ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Benlysta 120 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Benlysta 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Benlysta 120 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 120 mg μπελιμουμάμπης. Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα περιέχει 80 mg μπελιμουμάμπης ανά ml. Benlysta 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 400 mg μπελιμουμάμπης. Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα περιέχει 80 mg μπελιμουμάμπης ανά ml. Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο, IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο παράγεται σε κυτταροκαλλιέργεια θηλαστικών (NS0) μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Λευκή έως υπόλευκη κόνις. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Benlysta ενδείκνυται ως πρόσθετη θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με ενεργό, θετικό για αυτοαντισώματα συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), με υψηλό βαθμό ενεργότητας της νόσου (π.χ. θετικά αντι-dsdna αντισώματα και χαμηλό συμπλήρωμα), παρά την κλασική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με Benlysta θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από εξειδικευμένο ιατρό, με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία του ΣΕΛ. Η έγχυση του Benlysta θα πρέπει να γίνεται από έμπειρο επαγγελματία υγείας, εκπαιδευμένο στην έγχυση φαρμάκων. Η χορήγηση του Benlysta μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αντιδράσεις έγχυσης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά ασθενών που εμφάνισαν συμπτώματα οξείας υπερευαισθησίας αρκετές ώρες μετά την χορήγηση της έγχυσης. Έχει επίσης παρατηρηθεί επανεμφάνιση κλινικά σημαντικών αντιδράσεων μετά την κατάλληλη αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.8). Για το λόγο αυτό, το Benlysta θα πρέπει να χορηγείται σε χώρο με άμεσα διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης τέτοιων αντιδράσεων. Οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό κλινική παρακολούθηση για παρατεταμένη χρονική περίοδο (για αρκετές ώρες), τουλάχιστον μετά τις 2 πρώτες εγχύσεις, λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα κάποιας αντίδρασης με καθυστερημένη έναρξη. 2

3 Οι ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta θα πρέπει να ενημερώνονται για τον δυνητικό κίνδυνο σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή υπερευαισθησίας και την πιθανότητα καθυστερημένης έναρξης ή επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Το φύλλο οδηγιών χρήσης θα πρέπει να παρέχεται στον ασθενή κάθε φορά που χορηγείται το Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.4). Δοσολογία Προθεραπεία, η οποία περιλαμβάνει αντισταμινικό, με ή χωρίς αντιπυρετικό, μπορεί να χορηγηθεί πριν την έγχυση του Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.4). Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 10 mg/kg Benlysta τις Ημέρες 0, 14 και 28, και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες. Η κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται συνεχώς. Το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Benlysta θα πρέπει να εξετάζεται εάν δεν υπάρχει βελτίωση στον έλεγχο της νόσου μετά από 6 μήνες θεραπείας. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (>65 ετών) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta στους ηλικιωμένους, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας >65 ετών περιορίζονται σε <1,6% του μελετώμενου πληθυσμού. Συνεπώς, η χρήση του Benlysta σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Σε περίπτωση που η χορήγηση του Benlysta σε ηλικιωμένους ασθενείς κριθεί απαραίτητη, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία Η μπελιμουμάμπη έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΣΕΛ και νεφρική δυσλειτουργία. Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται, ωστόσο, προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, λόγω έλλειψης δεδομένων (βλέπε παράγραφο 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με το Benlysta σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, δεν θεωρείται πιθανό να απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2). Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Benlysta σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας μικρότερης των 18 ετών) δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Το Benlysta χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση, και πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί πριν τη χορήγησή του. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση, την αραίωση και τη φύλαξη του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6. Το Benlysta πρέπει να χορηγείται με έγχυση σε διάστημα 1 ώρας. Το Benlysta δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (bolus). Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να επιβραδύνεται ή και να διακόπτεται αν ο ασθενής εμφανίσει αντίδραση έγχυσης. Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, εάν ο ασθενής εμφανίσει ανεπιθύμητη αντίδραση που μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

4 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το Benlysta δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες ομάδες ασθενών και δεν συνιστάται σε: σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου (βλέπε παράγραφο 5.1) HIV ιστορικό ή ενεργό ηπατίτιδα Β ή C υπογαμμασφαιριναιμία (IgG <400 mg/dl) ή ανεπάρκεια IgA (IgA <10 mg/dl) ιστορικό μεταμόσχευσης μείζονος οργάνου ή μεταμόσχευσης αιμοποιητικών/ βλαστοκυττάρων/μυελού των οστών ή μεταμόσχευσης νεφρού. Ταυτόχρονη χρήση με στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων ή με κυκλοφωσφαμίδη Το Benlysta δεν έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με άλλη στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων ή με ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη. Εάν το Benlysta συγχορηγηθεί με άλλη στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων ή με κυκλοφωσφαμίδη, απαιτείται προσοχή. Αντιδράσεις έγχυσης και αντιδράσεις υπερευαισθησίας Η χορήγηση του Benlysta μπορεί να οδηγήσει σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας και σε αντιδράσεις έγχυσης που μπορεί να είναι σοβαρές και θανατηφόρες. Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του Benlysta και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2). Ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας είναι μεγαλύτερος κατά τις δύο πρώτες εγχύσεις, ωστόσο, ο κίνδυνος θα πρέπει να λαμβάνεται υπ όψη σε κάθε χορηγούμενη έγχυση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρής υπερευαισθησίας, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο. Πριν την έγχυση του Benlysta, μπορεί να χορηγηθεί προθεραπεία, η οποία περιλαμβάνει αντισταμινικό, με ή χωρίς αντιπυρετικό. Δεν υπάρχει επαρκής γνώση που να τεκμηριώνει αν η προθεραπεία μειώνει τη συχνότητα ή τη βαρύτητα των αντιδράσεων έγχυσης. Στις κλινικές μελέτες, σοβαρές αντιδράσεις έγχυσης και υπερευαισθησίας εμφάνισε περίπου το 0,9% των ασθενών, οι οποίες περιελάμβαναν αναφυλακτική αντίδραση, βραδυκαρδία, υπόταση, αγγειοοίδημα και δύσπνοια. Οι αντιδράσεις έγχυσης ήταν συχνότερες στη διάρκεια των δύο πρώτων εγχύσεων και έτειναν να μειώνονται κατά τις επόμενες εγχύσεις (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί περιστατικά ασθενών που εμφάνισαν συμπτώματα οξείας υπερευαισθησίας αρκετές ώρες μετά την χορήγηση της έγχυσης. Έχει επίσης παρατηρηθεί επανεμφάνιση κλινικά σημαντικών αντιδράσεων μετά την κατάλληλη αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.8). Για το λόγο αυτό, το Benlysta θα πρέπει να χορηγείται σε χώρο με άμεσα διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης τέτοιων αντιδράσεων. Οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό κλινική παρακολούθηση για παρατεταμένη χρονική περίοδο (για αρκετές ώρες), τουλάχιστον μετά τις 2 πρώτες εγχύσεις, λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα κάποιας αντίδρασης με καθυστερημένη έναρξη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το γεγονός ότι είναι πιθανό να εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, είτε κατά την ημέρα της έγχυσης είτε κατά την επόμενη ημέρα, καθώς και για τα πιθανά σημεία και συμπτώματα και την πιθανότητα επανεμφάνισης.. Θα πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα, εάν εμφανίσουν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα. Το φύλλο οδηγιών χρήσης θα πρέπει να παρέχεται στον ασθενή κάθε φορά που χορηγείται το Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.2). Μη οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου έχουν επίσης παρατηρηθεί και περιλαμβάνουν συμπτώματα όπως εξάνθημα, ναυτία, κόπωση, μυαλγία, κεφαλαλγία και οίδημα προσώπου. 4

