Παρανεοπλασµατικά Σύνδροµα στον Καρκίνο του Πνεύµονα

Transcript

1 Παρανεοπλασµατικά Σύνδροµα στον Καρκίνο του Πνεύµονα Πάσχου Ελένη MD, MSc Ειδικευόµενη Γενικής Ιατρικής Γ. Ν. Έδεσσας Unmask Lung Cancer

2 Παρανεοπλασµατικά Σύνδροµα: ΟΡΙΣΜΟΣ: συστηµατικές εκδηλώσεις νεοπλασµατικών παθήσεων δεν προκαλούνται άµεσα, από τοπική ή µεταστατική ανάπτυξη του όγκου 1. Έκκριση λειτουργικών πεπτιδίων ή ορµονών από τον όγκο 2. Παθολογική, διασταυρούµενη, ανοσιακή απάντηση έναντι των καρκινικών κυττάρων Συνδέονται µε πολλούς τύπους κακοηθειών Καρκίνος πνέυµονα - ο πιο συχνός ύποπτος Πριν τη διάγνωση ανίχνευση όγκων πρώιµου σταδίου Μετά τη διάγνωση ένδειξη υποτροπής της νόσου 10% ασθενών µε καρκίνο του πνεύµονα Ιστολογικός τύπος όγκου??? Μέγεθος όγκου???

3 Παρανεοπλασµατικά Σύνδροµα στον Καρκίνο του Πνεύµονα Έγκαιρη αναγνώριση και θεραπεία της υποκείµενης κακοήθειας!!!! Καρκίνος Πνεύµονα ΕΝΔΟΚΡΙ ΝΟΛΟΓΙΚ Α ΝΕΥΡΟΛ ΟΓΙΚΑ ΟΦΘΑΛΜ ΔΕΡΜΑΤ ΡΕΥΜΑΤ ΑΙΜΑΤΟ ΛΟΓΙΚΑ ΣΠΕΙΡΑΜ ΑΤΟΠΑΘ ΕΙΕΣ ΔΤΡΧ ΠΗΞΗΣ Τα πιο συχνά είναι 1. Χυµική υπερασβεστιαιµία της κακοήθειας (καρκίνωµα εκ πλακωδών κυττάρων) 2. Το σύνδροµο απρόσφορης έκκρισης ADH (µικροκυτταρικό καρκίνωµα)

4 Παρανεοπλασµατικά Σύνδροµα στον Καρκίνο του Πνεύµονα Καρκίνος Πνεύµονα ΕΝΔΟΚΡΙ ΝΟΛΟΓΙΚ Α ΝΕΥΡΟΛ ΟΓΙΚΑ ΟΦΘΑΛΜ ΔΕΡΜΑΤ ΡΕΥΜΑΤ ΑΙΜΑΤΟΛ ΟΓΙΚΑ ΣΠΕΙΡΑΜ ΑΤΟΠΑΘ ΕΙΕΣ ΔΤΡΧ ΠΗΞΗΣ

5 Παρανεοπλασµατικά Ενδοκρινικά Σύνδροµα Ο καρκίνος του πνεύµονα έχει τη δυνατότητα να συνθέτει και να εκκρίνει πεπτίδια ή ορµόνες που οδηγούν σε µιά πληθώρα παρανεοπλασµατικών ενδοκρινικών συνδρόµων. Κριτήρια διάγνωσης παρανεοπλασµατικών ενδοκρινικών συνδρόµων 1. Δτρχ ενδοκρινικής λειτουργίας χωρίς µηχανισµό παλίνδροµης ανατροφοδότησης 2. Απουσία µετάστασης στον αντίστοιχο ενδοκρινή αδένα 3. Επιδείνωση της δτρχ ανεξαρτήτως νεοπλασµατικού φορτίου 4. Θεραπευτικά σχήµατα: αποκατάσταση της φυσιολογικής ενδοκρινικής λειτουργίας 5. Απόδειξη βιοσύνθεσης ορµονών από τα καρκινικά κύτταρα Όλα αυτά τα κριτήρια µπορεί να µη πληρούνται σε ένα ασθενή Παρανεοπλασµατικά ενδοκρινικά σύνδροµα που έχουν περιγραφεί 1. Η χυµική υπερασβεστιαιµία της κακοήθειας 2. Η απρόσφορη έκκριση ADH 3. Το σύνδροµο Cushing 4. Υπογλυκαιµία 5. Μεγαλακρία 6. Κακόηθες καρκινοειδές σύνδροµο 7. Γυναικοµαστία 8. Υπερθυρεοειδισµός Συνήθως εκδηλώνονται µετά τη διάγνωση της κακοήθειας ΕΞΑΙΡΕΣΗ Σύνδροµο Cushing Mazzone et al., Endocrine paraneoplastic syndromes in lung cancer, Curr Opin Pulm Me

