής χολής άπό άπλήν ύδατικήν φάσιν ύπερκεκορεσμένην είς χοληστερόλην είς σύστημα δύο (ράσεων συνιστάμενον είς ΰγράν χολήν καί κρυστάλλους χοληστερόλης. Αϊ βασικαί διεργασίαι κατά τό στάδιον αυτό είναι πυρηνοποίησις, συσσώρευσις κατακρήμνισις τής χοληστερόλης. Φάσις 4η ή ΦΑΣΙΣ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΝ ΧΟΛΟΑΙΘΟΝ οί καί 'Acpopä είς τήν συγκόλλησιν τών μικρών κρυστάλλων είς μακροσκοπικούς λίθους. Φάσις 5η fi ΦΑΣΙΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΝ ΧΟΛΟΑΙΘΟΝ Άφορα είς τήν εμφάνισιν τών κλινικών συμπτωμάτων. *Η δΐ,άγνωσις του 2ου σταδίου δύναται νά γίνη διά της εφαρμογής τής μεθόδου τοϋ Lyon 106 ως αύτη έχρησιμοποιήθη ύπό των Thistle, Schoenfield 7, Vlahcevic καί συνεργατών 1α7,διά τής κατόπιν εισαγωγής 12δακτυλικοΰ σωλήνος συλλογής χολής διοχετευόμενης έκ τής χοληδόχου κύστεως μετά δόσεως χολοκυστοκινίνης καί ακολούθως μικροσκοπικής καί βιοχημικής εξετάσεως τής χολής 5 ' *Εάν ή χοληδόχος περιέχη χολήν ύπερκεκορεσμένην είς χοληστερόλην μέ τά κριτήρια τής είκόνος 17 άλλα δέν περιέχει κρυ-

46 42 *c χ Ρ > ρ Ρ δ ι Ρ Ρ ι- ι ω b ρ? Ρ χ»8 χ ο r< Ρ ο»e ο χ Η» a Η W ρ ω P O P ω> α Ρ a ο w ο α. ti ρ Q. θ- ι- ω ΐ ρ μ Η ^ Ο Η χ <; χ b «Ρ ι ι a ω Ρ Φ 3 μ ti Ρ 3 p a. ) Ρ Η θ- β Ρ 8 ο ο. Ρ U 1 >- 8 Ρ Ο χ > 8 l b a s- Ρ ρ Ρ χ ω ω ο Nr Ρ r< χ ρ S Ο Ρ W Η Χ!- W 3 ω b? >»Ρ M d? ω ϊ~ ω ε to»ρ U) ω ρ ο υ> χ Ρ Ρ b ^ Ρ ο ^< χ.-< b <-/)»OOP χ ο. ο >- χ α? Ρ s *Ρ Μ Ρ r< Ι Ι -ν. 8 W Ρ ΡCM J Ρ Ρ Q. ιη θ Ο >- Ρ Ρ 8 "? α. Μ α. ω ο. 'Ρ Ρ ω ρ «ο?- #< ο «H a p ο * ρ ϊ> <ο f Ρ Ρ ο Ρ ο ω ω χ ^< ^< Ρ Ρ *Ρ -< ο ο 8 8 χ ρ ο χ μ μ ο χ ρ er b ρ ^: ρ ρ χ υ> ρ ο ο ω ο 3 ο. χ Χ <3»ρ Χ d? Χ b Ι ω b *Ρ ω ρ ω χ ο α. 8 1=; ΙΛ!p Χ ι ι fcp Ρ ω t- 8 Ρ ω 3 Ρ Η ω ti Ρ- Ρ ω ρ <Ρ b β-8 e Ρ W.J 8 3 Ο Ρ ρ ο χ Ρ χ Μ Ρ Η b Μ Ρ Ο CT χ Μ Ρ H Ρ C χ ι ι Ο 8 Ι Ρ Η r< β a *8 ΙΛ Χ Ρ (Τ > b r< u> ρ»ο Ρ Ρ Q. Ο. b a χ ω (TX Η ρ w b Ο Lfl Ρ e t* Ρ b r< ο b Ρ ο? Ρ? Χ er ω ρ ο. α.»e: ρ Ρ 3 Ο. 3 t=! b χ < ι J ι ω a ω Η ι- ρ ο ω b Ρ ρ ω r< ρ α. ο ^ ο Χ χ ρ ω ι/> *< χ J Ρ ο α ω ρ χ ω << ti Ρ "Ό Χ Ρ Ρ Ο. ι P I I I ω Ρ ι Ρ ο Η Ρ ρ χ,< ω α ο Χ χ ρ χ ο ρ ω ρ α. ω w ρ ρ a 8 Ρ 13 =8 Ρ Ρ ti Ο Χ Η θ- χ ρ u a P U ρ ρ u à Χ s ο ο -Ρ >- ρ χ ω ο Χ b χ Η --«ω ο»8 Ρ b CM ο α ι- 3 ρ Ή 0 χ b Φ χ ι Ι ι Ι i l ρ ω ω» Ο Ρ Χ Ν Η ρ α. ω «ρ ο b o 8 < χ Ρ (Τ ο. ti ρ ω χ Η u μ ω χ ο ω ir ο so jp»ω χ ρ χ b Η ρ ρ ρ ρ ΙΛ χ ω ω»ρ ο ο ρ ->» ι- *Ρ Χ χ b r< Ρ ο!- 8 Ρ ΙΟ Ρ Ρ ( Ν ω ρ ο ο ρ * ο» ω Η XX χ ο ο. ο. Ρ Ρ u e- ω -3 Η Ρ ο Ρ ι ο. χ ti» χ χ >- ρ *ω ρ ω ο. Ρ Ο W μ ρ ω χ ρ ρ ο b ο Λ: Η ο χ Ν 8 Ο-Χ Ο «Γ< Χ»8 b Ρ χ Ρ t- ρ ω b C ι χ»c Ρ χ κ Ρ ο Η μια ω a? Η ω ω ρ-, ε U) _3 0 Ö θ Ö < CD ->? >- Ö -s <