5 Λοιμώξεις Ο μηχανισμός δράσης του Benlysta θα μπορούσε να αυξήσει τον ενδεχόμενο κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων. Οι γιατροί θα πρέπει να επιδεικνύουν προσοχή όταν εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης του Benlysta σε ασθενείς με χρόνιες λοιμώξεις ή με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν οποιαδήποτε θεραπεία για χρόνια λοίμωξη, δεν θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με Benlysta. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν λοίμωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με Benlysta, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Ο κίνδυνος από τη χρήση του Benlysta σε ασθενείς με ενεργό ή λανθάνουσα φυματίωση, δεν είναι γνωστός. Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) έχει αναφερθεί με το Benlysta στη θεραπεία του ΣΕΛ. Οι γιατροί θα πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν PML, τα οποία μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά από τους ασθενείς (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οποιοδήποτε από αυτά τα νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα συμπτώματα ή σημεία και αν εμφανιστούν τέτοιου είδους συμπτώματα/σημεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο και εφαρμογής κατάλληλων διαγνωστικών μέτρων για PML. Εάν υπάρχει υποψία για PML, η περαιτέρω χορήγηση πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλεισθεί η PML Ανοσοποίηση Για διάστημα 30 ημερών πριν τη θεραπεία με Benlysta ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν θα πρέπει να χορηγούνται εμβόλια ζώντων οργανισμών, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική ασφάλεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δευτεροπαθή μετάδοση λοίμωξης από άτομα που λαμβάνουν εμβόλια ζώντων οργανισμών σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta. Με βάση το μηχανισμό δράσης της, η μπελιμουμάμπη ενδέχεται να επηρεάζει την ανταπόκριση στην ανοσοποίηση. Η αποτελεσματικότητα τυχόν συγχορηγούμενου εμβολιασμού σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta, δεν είναι γνωστή. Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το Benlysta δεν επηρεάζει σημαντικά την ικανότητα διατήρησης προστατευτικής ανοσολογικής ανταπόκρισης σε εμβολιασμούς που γίνονται πριν τη χορήγηση του Benlysta. Σε μία υπομελέτη βρέθηκε ότι, μία μικρή ομάδα ασθενών που είχε προηγουμένως λάβει αντιτετανικό, πνευμονιοκοκκικό ή αντιγριπικό εμβόλιο, διατηρούσε προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων μετά τη θεραπεία με Benlysta. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την ικανότητα των ασθενών που λαμβάνουν Benlysta να αναπτύξουν προστατευτική ανταπόκριση στα εμβόλια. Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές Ανοσορρυθμιστικά φάρμακα περιλαμβανομένης της μπελιμουμάμπης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με μπελιμουμάμπη σε ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια. Ασθενείς με κακόηθες νεόπλασμα εντός των τελευταίων 5 ετών, δεν έχουν μελετηθεί, με εξαίρεση ασθενείς με βασικοκυτταρικό ή πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος ή καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έχει αφαιρεθεί πλήρως ή αντιμετωπιστεί επαρκώς. Περιεκτικότητα σε νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι ελεύθερο νατρίου. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες 5

6 Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Benlysta, και για διάστημα τουλάχιστον 4 μηνών μετά την τελευταία δόση. Κύηση Τα στοιχεία από τη χρήση του Benlysta σε έγκυες γυναίκες, είναι περιορισμένα. Επίσημες μελέτες δεν έχουν πραγματοποιηθεί. Με εξαίρεση την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση, δηλ. τη μείωση των Β κυττάρων, μελέτες σε πιθήκους δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις σε ότι αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Benlysta δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν το Benlysta απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή αν απορροφάται συστηματικά μετά τη λήψη του. Ωστόσο, η μπελιμουμάμπη ανιχνεύθηκε στο γάλα θηλυκών πιθήκων που ελάμβαναν 150 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Επειδή τα μητρικά αντισώματα (IgG) απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συστήνεται η λήψη απόφασης για το αν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή αν πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με Benlysta, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση του Benlysta στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η επίδρασή του στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα, δεν έχει αξιολογηθεί επισήμως σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Με βάση τη φαρμακολογία του Benlysta, δεν αναμένεται επιβλαβής δράση σε τέτοιες δραστηριότητες. Η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Benlysta, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας των ασθενών να εκτελούν δραστηριότητες που απαιτούν κριτικές, κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια του Benlysta σε ασθενείς με ΣΕΛ έχει αξιολογηθεί σε 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω, αντικατοπτρίζουν την έκθεση στο Benlysta 10 mg/kg σε 674 ασθενείς με ΣΕΛ, συμπεριλαμβανομένων 472 ασθενών που εκτέθηκαν στο φάρμακο για τουλάχιστον 52 εβδομάδες. Τα δεδομένα ασφάλειας που παρουσιάζονται, περιλαμβάνουν και δεδομένα πέραν της Εβδομάδας 52 για ορισμένους ασθενείς. Δεδομένα από μετεγκριτικές αναφορές συμπεριελήφθησαν επίσης. Οι ασθενείς ελάμβαναν Benlysta 10 mg/kg ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 ώρας, κατά τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες για 52 εβδομάδες. Η πλειοψηφία των ασθενών ελάμβανε επίσης μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες συγχορηγούμενες θεραπείες για τον ΣΕΛ: κορτικοστεροειδή, ανοσορρυθμιστικά, ανθελονοσιακά, και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. 6