6 Κλινικά Χαρακτηριστικά 1. πανσεληνοειδές προσωπείο 2. ακµή 3. ιώδεις ραβδώσεις κοιλιάς 4. αυχένας «βουβάλου» 5. εγγύς µυϊκή αδυναµία 6. περιφερικό οίδηµα 7. αρτηριακή υπέρταση 8. µεταβολική αλκάλωση 9. υπεργλυκαιµία 10.υποκαλιαιµία Παρανεοπλασµατικής Αιτιολογίας Σύνδροµο Cushing 12% συνόλου ασθενών µε σύνδροµο Cushing υποκρύπτεται κακόηθες νεόπλασµα 50% νευροενδοκρινείς όγκοι του πνεύµονα 36%-46% καρκινοειδή 8%-20% SCLC Ελάχιστες περιπτώσεις NSCLC Εµφάνιση συνδρόµου λόγω ΥΠΕΡΚΟΡΤΙΖΟΛΑΙΜΙΑΣ µη ελεγχόµενη παραγωγή ACTH από µη υποφυσιακό ιστό Παραγωγή CRH πολυ σπάνια Συνοδέυεται από κακή πρόγνωση Επιθετικοί όγκοι: µικρή διάρκεια έκθεσης στην ACTH Σπάνια όλα τα κλασικά συµπτώµατα CS Αν σε ασθενή µε καρκίνο του πνεύµονα παρατηρηθούν χαρακτηριστικά συνδρόµου Cushing, τότε θα πρέπει να αποκλειστούν ιατρογενή αίτια όπως η λήψη κορτικοστεροειδών Ost et al, Clinical and organizational factors in the initial evaluation of patients with lung cancer. Chest, 2013

7 Νεοπλασµατικής Αιτιολογίας Σύνδροµο Cushing 1928, Brown: πρώτη περιγραφή συνδρόµου Cushing σε ασθενή µε SCLC χωρίς όµως οι δύο οντότητες να συσχετιστούν Brown WH, The Lancet, 1928 Διάγνωση CS Endocrine Society 1. 2 τουλάχιστο παθολογικές µετρήσεις κορτιζόλης ούρων 24ώρου 2. Τεστ (1mg) δεξαµεθαζόνης πρωινά επίπεδα κορτιζόλης > 1,8µg/ dl Nieman LK et al. The diagnosis of Cushing s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab Αντιµετώπιση 1. Εκτοµή όγκου 2. Αναστολή έκκρισης κορτιζόλης/ µείωση κυκλοφορούντων γλυκοκορτικοειδών κετοκοναζόλη: καλύτερα ανεκτή (τοξικότητα: ναυτία, ηπατική ανεπάρκεια) µετυραπόνη ετοµιδάτη µιτοτάνη µιφεπριστόνη οκτρεοτίδη: µπλοκάρει την απελευθέρωση ACTH 3. αµφοτερόπλευρη επινεφριδεκτοµή Πρόγνωση Ιστολογικός τύπος όγκου Σοβαρότητα κορτιζολαιµίας Niemanet al, Pituary, 2002

8 Υπογλυκαιµία σχετιζόµενη µε µη παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα (NICTH) Zapf et al, Can big insulin-like growth factor II in serum of tumor patients account for the development of extrapancreatic tumor hypoglycemia? J Clin Invest Χαµηλά επίπεδα 1. Ινσουλίνης 2. C-πεπτιδίου 3. γλυκόζης Χαµηλά επίπεδα 1. GH 2. IGF-1 Φυσιολογικά / αυξηµένα επίπεδα 1. Big IGF-2 2. IGF-2/ IGF-1 >10 ΦΥΣΙ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λόγω του συµπλόκου o free IGF-2 εµφανίζει ήπια ινσουλινοµιµητική δράση δέσµευση Big IGF-2 σε αυτό το διµερές αυξάνει τα επίπεδα free IGF-2 Διαλύµατα D/W γλυκαγόνη GH κορτικοστεροειδή θεραπεία όγκου