47 43 στάλλους, ò ασθενής δυνατόν νά θεωρηθώ ώς έχων χημικήν άνωμαλίαν. Μία ομάδα τέτοιων ασθενών τό πρώτον έμελετήθησαν μεταξύ νεαρών γυναικών "Ινδιάνων της Αμερικής. Η 3η φάσις διαγιγνώσκεται διά τής ανευρέσεως κρυστάλλων χοληστερόλης είς την λαμβανομένην έκ τού 12δακτύλου χολήν είς ασθενείς οί οποίοι εεχον φυσιολογικήν χολοκυστογραωίαν *Η 4η φάσις διαγιγνώσκεται διά της ανευρέσεως χολολίθων είς τήν χολοκυστογραφίαν. Η 5η φάσις διαγιγνώσκεται διά της εμφανίσεως των κλινικών σημείων καί συμπτωμάτων της χολολιθιάσεως Δ ΠΙΘΑΝΟΙ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΧΟΑΗΣΤΕΡΙΝΙΚΟΝ ΧΟΛΟΛΙΘΩΝ Υπάρχουν τουλάχιστον έε κατηγορίαι παθοφυσιολογικών ανωμαλιών, αϊ όποΐαι είναι είς θέσιν νά οδηγήσουν εις άνώμαλσν σύστασιν χολής καί τελικώς είς τήν δημιουργίαν χοληστερινικών λίθων 109 ""Ολα καταλήγουν είς ύπερ3ολικήν ποσότητα χοληστερόλης έν σχέσει προς τά χολικά άλατα καί φωσφολιπίδια, ούτως ώστε, ή χολή της χοληδόχου νά γίνεται ύπερκεκορεσμένη" Φυσιολογικώς έν άτομον βάρους 7Q Kgr εκκρίνει περίπου 0,7 gr χοληστερόλης καί 8 gr φωσφολιπιδίων τό 24ωρον "Υπάρχει μία σημαντική σχέσις μεταξύ τής συστάσεως της χολής καί της εκκρίσεως τών χολικών α λάτων "Οσον μικρότερα ή έκκρισις χολικών αλάτων, τόσον περισσότερον ύπερκεκορεσμένην χολήν λαμβάνομεν Τοοτο εμφαίνηται είς τήν είκόνα 18 έκ μελετών έπί σκύλων 110, πιθήκων"* 2 ' 61 ' 111 καί ανθρώπων 12 ' 79, "3-115 Κατά τήν διάρκειαν της νυκτός, ò βαθμός εκκρίσεως χολικών αλάτων διαδοχικώς μειούμενος, συντελεί είς τήν αΰεησιν του κορεσμού της χοληστερόλης Τό αυτό δυνατόν νά συμβαίνη και έπί νηστείας ηατά τήν οποίαν ώς γνωστόν ή^έκκρισις τών χολικών α λάτων μειοΰται (ίδε μεταβολισμός χολ αλάτων) Είς τήν περίπτωσιν αυτήν μερικοί φυσιολογικοί άνθρωποι δυνατόν νά έχουν ύπερκεκορεσμένην χολήν είς χοληστερόλην έπί μικρόν χρονικόν διάστημα ΤοΟτο δέν είναι άρκετόν διά νά παραχθούν λίθοι καθ όσον ή μικρά ποσότης ύπερκεκορεσμένης χολής μείγνυται μετά μεγάλης πο-