7 Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 93% των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε 92% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (σε 10% των ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν θεραπεία με Benlysta συν κλασική θεραπεία, και σε ποσοστό 1% μεγαλύτερο από αυτό του εικονικού φαρμάκου) ήταν ναυτία, διάρροια και πυρεξία. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7%, τόσο στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta όσο και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω κατά σύστημα οργάνου MedDRA και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας που χρησιμοποιούνται είναι: Πολύ συχνές > 1/10 Συχνές 1/100 έως < 1/10 Όχι συχνές 1/1.000 έως < 1/100 Σπάνιες 1/ έως <1/1000 Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. 7

8 Κατηγορία συστήματος Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες οργάνου Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές Βακτηριακές λοιμώξεις π.χ βρογχίτιδα, κυστίτιδα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Ιογενής γαστρεντερίτιδα, φαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα Λευκοπενία Αντιδράσεις υπερευαισθησίας* Αναφυλακτική αντίδραση, αγγειοοίδημα Μη οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές Κατάθλιψη, αϋπνία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές Πολύ συχνές Όχι συχνές Συχνές Συχνές Ημικρανία Διάρροια, ναυτία Κνίδωση, εξάνθημα Άλγος στα άκρα Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση*, πυρεξία *Ο όρος «αντιδράσεις υπερευαισθησίας» καλύπτει ένα σύνολο όρων, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας και μπορεί να εκδηλωθεί με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως υπόταση, αγγειοοίδημα, κνίδωση ή άλλο εξάνθημα, κνησμός και δύσπνοια. Οι «αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση» καλύπτουν ένα σύνολο όρων και μπορούν να εκδηλωθούν με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως βραδυκαρδία, μυαλγία, κεφαλαλγία, εξάνθημα, κνίδωση, πυρεξία, υπόταση, υπέρταση, ζάλη και αρθραλγία. Λόγω αλληλεπικάλυψης σημείων και συμπτωμάτων, η διάκριση μεταξύ αντιδράσεων υπερευαισθησίας και αντιδράσεων έγχυσης δεν είναι δυνατή σε όλες τις περιπτώσεις. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αντιδράσεις έγχυσης και υπερευαισθησία: Η επίπτωση των αντιδράσεων έγχυσης και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια μιας έγχυσης ή κατά την ημέρα της έγχυσης, ήταν 17% στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 15% στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο, ενώ 1% και 0,3%, αντιστοίχως, χρειάστηκαν μόνιμη διακοπή της θεραπείας. Οι αντιδράσεις αυτές γενικά παρατηρήθηκαν την ημέρα της έγχυσης, αλλά οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί επίσης να εμφανισθούν και την επόμενη ημέρα της χορήγησης. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο. 8

9 Λοιμώξεις: Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων ήταν 70% στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 67% στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο. Οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 3% των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta, και σε ποσοστό τουλάχιστον 1% μεγαλύτερο από των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, κυστίτιδα και ιογενής γαστρεντερίτιδα. Σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν σε 5% των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Λοιμώξεις που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν σε 0,6% των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και σε 1% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Έχουν αναφερθεί ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που ελάμβαναν Benlysta. Λευκοπενία: Η επίπτωση της λευκοπενίας που αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια, ήταν 4% στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 2% στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο. Ψυχιατρικές διαταραχές: Αϋπνία παρατηρήθηκε σε 7% της ομάδας που ελάμβανε Benlysta και σε 5% της ομάδας που ελάμβανε εικονικό φάρμακο. Κατάθλιψη αναφέρθηκε σε 5% και 4% των ομάδων που ελάμβαναν Benlysta και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: Οι παχύσαρκοι ασθενείς [Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) >30 kg/m 2 ] που έλαβαν Benlysta, ανέφεραν υψηλότερα ποσοστά ναυτίας, εμέτου και διάρροιας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και συγκριτικά με τους ασθενείς φυσιολογικού σωματικού βάρους (ΒΜΙ 18,5 έως 30 kg/m 2 ). Από τις γαστρεντερικές αυτές διαταραχές σε παχύσαρκους ασθενείς, καμία δεν ήταν σοβαρή. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλουςκινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με υπερδοσολογία του Benlysta. Δύο δόσεις έως και 20 mg/kg χορηγούμενες με διαφορά 21 ημερών με ενδοφλέβια έγχυση έχουν χορηγηθεί σε ανθρώπους, χωρίς αύξηση της επίπτωσης ή της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, σε σύγκριση με τις δόσεις των 1, 4 ή 10 mg/kg. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας από λάθος, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαμβάνουν κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA26 Μηχανισμός δράσης Το Benlysta είναι ένα ανθρώπινο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, ειδικό για μία πρωτεΐνη, το διαλυτό διεγέρτη των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων (BLyS, γνωστό επίσης ως BAFF και TNFSF13B). Το Benlysta αναστέλλει τη δέσμευση του διαλυτού BLyS, ενός παράγοντα επιβίωσης των Β κυττάρων, στους υποδοχείς του στα Β κύτταρα. Το Benlysta δεν δεσμεύει άμεσα τα Β κύτταρα, αλλά δεσμεύοντας τον BLyS, αναστέλλει την επιβίωση των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αυτοαντιδραστικών Β κυττάρων και μειώνει τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα που παράγουν ανοσοσφαιρίνες. 9