9 Μεγαλακρία Συνήθως αφορά αδενώµατα υπόφυσης <1% έκτοπη παραγωγή GHRH ή πιο σπάνια GH από όγκους Συνήθεις όγκοι που εκκρίνουν GHRH / GH Παγκρεατικοί όγκοι SCLC Βρογχοκυψελιδικοί όγκοι Επιδερµοειδή καρκινώµατα αιτιολογικός παράγοντας IGF1 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ Εκτοµή όγκου Οκρεοτίδη Faglia et al, Ectopic acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am. 1992

11 Παρανεοπλασµατικά Νευρολογικά Σύνδροµα PNSs Νευρολογικές διαταραχές: «δράση» του νεοπλάσµατος σε αποµακρυσµένες θέσεις όχι στον ίδιο τον όγκο ή τις µεταστάσεις του, διαφορική διάγνωση: λοιµώξεις, ισχαιµία, µεταβολικές διαταραχές υπερδοσολογία µορφίνης σπάνια σύνδροµα απαντώνται σε <1% ασθενών µε κακόηθες νεόπλασµα 3-5% ασθενών SCLC εκδηλώνουν παρανεοπλασµατικό νευρολογικό σύνδροµο >50% ασθενών µε PNS ανιχνεύονται ογκονευρωνικά αντισώµατα έναντι ογκονευρωνικών Ag των καρκινικών κυττάρων έναντι συστατικών του ΝΣ απουσία τους δεν αποκλείει τη διάγνωση παρανεοπλασµατικού συνδρόµου Επίπεδα εκδήλωσης παρανεοπλασµατικών νευρολογικών συνδρόµων 1. Κεντρικό Νευρικό Σύστηµα 2. Περιφερικό Νευρικό Σύστηµα 3. Νευροµυϊκή σύναψη µικρή ανταπόκριση στη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής (κορτικοστεροειδή, γ-σφαιρίνη, πλασµαφαίρεση, µεθοτρεξάτη) >80% περιπτώσεων: εκδήλωση πριν τη διάγνωση του όγκου! έλεγχος ασθενών κάθε 3-6 µήνες για 2-3 χρόνια Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes. Orphanet J Rare Dis Pelosof et al, Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2010

12 KNΣ: Υποξεία Εκφύλιση της Παρεγκεφαλίδας 50% περιπτώσεων έχει νεοπλασµατική βάση Κλινική εικόνα 1. Αταξία 2. Διπλωπία 3. Νυσταγµός 4. Δυσφαγία 5. Δυσαρθρία 6. Ίλιγγος 7. Ναυτία / έµετοι Απώλεια κυττάρων Purkinje Κριτήρια Διάγνωσης 1. µικρού βαθµού παρεγκεφαλιδική ατροφία 2. µετρίου βαθµού δυσκινησία που απαιτεί βοήθεια (3 ου βαθµού σοβαρότητα - κλίµακα Rankin) 3. υποξεία ανάπτυξη συµπτωµάτων (εντός 3 µηνών) Πιο συχνά SCLC Anti-Hu Anti-Yo Anti-Ri Ογκονευρωνικά Αντισώµατα 13-20% Καρκίνος πνεύµονα Γυναικολογικά νεοπλάσµατα καρκίνος µαστού Anti-Tr Ν. Hodgkin Μη αναστρέψιµες βλάβες Shams ili et al, Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain. 2003

13 KNΣ: Μεταιχµιακή Εγκεφαλίτιδα 20% ασθενών µε µεταιχµιακή εγκεφαλίτιδα πάσχουν από κακοήθεια 50% καρκίνος πνεύµονα 40% SCLC 10% NSCLC Ηλεκτροεγκεφαλογράφηµα κροταφικοί λοβοί: εστιακή ή γενικευµένη βραδεία δραστηριότητα επιληπτική δραστηριότητα Μαγνητική τοµογραφία: υψηλής έντασης σήµα σε κροταφικούς λοβούς ετερόπλευρα ή αµφοτερόπλευρα Κλινική εικόνα (3 µήνες πριν διάγνωση νεοπλάσµατος): διαταραχές προσωπικότητας κατάθλιψη ευερεθιστότητα επιληπτικές κρίσεις απώλεια µνήµης σύγχυση άνοια Ογκονευρωνικά Αντισώµατα Anti Hu 36-50% Anti Ma2 20% Anti CV2/ CRMP5 Anti amphiphysin Anti VGKC πιό σπάνια Gultekin et al, Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain ΕΝΥ: πρωτεϊνη, κύτταρα, IgG, ολιγοκλονικές ζώνες