48 44 σότητος φυσιολογικές χολής είς τήν χοληδόχον κυστιν, μέ αποτέλεσμα μίαν κυρίαν σύστασιν χολής ή οποία είναι μή κεκορεσμένη Η μέση 24/ωρος δκκρισις τών χβλικων αλάτων εγναι τό γινόμενον τής ολικές εκκρίσεως των χολικών αλάτων (Ρ) είς γραμμάρια έπί τοϋ αριθμού των κύκλων (C) τής δεξαμενές αυτής εντός του 24ώρου (PxC). Αύτη δυνατόν νά είναι χαμηλή οφειλομένη είς δύο ίδιαιτέρους λόγους: CD Είς τήν έλάττωσιν τής ολικής δεξαμενές των χολικών αλάτων, ή οποία κυκλοφορεί μέ φυσιολογικών συχνότητα καί (2) είς μίαν φυσιολογικήν δεξαμενήν, ή οποία κυκλοφορεί νωχελικώς Νεώτεραι τεχνικαί παρέχουν τήν δυνατότητα προσδιορισμού τοο μεγέθους της δεξαμενής τών χολικών αλάτων, τόν βαθμόν συνθέσεως, καί τόν βαθμόν άπεκκρίσεως τών χολικών αλάτων διά τών κοπράνων καί της χοληστερόλης είς τόν ύγια όργανισμόν Δι αφαιρέσεως τοϋ ποσοϋ τών χολικών αλάτων τά οποία απεκκρίνονται διά τών κοπράνων άπό τοο ποσοϋ της εκκρίσεως τών χολικών αλάτων, δυνάμεθα νά ύπολογίσωμεν τό ποσόν τών χολικών α λάτων, τό οποίον επιστρέφει είς τό ήπαρ ημερησίως Αϊ φυσιολογικαι τιμαί δίδονται εις τόν πίνακα V 101. Η παρούσα γνωσις τοϋ μεταβολισμού τών χολικών αλάτων είς λιθιασικους ασθενείς επιτρέπει τήν κατάταξιν πλέον της λιθιάσεως έκ χοληστερινικών λίθων είς eg (6} διαφορετικούς τύπους βασιζόμενους είς διαφόρους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς παραγωγής ύπερκεκορεσμένης χολής (Πίναξ V) 8 ' Τύπος 1: Υπερβολική απώλεια χολικών αλάτων (Είκ 13,Δ) Υπερβολική απώλεια χολικών αλάτων, ώς συμβαίνει είς τήν έκτομήν τοϋ είλεοΰ, ένεκα ώρισμένων νοσημάτων τοϋ είλεοϋ ώς και έπί συριγγίων τοϋ είλεοϋ ή παράκαμψιν αύτοϋ, έχουν ώς άποτέ? ζ- σμα άπώλειαν της δεξαμενής τών χολικών αλάτων και έπομένίος ΤΤΧ λύ μικρόν βαθμόν ηπατικής επαναφοράς Η σύνθεσις τών χολικών οξέων αυξάνει είς τό μέγιστον (περί τά 5 gr/24 h), ή όποια δέν είναι είς θέσιν νά αναπλήρωση τήν άπώλειαν Ούτως, ή δεξαμενή παραμένει ελλειμματική, ò βαθμός εκκρίσεως χολικών αλάτων είναι χαμηλός καί ή χολή καθίσταται ύπερκεκορεσμένη Ο μηχανισμός αυτός πιθα»ώς επεξηγεί τήν ηύξημένην συχνότητα της νόσου είςει-

49 45 %KôPeîMoi «ο loo \TTePMJPeSM6NH AKOPëÎTOÏ 50 ^ Ili- ο io ao 3o y o K0P SMOÎ ΒΑΘΜΟΙ ΚΚΡΙί β5. ΧΟΛΙΚΙΝ ΑΛΑΤΒΝ Cgn/ήρίρ.) «ο 100 5οο Β. YirePkopeiMeHH AKopeiTO«. ι ι ι ι ι ι ι ι Γ 5θ too ΤΤΙΘΗΚΟ* KYÄW τ ι 150 ΒΑΘΜΟΙ eickpiieat ΧΟΛΙΚΒΝ ΑΛΑΤΟΝ C-mMo / <5i/^ep.) Εικ. 18. Σχέσεις μεταξύ βαθμοϋ εκκρίσεως χολικών αλάτων καί κορεσμοο χοληστερόλης τη"ς χολής (εκ βυβλ. 110,111,112). Α. Ή μετρηθεΐσα σχέσις μεταξΰ τοΐ> βαθμοό εκκρίσεως των χολικών αλάτων εις gr/2h h/70 kgr βάρ. αντιπαραβάλλεται, με τη'ν εκατοστιαία άναλογίαν κορεσμοί) της χοληστερόλης εις την χολην. Κατά τη'ν νήστευαν ò βαθμός εκκρίσεως μειοΰταυ καί ή χολή γίνεται περισσότερον κεκορεσμένη ακόμη καί υιιερκεκορεσμένη. "Οταν ό άσθενη'ς σιτίζεται, ό βαθμός εκκρίσεως χολικών αλάτων εεναι υ ψηλός καί ή χολή' άρκετα' ακόρεστος, λεοεκτομηθέντες ασθενείς και έπί παθήσεων του είλεοϋ 1 1 1,, 1 Ζ 0 ' 'Ορισμένα φάρμακα ώς ή χολεστυραμίνη και άλλαι ουσίαι ώς λιγνίνη, δυνατόν επίσης νά ενοχοποιηθούν διά χολολιθίασιν, καθόσον αί ούσΐαι αύται κατακρατούν τά χολικά άλατα εις τό δντερον έμ~ ποδίζουσαι μερικώς την έπαναρρόφησίν των καί προκαλουσαι ποικίλους βαθμούς απώλειας χολικών αλάτων. Τύπος 2. 'Υπερευαίσθητος παλλίνδρομος άλληλεπίδρασις τών χολικών αλάτων "Οτε ή ηπατική επαναφορά κατέλθη κάτωθεν ενός επιπέδου, ή

50 46 σύνθεσις των χολικών αλάτων αυξάνεται ôta νά αύξηθή ò βαθμός εκκρίσεως καί ούτως επανέρχεται είς τό φυσιολογικόν Εάν ή έλάττωσις της ηπατικές επαναφοράς εϊναι τό αποτέλεσμα ηύξημένης άπωλείας, ή δεξαμενή χολικών αλάτων καί δ βαθμός εκκρίσεως δύναται νά παραμείνη φυσιολογικός μέ τήν προΰπόθεσιν, ότι ή. απώλεια δέν εεναι μεγαλύτερα τΐΐς δυνατότητος τοο ήπατος, νά αναπλήρωση αυτήν"* Οοτω μικραί αυξήσεις είς τήν άπώλειαν χολικών αλάτων ώς συμβαίνει μέ μικράς δόσεις χολεστυραμίνης, μικράς έκτομάς είλεοο ή Εσως είλεακή παράκαμψιν,άναπληρούνται μέ τΐύξημένην σύνθεσιν καί ή σύστασις της χολής είναι ακόρεστος Ωστόσον, ορισμένοι ασθενείς αναπτύσσουν χαμηλήν δεξαμενήν χολικών αλάτων καί ώς έκ τούτου χαμηλήν έπαναφοράν, άλλα ή σύνθεσις ύπό του ήπατος δέν άνάπληρογ τό έλλειμμα 122 Οδτοι φαίνεται νά έχουν εν "ύπερευαίσθητον παλλίνδρομον άλληλεξαρτώμενον μηχανισμόν" κατά τόν οποίον μικρός βαθμός επαναφοράς χολικών α λάτων είς τό ήπαρ προκαλεί μείωσιν της συνθέσεως των χολικών ο ξέων 8 Ο παθογενετικός μηχανισμός, ò όποιος επεξηγεί τόν 2ον τύπον είναι ώς ακολούθως: Οι ασθενείς αρχικώς έχουν φυσιολογικήν εκκρισιν καί μέγεθος δεξαμενής 8 Αναπτυσσόμενη όμως ή υπερευαίσθητος παλλίνδρομος άλληλεξάρτησις, ò ασθενής χάνει περισσότερον χολικόν όξύ άπό ότι παράγει καί εγκαθίσταται διά μίαν περίοδον άρνητικόν ίσοζύγιον χολικού οξέος Τότε έν νέον στάδιον εγκαθίσταται χαρακτηριζόμενον άπό χαμηλήν