10 Τα επίπεδα του BLyS είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΣΕΛ και άλλες αυτοάνοσες νόσους. Συσχέτιση υπάρχει μεταξύ των επιπέδων BLyS του πλάσματος και της ενεργότητας της νόσου. Η σχετική συμβολή των επιπέδων του BLyS στην παθοφυσιολογία του ΣΕΛ, δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Μεταβολές στους βιολογικούς δείκτες παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές. Σε ασθενείς με υπεργαμμασφαιριναιμία, αποκατάσταση των επιπέδων IgG, παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 σε 49% και 20% των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Από τους ασθενείς με αντι-dsdna αντισώματα, 16% εκείνων που ελάμβαναν Benlysta αρνητικοποίησαν τα αντι-dsdna, έναντι 7% εκείνων που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, έως την Εβδομάδα 52. Στους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος, αποκατάσταση των C3 και C4 παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 σε 38% και 44% των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και σε 17% και 19% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, μετρήθηκαν μόνο τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης. Για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgA, παρατηρήθηκε μείωση κατά 37% την Εβδομάδα 52 (p=0,0003), για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgG, παρατηρήθηκε μείωση κατά 26% την Εβδομάδα 52 (p=0,0324) και για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgM, παρατηρήθηκε μείωση κατά 25% (p=ns, 0,46). Σε μια μακροχρόνια μελέτη παράτασης, τα επίπεδα των Β κυττάρων (περιλαμβανομένων των naïve, των ενεργοποιημένων, των πλασματοκυττάρων και των B κυττάρων ΣΕΛ) και της IgG παρακολουθήθηκαν για διάστημα μέχρι και 172 εβδομάδων με συνεχιζόμενη θεραπεία μπελιμουμάμπης. Παρατηρήθηκε μία ουσιαστική και σταθερή μείωση στους διάφορους υποπληθυσμούς των Β κυττάρων, με αποτέλεσμα μέση μείωση κατά 70% έως 90% των naïve Β κυττάρων, των ενεργοποιημένων Β κυττάρων και των πλασματοκυτταροειδών κυττάρων και μέση μείωση έως 60% των πλασματοκυττάρων μετά από 3 χρόνια θεραπείας. Μετά τα τρία χρόνια, παρατηρήθηκε μέση μείωση των επιπέδων IgG κατά 20% έως 30%, ενώ 0,5% των ατόμων εμφάνισαν μείωση των επιπέδων IgG σε επίπεδα κάτω των 400 mg/dl. Η επίδραση της μακροχρόνιας μείωσης των Β κυττάρων ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Ανοσογονικότητα Η ευαισθησία της μεθόδου για τα αντισώματα εξουδετέρωσης και τα μη ειδικά αντισώματα κατά φαρμάκου (ADA), περιορίζεται από την παρουσία ενεργού φαρμάκου στα συλλεχθέντα δείγματα. Έτσι, η πραγματική εμφάνιση αντισωμάτων εξουδετέρωσης και μη ειδικών αντισωμάτων κατά φαρμάκου στον πληθυσμό της μελέτης, δεν είναι γνωστή. Στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ, 4 από τους 563 (0,7%) ασθενείς στην ομάδα των 10 mg/kg και 27 από τους 559 (4,8%) ασθενείς στην ομάδα του 1 mg/kg βρέθηκαν θετικοί για σταθερή παρουσία αντισωμάτων κατά της μπελιμουμάμπης. Από τους σταθερά θετικούς ασθενείς στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, 1/10 (10%), 2/27 (7%) και 1/4 (25%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, του 1 mg/kg και των 10 mg/kg, αντίστοιχα, εμφάνισαν αντιδράσεις έγχυσης κάποια από τις ημέρες χορήγησης του φαρμάκου. Οι αντιδράσεις αυτές έγχυσης, ήταν όλες μη σοβαρές και ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Λίγοι ασθενείς με ADA ανέφεραν σοβαρές/βαριές AE. Τα ποσοστά αντιδράσεων έγχυσης στους σταθερά θετικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με τα ποσοστά στους ADA-αρνητικούς ασθενείς, τα οποία ήταν 75/552 (14%), 78/523 (15%) και 83/559 (15%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, του 1 mg/kg και των 10 mg/kg, αντίστοιχα. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα του Benlysta αξιολογήθηκε σε 2 τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, σε ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ, σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας. Οι ασθενείς είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίστηκε ως 10

11 βαθμολογία SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment - Εθνική εκτίμηση για την ασφάλεια των οιστρογόνων στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο, SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index - Δείκτης ενεργότητας νόσου στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο) 6 και θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) (τίτλος ANA 1:80 ή/και θετικά αντι-dsdna [ 30 μονάδες/ml]), κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς ελάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ, που περιελάμβανε τα εξής (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό): κορτικοστεροειδή, ανθελονοσιακά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή άλλα ανοσοκατασταλτικά. Οι δύο μελέτες είχαν παρόμοιο σχεδιασμό, εκτός του ότι η BLISS-76 ήταν μία μελέτη 76 εβδομάδων, ενώ η BLISS-52 ήταν μία μελέτη 52 εβδομάδων. Και στις δύο μελέτες, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκε στις 52 εβδομάδες. Ασθενείς με σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου και ασθενείς με σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), αποκλείστηκαν. Η BLISS-76 διεξήχθη κυρίως στη Β. Αμερική και στη Δ. Ευρώπη. Οι βασικές φαρμακευτικές θεραπείες περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (76%, >7,5 mg/ημέρα 46%), ανοσοκατασταλτικά (56%) και ανθελονοσιακά (63%). Η BLISS-52 διεξήχθη στη Ν. Αμερική, την Α. Ευρώπη, την Ασία και την Αυστραλία. Οι βασικές φαρμακευτικές θεραπείες περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (96%, >7,5 mg/ημέρα 69%), ανοσοκατασταλτικά (42%) και ανθελονοσιακά (67%). Κατά την έναρξη, 52% των ασθενών είχαν υψηλή ενεργότητα νόσου (βαθμολογία SELENA SLEDAI >10), 59% των ασθενών είχαν συμμετοχή δέρματος-βλεννογόνων, 60% μυοσκελετικού, 16% αιματολογική, 11% νεφρική και 9% αγγειακή συμμετοχή (BILAG A ή B κατά την έναρξη). Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο (SLE Responder Index - Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ), με βάση το οποίο, ως ανταπόκριση οριζόταν η ικανοποίηση των ακόλουθων κριτηρίων την Εβδομάδα 52 συγκριτικά με την έναρξη: 4 βαθμούς μείωση στη βαθμολογία SELENA-SLEDAI και όχι νέα βαθμολογία οργάνου BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Ομάδα Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων) Α ή 2 νέες βαθμολογίες οργάνου BILAG B και όχι επιδείνωση (αύξηση κατά >0,30 βαθμούς) στη βαθμολογία PGA (Physician s Global Assessment - Συνολική Εκτίμηση Ιατρού) Ο SLE Responder Index (Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ) μετρά τη βελτίωση της ενεργότητας της νόσου, χωρίς να επιδεινώνεται κάποιο σύστημα οργάνων ή η συνολική κατάσταση του ασθενούς. 11

