ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Infanrix hexa - Κόνις και εναιώρημα για ενέσιμο εναιώρημα Εμβόλιο διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, ανασυνδυασμένο ηπατίτιδας Β (προσροφημένο), αδρανοποιημένο πολιομυελίτιδας, και προσροφημένο συζευγμένο Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Μετά την ανασύσταση, μία δόση (0.5 ml) περιέχει: Τοξοειδές της διφθερίτιδας* 30 IU Τοξοειδές του τετάνου*.. 40 IU Αντιγόνα του κοκκύτη Τοξοειδές του κοκκύτη*.25 μικρογραμμάρια Νηματοειδή Αιματοσυγκολλητίνη* 25 μικρογραμμάρια Περτακτίνη*..8 μικρογραμμάρια Ανασυνδυασμένο**αντιγόνο επιφανείας ιού της Ηπατίτιδας Β (πρωτεϊνη S)*** 10 μικρογραμμάρια 1.1. Αδρανοποιημένος ιός της πολιομυελίτιδας τύπος 1.40 μονάδες D-αντιγόνου τύπος 2..8 μονάδες D-αντιγόνου τύπος 3.32 μονάδες D-αντιγόνου Πολυσακχαρίτης Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b***.10 μικρογραμμάρια συζευγμένος σε τοξοειδές του τετάνου.20-40 μικρογραμμάρια * προσροφημένο σε ένυδρο οξείδιο αργιλίου Σύνολο: 0,95 χιλιοστογραμμάρια 2

** παραγόμενο σε κύτταρα ζύμης (Saccharomyces cerevisiae) με τη μέθοδο της γενετικής μηχανικής *** προσροφημένο σε φωσφωρικό αργίλιο Σύνολο: 1,45 χιλιοστογραμμάρια Για τα έκδοχα, βλέπε 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και εναιώρημα για ενέσιμο εναιώρημα Το συστατικό διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, ηπατίτιδας Β, αδρανοποιημένο πολιομυελίτιδας (DTPa-HBV-IPV) είναι ένα θόλο λευκό εναιώρημα. Το λυόφιλο Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b (Hib) συστατικό είναι μία λευκή κόνις. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Infanrix hexa ενδείκνυται για τον αρχικό και τον αναμνηστικό εμβολιασμό των βρεφών έναντι της διφθερίτιδας, του τετάνου, του κοκκύτη, της ηπατίτιδας Β, της πολιομυελίτιδας και της νόσου που προκαλείται από Αιμόφιλο της ινφλουέντζας τύπου b. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης 1.2. Δοσολογία Αρχικός εμβολιασμός: 3

Το αρχικό σχήμα εμβολιασμού (όπως 2, 3, 4 μηνών, 3, 4, 5 μηνών, 2, 4, 6 μηνών, 3, 5 και 11 ή 12 μηνών) αποτελείται από τρεις δόσεις των 0.5 ml. Θα πρέπει να μεσολαβεί διάστημα τουλάχιστον 1 μηνός μεταξύ των δόσεων. Το σχήμα του Μαζικού Προγράμματος Ανοσοποίησης (στην ηλικία των 6, 10, 14 εβδομάδων), μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνον εάν χορηγήθηκε μία δόση εμβολίου ηπατίτιδας Β κατά τη γέννηση. Τα τοπικώς καθιερωμένα μέτρα ανοσοπροφύλαξης έναντι της ηπατίτιδας Β πρέπει να διατηρούνται. Όπου έχει χορηγηθεί μία δόση εμβολίου ηπατίτιδας Β κατά τη γέννηση, το Infanrix hexa μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δεύτερη δόση από την ηλικία των έξι εβδομάδων. Εάν απαιτείται δεύτερη δόση εμβολίου ηπατίτιδας Β πριν από αυτήν την ηλικία, πρέπει να χορηγηθεί μονοδύναμο εμβόλιο ηπατίτιδας Β. Αναμνηστικός εμβολιασμός: Η χορήγηση της αναμνηστικής δόσης πρέπει να βασίζεται στις επίσημες συστάσεις. Το Infanrix hexa μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναμνηστική δόση υπό την προϋπόθεση ότι το βρέφος έλαβε ένα πλήρες σχήμα αρχικού εμβολιασμού για το καθένα από τα αντιγόνα που περιέχονται στο Infanrix hexa ασχέτως εάν αυτά είχαν χορηγηθεί ως μονοδύναμα ή ως συνδυασμένα εμβόλια. Και άλλοι συνδυασμοί αντιγόνων έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές μετά από αρχικό εμβολιασμό με Infanrix hexa και θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως αναμνηστική δόση: διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη (DTPa), διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b (DTPa/Hib), διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, αδρανοποιημένο πολιομυελίτιδας, Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b (DTPa- IPV/Hib) και DTPa-HBV-IPV. 1.3. Τρόπος χορήγησης Το Infanrix hexa χορηγείται με βαθιά ενδομυϊκή ένεση, κατά προτίμηση σε εναλλασσόμενες θέσεις κατά τις περαιτέρω δόσεις. 4

4.3 Αντενδείξεις Το Infanrix hexa δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία μετά από προηγούμενη χορήγηση εμβολίων διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη, Ηπατίτιδας Β, πολιομυελίτιδας ή Hib ή σε οποιοδήποτε συστατικό του εμβολίου (βλέπε 6.1). Το Infanrix hexa αντενδείκνυται εάν το βρέφος έχει περάσει μία εγκεφαλοπάθεια άγνωστης αιτιολογίας, η οποία εμφανίσθηκε μέσα σε 7 ημέρες μετά από προηγούμενο εμβολιασμό με εμβόλιο εναντίον του κοκκύτη. Στις περιπτώσεις αυτές, ο εμβολιασμός έναντι του κοκκύτη πρέπει να διακοπεί και ο εμβολιασμός θα πρέπει να συνεχισθεί με εμβόλια διφθερίτιδαςτετάνου, ηπατίτιδας Β, πολιομυελίτιδας και Hib. Όπως και με άλλα εμβόλια, η χορήγηση του Infanrix hexa θα πρέπει να αναβληθεί σε άτομα που υποφέρουν από οξεία, βαριά, εμπύρετη νόσο. Η παρουσία ελαφράς λοίμωξης δεν αποτελεί αντένδειξη. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Ένας έλεγχος του ιατρικού ιστορικού (κυρίως σε σχέση με προηγούμενο εμβολιασμό και πιθανή εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών) και μία κλινική εξέταση θα πρέπει να προηγηθούν του εμβολιασμού. Εάν είναι γνωστό ότι οποιοδήποτε από τα ακόλουθα περιστατικά έχει συμβεί σε χρονική συσχέτιση με τη λήψη εμβολίου που περιείχε κοκκύτη, τότε θα πρέπει να εξετασθεί προσεκτικά η απόφαση να χορηγηθούν περαιτέρω δόσεις εμβολίων που περιέχουν κοκκύτη: Θερμοκρασία 40,0 ο C εντός 48ωρών, μη οφειλόμενη σε άλλη εξακριβωμένη αιτία. Καταπληξία ή κατάσταση όμοια με σοκ (υποτονικό - υποαντιδραστικό επεισόδιο) εντός 48 ωρών από τον εμβολιασμό. Επίμονο, ακατάπαυστο κλάμα, διάρκειας 3ωρών, το οποίο εμφανίζεται εντός 48 ωρών από τον εμβολιασμό. Σπασμοί με ή χωρίς πυρετό, οι οποίοι εμφανίζονται εντός 3 ημερών από τον εμβολιασμό. 5

Μπορεί να υπάρχουν περιπτώσεις, όπως υψηλή συχνότητα εμφάνισης κοκκύτη, όπου τα αναμενόμενα οφέλη αντισταθμίζουν τους πιθανούς κινδύνους. Όπως με όλα τα ενέσιμα εμβόλια, κατάλληλη θεραπευτική αγωγή και παρακολούθηση πρέπει να είναι διαθέσιμη για την περίπτωση ενός σπανίου αναφυλακτικού επεισοδίου μετά από τη χορήγηση του εμβολίου. Το Infanrix hexa πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε άτομα με θρομβοπενία ή αιμορραγική διαταραχή, εφόσον μπορεί να επακολουθήσει αιμορραγία μετά από ενδομυϊκή χορήγηση στα άτομα αυτά. Το Infanrix hexa δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να χορηγείται ενδαγγειακώς. Το Infanrix hexa περιέχει ίχνη από νεομυκίνη και πολυμυξίνη. Το εμβόλιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία σε ένα από τα αντιβιοτικά αυτά. Το συστατικό ηπατίτιδας Β του εμβολίου δεν θα προφυλάξει από τη λοίμωξη, που προκαλείται από άλλους παράγοντες, όπως οι ιοί της ηπατίτιδας Α, ηπατίτιδας C και ηπατίτιδας Ε και από άλλα παθογόνα, που είναι γνωστό ότι προσβάλλουν το ήπαρ. Το συστατικό Hib του εμβολίου δεν προφυλάσσει έναντι ασθενειών που οφείλονται σε άλλα στελέχη του Αιμοφίλου της ινφλουέντζας ή έναντι της μηνιγγίτιδας που προκαλείται από άλλους οργανισμούς. Ιστορικό εμπύρετων σπασμών απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή. Ένα οικογενειακό ιστορικό σπασμών ή οικογενειακό ιστορικό Συνδρόμου Αιφνίδιου Θανάτου Νεογνών δεν αποτελούν αντενδείξεις. Η λοίμωξη HIV δεν θεωρείται αντένδειξη. Η αναμενόμενη ανοσολογική ανταπόκριση μπορεί να μην επιτευχθεί μετά από εμβολιασμό σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. 6