14 ΠΝΣ: Υποξεία Αισθητική Νευροπάθεια Διαγνωστικά Κριτήρια Πιο συχνά σε γυναίκες (20:6) 1. Έναρξη: ασύµµετρη εµφάνιση αιµωδιών, άλγους και δτρχ αισθητικότητας συµµετοχή των άνω και κάτω άκρων (κατανοµή γαντιών καλτσών) 2. µέτρια αναπηρία (σοβαρότητα τουλάχιστον 3 - κλίµακα Rankin) 3. υποξεία εκδήλωση σε <12 εβδοµάδες Ηλεκτροφυσιολογικά ευρήµατα: Σηµαντική δτρχ λειτουργικότητας αισθητικών ινών απουσία αισθητηριακών δυναµικών σε τουλάχιστο ένα αισθητικό νεύρο Μικρή δτρχ κινητικών νεύρων Μείωση ή κατάργηση τενόντιων αντανακλαστικών 75% ασθενών: παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας εγκεφαλοµυελίτιδα προηγείται της διάγνωσης του καρκίνου, µε µία µέση καθυστέρηση 3,5-4,5 µηνών Τυπικά ανευρίσκονται anti-hu αντισώµατα Λιγότερα συχνά σε ασθενείς µε SCLC ανευρίσκονται anti-cv2 (CRMP-5), anti-amphiphysin anti-yo έγκαιρη αντιµετώπιση της υποκείµενης νόσου καλύτερη πιθανότητα σταθεροποίησης των εκδηλώσεων κορτικοστεροειδή πλασµαφαίρεση IV γ-σφαιρίνη αναποτελεσµατικά Antoine JC, Camdessanché JP. Peripheral nervous system involvement in patients with cancer. Lancet Neurol. 2007

15 ΠΝΣ: Χρόνια Εντερική Ψευδοαπόφραξη 1 η περιγραφή 1975 Ασθενής µε SCLC παρουσίασε κοιλιακό άλγος και εµµένουσα δυσκοιλιότητα Η νεκροψία αποκάλυψε αυτόνοµη νευροπάθεια περιορισµένη στο ΓΕΣ η οποία θεωρήθηκε παρανεοπλασµατική εκδήλωση του αποµακρυσµένου καρκινώµατος Το σύνδροµο χαρακτηρίζεται από σοβαρή γαστρεντερική δυσκινησία χωρίς µηχανική απόφραξη χρόνια ψευδο-απόφραξη συνοδευόµενη από κοιλιακό άλγος ναυτία συχνά η πρώτη εκδήλωση της κακοήθειας έµετος σοβαρή δυσκοιλιότητα Ιστοπαθολογία µυοεντερικό πλέγµα έντονη διείσδυση µονοπύρηνων κυττάρων µείωση του αριθµού των νευρώνων Ανοσοϊστοχηµική χρώση: διείσδυση Β- και Τ-λεµφοκυττάρων Η φλεγµονώδης / ανοσολογική απόκριση οδηγεί σε νευρωνική δυσλειτουργία και εκφύλιση νευρώνων Γαστροπάρεση υπότυπος χρόνια εντερικής ψευδοαπόφραξης: δτρχ του στοµάχου - καθυστερηµένη γαστρική κένωση εν απουσία µηχανικής απόφραξης επιπλοκή αρκετών κακοηθειών, συµπεριλαµβανοµένων των καρκίνων του πνεύµονα Πιο συχνά SCLC NSCLC έχει επίσης περιγραφεί Donthireddy et al, Malignant gastroparesis: pathogenesis and management of an underrecognized disorder., J Support Oncol. 2007