12 Πίνακας 1: Ποσοστό ανταπόκρισης την εβδομάδα 52 Ανταπόκριση BLISS-76 BLISS-52 BLISS-76 και BLISS-52 συγκεντρωτικά Εικονικό φάρμακο* (n=275) Benlysta 10 mg/kg* (n=273) Εικονικό φάρμακο* (n=287) Benlysta 10 mg/kg* (n=290) Εικονικό φάρμακο* (n=562) Benlysta 10 mg/kg* (n=563) SLE responder index (δείκτης ανταπόκρισης ΣΕΛ) 33,8% 43,2% (p=0,021) 43,6% 57,6% (p=0,0006) 38,8% 50,6% ( p<0,0001) Παρατηρηθείσα διαφορά έναντι εικονικού φαρμάκου 9,4% 14,0% 11,8% Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) έναντι εικονικού φαρμάκου 1,52 (1,07, 2,15) 1,83 (1,30, 2,59) 1,68 (1,32, 2,15) Συνιστώσες του SLE responder index (δείκτη ανταπόκρισης ΣΕΛ) Ποσοστό ασθενών με μείωση της βαθμολογίας SELENA- SLEDAI 4 Ποσοστό ασθενών χωρίς επιδείνωση με δείκτη τη BILAG Ποσοστό ασθενών χωρίς επιδείνωση στην PGA 35,6% 46,9% (p=0,006) 65,1% 69,2% (p=0,32) 62,9% 69,2% (p=0,13) *συν κλασική θεραπεία/θεραπεία αναφοράς 46,0% 58,3% (p= 0,0024) 73,2% 81,4% (p=0,018) 69,3% 79,7% (p=0,0048) 40,9% 52,8% (p<0,0001) 69,2% 75,5% (p=0,019) 66,2% 74,6% (p=0,0017) Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δύο μελετών, το ποσοστό ασθενών που ελάμβαναν >7,5 mg/ημέρα πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμο) κατά την έναρξη, και των οποίων η δόση κορτικοστεροειδών μειώθηκε κατά τουλάχιστον 25% σε δόση ισοδύναμη με πρεδνιζόνη 7,5 mg/ημέρα κατά τις Εβδομάδες 40 έως 52, ήταν 17,9% στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 12,3% στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (p=0,0451). Οι εξάρσεις του ΣΕΛ καθορίστηκαν μέσω του τροποποιημένου SELENA SLEDAI SLE Flare Index. Ο μέσος χρόνος έως την πρώτη έξαρση ήταν μεγαλύτερος στη συγκεντρωτική ομάδα της μπελιμουμάμπης, σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (110 έναντι 84 ημερών, λόγος κινδύνου = 0,84, p=0,012). Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 15,6% της ομάδας του Benlysta, έναντι 23,7% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου σε διάστημα 52 εβδομάδων παρατήρησης (παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας = -8,1%, λόγος κινδύνου = 0,64, p=0,0011). 12

13 Το Benlysta, στη συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε βελτίωση στην κόπωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία μετρήθηκε με την κλίμακα FACIT - Fatigue. Η μέση μεταβολή της βαθμολογίας την Εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,70 έναντι 2,46, p=0,0006). Η μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου σε προκαθορισμένες υποομάδες, έδειξαν ότι το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς με υψηλότερη ενεργότητα νόσου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με βαθμολογίες SELENA SLEDAI 10, των ασθενών που χρειάζονταν στεροειδή για τον έλεγχο της νόσου και των ασθενών με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος. Η post-hoc ανάλυση εντόπισε τις υποομάδες με υψηλή ανταπόκριση, όπως είναι οι ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsdna κατά την έναρξη, βλέπε Πίνακα 2. Από τους ασθενείς αυτούς, 64,5% είχαν βαθμολογίες SELENA SLEDAI 10 κατά την έναρξη. 13

14 Πίνακας 2: Ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsdna κατά την έναρξη Υποομάδα BLISS-76 και BLISS-52, συγκεντρωτικά δεδομένα Ποσοστό ανταπόκρισης SRI την εβδομάδα 52 (%) Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου (%) Ποσοστό ανταπόκρισης SRI (εξαιρουμένων των μεταβολών στο συμπλήρωμα και στα αντι-dsdna) την εβδομάδα 52 (%) Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου (%) Θετικά αντι-dsdna ΚΑΙ χαμηλό συμπλήρωμα Εικονικό φάρμακο (n=287) Benlysta 10 mg/kg (n=305) 31,7 51,5 (p<0,0001) 19,8 28,9 46,2 (p<0,0001) 17,3 Σοβαρές εξάρσεις σε διάστημα 52 εβδομάδων Ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση (%) Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου (%) Χρόνος έως την εμφάνιση σοβαρής έξαρσης [λόγος κινδύνου (95% CI)] 29,6 19,0 10,6 0,61 (0,44, 0,85) (p=0,0038) Μείωση πρεδνιζόνης κατά 25% από την έναρξη σε 7,5 mg/ημέρα στη διάρκεια των εβδομάδων 40 έως 52* (%) Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου (%) (n=173) 12,1 (n=195) 18,5 (p=0,0964) 6,3 Βελτίωση της βαθμολογίας FACIT-fatigue την εβδομάδα 52, σε σχέση με την έναρξη (μέση τιμή) Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου (μέση διαφορά) 1,99 4,21 (p=0,0048) 2,21 Μελέτη BLISS-76 μόνο Ποσοστό ανταπόκρισης SRI την Εβδομάδα 76 (%) Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου (%) Εικονικό φάρμακο (n=131) Benlysta 10 mg/kg (n=134) 27,5 39,6 (p=0,0160) 12,1 * Στους ασθενείς με δόση πρεδνιζόνης κατά την έναρξη >7,5 mg/ημέρα Ηλικία και φυλή 14