δεξαμενήν, εκκρισιν χολικών αλάτων καί μειωμένην ήπατικήν έπαναφοράν Αποτέλεσμα της μειωμένης αυτής εκκρίσεως είναι ή σύστασις τής χολής νάγίνεται ύπερκεκορεσμένη Τύπος 3 Υπερβολική έκκρισις χοληστερόλης Ωρισμένοι ασθενείς έχουν φυσιολογικήν ή μεγαλυτέραν δεξαμενήν και φυσιολογικήν εκκρισιν χολικών αλάτων, άλλα έχουν ύ- ψηλόν βαθμόν εκκρίσεως χοληστερόλης Η παχυσαρκία ή οποία αυξάνει τήν σύνθεσιν τής χοληστερόλης, έχει δειχθεί άπό τόν Bennion καί Grundy 115, ότι αυξάνει καί τήν εκκρισιν αυτής μέ αποτέλεσμα ύπερκεκορεσμένη χολή Μερικοί άπό τους παχύσαρκους αυτούς ασθενείς έχουν τιμάς εκκρίσεως χοληστερόλης μεγαλυτέρας

51 47 τον 2,5 gr/24(ûpov Εάν ò παχύσαρκος περαιτέρω έπιστρέψη είς τό φυσιολογικόν του βάρος, ή χολή του καθίσταται σημαντικώς δλιγώτερον κεκορεσμένη 115 Ταχεία απώλεια βάρους προάγει τήν έκκρισιν χοληστερόλης καί μειώνει τόν ύπερκορεσμόν είς μερικούς ασθενείς 11 ". Η διαιτητική πρόσληψις χοληστερόλης ίσως είναι σπουδαίος παράγων διά τήν αΰξησιν τής χοληστερόλης xfir χολής ως αποδεικνύεται ôta πολλών εργασιών Αύται εκφράζουν την άντίληψιν, δτι δσον μεγαλύτερα είναι ή θεομιδική πρόσληψις,τόσον μεγαλύτερος καί ò κορεσμός της χοληστερόλης 111 *' 123 Τέλος,φάρμακα ώς ή κλοφιβράτη (ATROMID-S ή έθυλ-χλωροωαινοξυισοβουτυρικόν οξύ) ή άλλα ομοίως δρώντα, φαίνονται νά μετακινούν ποσότητες χοληστερόλης καί νά αυξάνουν τά επίπεδα αυτής είς τήν χολή ν ΤοΟτο διεπιστώθη είς ασθενείς λαμβάνοντας χρονίως φάρμακα της ο μάδος αυτής καί οί όποιοι ανέπτυξαν χοληστερινικους λίθους 12 " Τύπος 4 Μεικτή βλάβη Οί Ι\διάνοι της Αμερικής καί μερικοί άπό τους Δυτικούς λαούς, οί οποίοι σχηματίζουν χοληστερινικους λίθους έχουν διπλήν άνωμαλίαν, ήτοι, ένα συνδυασμόν τοϋ τύπου 2 και τύπου 3 Οί α σθενείς οδτοι έχουν έλάττωσιν της εκκρίσεως των χολικών αλάτων καί ύφηλήν τιμήν εκκρίσεως χοληστερόλης "Εγινε παραδεκτόν,ότι πιθανόν νά ύπάρχη ανωμαλία εις τήν μετατροπήν τής χοληστερόλης είς χολικόν οξύ εις τους ασθενείς αυτούς, "μέ αποτέλεσμα υπερβολική έκκρισιν χοληστερόλης άφ ενός καί ανεπαρκή σύνθεσιν χολικών οξέων άφ έτερου 113 Τύπος 5 Ταχεία κυκλοφορία τών χολικών αλάτων μέ μείωσιν τοϋ μεγέθους τής δεξαμενής Απεδείχθη είς μερικούς ασθενείς, δτι ή έκκρισις χολικών ο ξέων παραμένει σταθερά δι'αυξήσεως τοο ρυθμοϋ τής έντεροηπατικής κυκλοφορίας 125 ' 126 Οί έρευνηται αυτοί πιστεύουν ότι οίλίθοι είναι αποτέλεσμα τής μικρας δεξαμενής χολικών αλάτων και όχι τής μικρας εκκρίσεως 0 παθογενετικός μηχανισμός εγναι ò ακόλουθος : Αρχικώς διεγείρεται εντόνως καί ή χοληδόχος κύστις προς σύσπασιν καί τό έντερον καί προκαλείται ταχεία κυκλοφορία τής