16 Νευροµυϊκή σύναψη: Μυασθενικό Σύνδροµο Lambert Eaton (LEMS) LEMS: προσυναπτική διαταραχή µετάδοσης σήµατος Χαρακτηρίζεται από 1. απελευθέρωση της Ach κεντροµελική αδυναµία 80% ασθενών εγγύς µυϊκή αδυναµία άκρων συµµετοχή άνω και κάτω άκρων αίσθηµα «βάρους» στα πόδια, το περπάτηµα στο νερό Περιφερική επέκταση βελτίωση συµπτωµάτων µετά από σύντοµη ισοµετρική συστολή των µυών 2. τενόντια αντανακλαστικά 3. Δυσαυτονοµία (>80%) ξηροστοµία δυσκοιλιότητα στυτική δυσλειτουργία στους άνδρες 4. Σπάνια παρεγκεφαλιδική αταξία 50% ασθενών µε LEMS πάσχει από SCLC Ηλεκτροφυσιολογική µελέτη δ. δ. Μυασθένεια Gravis Χαµηλό ύψος σύνθετου µυϊκού προκλητού δυναµικού (CMAP) σε ηρεµία, µείωση (20 47%) του CMAP σε συχνότητα 3 Hz µεγάλη αύξηση του πλάτους των CMAP ( %) στο τετανικό ερέθισµα (30 40 Hz) Titulaer et al, Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies., Lancet Neurol. 2011

17 Παρανεοπλασµατικά Νευρολογικά Σύνδροµα Νευροµυϊκή Σύναψη Titulaer et al, Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies., Lancet Neurol µυϊκή αδυναµία >95% ασθενών : αυτοαντίσωµα έναντι του προσυναπτικού διαύλου Ca +2 τύπου P/Q (VGCC) 40% αυξηµένα επίπεδα anti-n-type VGCC Δυσλειτουργία ή µείωση του αριθµού των διαύλων Θεραπευτικοί χειρισµοί 1. αντιµετώπιση υποκείµενης κακοήθειας 2. Συµπτωµατική θεραπεία *3,4-διαµινοπυριδίνη 5-10 mg Χ 3-4/ d µεγιστη δόση mg/d Δοσοεξαρτώµενος κίνδυνος εµφάνισης σπασµών * 3,4-διαµινοπυριδίνη + πρεδνιζολόνη + αζαθειοπρίνη αναστoλή απελευθέρωσης Ach από προσυναπτική τελική πλάκα

19 Παρανεοπλασµατικά Οφθαλµολογικά Σύνδροµα Αµφιβληστροειδοπάθεια Πρώτη αναφορά το 1976 σπάνια διαταραχή πιο συχνά σε SCLC προοδευτική απώλεια όρασης (εντός µηνών) Τριάδα συµπτωµάτων: 1. φωτοευαισθησία 2. απώλεια όρασης µε τη µορφή κυκλοτερών σκοτωµάτων 3. µειωµένη διάµετρος αρτηριδίων του αµφιβληστροειδούς αυτοάνοση βάση Διάχυτος ραγοειδικός µελανινοκυτταρικός πολλαπλασιασµός Σπάνια διαταραχή Αµφοτερόπλευρη εντόπιση Νεοπλάσµατα οωθηκών, πνεύµονα, παγκρέατος Συνήθως προηγείται της διάγνωσης Ευρήµατα 1. Ερυθρές κηλίδες οπισθίου πυθµένα αµφιβληστροειδούς 2. ραγοειδικοί µελανινοκυτταρικοί όγκοι και διάχυτη πάχυνση του ραγοειδή χιτώνα 3. εξιδρωµατικές αποκολλήσεις αµφιβληστροειδούς 4. Ταχεία εγκατάσταση καταρράκτη αυτοάνοση βάση ορµονική επίδραση που οδηγεί σε πολλαπλασιασµό των οφθαλµικών µελανινοκυτταρων Sakamori et al Two cases of cancer-associated retinopathy combined with small-cell lung cancer., Jpn J Clin Oncol Mandelcorn et al, Ocular paraneoplastic syndrome: a case of bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation. Retina. 2009

21 Δερµατοµυοσίτιδα Μυοπάθεια µε αυτοάνοση βάση Δερµατικές βλάβες δερµατοµυοσίτιδας 1. Σηµείο Gottron s: αποφολιδωτικές, ερυθηµατώδεις πλάκες ραχιαίας επιφάνειας άκρας χείρας 3. Περιονύχιες τηλαγγειεκτασίες 2. Εξάνθηµα δίκην ηλιοτροπίου: οιδηµατώδες εξάνθηµα βλεφάρων / περικογχικής χώρας 4. Ποικιλόδερµα: Φωτοευαίσθητες βλάβες Zahr ZA, Baer AN. Malignancy in myositis. Curr Rheumatol Rep. 2011