Έχει περιγραφεί απέκκριση του πολυσακχαριδικού αντιγόνου του ελύτρου στα ούρα μετά τη λήψη εμβολίων Hib και συνεπώς, η ανίχνευση του αντιγόνου μπορεί να μην έχει διαγνωστική αξία σε περίπτωση υπόνοιας νόσου από Hib, εντός 1-2 εβδομάδων από τον εμβολιασμό. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σύγχρονης χορήγησης του Infanrix hexa και του εμβολίου Ιλαράς- Παρωτίτιδας-Ερυθράς. Όπως με άλλα εμβόλια, μπορεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια να μην επιτευχθεί επαρκής ανταπόκριση. 4.6 Kύηση και γαλουχία Καθώς το Infanrix hexa δεν προορίζεται για χρήση σε ενήλικες, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση κατά την εγκυμοσύνη ή τη γαλουχία ούτε επαρκείς αναπαραγωγικές μελέτες σε ζώα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχει εφαρμογή. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Αρχικός εμβολιασμός: Σε κλινικές μελέτες χορηγήθηκαν περισσότερες από 13,500 δόσεις Infanrix hexa σε 4,590 υγιή βρέφη από την ηλικία των 6 εβδομάδων ως αρχικός εμβολιασμός. 7

Σε δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες τα βρέφη εισήλθαν στη μελέτη και έλαβαν τρεις δόσεις αρχικού εμβολιασμού Infanrix hexa (Ν=2121), ή χωριστές ενέσεις των κυκλοφορούντων εμβολίων DTPa-IPV/Hib και ηπατίτιδας Β (HBV) συγχρόνως σε χωριστά σημεία ένεσης (Ν=708). Σε αυτές τις μελέτες το Infanrix hexa απεδείχθη ότι ήταν τόσο ασφαλές όσο τα κυκλοφορούντα εμβόλια. Και για τις δύο ομάδες, οι υπό μελέτη τοπικές αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε 54 ως 70% των ατόμων. Στη μελέτη όπου ζητήθηκε συγκεκριμένα η μέτρηση της θερμοκρασίας, πυρετός >39,5º C αναφέρθηκε για το 1,4% των βρεφών που τους χορηγήθηκε Infanrix hexa πυρετός >40ºC αναφέρθηκε για το 0,2% (οι τιμές για τα βρέφη στα οποία χορηγήθηκαν κυκλοφορούντα εμβόλια ήταν αντίστοιχα 1,6% και 0%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ανεφέρθησαν μετά τον αρχικό εμβολιασμό με Infanrix hexa σε αυτές τις δύο μελέτες μπήκαν σε κατηγορίες ανάλογα με τη συχνότητα. Δεν βρέθηκε αύξηση στη συχνότητα ή τη σοβαρότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών με περαιτέρω δόσεις της σειράς του αρχικού εμβολιασμού. Σε πολλές περιπτώσεις η αιτιολογική σχέση με το εμβόλιο δεν έχει διαπιστωθεί. 1.3.1. Πολύ Συχνά Τοπικές αντιδράσεις: πόνος, ερύθημα, οίδημα στο σημείο της ένεσης Συστηματικές αντιδράσεις: ανορεξία, πυρετός, νωθρότητα, ευερεθιστότητα. 1.3.2. Συχνά Αντίδραση στο σημείο της ένεσης, ασυνήθιστο κλάμα, ανησυχία, ιογενής λοίμωξη, λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού, βρογχίτιδα, επιπεφυκίτιδα, βήχας, ρινίτιδα. 1.3.3. Οχι συχνά Δερματίτιδα, κόπωση, κοιλιακό άλγος, διάρροια, εντερίτιδα, γαστρεντερίτιδα, έμετος, υπνηλία, λοίμωξη, μέση ωτίτιδα, έκζεμα, δυσκοιλιότητα. 1.3.4. Πολύ Σπάνια Σπασμοί, αλλεργικές αντιδράσεις Σε μία μικρότερη τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη, οι σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά τη χορήγηση Infanrix hexa αναφέρθηκαν με χαμηλότερη συχνότητα συγκριτικά με ένα ολοκυτταρικό διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη (DTP) εμβόλιο του εμπορίου. 8

Αναμνηστικός εμβολιασμός: Συνολικά 2.358 βρέφη ηλικίας 12 ως 24 μηνών έλαβαν μια αναμνηστική δόση του Infanrix hexa 1.220 από αυτά τα άτομα έλαβαν Infanrix hexa τόσο για τον αρχικό όσο και τον αναμνηστικό εμβολιασμό (ένα σύνολο 4 δόσεων εμβολίου). Όπως έχει παρατηρηθεί για το DTPa και τους συνδυασμούς που περιέχουν DTPa, αναφέρθηκε μια αύξηση στην αντιδραστικότητα μετά τον αναμνηστικό εμβολιασμό με το Infanrix hexa σε σύγκριση με τον αρχικό εμβολιασμό όμως, η συχνότητα των συμπτωμάτων που αξιολογήθηκαν ως σοβαρά ήταν χαμηλή. Το οίδημα που περιστασιακά οδηγούσε σε μια αυξημένη περίμετρο του σκέλους όπου έγινε η ένεση έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες που αξιολογούν αναμνηστικές δόσεις Infanrix hexa με μια συχνότητα μέχρι και 2,3%, όταν ζητήθηκε η αναφορά του. Όλες αυτές οι αντιδράσεις υποχώρησαν χωρίς επακόλουθα. Ανεξάρτητα από το εμβόλιο που χρησιμοποιήθηκε κατά τον αρχικό εμβολιασμό, πυρετός >39,5 C αναφέρθηκε σε συνολικά 3,3% των βρεφών στα οποία χορηγήθηκε το Infanrix hexa ως αναμνηστική δόση. Η συχνότητα του πυρετού >39,5 C στην ομάδα ελέγχου των παιδιών στα οποία χορηγήθηκε αναμνηστική δόση με κυκλοφορούντα εμβόλια DTPa IPV/Hib + ΗBV ήταν 2,9%. Οι συχνότητες του πυρετού > 40 C ήταν αντίστοιχα 0,9% για το Infanrix hexa και 0,8% για τα κυκλοφορούντα εμβόλια. Σε μια τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη σε βρέφη που είχαν ανοσοποιηθεί κατά τον αρχικό εμβολιασμό με Infanrix hexa χορηγήθηκε αναμνηστική δόση του ίδιου εμβολίου (Ν=543) ή έλαβαν αναμνηστική δόση εμβολίου DTPa IPV/Hib του εμπορίου (με ή χωρίς χωριστή χορήγηση εμβολίου HBV σε διαφορετικό σημείο) (Ν=331). Οι συχνότητες των υπό μελέτη γενικών και τοπικών συμπτωμάτων που αναφέρθηκαν μετά την αναμνηστική δόση ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες. Πυρετός >39,5 C αναφέρθηκε στο 3,5% των βρεφών στα οποία χορηγήθηκε το Infanrix hexa πυρετός >40 C αναφέρθηκε σε ποσοστό 0,7% (οι τιμές για βρέφη στα οποία χορηγήθηκαν κυκλοφορούντα εμβόλια ήταν αντίστοιχα 3,6% και 0,9%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά τον αναμνηστικό εμβολιασμό με το Infanrix hexa σε αυτή τη μελέτη μπήκαν σε κατηγορίες ανάλογα με τη συχνότητα. Σε αρκετές περιπτώσεις η αιτιολογική σχέση με το εμβόλιο δεν έχει διαπιστωθεί. Πολύ συχνά 9