52 48 δεξαμενής Η δκκρισις αυξάνεται μέ αποτέλεσμα τήν μεγάλην έ- παναφοράν χολικών αλάτων είς τό ήπαρ Τό ήπαρ υπό τήν έπίδρασιν τής μεγάλης επαναφοράς μειώνει, τήν σύνθεσιν και αυξάνει ως έκ τούτου τήν περίοδον τοο αρνητικού ισοζυγίου χολικών αλάτων, δτε ëv νέον σταθερόν στάδιον εγκαθίσταται, χαρακτηριζόμενον άπό μειωμένην άλλα ταχέως κυκλοφορούσαν δεξαμενήν μέ φυσιολογικόν ρυθμόν εκκρίσεως Υπ αύτάς τάς συνθήκας ή 24ωρος σύστασις τής χολής θά είναι μή κεκορεσμένη. Ωστόσο, κατά τήν διάρκειαν τής νηστείας ή μικρή δεξαμενή χολικών αλάτων αναμειγνύεται μέ τήν σχετικώς μεγάλην ποσότητα δυναμικώς ύπερκεκορεσμένηε χολής προερχομένηε άπό τό ήπαρ Ούτως, ή σύστασις της χολής τηε χοληδόχου ή οποία ακόλουθεü τήν νηστείαν δύναται νάείναι ύπερκεκορεσμενη &ν καί ή κατά τό 24ωρον παραγόμενη χολή δέν εεναι Αυτή ή ύπόθεσις εγναι ελκυστική καί χρήζει περαιτέρω εκτιμήσεως ειδικώς είς ο,τι άφορα είς τόν αριθμόν των ασθενών των εχόντων τήν άνωμαλίαν αυτήν και τήν αίτίαν τής ταχέως κυκλοφορούσης δεξαμενής Τύπος 6 Πρωτογενείς βλάβες της χοληδόχου κύστεως,πόρων ή σφιγκτήρων Εξωηπατική χολολιθιασις Η χοληδόχος κύστις, ô σφιγκτήρ τού Oddi,καί οί πόροι, δυνατόν νά ενοχοποιηθούν διά τήν δημιουργίαν λίθων Φλεγμονή συνοδευομένη μέ πρωτογενή χολοκυστίτιδα δυνατόν νά εγναι ή αίτια απορροφήσεως χολικών αλάτων 127 ' 128 καί λιπιδίων ή άποικοδομήσεωε αυτών, είς τρόπον ώστε νά μετατρέπεται η φυσιολογική ηπατική χολή είε ύπερκεκορεσμενη εντός τής χοληδόχου κύστεωε. Οί μηχανισμοί αυτοί δέν έχουν διαπιστωθώ είς τόν άνθρωπον άλλα ή ι άπορρόφησιε των χολικών αλάτων είε τήν χοληδόχον φαίνεται νά είναι ή αίτία χολολίθων είς μύες τρεφόμενους διά χοληστερόλης καί χολικού οξέος 129 Οι παράγοντες αυτοί εϋναι αρκετά σημαντικοί, δτε οί λίθοι σχηματίζονται εί-ς τήν χοληδόχον κύστιν Η χολοκυστΐτις, ακόμη καί ό απλούς ερεθισμός τοΰ βλεννογόνου, προκαλεί άπορρόφησιν των χολικών αλάτων ή χημικήν μεταβολήν των λιπιδίων, ενισχύει δέ τόν ύπερκορεσμόν και αυξάνει τόν σχηματισμόν χολολίθων Επίσης τούτο δυνατόν νά οδήγηση είς τήν δημιουργίαν χοληστερινικών χολολίθων πέριξ χολολίθων έκ χόλο-