22 Δερµατοµυοσίτιδα Νεοπλασίες που σχετίζονται µε Δερµατοµυοσίτιδα ρινοφαρυγγικές (21%) µαστού(15%) πνεύµονα (15%) ωοθηκών (9%) ΓΕΣ (5%) Ιστολογικοί τύποι καρκίνου πνεύµονα SCLC (29%) Καρκίνωµα εκ πλακωδών κυττάρων (21%) Σπάνια αδενοκαρκίνωµα Εργαστηριακά Ευρήµατα: Αυξηµένες τιµές CPK Εµφάνιση προηγείται της διάγνωσης της κακοήθειας Σχετιζόµενα αντισώµατα anti-jo-1 anti-p155/140 antibodies Διάγνωση : βιοψία µυός Θεραπευτική Προσέγγιση Κορτικοστεροειδή Αντιµετώπιση υποκείµενης νεοπλασίας 30% ασθενών : διαταραχές κινητικότητας Fardet et al, Factors associated with underlying malignancy in a retrospective cohort of 121 patients with dermatomyositis. Medicine (Baltimore) 2009

23 Παρανεοπλασµατική Υπερκεράτωση (Bazex syndrome) Χαρακτηριστικά δερµατικών βλαβών Ψωριασιόµορφη Δερµατίτιδα ερυθηµατώδεις ή ιώδεις, αποφολιδωτικές βλάβες µε ασαφή όρια συµµετρική εντόπιση - Κεντροµόλος επέκταση δάχτυλα των χεριών και των ποδιών παλάµες πέλµατα µύτη παρειές πτερύγιο ωτός απουσία κνησµού Νεοπλάσµατα εκ πλακωδών κυττάρων λάρυγγα φάρυγγα οισοφάγου γλώσσας πνεύµονα Σπάνιες αναφορές σε άλλους ιστολογικούς τύπους καρκίνου του πνεύµονα αδενοκαρκίνωµα SCLC

24 Ακάνθωση Παρανεοπλασµατικά Παλαµών-Παλαµιαία Δερµατολογικά Υπερκεράτωση Σύνδροµα υπερτροφία των παλαµών - πελµάτων κιτρινωπές ρυτιδωµένες αύξηση του βάθους παλαµιαίων γραµµών >90% περιπτώσεων νεοπλασία Κακοήθη νεοπλάσµατα πνεύµονα ΓΕΣ Cohen PR, Grossman ME, Silvers DN, Kurzrock R. Tripe palms and cancer. Clin Dermatol. 1993

25 Μελανίζουσα Ακάνθωση Παρανεοπλασµατικά Δερµατολογικά Σύνδροµα Πάχυνση (υπερκεράτωση) και υπέρχρωση του δέρµατος στο oπίσθιο τµήµα του τραχήλου στη βουβωνική χώρα στις µασχάλες Συνήθως σε καλοήθεις καταστάσεις αντίσταση στην ινσουλίνη παχυσαρκία φάρµακα: ορµόνες φύλου, νικοτινικό οξύ παρανεοπλασµατική µορφή Πιο συχνά σε αδενοκαρκίνωµα 70% -90% ενδοκοιλιακών οργάνων 55% -61% ΓΕΣ Λιγότερο συχνά σε NSCLC πνεύµονα Ταχεία έναρξη: χαρακτηριστική στην παρανεοπλασµατική µορφή 50% των περιπτώσεων: στοµατικές βλάβες σε χείλη, γλώσσα, στοµατικό βλεννογόνο Krawczyk et al, Acanthosis nigricans as a paraneoplastic syndrome. Case reports and review of literature., Pol Arch Med Wewn. 2009

26 Ερύθηµα gyratum repens Παρανεοπλασµατικά Δερµατολογικά Σύνδροµα Gyratum = «περιέλιξη γύρω από ένα κεντρικό σηµείο» Repens = «να ανιχνεύσουµε» Οµόκεντρες ερυθηµατώδεις ζώνες δίνουν την εντύπωση «φέτας κορµού δένδρου» ταχεία επέκταση των βλαβών ( 1 cm ανά ηµέρα) Νεοπλάσµατα NSCLC αδενοκαρκινώµατα καρκινώµατα εκ πλακωδών κυττάρων όχι SCLC Οι βλάβες εξαφανίζονται µε τη θεραπεία για τον υποκείµενο καρκίνο του πνεύµονα. Boyd AS, Neldner KH, Menter A. Erythema gyratum repens: a paraneoplastic eruption. J Am Acad Dermatol. 1992