Τοπικές αντιδράσεις: πόνος, ερύθημα, οίδημα στο σημείο της ένεσης Συστηματικές αντιδράσεις: απώλεια όρεξης, πυρετός 38 C, ναυτία, ευερεθιστότητα. Συχνά Αντίδραση στο σημείο της ένεσης, ιογενής λοίμωξη, λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα, επιπεφυκίτιδα, βήχας, ρινίτιδα, διάρροια, εντερίτιδα, γαστρεντερίτιδα, μονιλίαση, μέση ωτίτιδα, φαρυγγίτιδα, δερματίτιδα, εξάνθημα Σπάνια Αϋπνία, βρογχόσπασμος, βήχας, λαρυγγίτιδα, συριγμός Αν και δεν αναφέρθηκε ή μετά τον αρχικό, είτε μετά τον αναμνηστικό εμβολιασμό με Infanrix hexa κατά τις κλινικές μελέτες, καταπληξία ή κατάσταση όμοια με σοκ (υποτονικό υποαντιδραστικό επεισόδιο) και αναφλεκτικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σπανίως με άλλα εμβόλια που περιέχουν DTPa κατά τη διάρκεια μετεμπορικής παρακολούθησης. Σχεδόν 100 εκατομμύρια δόσεις του Engerix B 10μg, το εμβόλιο από τη SmithKline Beecham Biologicals κατά της Ηπατίτιδας Β, έχουν διατεθεί για παιδιά ηλικίας <2 ετών. Σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις παράλυση, νευροπάθεια, σύνδρομο Guillain-Barré, εγκεφαλοπάθεια, εγκεφαλίτιδα και μηνιγγίτιδα έχουν αναφερθεί. Η αιτιολογική σχέση με το εμβόλιο δεν έχει διαπιστωθεί. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν έχει εφαρμογή. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μικροβιακά και ιικά εμβόλια συνδυασμένα, ATC κωδικός JO7CA 10

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Τα τοξοειδή της διφθερίτιδας και του τετάνου λαμβάνονται μετά από κατεργασία με φορμαλδεϋδη των κεκαθαρμένων τοξινών των Corynebacterium diphtheriae και Clostridium tetani. Τα συστατικά του ακυτταρικού εμβολίου του κοκκύτη λαμβάνονται με εκχύλιση και κάθαρση από καλλιέργειες Φάσης Ι της Βordetella pertussis, ακολουθούμενες από μη αντιστρεπτή αποτοξίκωση της τοξίνης του κοκκύτη μετά από κατεργασία με γλουταραλδεϋδη και φορμαλεϋδη, και μετά από κατεργασία με φορμαλδεϋδη της νηματοειδή αιματοσυγκολλητίνηκαι της περτακτίνης. Το αντιγόνο επιφανείας του HBV παράγεται δια της καλλιέργειας, με τη μέθοδο της γεννετικής μηχανικής, κυττάρων ζύμης (Saccharomyces cerevisiae), τα οποία φέρουν το γονίδιο που κωδικοποιεί το μείζον αντιγόνο επιφανείας του HBV και είναι εξαιρετικά κεκαθαρμένο. Το τοξοειδές της διφθερίτιδας, το τοξοειδές του τετάνου, τα συστατικά του ακυτταρικού κοκκύτη και της Ηπατίτιδας Β προσροφώνται σε άλατα αργιλίου. Οι τρεις ιοί της πολιομυελίτιδας καλλιεργούνται σε μία συνεχή γραμμή κυττάρων VERO, καθαρίζονται και αδρανοποιούνται με φορμαλδεΰδη. Τα συστατικά του DTPa-HBV-IPV μορφοποιούνται σε φυσιολογικό ορό και περιέχουν φαινοξυαιθανόλη. Ο πολυσακχαρίτης του Hib παρασκευάζεται από το στέλεχος 20,752 του Hib και μετά από ενεργοποίηση με βρωμιούχο κυάνιο και παραγωγοποίηση με ένα διαφοροποιητή αδιπικού υδραζιδίου συνδέεται με το τοξοειδές του τετάνου μέσω μίας καρβοδιιμιδικής συμπυκνώσεως. Μετά τον καθαρισμό, το συζευγμένο σύμπλεγμα προσροφάται σε άλας αργιλίου και στη συνέχεια λυοφιλοποιείται παρουσία λακτόζης ως σταθεροποιητού. Το Infanrix hexa πληρεί τις απαιτήσεις της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (Π.Ο.Υ.) για την παραγωγή βιολογικών ουσιών, εμβολίων για τη διφθερίτιδα, τον τέτανο, τον κοκκύτη και συνδυασμένων, εμβολίων ηπατίτιδας Β τα οποία παράγονται από τεχνικές ανασυνδυασμένου DNA, αδρανοποιημένων εμβολίων πολιομυελίτιδας και συζευγμένων Hib εμβολίων. Mελέτες παρακολούθησης βρίσκονται σε εξέλιξη και θα προσφέρουν επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη διάρκεια προστασίας. 11

Συνοψίζονται κατωτέρω αποτελέσματα που ελήφθησαν διαμέσου των κλινικών ερευνών για καθένα από τα συστατικά:. Συστατικό DTPa: Ανοσολογικά στοιχεία: Ένα μήνα μετά από τη χορήγηση των 3 δόσεων του αρχικού εμβολιασμού, 98,5 έως 100% των βρεφών, τα οποία εμβολιάσθηκαν με Infanrix hexa είχαν τίτλους αντισωμάτων 0,1 IU/ml τόσο για τον τέτανο όσο και για τη διφθερίτιδα. Μετά τη χορήγηση μίας τέταρτης δόσης Infanrix hexa κατά το δεύτερο έτος ζωής, 100% των βρεφών διέθεταν τίτλους 0,1 IU/ml τόσο για τον τέτανο, όσο και για τη διφθερίτιδα. Ένα μήνα μετά το σχήμα αρχικού εμβολιασμού με 3 δόσεις, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης για καθένα από τα τρία επιμέρους αντιγόνα του κοκκύτη (τοξοειδές του κοκκύτη, νηματοειδή αιματοσυγκολλητίνη, περτακτίνη) ήταν μεταξύ 97,2-99,3%, 95,2-100% και 95,9-99,3%, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση μίας τέταρτης δόσης του Infanrix hexa κατά το δεύτερο έτος ζωής, διαπιστώθηκε ανταπόκριση αναμνηστικής δόσης σε τουλάχιστον 97,2%, 94,1% και 100% των εμβολιασθέντων έναντι των αντίστοιχων αντιγόνων του κοκκύτη. Καθώς δεν υπάρχει ορολογική συσχέτιση για την προστασία έναντι της νόσου του κοκκύτη, η αποτελεσματικότητα του συστατικού του κοκκύτη στηρίζεται, προς το παρόν, σε μελέτες αποτελεσματικότητας που περιγράφονται παρακάτω. Στοιχεία προστατευτικής αποτελεσματικότητας: Η κλινική προστασία του DTPa συστατικού έναντι του τυπικού κοκκύτη, όπως αυτός ορίζεται από την Π.Ο.Υ. ( 21 ημέρες παροξυσμικού βήχα) αποδείχθηκε σε : - μία προοπτική, τυφλή μελέτη οικιακής επαφής η οποία έγινε στη Γερμανία (σχήμα 3, 4, 5 μηνών). Βασισμένη σε στοιχεία που συλλέχθηκαν από επαναληπτικές επαφές στις οικογένειες όπου υπήρχε μία περίπτωση δείκτης τυπικού κοκκύτη, η προστατευτική 12

αποτελεσματικότητα του εμβολίου ήταν 88,7 %. - σε μία μελέτη αποτελεσματικότητας υπό την αιγίδα του ΝΙΗ, η οποία έγινε στην Ιταλία (σχήμα 2, 4, 6 μηνών) Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου βρέθηκε ότι ήταν 84%. Κατά την παρακολούθηση της ίδιας ομάδας, η αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε μέχρι και για 60 μήνες μετά την ολοκλήρωση του αρχικού εμβολιασμού χωρίς τη χορήγηση αναμνηστικής δόσης κοκκύτη.. Συστατικό Ηπατίτιδας Β: Μετά από τον αρχικό εμβολιασμό με Infanrix hexa, 98,5-100% των βρεφών ανέπτυξαν προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων 10 mδμ/ml. Ένα μήνα μετά την αναμνηστική δόση, 97 έως 100% αυτών των ατόμων ανέπτυξαν προστατευτικούς τίτλους 10 mδμ/ml.. Συστατικό αδρανοποιημένος ιός της πολιομυελίτιδας (IPV): Ένα μήνα μετά τον αρχικό εμβολιασμό, οι βαθμοί οροπροστασίας για καθέναν από τους τρεις οροτύπους (τύπος 1, 2 και 3) ήσαν 99,2 έως 100%, 94,5 έως 99,0% και 98,8 έως 100%, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση της αναμνηστικής δόσης, τουλάχιστον 98,5%, 98,5% και 100% των βρεφών ήσαν οροπροστατευμένα για τους τρεις οροτύπους, αντίστοιχα.. Συστατικό Hib: Ένα μήνα μετά από την ολοκλήρωση της σειράς του αρχικού εμβολιασμού, η Γεωμετρική Μέση Συγκέντρωση (GMC) των αντισωμάτων παρουσίασε ένα εύρος από 1,52 ως 3,53 μg/ml, με μεταξύ 93,5 και 100% των ατόμων να αναπτύσσουν τίτλους αντισωμάτων 0,15 μg/ml. Ένα μήνα μετά τη χορήγηση αναμνηστικής δόσης κατά το δεύτερο έτος ζωής, η GMC κυμαίνεται από 19,1 μέχρι 94,0 μg/ml, με 99,5 ως 100% των ατόμων να επιτυγχάνουν τίτλους αντισωμάτων 0,15 μg/ml. Αυτές οι GMC είναι χαμηλότερες σε σύγκριση με τη χωριστή χορήγηση του Hib συστατικού, αλλά δεν είναι διαφορετικές από αυτές που επιτυγχάνονται από κυκλοφορούντα εμβόλια DTPa/Hib και DTPa-IPV/Hib. 13