15 Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, εντάχθηκαν πολύ λίγοι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών ή μαύροι/αφρομερικανοί ασθενείς για να μπορέσουν να εξαχθούν ουσιαστικά συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της ηλικίας ή της φυλής στην κλινική έκβαση. Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή για την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών του Benlysta σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με ΣΕΛ (για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση, βλέπε παράγραφο 4.2). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες που αναφέρονται παρακάτω, βασίζονται σε εκτιμήσεις παραμέτρων πληθυσμού για τους 563 ασθενείς που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ. Απορρόφηση Το Benlysta χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης ορού παρατηρήθηκαν γενικώς κατά το πέρας της έγχυσης ή λίγο μετά. Η μέγιστη συγκέντρωση ορού ήταν 313 µg/ml (εύρος: µg/ml), βάσει προσομοίωσης του προφίλ συγκέντρωσης - χρόνου με χρήση των τιμών τυπικών παραμέτρων από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Κατανομή Η μπελιμουμάμπη κατανεμήθηκε στους ιστούς με συνολικό όγκο κατανομής 5,29 λίτρα. Βιομετασχηματισμός Η μπελιμουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη, για την οποία η αναμενόμενη μεταβολική οδός είναι η αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα, μέσω ευρέως κατανεμημένων πρωτεολυτικών ενζύμων. Κλασικές μελέτες βιομετασχηματισμού δεν έχουν πραγματοποιηθεί. Αποβολή Οι συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης ορού μειώθηκαν με διεκθετικό τρόπο, με ημίσεια ζωή κατανομής 1,75 ημέρες, και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 19,4 ημέρες. Η συστηματική κάθαρση ήταν 215 ml/ημέρα (εύρος: ml/ημέρα). Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιατρικούς ασθενείς. Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω): Το Benlysta έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών. Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με ΣΕΛ των μελετών με ενδοφλέβια θεραπεία, η ηλικία δεν επηρέασε την έκθεση στη μπελιμουμάμπη. Ωστόσο, δεδομένου του μικρού αριθμού ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω, η επίδραση της ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί με βεβαιότητα. Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του Benlysta. Κατά την κλινική ανάπτυξη, το Benlysta μελετήθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ και νεφρική δυσλειτουργία (261 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης 30 και <60 ml/min, 14 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης 15 και <30 ml/min). Η μείωση της συστηματικής κάθαρσης, όπως εκτιμήθηκε με μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού για ασθενείς με τιμές που αντιστοιχούσαν στις μέσες τιμές κάθε σταδίου νεφρικής δυσλειτουργίας, συγκριτικά με ασθενείς με μέση τιμή κάθαρσης κρεατινίνης στον πληθυσμό φαρμακοκινητικής (79,9 ml/min), ήταν 1,4% για την ήπια (75 ml/min), 11,7% για τη μέτρια (45 ml/min) και 24,0% για τη σοβαρή (22,5 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Αν και η πρωτεϊνουρία (> 15

16 2 g/ημέρα) αύξησε την κάθαρση μπελιμουμάμπης και η μείωση στην κάθαρση κρεατινίνης μείωσε την κάθαρση μπελιμουμάμπης, οι επιδράσεις αυτές βρίσκονταν μέσα στο αναμενόμενο εύρος μεταβλητότητας. Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. IgG1 μόρια, όπως η μπελιμουμάμπη, καταβολίζονται από ευρέως κατανεμημένα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό, και τυχόν μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι πιθανό να έχουν κάποια επίδραση στην αποβολή της μπελιμουμάμπης. Σωματικό βάρος/βμι: Η προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος δοσολογία της μπελιμουμάμπης οδηγεί σε μειωμένη έκθεση σε ελλιποβαρείς ασθενείς (ΒΜΙ <18,5) και σε αυξημένη έκθεση σε παχύσαρκους ασθενείς (ΒΜΙ >30). Οι εξαρτώμενες από τον ΒΜΙ μεταβολές στην έκθεση, δεν οδήγησαν σε αντίστοιχες μεταβολές στην αποτελεσματικότητα. Η αυξημένη έκθεση σε παχύσαρκους ασθενείς που ελάμβαναν 10 mg/kg μπελιμουμάμπης, δεν οδήγησε σε συνολική αύξηση της συχνότητας των ΑΕ ή των σοβαρών ΑΕ σε σύγκριση με παχύσαρκα άτομα που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, στους παχύσαρκους ασθενείς παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά ναυτίας, εμέτου και διάρροιας. Από αυτές τις γαστρεντερικές διαταραχές σε παχύσαρκους ασθενείς, καμία δεν ήταν σοβαρή. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης σε ελλιποβαρείς ή παχύσαρκους ασθενείς. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με βάση τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και τις μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα. Η ενδοφλέβια και η υποδόρια χορήγηση σε πιθήκους, οδήγησε στην αναμενόμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών Β κυττάρων και των Β κυττάρων του λεμφοειδούς ιστού, χωρίς σχετιζόμενα τοξικολογικά ευρήματα. Μελέτες αναπαραγωγής έχουν διεξαχθεί σε εγκύους πιθήκους cynomolgus, που έλαβαν μπελιμουμάμπη 150 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση (περίπου 9 φορές μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη μέγιστη ανθρώπινη κλινική έκθεση) κάθε 2 εβδομάδες για διάστημα έως και 21 εβδομάδων, και η θεραπεία με Benlysta δεν σχετίστηκε με άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις ως προς τη μητρική τοξικότητα, την αναπτυξιακή τοξικότητα ή την τερατογένεση. Τα σχετιζόμενα με τη θεραπεία ευρήματα περιορίζονταν στην αναμενόμενη αναστρέψιμη μείωση των Β κυττάρων, τόσο στις μητέρες όσο και στα βρέφη, και στην αναστρέψιμη μείωση της IgM στα βρέφη. Οι αριθμοί των Β κυττάρων επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας με μπελιμουμάμπη σε περίπου 1 έτος μετά τον τοκετό στους ενηλίκους πιθήκους, και στους 3 μήνες ζωής στα βρέφη. Τα επίπεδα IgM στα βρέφη που εκτέθηκαν σε μπελιμουμάμπη ενδομητρίως επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα έως την ηλικία των 6 μηνών. Η επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών πιθήκων εκτιμήθηκε στις 6μηνες τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων της μπελιμουμάμπης, σε δόσεις έως και 50 mg/kg. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία μεταβολές στα αναπαραγωγικά όργανα σεξουαλικά ώριμων αρσενικών και θηλυκών ζώων. Μία ανεπίσημη εκτίμηση του έμμηνου κύκλου σε θηλυκά ζώα δεν έδειξε σχετιζόμενες με την μπελιμουμάμπη μεταβολές. Καθώς η μπελιμουμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονοτοξικότητας. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης ή μελέτες γονιμότητας (αρσενικής ή θηλυκής). 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων 16