27 Δερµατική Παρανεοπλασµατικά Λευκοκυτταροκλαστική Δερµατολογικά Σύνδροµα Αγγειϊτιδα φλεγµονώδης αγγειακή νόσος Χαρακτηριστικά: λευκοκυττάρωση µε συµµετοχή του δέρµατος διήθηση µικρών αιµοφόρων αγγείων µε πολυµορφοπύρηνα εξαγγείωση RBC Συµµετρικό εξάνθηµα πιο συχνά στα κάτω άκρα Συνοδεύεται από πόνο αίσθηµα καύσου Είδη βλαβών 1. κνίδωση 2. πορφύρα 3. αιµορραγικά κυστίδια 4. έλκη 5. οζίδια 6. δικτυωτή πελίωση 7. γάγγραινα 45% παρανεοπλασµατικών αγγειίτιδων Συχνότερα σε: αιµατολογικές κακοήθειες νεοπλάσµατα ουροποιητικού νεοπλασµατα ΓΕΣ 20% -26% νεοπλάσµατα πνεύµονα αδενοκαρκίνωµατα ακανθοκυτταρικά καρκίνωµατα Διάγνωση : βιοψία δέρµατος Συµπτωµατική αντιµετώπιση: κολχικίνη, δαψόνη, και κορτικοστεροειδή σπάνια µεθοτρεξάτη ή αζαθειοπρίνη Ανταπόκριση στη θεραπεία του όγκου οδηγεί σε ύφεση του συνδρόµου Fain et al. Vasculitides associated with malignancies: analysis of sixty patients., Arthritis Rheum. 2007

29 Υπερτροφική πνευµονική οστεοαρθροπάθεια ανώµαλος πολλαπλασιασµός δερµατικών και οστικών δοµών στα άκρα 70% περιπτώσεων συσχετίζονται µε νεοπλάσµατα του πνεύµονα (NSCLC) Η τριάδα των κλινικών σηµείων Πληκτροδακτυλία Συµµετρική Πολυαρθρίτιδα Περιοστίτιδα µακρών οστών Ito et al, Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy as a paraneoplastic manifestation of lung cancer., J Thorac Oncol (χαρακτηριστικό εύρηµα)

30 Υπερτροφική πνευµονική οστεοαρθροπάθεια Μυελός των οστών: παραγωγή µεγακαρυοκυττάρων µεγάλα θραύσµατα αιµοπετάλια πνευµονική κυκλοφορία παγίδευσή σε πνευµονικά τριχοειδή παράκαµψη πνευµονικών τριχοειδών είσοδος σε συστηµατική κυκλοφορία άκρες των δακτύλων - περιόστεο αλληλεπιδρούν µε ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων PDGF: αυξητικού παράγοντα προερχόµενου από PLT προσταγλανδίνη Ε VEGF:αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα 1. πολλαπλασιασµός ινοβλαστών 2. αγγειακή υπερπλασία 3. οίδηµα 4. σχηµατισµός νέου οστού Periostitis

31 Παρανεοπλασµατικά Ρευµατολογικά Σύνδροµα Θεραπευτικές προτάσεις Angel-Moreno Maroto et al, Painful hypertrophic osteoarthropathy successfully treated with octreotide. The pathogenetic role of vascular endothelial growth factor (VEGF), Rheumatology (Oxford) 2005 Θεραπεία όγκου ΜΣΑΦ Διφωσφονικά ζολεδρονικό Οκρεοτίδη Ύφεση συνδρόµου Περιορισµός εξέλιξης των βλαβών Ύφεση άλγους & οιδήµατος Ύφεση άλγους Bevacizumab (anti-vegf Ab)