Η χυμική άνοση ανταπόκριση (όπως μετράται με επίπεδα αντισωμάτων) συμπληρώνεται από την επαγωγή κυτταρικής άνοσης ανταπόκρισης (ή άνοσης μνήμης), η οποία έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει τόσο νωρίς όσο τέσσερις μήνες μετά την ολοκλήρωση του αρχικού εμβολιασμού με Infanrix hexa. Στοιχεία από μελέτες πεδίου στο Ηνωμένο Βασίλειο έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα του Hib εμβολίου παραμένει υψηλή για τουλάχιστον 6 έτη μετά τον αρχικό εμβολιασμό, παρά τα χαμηλά επίπεδα των αντισωμάτων του ορού και χωρίς τη χορήγηση αναμνηστικής δόσης. Έχει συνεπώς προταθεί ότι η άνοση μνήμη αποτελεί ένα σημαντικό μηχανισμό που οδηγεί σε μακροπρόθεσμη προστασία έναντι της νόσου από Hib που διαπιστώθηκε σε αυτές τις μελέτες. Η αποτελεσματικότητα του Hib συστατικού της SmithKline Beecham Biologicals (όταν συνδυάζεται με DTPa ή DTPa-IPV) έχει ήδη ερευνηθεί και εξακολουθεί να ερευνάται μέσω μίας εκτεταμμένης μελέτης μετεμπορικής παρακολούθησης που έγινε στη Γερμανία. Κατά τη διάρκεια μίας περιόδου παρακολούθησης 2 ετών η αποτελεσματικότητα των 3 αρχικών δόσεων του DTPa/Hib ή DTPa-IPV/Hib ήταν 98,8%. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Δεν έχει εφαρμογή 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει ειδικός κίνδυνος για τους ανθρώπους, με βάση συμβατικές μελέτες για την ασφάλεια, την ειδική τοξικότητα, την τοξικότητα με επαναλαμβανόμενη δόση και τη συμβατότητα των συστατικών του. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Λακτόζη άνυδρος, 14

Χλωριούχο νάτριο (NaCl), Φαινοξυαιθανόλη (2.5mg), Ενυδρο οξείδιο του αργιλίου (Al(OH) 3 ), Φωσφωρικό αργίλιο (AlPO 4 ), Mέσον 199 που περιέχει κυρίως αμινοξέα, Μεταλλικά άλατα, Βιταμίνες και Υδωρ για ενέσεις. 6.2 Ασυμβατότητες Το Infanrix hexa δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα εμβόλια. 6.3 Διάρκεια ζωής 2 έτη. Μετά την ανασύσταση συνιστάται άμεση χρήση. Παρόλα αυτά, η σταθερότητα έχει τεκμηριωθεί για 8 ώρες στους +21 C μετά την ανασύσταση. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία από +2 ο C - +8 ο C (σε ψυγείο). Να μην καταψύχεται. Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία ώστε να προστατεύεται από το φώς. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 15

Κόνις σε φιαλίδιο (γιαλί Τύπου Ι) με πώμα (βουτύλιο). Εναιώρημα για ένεση σε προγεμισμένη σύριγγα (γιαλί Τύπου Ι) (0,5ml) με ελαστικό παρέμβυσμα εμβόλου (βουτύλιο). Κουτιά των 1, 10, 20 και 50 με ή χωρίς βελόνες. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού, και απόρριψη Κατά τη φύλαξη, ένα λευκό ίζημα με διαυγές υπερκείμενο υγρό μπορεί να παρατηρηθεί. Κάτι τέτοιο δεν αποτελεί σημείο χειροτέρευσης της ποιότητας του εμβολίου. Η σύριγγα πρέπει να ανακινείται καλά μέχρις ότου ληφθεί ένα ομογενές θολό λευκό εναιώρημα. Το εναιώρημα DTPa-HBV-IPV πρέπει να ελέγχεται οπτικά για ύπαρξη τυχόν ξένων σωματιδίων ύλης ή/και διαφοροποίησης της φυσικής του όψης. Στην περίπτωση που παρατηρηθεί οποιοδήποτε από αυτά, πετάξετε τον περιέκτη. Η ανασύσταση του εμβολίου γίνεται με την προσθήκη του περιεχομένου της σύριγγας στο φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη Hib. Μετά την προσθήκη του εμβολίου DTPa-HBV-IPV στη σκόνη, το μίγμα πρέπει να ανακινηθεί καλά μέχρις ότου η σκόνη δαλυθεί πλήρως. Το ανασυσταθέν εμβόλιο εμφανίζεται σαν ελαφρά πιο θολό εναιώρημα σε σχέση με το υγρό συστατικό μόνο του. Αυτό δεν επιδρά στην αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Στην περίπτωση που παρατηρηθεί κάποια άλλη αλλαγή, πετάξτε το εμβόλιο. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SmithKline Beecham Biologicals S.A. 16

rue de l Ιnstitut 89 1330 Rixensart, Belgium 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 17

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Infanrix hexa - Κόνις και εναιώρημα για ενέσιμο εναιώρημα. Εμβόλιο διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, ανασυνδυασμένο ηπατίτιδας Β (προσροφημένο), αδρανοποιημένο πολιομυελίτιδας, και προσροφημένο συζευγμένο Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Μετά την ανασύσταση, μία δόση (0.5 ml): Τοξοειδές της διφθερίτιδας* 30 IU Τοξοειδές του τετάνου*.. 40 IU Αντιγόνα του κοκκύτη Τοξοειδές του κοκκύτη*.25 μικρογραμμάρια Νηματοειδή Αιματοσυγκολλητίνη*..25 μικρογραμμάρια Περτακτίνη*..8 μικρογραμμάρια Ανασυνδυασμένο**αντιγόνο επιφανείας ιού της Ηπατίτιδας Β (πρωτεϊνη S)*** 10 μικρογραμμάρια 1.4. Αδρανοποιημένος ιός της πολιομυελίτιδας τύπος 1.40 μονάδες D-αντιγόνου τύπος 2..8 μονάδες D-αντιγόνου τύπος 3.32 μονάδες D-αντιγόνου Πολυσακχαρίτης Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b***.10 μικρογραμμάρια συζευγμένος σε τοξοειδές του τετάνου..20-40 μικρογραμμάρια * προσροφημένο σε ένυδρο οξείδιο αργιλίου Σύνολο: 0,95 χιλιοστογραμμάρια 18

** παραγόμενο σε κύτταρα ζύμης (Saccharomyces cerevisiae) με τη μέθοδο της γενετικής μηχανικής *** προσροφημένο σε φωσφωρικό αργίλιο Σύνολο: 1,45 χιλιοστογραμμάρια Για τα έκδοχα, βλέπε 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και εναιώρημα για ενέσιμο εναιώρημα. Το συστατικό διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, ηπατίτιδας Β, αδρανοποιημένο πολιομυελίτιδας (DTPa-HBV-IPV) είναι ένα θόλο λευκό εναιώρημα. Το λυόφιλο Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b (Hib) συστατικό είναι μία λευκή κόνις. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Infanrix hexa ενδείκνυται για τον αρχικό και τον αναμνηστικό εμβολιασμό των βρεφών έναντι της διφθερίτιδας, του τετάνου, του κοκκύτη, της ηπατίτιδας Β, της πολιομυελίτιδας και της νόσου που προκαλείται από Αιμόφιλο της ινφλουέντζας τύπου b. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης 1.5. Δοσολογία Αρχικός εμβολιασμός: 19