17 Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (E330) Κιτρικό νάτριο (E331) Σακχαρόζη Πολυσορβικό Ασυμβατότητες Η μπελιμουμάμπη δεν είναι συμβατή με 5% γλυκόζη. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο Διάρκεια ζωής Μη ανοιγμένα φιαλίδια 5 χρόνια. Ανασυσταθέν διάλυμα Μετά την ανασύσταση με ύδωρ για ενέσιμα, το ανασυσταθέν διάλυμα, αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, θα πρέπει να προστατεύεται από άμεση έκθεση στο ηλιακό φως και να αποθηκεύεται στην ψύξη σε θερμοκρασία 2 C - 8 C. Ανασυσταθέν και αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση Το διάλυμα του Benlysta που έχει αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 C- 8 C ή σε θερμοκρασία δωματίου (15 C - 25 C). Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C - 8 C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως. Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο Φύση και συστατικά του περιέκτη Benlysta 120 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Τύπου 1 γυάλινα φιαλίδια (5 ml), σφραγισμένα με σιλικονούχο χλωροβουτυλικό ελαστικό πώμα, και με αφαιρούμενο κάλυμμα αλουμινίου που περιέχουν 120 mg κόνεως. Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο Benlysta 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Τύπου 1 γυάλινα φιαλίδια (20 ml), σφραγισμένα με σιλικονούχο χλωροβουτυλικό ελαστικό πώμα, και με αφαιρούμενο κάλυμμα αλουμινίου που περιέχουν 400 mg κόνεως. Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο 17

18 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Προετοιμασία του 120 mg διαλύματος προς έγχυση Ανασύσταση Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται κάτω από άσηπτες συνθήκες. Αφήστε το φιαλίδιο να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου (15 C - 25 C) για λεπτά. Η ανασύσταση του φιαλιδίου μπελιμουμάμπης 120 mg μιας χρήσης γίνεται με 1,5 ml ενέσιμου ύδατος, έτσι ώστε να προκύψει μία τελική συγκέντρωση μπελιμουμάμπης 80 mg/ml. Η ροή του ύδατος για ενέσιμα θα πρέπει να κατευθύνεται προς το τοίχωμα του φιαλιδίου, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται ο σχηματισμός αφρού. Αναδεύσατε απαλά το φιαλίδιο για 60 δευτερόλεπτα. Κατά τη διάρκεια της ανασύστασης, αφήνετε το φιαλίδιο να παραμένει σε θερμοκρασία δωματίου (15 C - 25 C), αναδεύοντας το απαλά για 60 δευτερόλεπτα κάθε 5 λεπτά, έως ότου διαλυθεί η κόνις. Μην το αναταράσσετε. Η ανασύσταση κατά κανόνα ολοκληρώνεται σε 10 έως 15 λεπτά μετά την προσθήκη του ύδατος, αλλά μπορεί να χρειαστούν έως και 30 λεπτά. Προστατεύσατε το ανασυσταθέν διάλυμα από το ηλιακό φως. Εάν χρησιμοποιηθεί συσκευή μηχανικής ανασύστασης για την ανασύσταση του Benlysta, δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 500 rpm και το φιαλίδιο δεν θα πρέπει να αναδεύεται για περισσότερο από 30 λεπτά. Όταν ολοκληρωθεί η ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι ιριδίζον και άχρωμο έως υποκίτρινο, και χωρίς σωματίδια. Οι μικρές φυσαλίδες αέρα, ωστόσο, είναι αναμενόμενες και αποδεκτές. Μετά την ανασύσταση, μπορεί να αντληθεί από κάθε φιαλίδιο όγκος 1,5 ml (που αντιστοιχεί σε 120 mg μπελιμουμάμπης). Αραίωση Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν αραιώνεται με 250 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Τα ενδοφλέβια διαλύματα γλυκόζης 5% είναι μη συμβατά με το Benlysta και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται. Από ένα σάκο έγχυσης 250 ml ή μία φιάλη ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), αντλήστε και απορρίψτε όγκο ίσο με τον όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta που απαιτείται για τη δόση του ασθενούς. Στη συνέχεια, προσθέστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta στο σάκο έγχυσης ή τη φιάλη. Αναστρέψτε απαλά τον σάκο ή τη φιάλη, για να αναμιχθεί το διάλυμα. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο διάλυμα που παραμένει στα φιαλίδια, πρέπει να απορρίπτεται. Πριν τη χορήγηση, ελέγξτε το διάλυμα Benlysta οπτικά, για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό, απορρίψτε το διάλυμα. Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης, δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες. Προετοιμασία του 400 mg διαλύματος προς έγχυση Ανασύσταση Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται κάτω από άσηπτες συνθήκες. 18