33 Κοκκιοκυττάρωση Η λευκοκυττάρωση σε κακοήθεια συσχετίζεται µε: συνυπάρχουσες λοιµώξεις Χορήγηση κορτικοστεροειδών σχετιζόµενη µε τον όγκο λευκοκυττάρωση (14.5%) Κακοήθη Νεοπλάσµατα Πενύµονα (NSCLC) Αδενοκαρκινώµατα (42%) Καρκινώµατα εκ πλακωδών κυττάρων (36%) large cell carcinomas (18%) SCLC (3%) αυξηµένα επίπεδα σε ορό G-CSF GM-CSF IL-6 Μυελόγραµµα: Μαζική αύξηση κοκκιοκυττάρων µε µετατόπιση αριστερά µυελοβλάστες (τυπικό εύρηµα σε διέγερση από G-CSF ) ώριµα ουδετερόφιλα που δεν προκαλούν υπεργλοιότητα Σχετίζεται µε πτωχή πρόγνωση Kasuga wt al., Tumor-related leukocytosis is linked with poor prognosis in patients with lung carcinoma. Cancer Σύνδροµο Υπερασβεστιαιµίας -Λευκοκυττάρωσης - Αυτόνοµη οντότητα παρανεοπλασµατικό σύνδροµο - Σχετίζεται µε κακή πρόγνωση -Κοινός µηχανισµός εµφάνισης υπερασβεστιαιµίας & λευκοκυττάρωσης µακρόχρονη έκθεση σε G-CSF οδηγεί σε πολλαπλασιασµό και διαφοροποίηση των προγονικών αιµοποιητικών κυττάρων και των οστεοκλαστών Hiraki Aet al. Hypercalcemia-leukocytosis syndrome associated with lung cancer. Lung Cancer. 2004

34 Υπερηωσινοφιλία αλλεργίες, παρασιτώσεις, συγκεκριµένες αγγειίτιδες φαρµακα νεοπλασίες - αιµατολογικά νοσήµατα π.χ. λεµφώµατα - σπανιότερα µε συµπαγείς όγκους (case reports) Αποτελούν ένδειξη επιθετικού νεοπλάσµατος, κακής πρόγνωσης Άγνωστος ο ακριβής ρόλος των ηωσινοφίλων στις νεοπλασίες Σπάνια κλινική εκδήλωση: δυσπνοια - wheezing Τύποι Ca πνεύµονα που συσχετίζονται µε υπερηωσινοφιλία 1. large cell carcinoma, 2. Καρκίνωµα εκ πλακωδών κυττάρων 3. αδενοκαρκίνωµα 4. SCLC Αντιµετώπιση Θεραπεία του όγκου κορτικοστεροειδή Παθογένεια: έκκριση από τον όγκο παραγόντων που διεγείρουν την παραγωγή ηωσινοφίλων από τον µυελό των οστών Interleukin-5 (IL-5) : κυτοκίνη κλειδί που ελέγχει την παραγωγή, ενεργοποίηση και στρατολόγηση των ηωσινοφίλων µεσολαβεί στην αντικαρκινική κυτταροτοξικότητα ηωσινόφιλων που επάγεται από την IL-2 έναντι διαφόρων ανθρώπινων κυτταρικών γραµµών όγκου. GM-CSF El-Osta H et al, Lung carcinoma associated with excessive eosinophilia. J Clin Oncol. 2008

35 Θροµβοκυττάρωση PLT> 400,000/mm 3 Συσχετίζεται µε διάφορα νοσήµατα Χρόνια φλεγµονώδη νοσήµατα Λοιµώδη νοσήµατα νεοπλασίες µεταξύ των οποίων και ο καρκίνος πνεύµονα Επιπολασµός θροµβοκυττάρωσης: 13%-32%. (τη στιγµή διάγνωσης της νεοπλασίας) Παθοφυσιολογία: Παραγωγή κυτοκινών από τον όγκο Κυρίως IL-6 Μικρότερη επιβίωση Aoe et al., Thrombocytosis as a useful prognostic indicator in patients with lung cancer. Respiration. 2004

37 Σύνδροµο Trousseau Μεταναστευτική Θροµβοφλεβίτιδα Armand Trousseau France, 1865 «Μη αναµενόµενα επεισόδια µεταναστευτικής θροµβοφλεβίτιδας σχετίζονται µε εκδήλωση κακοήθειας» Μηχανισµοί εµφάνισης συνδρόµου Trousseau Αδενοκαρκινώµατα που παράγουν µουκίνες Μουκίνες: ενεργοποίηση παράγοντα X = κινητοποίηση ενδαγγειακής πήξης έκλυση από όγκο του tissue factor cysteine protease Υποξία: έκφραση γονιδίων που επάγουν τη διαδικασία πήξης tissue factor gene αναστολέα ενεργοπoιητή πλασµινογόνου-1 (PAI-1) Shao et al., Carcinoma mucins trigger reciprocal activation of platelets and neutrophils in a murine model of Trousseau syndrome. Blood. 2011

38 Ευχαριστώ!!!