Το αρχικό σχήμα εμβολιασμού (όπως 2, 3, 4 μηνών, 3, 4, 5 μηνών, 2, 4, 6 μηνών, 3, 5 και 11 ή 12 μηνών) αποτελείται από τρεις δόσεις των 0.5 ml. Θα πρέπει να μεσολαβεί διάστημα τουλάχιστον 1 μηνός μεταξύ των δόσεων. Το σχήμα του Μαζικού Προγράμματος Ανοσοποίησης (στην ηλικία των 6, 10, 14 εβδομάδων), μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνον εάν χορηγήθηκε μία δόση εμβολίου ηπατίτιδας Β κατά τη γέννηση. Τα τοπικώς καθιερωμένα μέτρα ανοσοπροφύλαξης έναντι της ηπατίτιδας Β πρέπει να διατηρούνται. Όπου έχει χορηγηθεί μία δόση εμβολίου ηπατίτιδας Β κατά τη γέννηση, το Infanrix hexa μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δεύτερη δόση από την ηλικία των έξι εβδομάδων. Εάν απαιτείται δεύτερη δόση εμβολίου ηπατίτιδας Β πριν από αυτήν την ηλικία, πρέπει να χορηγηθεί μονοδύναμο εμβόλιο ηπατίτιδας Β. Αναμνηστικός εμβολιασμός: Η χορήγηση της αναμνηστικής δόσης πρέπει να βασίζεται στις επίσημες συστάσεις. Το Infanrix hexa μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναμνηστική δόση υπό την προϋπόθεση ότι το βρέφος έλαβε ένα πλήρες σχήμα αρχικού εμβολιασμού για το καθένα από τα αντιγόνα που περιέχονται στο Infanrix hexa ασχέτως εάν αυτά είχαν χορηγηθεί ως μονοδύναμα ή ως συνδυασμένα εμβόλια. Και άλλοι συνδυασμοί αντιγόνων έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές μετά από αρχικό εμβολιασμό με Infanrix hexa και θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως αναμνηστική δόση: διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη (DTPa), διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b (DTPa/Hib), διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, αδρανοποιημένο πολιομυελίτιδας, Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b (DTPa- IPV/Hib) και DTPa-HBV-IPV. 1.6. Τρόπος χορήγησης Το Infanrix hexa χορηγείται με βαθιά ενδομυϊκή ένεση, κατά προτίμηση σε εναλλασσόμενες θέσεις κατά τις περαιτέρω δόσεις. 20

4.3 Αντενδείξεις Το Infanrix hexa δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία μετά από προηγούμενη χορήγηση εμβολίων διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη, Ηπατίτιδας Β, πολιομυελίτιδας ή Hib ή σε οποιοδήποτε συστατικό του εμβολίου (βλέπε 6.1). Το Infanrix hexa αντενδείκνυται εάν το βρέφος έχει περάσει μία εγκεφαλοπάθεια άγνωστης αιτιολογίας, η οποία εμφανίσθηκε μέσα σε 7 ημέρες μετά από προηγούμενο εμβολιασμό με εμβόλιο εναντίον του κοκκύτη. Στις περιπτώσεις αυτές, ο εμβολιασμός έναντι του κοκκύτη πρέπει να διακοπεί και ο εμβολιασμός θα πρέπει να συνεχισθεί με εμβόλια διφθερίτιδαςτετάνου, ηπατίτιδας Β, πολιομυελίτιδας και Hib. Όπως και με άλλα εμβόλια, η χορήγηση του Infanrix hexa θα πρέπει να αναβληθεί σε άτομα που υποφέρουν από οξεία, βαριά, εμπύρετη νόσο. Η παρουσία ελαφράς λοίμωξης δεν αποτελεί αντένδειξη. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Ένας έλεγχος του ιατρικού ιστορικού (κυρίως σε σχέση με προηγούμενο εμβολιασμό και πιθανή εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών) και μία κλινική εξέταση θα πρέπει να προηγηθούν του εμβολιασμού. Εάν είναι γνωστό ότι οποιοδήποτε από τα ακόλουθα περιστατικά έχει συμβεί σε χρονική συσχέτιση με τη λήψη εμβολίου που περιείχε κοκκύτη, τότε θα πρέπει να εξετασθεί προσεκτικά η απόφαση να χορηγηθούν περαιτέρω δόσεις εμβολίων που περιέχουν κοκκύτη: Θερμοκρασία 40,0 ο C εντός 48ωρών, μη οφειλόμενη σε άλλη εξακριβωμένη αιτία. Καταπληξία ή κατάσταση όμοια με σοκ (υποτονικό - υποαντιδραστικό επεισόδιο) εντός 48 ωρών από τον εμβολιασμό. Επίμονο, ακατάπαυστο κλάμα, διάρκειας 3ωρών, το οποίο εμφανίζεται εντός 48 ωρών από τον εμβολιασμό. Σπασμοί με ή χωρίς πυρετό, οι οποίοι εμφανίζονται εντός 3 ημερών από τον εμβολιασμό. 21

Μπορεί να υπάρχουν περιπτώσεις, όπως υψηλή συχνότητα εμφάνισης κοκκύτη, όπου τα αναμενόμενα οφέλη αντισταθμίζουν τους πιθανούς κινδύνους. Όπως με όλα τα ενέσιμα εμβόλια, κατάλληλη θεραπευτική αγωγή και παρακολούθηση πρέπει να είναι διαθέσιμη για την περίπτωση ενός σπανίου αναφυλακτικού επεισοδίου μετά από τη χορήγηση του εμβολίου. Το Infanrix hexa πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε άτομα με θρομβοπενία ή αιμορραγική διαταραχή, εφόσον μπορεί να επακολουθήσει αιμορραγία μετά από ενδομυϊκή χορήγηση στα άτομα αυτά. Το Infanrix hexa δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να χορηγείται ενδαγγειακώς. Το Infanrix hexa περιέχει ίχνη από νεομυκίνη και πολυμυξίνη. Το εμβόλιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία σε ένα από τα αντιβιοτικά αυτά. Το συστατικό ηπατίτιδας Β του εμβολίου δεν θα προφυλάξει από τη λοίμωξη, που προκαλείται από άλλους παράγοντες, όπως οι ιοί της ηπατίτιδας Α, ηπατίτιδας C και ηπατίτιδας Ε και από άλλα παθογόνα, που είναι γνωστό ότι προσβάλλουν το ήπαρ. Το συστατικό Hib του εμβολίου δεν προφυλάσσει έναντι ασθενειών που οφείλονται σε άλλα στελέχη του Αιμοφίλου της ινφλουέντζας ή έναντι της μηνιγγίτιδας που προκαλείται από άλλους οργανισμούς. Ιστορικό εμπύρετων σπασμών απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή. Ένα οικογενειακό ιστορικό σπασμών ή οικογενειακό ιστορικό Συνδρόμου Αιφνίδιου Θανάτου Νεογνών δεν αποτελούν αντενδείξεις. Η λοίμωξη HIV δεν θεωρείται αντένδειξη. Η αναμενόμενη ανοσολογική ανταπόκριση μπορεί να μην επιτευχθεί μετά από εμβολιασμό σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. 22

Έχει περιγραφεί απέκκριση του πολυσακχαριδικού αντιγόνου του ελύτρου στα ούρα μετά τη λήψη εμβολίων Hib και συνεπώς, η ανίχνευση του αντιγόνου μπορεί να μην έχει διαγνωστική αξία σε περίπτωση υπόνοιας νόσου από Hib, εντός 1-2 εβδομάδων από τον εμβολιασμό. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σύγχρονης χορήγησης του Infanrix hexa και του εμβολίου Ιλαράς- Παρωτίτιδας-Ερυθράς. Όπως με άλλα εμβόλια, μπορεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια να μην επιτευχθεί επαρκής ανταπόκριση. 4.6 Kύηση και γαλουχία Καθώς το Infanrix hexa δεν προορίζεται για χρήση σε ενήλικες, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση κατά την εγκυμοσύνη ή τη γαλουχία ούτε επαρκείς αναπαραγωγικές μελέτες σε ζώα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχει εφαρμογή. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Αρχικός εμβολιασμός: Σε κλινικές μελέτες χορηγήθηκαν περισσότερες από 13,500 δόσεις Infanrix hexa σε 4,590 υγιή βρέφη από την ηλικία των 6 εβδομάδων ως αρχικός εμβολιασμός. 23

Σε δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες τα βρέφη εισήλθαν στη μελέτη και έλαβαν τρεις δόσεις αρχικού εμβολιασμού Infanrix hexa (Ν=2121), ή χωριστές ενέσεις των κυκλοφορούντων εμβολίων DTPa-IPV/Hib και ηπατίτιδας Β (HBV) συγχρόνως σε χωριστά σημεία ένεσης (Ν=708). Σε αυτές τις μελέτες το Infanrix hexa απεδείχθη ότι ήταν τόσο ασφαλές όσο τα κυκλοφορούντα εμβόλια. Και για τις δύο ομάδες, οι υπό μελέτη τοπικές αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε 54 ως 70% των ατόμων. Στη μελέτη όπου ζητήθηκε συγκεκριμένα η μέτρηση της θερμοκρασίας, πυρετός >39,5º C αναφέρθηκε για το 1,4% των βρεφών που τους χορηγήθηκε Infanrix hexa πυρετός >40ºC αναφέρθηκε για το 0,2% (οι τιμές για τα βρέφη στα οποία χορηγήθηκαν κυκλοφορούντα εμβόλια ήταν αντίστοιχα 1,6% και 0%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ανεφέρθησαν μετά τον αρχικό εμβολιασμό με Infanrix hexa σε αυτές τις δύο μελέτες μπήκαν σε κατηγορίες ανάλογα με τη συχνότητα. Δεν βρέθηκε αύξηση στη συχνότητα ή τη σοβαρότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών με περαιτέρω δόσεις της σειράς του αρχικού εμβολιασμού. Σε πολλές περιπτώσεις η αιτιολογική σχέση με το εμβόλιο δεν έχει διαπιστωθεί. 1.6.1. Πολύ Συχνά Τοπικές αντιδράσεις: πόνος, ερύθημα, οίδημα στο σημείο της ένεσης Συστηματικές αντιδράσεις: ανορεξία, πυρετός, νωθρότητα, ευερεθιστότητα. 1.6.2. Συχνά Αντίδραση στο σημείο της ένεσης, ασυνήθιστο κλάμα, ανησυχία, ιογενής λοίμωξη, λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού, βρογχίτιδα, επιπεφυκίτιδα, βήχας, ρινίτιδα. 1.6.3. Οχι συχνά Δερματίτιδα, κόπωση, κοιλιακό άλγος, διάρροια, εντερίτιδα, γαστρεντερίτιδα, έμετος, υπνηλία, λοίμωξη, μέση ωτίτιδα, έκζεμα, δυσκοιλιότητα. 1.6.4. Πολύ Σπάνια Σπασμοί, αλλεργικές αντιδράσεις Σε μία μικρότερη τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη, οι σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά τη χορήγηση Infanrix hexa αναφέρθηκαν με χαμηλότερη συχνότητα συγκριτικά με ένα ολοκυτταρικό διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη (DTP) εμβόλιο του εμπορίου. 24

Αναμνηστικός εμβολιασμός: Συνολικά 2.358 βρέφη ηλικίας 12 ως 24 μηνών έλαβαν μια αναμνηστική δόση του Infanrix hexa 1.220 από αυτά τα άτομα έλαβαν Infanrix hexa τόσο για τον αρχικό όσο και τον αναμνηστικό εμβολιασμό (ένα σύνολο 4 δόσεων εμβολίου). Όπως έχει παρατηρηθεί για το DTPa και τους συνδυασμούς που περιέχουν DTPa, αναφέρθηκε μια αύξηση στην αντιδραστικότητα μετά τον αναμνηστικό εμβολιασμό με το Infanrix hexa σε σύγκριση με τον αρχικό εμβολιασμό όμως, η συχνότητα των συμπτωμάτων που αξιολογήθηκαν ως σοβαρά ήταν χαμηλή. Το οίδημα που περιστασιακά οδηγούσε σε μια αυξημένη περίμετρο του σκέλους όπου έγινε η ένεση έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες που αξιολογούν αναμνηστικές δόσεις Infanrix hexa με μια συχνότητα μέχρι και 2,3%, όταν ζητήθηκε η αναφορά του. Όλες αυτές οι αντιδράσεις υποχώρησαν χωρίς επακόλουθα. Ανεξάρτητα από το εμβόλιο που χρησιμοποιήθηκε κατά τον αρχικό εμβολιασμό, πυρετός >39,5 C αναφέρθηκε σε συνολικά 3,3% των βρεφών στα οποία χορηγήθηκε το Infanrix hexa ως αναμνηστική δόση. Η συχνότητα του πυρετού >39,5 C στην ομάδα ελέγχου των παιδιών στα οποία χορηγήθηκε αναμνηστική δόση με κυκλοφορούντα εμβόλια DTPa IPV/Hib + ΗBV ήταν 2,9%. Οι συχνότητες του πυρετού > 40 C ήταν αντίστοιχα 0,9% για το Infanrix hexa και 0,8% για τα κυκλοφορούντα εμβόλια. Σε μια τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη σε βρέφη που είχαν ανοσοποιηθεί κατά τον αρχικό εμβολιασμό με Infanrix hexa χορηγήθηκε αναμνηστική δόση του ίδιου εμβολίου (Ν=543) ή έλαβαν αναμνηστική δόση εμβολίου DTPa IPV/Hib του εμπορίου (με ή χωρίς χωριστή χορήγηση εμβολίου HBV σε διαφορετικό σημείο) (Ν=331). Οι συχνότητες των υπό μελέτη γενικών και τοπικών συμπτωμάτων που αναφέρθηκαν μετά την αναμνηστική δόση ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες. Πυρετός >39,5 C αναφέρθηκε στο 3,5% των βρεφών στα οποία χορηγήθηκε το Infanrix hexa πυρετός >40 C αναφέρθηκε σε ποσοστό 0,7% (οι τιμές για βρέφη στα οποία χορηγήθηκαν κυκλοφορούντα εμβόλια ήταν αντίστοιχα 3,6% και 0,9%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά τον αναμνηστικό εμβολιασμό με το Infanrix hexa σε αυτή τη μελέτη μπήκαν σε κατηγορίες ανάλογα με τη συχνότητα. Σε αρκετές περιπτώσεις η αιτιολογική σχέση με το εμβόλιο δεν έχει διαπιστωθεί. Πολύ συχνά 25

Τοπικές αντιδράσεις: πόνος, ερύθημα, οίδημα στο σημείο της ένεσης Συστηματικές αντιδράσεις: απώλεια όρεξης, πυρετός 38 C, ναυτία, ευερεθιστότητα. Συχνά Αντίδραση στο σημείο της ένεσης, ιογενής λοίμωξη, λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα, επιπεφυκίτιδα, βήχας, ρινίτιδα, διάρροια, εντερίτιδα, γαστρεντερίτιδα, μονιλίαση, μέση ωτίτιδα, φαρυγγίτιδα, δερματίτιδα, εξάνθημα Σπάνια Αϋπνία, βρογχόσπασμος, βήχας, λαρυγγίτιδα, συριγμός Αν και δεν αναφέρθηκε ή μετά τον αρχικό, είτε μετά τον αναμνηστικό εμβολιασμό με Infanrix hexa κατά τις κλινικές μελέτες, καταπληξία ή κατάσταση όμοια με σοκ (υποτονικό υποαντιδραστικό επεισόδιο) και αναφλεκτικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σπανίως με άλλα εμβόλια που περιέχουν DTPa κατά τη διάρκεια μετεμπορικής παρακολούθησης. Σχεδόν 100 εκατομμύρια δόσεις του Engerix B 10μg, το εμβόλιο της SmithKline Beecham Biologicals κατά της ηπατίτιδας Β, έχουν διατεθεί για παιδιά ηλικίας <2 ετών. Σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις παράλυση, νευροπάθεια, σύνδρομο Guillain-Barré, εγκεφαλοπάθεια, εγκεφαλίτιδα και μηνιγγίτιδα έχουν αναφερθεί. Η αιτιολογική σχέση με το εμβόλιο δεν έχει διαπιστωθεί. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν έχει εφαρμογή. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μικροβιακά και ιικά εμβόλια συνδυασμένα, ATC κωδικός JO7CA 26