19 Αφήστε το φιαλίδιο να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου (15 C - 25 C) για λεπτά. Η ανασύσταση του φιαλιδίου μπελιμουμάμπης 400 mg εφάπαξ χρήσης γίνεται με 4.8 ml ενέσιμου ύδατος, έτσι ώστε να προκύψει μία τελική συγκέντρωση μπελιμουμάμπης 80 mg/ml. Η ροή του ύδατος για ενέσιμα θα πρέπει να κατευθύνεται προς το τοίχωμα του φιαλιδίου, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται ο σχηματισμός αφρού. Αναδεύσατε απαλά το φιαλίδιο για 60 δευτερόλεπτα. Κατά τη διάρκεια της ανασύστασης, αφήνετε το φιαλίδιο να παραμένει σε θερμοκρασία δωματίου (15 C - 25 C), αναδεύοντας το απαλά για 60 δευτερόλεπτα κάθε 5 λεπτά, έως ότου διαλυθεί η κόνις. Μην το αναταράσσετε. Η ανασύσταση κατά κανόνα ολοκληρώνεται σε 10 έως 15 λεπτά μετά την προσθήκη του ύδατος, αλλά μπορεί να χρειαστούν έως και 30 λεπτά. Προστατεύσατε το ανασυσταθέν διάλυμα από το ηλιακό φως. Εάν χρησιμοποιηθεί συσκευή μηχανικής ανασύστασης για την ανασύσταση του Benlysta, δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 500 rpm και το φιαλίδιο δεν θα πρέπει να αναδεύεται για περισσότερο από 30 λεπτά. Όταν ολοκληρωθεί η ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι ιριδίζον και άχρωμο έως υποκίτρινο, και χωρίς σωματίδια. Οι μικρές φυσαλίδες αέρα, ωστόσο, είναι αναμενόμενες και αποδεκτές. Μετά την ανασύσταση, μπορεί να αντληθεί από κάθε φιαλίδιο όγκος 5 ml (που αντιστοιχεί σε 400 mg μπελιμουμάμπης). Αραίωση Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν αραιώνεται με 250 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Τα ενδοφλέβια διαλύματα γλυκόζης 5% είναι μη συμβατά με το Benlysta και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται. Από ένα σάκο έγχυσης 250 ml ή μία φιάλη ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), αντλήστε και απορρίψτε όγκο ίσο με τον όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta που απαιτείται για τη δόση του ασθενούς. Στη συνέχεια, προσθέστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta στο σάκο έγχυσης ή τη φιάλη. Αναστρέψτε απαλά τον σάκο ή τη φιάλη, για να αναμιχθεί το διάλυμα. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο διάλυμα που παραμένει στα φιαλίδια, πρέπει να απορρίπτεται. Πριν τη χορήγηση, ελέγξτε το διάλυμα Benlysta οπτικά, για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό, απορρίψτε το διάλυμα. Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης, δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες. Τρόπος χορήγησης Το Benlysta χορηγείται με έγχυση σε διάστημα 1 ώρας. Το Benlysta δεν πρέπει να εγχύεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλους παράγοντες. Δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία μελέτη φυσικής ή βιοχημικής συμβατότητας για την αξιολόγηση της συγχορήγησης του Benlysta με άλλους παράγοντες. Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ του Benlysta και των σάκων πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυολεφίνης. Απόρριψη 19

20 Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται, σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Glaxo Group Limited 980 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9GS Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/11/700/001 EU/1/11/700/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Ιουλίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων 20

21 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΠΑΡΑΓΩΓΟΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΔΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΟΣ(ΟΙ), ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Γ. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Δ. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 21

22 A. ΠΑΡΑΓΩΓΟΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΔΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Όνομα και διεύθυνση του παραγωγού της βιολογικώς δραστικής ουσίας Human Genome Sciences, Inc. Belward Large Scale Manufacturing (LSM) Facility 9911 Belward Campus Drive Rockville, MD ΗΠΑ Όνομα και διεύθυνση του παραγωγού που είναι υπεύθυνος για την αποδέσμευση των παρτίδων GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana No. 90 I San Polo di Torrile, Parma Ιταλία B. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισμένη ιατρική συνταγή (Bλ. Παράρτημα Ι: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, παράγραφος 4.2). Γ. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Εκθέσεις περιοδικής παρακολούθησης της ασφάλειας Οι απαιτήσεις για την υποβολή εκθέσεων περιοδικής παρακολούθησης της ασφάλειας για το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν ορίζονται στον κατάλογο με τις ημερομηνίες αναφοράς της Ένωσης (κατάλογος EURD) που παρατίθεται στην παράγραφο 7, του άρθρου 107γ, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και κάθε επακόλουθης επικαιροποίησης όπως δημοσιεύεται στην ευρωπαϊκή δικτυακή πύλη για τα φάρμακα. Δ. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Σχέδιο Διαχείρισης Κινδύνου (ΣΔΚ) Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας θα διεξαγάγει τις απαιτούμενες δραστηριότητες και παρεμβάσεις φαρμακοεπαγρύπνησης όπως παρουσιάζονται στο συμφωνηθέν ΣΔΚ που παρουσιάζεται στην ενότητα της άδειας κυκλοφορίας και οποιεσδήποτε επακόλουθες εγκεκριμένες αναθεωρήσεις του ΣΔΚ. Ένα επικαιροποιημένο ΣΔΚ θα πρέπει να κατατεθεί: μετά από αίτημα του Ευρωπαϊκού οργανισμού Φαρμάκων, οποτεδήποτε τροποποιείται το σύστημα διαχείρισης κινδύνου, ειδικά ως αποτέλεσμα λήψης νέων πληροφοριών που μπορούν να επιφέρουν σημαντική αλλαγή στη σχέση οφέλους-κινδύνου ή ως αποτέλεσμα της επίτευξης ενός σημαντικού οροσήμου (φαρμακοεπαγρύπνηση ή ελαχιστοποίηση κινδύνου). Υποχρέωση λήψης μετεγκριτικών μέτρων Ο ΚΑΚ θα πρέπει να ολοκληρώσει εντός του δηλωμένου χρονικού πλαισίου, τα παρακάτω μέτρα: 22

23 Περιγραφή Ο ΚΑΚ θα πρέπει να παρέχει την ετήσια αναφορά δεδομένων μίας μεγάλης τυχαιοποιημένης, διπλής τυφλής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης ασφαλείας, βάσει πρωτοκόλλου που συμφωνήθηκε με την CHMP. Η μελέτη θα αξιολογήσει σε ένα ελάχιστο διάστημα 1 έτους την επίπτωση της θνησιμότητας από κάθε αιτία και τις ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος, περιλαμβάνουν σοβαρές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των μη σοβαρών και σοβαρών ευκαιριακών λοιμώξεων και Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), κακοήθειες (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του δέρματος που δεν οφείλεται σε μελάνωμα), σοβαρές αντιδράσεις έγχυσης και υπερευαισθησίας και σοβαρές ψυχιατρικές καταστάσεις, περιλαμβανομένων των διαταραχών της διάθεσης, της αγχώδους διαταραχής και της αυτοκτονίας. Ο ΚΑΚ θα παρέχει επίσης αναφορά δεδομένων από μία μακροχρόνια καταγραφή δεδομένων ασφαλείας, όπου όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνται για τουλάχιστον 5 έτη, βάσει πρωτοκόλλου που συμφωνήθηκε με την CHMP. Η βάση δεδομένων ασφαλείας θα αξιολογήσει την επίπτωση της θνησιμότητας από κάθε αιτία και τις ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος περιλαμβάνουν σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων και της PML επιλεγμένες σοβαρές ψυχιατρικές καταστάσεις και κακοήθειες (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του δέρματος που δεν οφείλεται σε μελάνωμα) Αναμενόμενη ημερομηνία 31 Δεκεμβρίου Φεβρουαρίου