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Τα τοξοειδή της διφθερίτιδας και του τετάνου λαμβάνονται μετά από κατεργασία με φορμαλδεϋδη των κεκαθαρμένων τοξινών των Corynebacterium diphtheriae και Clostridium tetani. Τα συστατικά του ακυτταρικού εμβολίου του κοκκύτη λαμβάνονται με εκχύλιση και κάθαρση από καλλιέργειες Φάσης Ι της Βordetella pertussis, ακολουθούμενες από μη αντιστρεπτή αποτοξίκωση της τοξίνης του κοκκύτη μετά από κατεργασία με γλουταραλδεϋδη και φορμαλεϋδη, και μετά από κατεργασία με φορμαλδεϋδη της νηματοειδή αιματοσυγκολλητίνηκαι της περτακτίνης. Το αντιγόνο επιφανείας του HBV παράγεται δια της καλλιέργειας, με τη μέθοδο της γεννετικής μηχανικής, κυττάρων ζύμης (Saccharomyces cerevisiae), τα οποία φέρουν το γονίδιο που κωδικοποιεί το μείζον αντιγόνο επιφανείας του HBV και είναι εξαιρετικά κεκαθαρμένο. Το τοξοειδές της διφθερίτιδας, το τοξοειδές του τετάνου, τα συστατικά του ακυτταρικού κοκκύτη και της Ηπατίτιδας Β προσροφώνται σε άλατα αργιλίου. Οι τρεις ιοί της πολιομυελίτιδας καλλιεργούνται σε μία συνεχή γραμμή κυττάρων VERO, καθαρίζονται και αδρανοποιούνται με φορμαλδεΰδη. Τα συστατικά του DTPa-HBV-IPV μορφοποιούνται σε φυσιολογικό ορό και περιέχουν φαινοξυαιθανόλη. Ο πολυσακχαρίτης του Hib παρασκευάζεται από το στέλεχος 20,752 του Hib και μετά από ενεργοποίηση με βρωμιούχο κυάνιο και παραγωγοποίηση με ένα διαφοροποιητή αδιπικού υδραζιδίου συνδέεται με το τοξοειδές του τετάνου μέσω μίας καρβοδιιμιδικής συμπυκνώσεως. Μετά τον καθαρισμό, το συζευγμένο σύμπλεγμα προσροφάται σε άλας αργιλίου και στη συνέχεια λυοφιλοποιείται παρουσία λακτόζης ως σταθεροποιητού. Το Infanrix hexa πληρεί τις απαιτήσεις της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (Π.Ο.Υ.) για την παραγωγή βιολογικών ουσιών, εμβολίων για τη διφθερίτιδα, τον τέτανο, τον κοκκύτη και συνδυασμένων, εμβολίων ηπατίτιδας Β τα οποία παράγονται από τεχνικές ανασυνδυασμένου DNA, αδρανοποιημένων εμβολίων πολιομυελίτιδας και συζευγμένων Hib εμβολίων. Mελέτες παρακολούθησης βρίσκονται σε εξέλιξη και θα προσφέρουν επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη διάρκεια προστασίας. 27

Συνοψίζονται κατωτέρω αποτελέσματα που ελήφθησαν διαμέσου των κλινικών ερευνών για καθένα από τα συστατικά:. Συστατικό DTPa: Ανοσολογικά στοιχεία: Ένα μήνα μετά από τη χορήγηση των 3 δόσεων του αρχικού εμβολιασμού, 98,5 έως 100% των βρεφών, τα οποία εμβολιάσθηκαν με Infanrix hexa είχαν τίτλους αντισωμάτων 0,1 IU/ml τόσο για τον τέτανο όσο και για τη διφθερίτιδα. Μετά τη χορήγηση μίας τέταρτης δόσης Infanrix hexa κατά το δεύτερο έτος ζωής, 100% των βρεφών διέθεταν τίτλους 0,1 IU/ml τόσο για τον τέτανο, όσο και για τη διφθερίτιδα. Ένα μήνα μετά το σχήμα αρχικού εμβολιασμού με 3 δόσεις, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης για καθένα από τα τρία επιμέρους αντιγόνα του κοκκύτη (τοξοειδές του κοκκύτη, νηματοειδή αιματοσυγκολλητίνη, περτακτίνη) ήταν μεταξύ 97,2-99,3%, 95,2-100% και 95,9-99,3%, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση μίας τέταρτης δόσης του Infanrix hexa κατά το δεύτερο έτος ζωής, διαπιστώθηκε ανταπόκριση αναμνηστικής δόσης σε τουλάχιστον 97,2%, 94,1% και 100% των εμβολιασθέντων έναντι των αντίστοιχων αντιγόνων του κοκκύτη. Καθώς δεν υπάρχει ορολογική συσχέτιση για την προστασία έναντι της νόσου του κοκκύτη, η αποτελεσματικότητα του συστατικού του κοκκύτη στηρίζεται, προς το παρόν, σε μελέτες αποτελεσματικότητας που περιγράφονται παρακάτω. Στοιχεία προστατευτικής αποτελεσματικότητας: Η κλινική προστασία του DTPa συστατικού έναντι του τυπικού κοκκύτη, όπως αυτός ορίζεται από την Π.Ο.Υ. ( 21 ημέρες παροξυσμικού βήχα) αποδείχθηκε σε : - μία προοπτική, τυφλή μελέτη οικιακής επαφής η οποία έγινε στη Γερμανία (σχήμα 3, 4, 5 μηνών). Βασισμένη σε στοιχεία που συλλέχθηκαν από επαναληπτικές επαφές στις οικογένειες όπου υπήρχε μία περίπτωση δείκτης τυπικού κοκκύτη, η προστατευτική 28

αποτελεσματικότητα του εμβολίου ήταν 88,7 %. - σε μία μελέτη αποτελεσματικότητας υπό την αιγίδα του ΝΙΗ, η οποία έγινε στην Ιταλία (σχήμα 2, 4, 6 μηνών) Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου βρέθηκε ότι ήταν 84%. Κατά την παρακολούθηση της ίδιας ομάδας, η αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε μέχρι και για 60 μήνες μετά την ολοκλήρωση του αρχικού εμβολιασμού χωρίς τη χορήγηση αναμνηστικής δόσης κοκκύτη.. Συστατικό Ηπατίτιδας Β: Μετά από τον αρχικό εμβολιασμό με Infanrix hexa, 98,5-100% των βρεφών ανέπτυξαν προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων 10 mδμ/ml. Ένα μήνα μετά την αναμνηστική δόση, 97 έως 100% αυτών των ατόμων ανέπτυξαν προστατευτικούς τίτλους 10 mδμ/ml.. Συστατικό αδρανοποιημένος ιός της πολιομυελίτιδας IPV: Ένα μήνα μετά τον αρχικό εμβολιασμό, οι βαθμοί οροπροστασίας για καθέναν από τους τρεις οροτύπους (τύπος 1, 2 και 3) ήσαν 99,2 έως 100%, 94,5 έως 99,0% και 98,8 έως 100%, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση της αναμνηστικής δόσης, τουλάχιστον 98,5%, 98,5% και 100% των βρεφών ήσαν οροπροστατευμένα για τους τρεις οροτύπους, αντίστοιχα.. Συστατικό Hib: Ένα μήνα μετά από την ολοκλήρωση της σειράς του αρχικού εμβολιασμού, η Γεωμετρική Μέση Συγκέντρωση (GMC) των αντισωμάτων παρουσίασε ένα εύρος από 1,52 ως 3,53 μg/ml, με μεταξύ 93,5 και 100% των ατόμων να αναπτύσσουν τίτλους αντισωμάτων 0,15 μg/ml. Ένα μήνα μετά τη χορήγηση αναμνηστικής δόσης κατά το δεύτερο έτος ζωής, η GMC κυμαίνεται από 19,1 μέχρι 94,0 μg/ml, με 99,5 ως 100% των ατόμων να επιτυγχάνουν τίτλους αντισωμάτων 0,15 μg/ml. Αυτές οι GMC είναι χαμηλότερες σε σύγκριση με τη χωριστή χορήγηση του Hib συστατικού, αλλά δεν είναι διαφορετικές από αυτές που επιτυγχάνονται από κυκλοφορούντα εμβόλια DTPa/Hib και DTPa-IPV/Hib. 29

Η χυμική άνοση ανταπόκριση (όπως μετράται με επίπεδα αντισωμάτων) συμπληρώνεται από την επαγωγή κυτταρικής άνοσης ανταπόκρισης (ή άνοσης μνήμης), η οποία έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει τόσο νωρίς όσο τέσσερις μήνες μετά την ολοκλήρωση του αρχικού εμβολιασμού με Infanrix hexa. Στοιχεία από μελέτες πεδίου στο Ηνωμένο Βασίλειο έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα του Hib εμβολίου παραμένει υψηλή για τουλάχιστον 6 έτη μετά τον αρχικό εμβολιασμό, παρά τα χαμηλά επίπεδα των αντισωμάτων του ορού και χωρίς τη χορήγηση αναμνηστικής δόσης. Έχει συνεπώς προταθεί ότι η άνοση μνήμη αποτελεί ένα σημαντικό μηχανισμό που οδηγεί σε μακροπρόθεσμη προστασία έναντι της νόσου από Hib που διαπιστώθηκε σε αυτές τις μελέτες. Η αποτελεσματικότητα του Hib συστατικού της SmithKline Beecham Biologicals (όταν συνδυάζεται με DTPa ή DTPa-IPV) έχει ήδη ερευνηθεί και εξακολουθεί να ερευνάται μέσω μίας εκτεταμμένης μελέτης μετεμπορικής παρακολούθησης που έγινε στη Γερμανία. Κατά τη διάρκεια μίας περιόδου παρακολούθησης 2 ετών η αποτελεσματικότητα των 3 αρχικών δόσεων του DTPa/Hib ή DTPa-IPV/Hib ήταν 98,8%. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Δεν έχει εφαρμογή. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει ειδικός κίνδυνος για τους ανθρώπους, με βάση συμβατικές μελέτες για την ασφάλεια, την ειδική τοξικότητα, την τοξικότητα με επαναλαμβανόμενη δόση και τη συμβατότητα των συστατικών του. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Λακτόζη άνυδρος, 30

Χλωριούχο νάτριο (NaCl), Φαινοξυαιθανόλη (2.5mg), Ενυδρο οξείδιο του αργιλίου (Al(OH) 3 ), Φωσφωρικό αργίλιο (AlPO 4 ), Mέσον 199 που περιέχει κυρίως αμινοξέα, Μεταλλικά άλατα, Βιταμίνες και Υδωρ για ενέσεις. 6.2 Ασυμβατότητες Το Infanrix hexa δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα εμβόλια. 6.3 Διάρκεια ζωής 2 έτη. Μετά την ανασύσταση συνιστάται άμεση χρήση. Παρόλα αυτά, η σταθερότητα έχει τεκμηριωθεί για 8 ώρες στους +21 C μετά την ανασύσταση. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία από +2 ο C - +8 ο C (σε ψυγείο). Να μην καταψύχεται. Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία ώστε να προστατεύεται από το φώς. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 31

Κόνις σε φιαλίδιο (γιαλί Τύπου Ι) με Bioset με πώμα (βουτύλιο). Εναιώρημα για ένεση σε προγεμισμένη σύριγγα (γιαλί Τύπου Ι) (0,5ml) με ελαστικό παρέμβυσμα εμβόλου (βουτύλιο). Κουτιά των 1, 10, 20 και 50 με ή χωρίς βελόνες. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού, και απόρριψη Κατά τη φύλαξη, ένα λευκό ίζημα με διαυγές υπερκείμενο υγρό μπορεί να παρατηρηθεί. Κάτι τέτοιο δεν αποτελεί σημείο χειροτέρευσης της ποιότητας του εμβολίου. Η σύριγγα πρέπει να ανακινείται καλά μέχρις ότου ληφθεί ένα ομογενές θολό λευκό εναιώρημα. Το εναιώρημα DTPa-HBV-IPV πρέπει να ελέγχεται οπτικά για ύπαρξη τυχόν ξένων σωματιδίων ύλης ή/και διαφοροποίησης της φυσικής του όψης. Στην περίπτωση που παρατηρηθεί οποιοδήποτε από αυτά, πετάξτε τον περιέκτη. Η ανασύσταση του εμβολίου γίνεται με την προσθήκη του περιεχομένου της σύριγγας στο φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη Hib. Για την ανασύσταση, στρίψατε και αφαιρέσατε το πλαστικό περίβλημα από το Bioset και αφαιρέσατε το πώμα από την σύριγγα. Εφαρμόστε τη σύριγγα στο Bioset. Πιέστε τη σύριγγα προς τα κάτω μέχρις ότου ένας ήχος «κλίκ» προσδιορίσει την ενεργοποίηση του συστήματος. Ενέστε το περιεχόμενο της σύριγγας στο φιαλίδιο. Αναμίξτε προσεκτικά μέχρις ότου η κόνις Hib διαλυθεί πλήρως. Αναρροφήστε το ανασυσταθέν εμβόλιο μέσα στη σύριγγα. Ξεβιδώστε τη σύριγγα από το Bioset και εφαρμόστε μία βελόνα για να χορηγηθεί το εμβόλιο. 32

Το ανασυσταθέν εμβόλιο εμφανίζεται σαν ελαφρά πιο θολό εναιώρημα σε σχέση με το υγρό συστατικό μόνο του. Αυτό είναι φυσιολογικό και δεν επιδρά στην αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Στην περίπτωση που παρατηρηθεί κάποια άλλη αλλαγή, πετάξτε το εμβόλιο. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SmithKline Beecham Biologicals S.A. rue de l Ιnstitut 89 1330 Rixensart, Belgium 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 33

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ, ΚΑΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΕΣ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΔΡΑΣΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 34

35

Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ, ΚΑΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΕΣ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΔΡΑΣΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Επωνυμία και διεύθυνση των παρασκευαστών των βιολογικώς δραστικών ουσιών SmithKline Beecham Biologicals S.A. Rue de l Institut 89, 1330 Rixensart Βέλγιο Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε στις 30 Σεπτεμβρίου 1998 από το Υπουργείο Δημόσιας Υγείας και Περιβάλλοντος (Ministère de la Santé Publique et de l Environnement/Ministerie van Volksgezondheid en Leefmilieu) Vesaliusgebouw/Quartier Vésale, Rijksadministratief centrum/cité administrative de l Etat, 1010 Brussel, Βέλγιο. Chiron-Behring Postfach 1140 35006 Marburg Γερμανία Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε στις 9 Δεκεμβρίου 1996 από την Regierungspräsidium Gießen. Επωνυμία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσμευση των παρτίδων SmithKline Beecham Biologicals S.A. Rue de l Institut 89, 36

1330 Rixensart Βέλγιο Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε στις 30 Σεπτεμβρίου 1998 από το Υπουργείο Δημόσιας Υγείας και Περιβάλλοντος (Ministère de la Santé Publique et de l Environnement/Ministerie van Volksgezondheid en Leefmilieu) Vesaliusgebouw/Quartier Vésale, Rijksadministratief centrum/cité administrative de l Etat, 1010 Brussel, Βέλγιο. Β. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Επίσημη αποδέσμευση παρτίδων: σύμφωνα με το άρθρο 4 της οδηγίας 89/342/ΕΟΚ του Συμβουλίου, η επίσημη αποδέσμευση των παρτίδων θα διενεργηθεί από κρατικό εργαστήριο ή από εργαστήριο που έχει οριστεί για τον σκοπό αυτό. 37

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 38

12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 39

20. 21. Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 40

2.1.1. Συνδυασμένο εμβόλιο DTPa HBV IPV σε σύριγγα και Hib σε μονοδοσικό φιαλίδιο, 1 δόση 2.1.1.1. Κείμενο Εξωτερικής συσκευασίας 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Infanrix hexa - Κόνις και εναιώρημα για ενέσιμο εναιώρημα Εμβόλιο διφθερίτιδας, τετάνου, ακυτταρικό κοκκύτη, ανασυνδυασμένο ηπατίτιδας Β (προσροφημένο), αδρανοποιημένο πολιομυελίτιδας και προσροφημένο συζευγμένο Αιμόφιλου ινφλουέντζας τύπου b 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Μετά την ανασύσταση, 1 δόση (0.5ml): Τοξοειδές διφθερίτιδας Τοξοειδές τετάνου 30 IU 40 IU Αντιγόνα κοκκύτη (Τοξοειδές κοκκύτη,νηματοειδής Αιματοσυγκολλητίνη,Περτακτίνη)25,25,8 μg Αντιγόνα Ηπατίτιδας Β Αδρανοποιημένος ιός Πολιομυελίτιδας (Τύπος 1, 2, 3) Πολυσακχαρίτης αιμοφίλου ινφλουέντζας τύπου β Συνδεδεμένος με το τοξοειδές του τετάνου 10μg 40,8,32 DU 10μg 20-40μg 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ 41

Λακτόζη άνυδρος NaCl φαινοξυαιθανόλη (2.5 mg) Al(OH) 3 AlPO 4 Μέσο 199 περιέχον κυρίως αμινοξέα, μεταλλικά άλατα, βιταμίνες Ενέσιμο ύδωρ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Κόνις και εναιώρημα για ενέσιμο εναιώρημα Φιαλίδιο: κόνις Σύριγγα: εναιώρημα 1 δόση (0.5ml) 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ενδομυϊκή χρήση Να ανακινείται προ της χρήσης 6. ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΔΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 42

7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙΔΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: MM/YYYY 9. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Φυλάσσεται σε θερμοκρασία +2 C - +8 C (σε ψυγείο) Να μην καταψύχεται Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία 10. ΙΔΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SmithKline Beecham Biologicals S.A. Rue de L Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgium 43

12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ EU/0/00/: 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτιδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 44

2.1.1.2. Κείμενο Ετικέτας Ετικέτα Ηib φιαλιδίου 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ HIB για το Infanrix hexa IM 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτιδα: 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑΔΑ 45

1 δόση 21.1.1. Ετικέτα σύριγγας DTPa HBV IPV 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ DTPa HBV IPV για το Infanrix hexa IM 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ Παρτιδα: 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑΔΑ 46