Σύμφωνα με την Αμερικάνικη Εθνική Επιτροπή πρόληψης, διάγνωσης, εκτίμησης

34 Σακχαρώδης διαβήτης - αρτηριακή υπέρταση Γ. ΠΙΑΔΙΤΗΣ Δ/ντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος - Κέντρου Διαβήτη Γ.Κ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς» Σύμφωνα με την Αμερικάνικη Εθνική Επιτροπή πρόληψης, διάγνωσης, εκτίμησης και αντιμετώπισης της υπέρτασης (JNC) το 50% των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη-ιι (ΣΔ-ΙΙ) εμφανίζουν αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) την στιγμή της διάγνωσης και ένα επιπλέον 23% περίπου κατά την διάρκεια της εξέλιξης της νόσου (1,2). Έχει δειχθεί επίσης ότι ΑΥ εμφανίζει το 20-40% των ασθενών με παθολογική σακχαραιμική καμπύλη. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο ΣΔ-ΙΙ τα τελευταία χρόνια έχει λάβει την μορφή επιδημίας προσβάλλοντας το 20-25% του γενικού πληθυσμού, καθώς επίσης και το γεγονός ότι η ΑΥ αποτελεί έναν από τους πλέον σημαντικούς παράγοντες που προδιαθέτουν για την εμφάνιση νεφρικών και καρδιαγγειακών επιπλοκών, γίνεται άμεσα αντιληπτό ότι η έγκαιρη διάγνωση και η σωστή ρύθμιση της ΑΥ οφείλει να αποτελεί βασική υποχρέωση όλων όσων έχουν την ευθύνη της αντιμετώπισης ασθενών με ΣΔ-ΙΙ. Η επισήμανση αυτή αποκτά ιδιαίτερη σημασία καθόσον σχετικά πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι μόνο το 30% των διαβητικών ασθενών έχουν αποδεκτά ρυθμισμένη την αρτηριακή τους πίεση (<130/80 mmhg). (3) Ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου έχει δειχθεί ότι διπλασιάζεται για κάθε αύξηση κατά 20 mmhg της συστολικής ή κατά 10 mmhg της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΑΠ), με βάση εκκίνησης τα 115/75 mmhg (4,5). Αντίθετα, μείωση της συστολικής πίεσης κατά 10 mmhg μειώνει την εμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 12% και την μικρο-αγγειοπάθεια κατά 11%. Ο έλεγχος της ΑΠ βασίζεται στην: 1. Αλλαγή του τρόπου ζωής του ασθενούς (κατάλληλο διαιτολόγιο, μυϊκή άσκηση, διακοπή καπνίσματος και μείωση της κατανάλωσης οινοπνεύματος), 2. Καλή ρύθμιση του ΣΔ-ΙΙ, 3. Αντιμετώπιση της δισλιπιδαιμίας, 4. Αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και 4. Χρήση αντι-υπερτασικής αγωγής. Θα πρέπει εδώ να επισημανθεί ότι για την διατήρηση της ΑΠ σταθερά μικρότερης των 130/80 mmhg έχει δειχθεί ότι απαιτείται η χρήση 3 κατά μέσο όρο αντι-υπερτασικών φαρμάκων. -421-

ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 12ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - Σ ΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Σύμφωνα με την Αμερικάνικη Επιτροπή JNC για την υπέρταση η εκτίμηση της ΑΠ μπορεί να γίνει με 3 διαφορετικούς τρόπους: 1. Στα εξωτερικά ιατρεία. Η πίεση εκτιμάται δύο φορές σε αμφότερα τα χέρια σε διάστημα μεγαλύτερο των 5 λεπτών με τον ασθενή καθισμένο στην καρέκλα. 2. 24ωρη καταγραφή της ΑΠ σε εξωτερική βάση (Holder πίεσης). Με τον τρόπο αυτό αποφεύγεται η επίδραση της άσπρης μπλούζας, ελέγχεται με μεγαλύτερη ακρίβεια η αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής αγωγής, ανιχνεύονται υποτασικά επεισόδια ή αιχμές υπέρτασης, ενώ ταυτόχρονα επιτυγχάνεται καταγραφή κατά την διάρκεια του ύπνου όπου στους διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με αυτόνομη νευροπάθεια δεν παρατηρείται η αναμενόμενη φυσιολογικά πτώση του καρδιακού ρυθμού και της ΑΠ κατά 10-20% (nocturnal dipping). 3. Μέτρηση της ΑΠ από τον ίδιο τον ασθενή: Με τον τρόπο αυτό αποφεύγεται η επίδραση της άσπρης μπλούζας, επιτυγχάνεται καταγραφή της ΑΠ σε μεγάλο βάθος χρόνου κάτω από διαφορετικές εκδηλώσεις της καθημερινότητας και βελτιώνεται η πειθαρχία του ασθενούς στην τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής (6). Ανάλογα της ΑΠ οι ασθενείς, σύμφωνα με τις συστάσεις της ESH/ESC (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology) για την υπέρταση, κατατάσσονται σε 5 κατηγορίες (πίνακας 1) (7). Στον πίνακα αναφέρεται μία νέα κατηγορία, εκείνη της υψηλής φυσιολογικής με συστολική πίεση μεταξύ 130-139 mmhg και διαστολική μεταξύ 85-89 mmhg. Η δημιουργία της έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία, καθόσον βασίσθηκε σε δεδομένα τα οποία έδειξαν ότι οι ασθενείς της κατηγορίας αυτής εμφανίζουν αυξημένες πιθανότητες να αναπτύξουν σημαντικότερου βαθμού ΑΥ. Οι ασθενείς αυτοί αντιμετωπίζονται πλέον παρόμοια με εκείνους των άλλων κατηγοριών, δηλαδή συνιστάται να υιοθετήσουν άμεσα τις συνιστώμενες αλλαγές στον τρόπο ζωής (διαιτολόγιο/μυϊκή άσκηση) και χορήγηση αγωγής ώστε αυτή να διατηρείται <130/85 mmhg). Πίνακας 1. Κατάταξη της αρτηριακής πίεσης (mmhg) σύµφωνα µε τις οδηγίες της επιτροπής ESH-ESC του 2007 ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ -422-

Γ. ΠΙΑΔΙΤΗΣ: ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ - ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Θα πρέπει να τονισθεί επίσης ότι ένα ποσοστό των διαβητικών ασθενών εμφανίζουν αυτόνομη νευροπάθεια με πλέον συνήθεις εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό την ορθοστατική υπόταση και την απουσία της φυσιολογικής μείωσης του καρδιακού ρυθμού και της ΑΠ κατά την διάρκεια του βαθύ ύπνου τις βραδινές ώρες (απουσία nocturnal dipping). Έτσι είναι επιβεβλημένο η μέτρηση της ΑΠ να γίνεται σε ύπτια και όρθια θέση. Πτώση της συστολικής ΑΠ κατά 20 mmhg συνοδευόμενη από ζάλη, μείωση της όρασης, ναυτία και εφίδρωση είναι χαρακτηριστικά της ορθοστατική υπότασης. Όταν η υποκείμενη αιτία είναι η ύπαρξη αυτόνομης νευροπάθειας απουσιάζει χαρακτηριστικά στην όρθια θέση η φυσιολογικά παρατηρούμενη αύξηση του καρδιακών παλμών κατά 15/λεπτό. Άλλα συνήθη αίτια ορθοστατικής υπότασης είναι η μείωση του όγκου αίματος, η λήψη ορισμένων φαρμάκων, καθώς και παθήσεις του καρδιαγγειακού συστήματος. Η ανίχνευση της ορθοστατικής υπότασης και ο προσδιορισμός των αιτίων που την προκαλούν έχει ιδιαίτερη σημασία για την επιλογή της αντι-υπερτασικής αγωγής. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Διάφορες αιτίες έχουν συσχετισθεί με την ΑΥ στον ΣΔ-2. Στο 10% περίπου των περιπτώσεων φαίνεται να οφείλεται σε αίτια μη σχετιζόμενα με την νόσο στα πλαίσια της ιδιοπαθούς υπέρτασης, ενώ σε ένα μικρότερο ποσοστό οφείλεται σε άλλες ενδοκρινοπάθειες (σύνδρομο Cushing, μεγαλακρία, φαιοχρωμοκύττωμα και νεοπλάσματα των επινεφριδίων), σε νεφροπάθεια και στην χρήση ορισμένων φαρμάκων όπως η κορτιζόνη και τα αντισυλληπτικά. Υποστηρίζεται ότι η πλέον συχνή αιτία είναι η αντίσταση των περιφερικών ιστών στην δράση της ινσουλίνης (ινσουλινοαντοχή) και η συνυπάρχουσα υπερινσουλιναιμία. Αυτή η θέση στηρίζεται σε μελέτες σε ανθρώπους που δείχνουν ότι η ΑΠ εμφανίζει πολύ καλή αρνητική συσχέτιση με την μεταβολική κάθαρση της γλυκόζης (Εικ. 1) (8) και θετική συσχέτιση με τα βασικά επίπεδα της ινσουλίνης (Εικ. 2) (9). Παρόμοιες παρατηρήσεις έχουν γίνει σε μελέτες με πειραματόζωα στα οποία αναπτύχθηκε με διάφορους τρόπους αντίσταση στην ινσουλίνη-υπερινσουλιναιμία. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι υπάρχουν και δεδομένα που αμφισβητούν την άμεση σχέση ινσουλινοαντοχής-υπερινσουλιναιμίας με την ΑΥ στον ΣΔ-ΙΙ και ενοχοποιούν γενικότερους μηχανισμούς γένεσης του συνδρόμου της ινσουλινοαντοχής. -423-

ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 12ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - Σ ΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ 180 160 80 r = - 0,65 P < 0.001 24-h systolic BP (mmhg) 140 120 78 76 74 100 80 72 0 2 4 6 8 10 12 Glucose MCR (ml/kg/min) Εικόνα 1. Αρνητική συσχέτιση µεταξύ συστολικής αρτηριακής πίεσης και µεταβολικής κάθαρσης της γλυκόζης. Diastolic Blood Pressure (mmhg) Fasting Plasma Insulin (pmol/1) Εικόνα 2. Θετική συσχέτιση µεταξύ της διαστολικής πίεσης και των βασικών επιπέδων ινσουλίνης νηστείας. -424-

Γ. ΠΙΑΔΙΤΗΣ: ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ - ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Πράγματι, ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει δείξει ότι η κεντρικού τύπου παχυσαρκία συσχετίζεται άμεσα με την ΑΥ, παρατήρηση ιδιαίτερα μεγάλης σημασίας καθόσον η παχυσαρκία έχει πάρει την μορφή επιδημίας στις ανεπτυγμένες κοινωνίες. Έχει δειχθεί ότι το 65% του πληθυσμού στις κοινωνίες αυτές είναι υπέρβαρο με ΒΜΙ (body mass index) μεταξύ 25-29.9 και το 30% παχύσαρκο με ΒΜΙ >30. Μία μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη της ΝΗAΝΕS (National Health and Nutritional Examination Survey III) σε περισσότερα από 18.000 άτομα έδειξε ότι ο ΒΜΙ αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη υπέρτασης ανεξαρτήτως ηλικίας, φύλου, φυλής και καπνίσματος (10). Αντίθετα, απώλεια βάρους κατά 10Kg σε μακροχρόνια βάση μειώνει εντυπωσιακά αμφότερες συστολική και διαστολική πίεση. IΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΟΧΗ-ΥΠΕΡΙΝΣΟΥΛΙΝΑΙΜΙΑ (ΙΝΑ-ΥΙΝ) Οι πλέον σημαντικοί από τους προτεινόμενους μηχανισμούς (Εικ. 3) μέσω των οποίων η ΙΝΑ-ΥΙΝ προκαλεί ΑΥ είναι (11,12) : 1. Αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Φυσιολογικά η ινσουλίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή διεγείροντας την έκκριση ΝΟ από το ενδοθήλιο των αγγείων. Η δράση αυτή περιορίζεται σημαντικά σε καταστάσεις ινσουλινοαντοχής και πιθανόν να συμμετέχει στην αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων που χαρακτηρίζουν την ΑΥ στον ΣΔ-ΙΙ. 2. Αύξηση του ολικού και ενδοκυττάριου Na+, που χαρακτηρίζουν τον ΣΔ-2 και την παχυσαρκία, συμβάλλοντας στην αύξηση της συστολικής κυρίως πίεσης. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω άμεσης δράσης της ινσουλίνης στους νεφρούς μειώνοντας την απέκκριση του Na + και του ύδατος από τα νεφρικά σωληνάρια. Ταυτόχρονα αυξάνει το ενδοκυττάριο Na + και Ca ++ διεγείροντας την διαμεμβρανική αντλία Na + -H + με αποτέλεσμα την αύξηση της σύσπασης των αγγείων της μικροκυκλοφορίας και των περιφερικών αντιστάσεων. 3. Αύξηση της δραστηριότητας του συμπαθητικού συστήματος με άμεση κεντρική δράση και 5. Αύξηση του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών ινών των αγγείων με αποτέλεσμα την υπερτροφία του μέσου χιτώνα και την αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Όμως οι περισσότερες από τις δράσεις της ινσουλίνης που ενοχοποιούνται για την ΑΥ στον ΣΔ-ΙΙ προϋποθέτουν την εκλεκτική απουσία της χαρακτηριστικής ινσουλινοαντοχής από τους συγκεκριμένους στόχους δράσης. -425-

ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 12ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - Σ ΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Lifestyle Factors (diet, inactivity, stress, smoking) Genetic factors Malnutrition in carly life Drugs and hormones Insulin resistance Metabolic tissues Endothelium Insulin levels Na - retention Na - - K - ATPase Hypertrophy of vascular smooth muscle Intracellular [Na + ] Intracellular [Ca 2+ ] Insulin - induced NO generation Contractility of vascular smooth muscle Peripheral vascular resistance? Adnormal? vascular development Malnutrition in early life Hypertension Εικόνα 3. Μηχανισµοί που συµµετέχουν στην εµφάνιση υπέρτασης σε καταστάσεις ινσουλινοαντοχήςυπερινσουλιναιµίας ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ Τα τελευταία χρόνια η γνώμη για τον λιπώδη ιστό έχει αλλάξει δραματικά και από ένας αδρανής ιστός αποθήκευσης ενέργειας έχει μετατραπεί στο μεγαλύτερο ενδοκρινή αδένα, καθόσον παράγει και εκκρίνει ένα μεγάλο αριθμό ορμονών (αντιποκίνες) και άλλων ουσιών (11-13) όπως είναι η λεπτίνη, η ρεζιστίνη, τα RELMs (registin-like molecules), ο TNF-α, η αντιπονεκτίνη, η βισφατίνη και οι παράγοντες του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης ΙΙ, οι οποίες επηρεάζουν καθοριστικά την δράση της ινσουλίνης και τους μηχανισμούς ανάπτυξης φλεγμονής. Οι υπεύθυνοι μηχανισμοί για την ανάπτυξη υπέρτασης στην παχυσαρκία είναι πολύπλοκοι και συμμετέχουν στην αποδιοργάνωση πολλαπλών συστημάτων, όπως η αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης ΙΙ-αλδοστερόνης (ΡΑΑ) -426-

Γ. ΠΙΑΔΙΤΗΣ: ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ - ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ), η ανάπτυξη ινσουλινοαντοχής, η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η νεφροπάθεια, ο μεταβολισμός των λιπιδίων, η συστηματική φλεγμονή και οι μεταβολές στην έκκριση των αντιποκινών (Εικ. 4). Εικόνα 4. Μηχανισµοί και ορµονικά συστήµατα που συµµετέχουν στην εµφάνιση αρτηριακής υπέρτασης. FFA: Free Fatty Acids, SNA: Sympathetic Nervous Activity, RAS: Renin-Angiotensin System. ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Η αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος ΡΑΑ φαίνεται να αποτελεί βασική διαταραχή για την ανάπτυξη ΑΥ στην παχυσαρκία, καθόσον συμμετέχει καθοριστικά στην ρύθμιση του ενδαγγειακού όγκου και του τόνου των αγγείων (11-14). Έχει δειχθεί ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα αγγειοτενσινογόνου και ACE (angiotensin converting enzyme) στο αίμα είναι υψηλότερα στα άτομα με ΒΜΙ>31. Επίσης παχύσαρκες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχουν υψηλότερα κυκλοφορούντα επίπεδα αγγειοτενσινογόνου, ACE, ρενίνης και αλδοστερόνης σε σύγκριση με εκείνες με φυσιολογικό βάρος σώματος. Σημαντική ήταν η παρατήρηση ότι μείωση του σωματικού βάρους κατά 5% συνοδεύεται από μείωση των επιπέδων του αγγειοτενσινογόνου κατά 27%, του ACE κατά 12%, της ρενίνης κατά 42% και της αλδοστε- -427-

ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 12ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - Σ ΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ρόνης κατά 31% (15). Η έκφραση του αγγειοτενσινογόνου στον λιπώδη ιστό μειώθηκε κατά 20% και η παρατηρηθείσα μείωση των επιπέδων του στην κυκλοφορία παρουσίασε ιδιαίτερα σημαντική συσχέτιση με την μείωση της περιμέτρου της μέσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το παραγόμενο αγγειοτενσινογόνο από τον λιπώδη ιστό αφενός μεν προάγει τοπικά την διαφοροποίηση των λιποκυττάρων (παρακρινική δράση), αφετέρου διοχετεύεται στην κυκλοφορία και συμμετέχει στην ενεργοποίηση του συστήματος ΡΑΑ της κυκλοφορίας (ενδοκρινική δράση). Η ενεργοποίηση του συστήματος ΡΑΑ τοπικά και στην συστηματική κυκλοφορία αυξάνει την νεφρική επαναπορρόφηση του νατρίου αυξάνοντας την ΑΠ και εμμέσως τον GFR (glomerular filtration rate). Σημαντικό ρόλο σε αυτή την διαδικασία φαίνεται να έχουν τα αυξημένα επίπεδα αλδοστερόνης που παρατηρούνται στα παχύσαρκα άτομα, καθόσον χορήγηση του εκλεκτικού αναστολέα της ορμόνης επλερενόνης μειώνει σημαντικά τον GFR, την κατακράτηση νατρίου και την ΑΠ (16). ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Διάφοροι μηχανισμοί έχουν προταθεί για την σύνδεση της παχυσαρκίας με το ΣΝΣ και την ΑΥ (11). Μεταξύ αυτών οι πλέον σημαντικοί είναι η δυσλειτουργία των τασεοϋποδοχέων, η ΙΝΑ-ΥΙΝ, η δυσλειτουργία του άξονα υποθάλαμος-υπόφυσηεπινεφρίδια και τα αυξημένα επίπεδα λεπτίνης και ανγγειοτενσίνης ΙΙ. Κανένας όμως δεν μπορεί να διεκδικήσει την αποκλειστικότητα γεγονός που δείχνει την πολυπλοκότητα των μηχανισμών που συμμετέχουν στην εμφάνιση της ΑΥ στην παχυσαρκία. Μία σημαντική παρατήρηση σε πρόσφατη σχετικά μελέτη είναι η πολύ καλλίτερη συσχέτιση της δραστηριότητας του ΣΝΣ των μυών με την μάζα του σπλαχνικού λίπους παρά με εκείνη του υποδόριου κοιλιακού λίπους, ενώ δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ παχύσαρκων και μη παχύσαρκων ατόμων με παρόμοια μάζα ενδοκοιλιακού λίπους (17). Αυτό δείχνει την σημασία του ενδοκοιλιακού λίπους για την αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ, την εμφάνιση ΑΥ και τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου. Η θέση αυτή ενισχύεται περαιτέρω από την παρατήρηση ότι η ΑΥ ανταποκρίνεται καλλίτερα στην θεραπεία με ανταγωνιστές των α και β αδρενεργικών υποδοχέων στους παχύσαρκους σε σύγκριση με τους φυσιολογικού βάρους υπερτασικούς ασθενείς. ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Η παχυσαρκία συνδυάζεται με σημαντική διεύρυνση των απαγωγών νεφρικών αρτηριών και αυξημένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης σε μία προσπάθεια να αντιρροπήσει την αυξημένη κατακράτηση NaCl από τα νεφρικά σωληνάρια και να αποκαταστήσει την ομοιοστασία του ύδατος και του NaCl. Όμως η μακροχρόνια αγγειοδιαστολή των απαγωγών νεφρικών αρτηριών συνοδεύεται από αύξηση της υδροστατικής πίεσης που ασκείται στο τοίχωμα των σπειραμάτων και η οποία σε συνδυασμό με την υπεργλυκαιμία και δυσλιπιδαιμία προκαλεί σπειραματοσκλή- -428-

Γ. ΠΙΑΔΙΤΗΣ: ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ - ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ ρυνση και μείωση του αριθμού των λειτουργικών σπειραμάτων γεγονός που συμβάλει στην εμφάνιση ΑΥ στην παχυσαρκία (11). ΑΝΤΙΠΟΚΙΝΕΣ Η αύξηση του λιπώδους ιστού συνοδεύεται από αλλαγές στην κατανομή και την μορφολογία των λιποκυττάρων, οι οποίες διαφέρουν μεταξύ των ατόμων καθόσον αφενός έχουν γενετική βάση αφετέρου τροποποιούνται από τον τρόπο ζωής που επιλέγεται (11-13). Η παρουσία μεγάλου μεγέθους λιποκυττάρων συνοδεύεται από λειτουργικές αλλαγές οι σημαντικότερες των οποίων είναι: 1. Η αυξημένη παραγωγή βιοδραστικών μορίων (αντιποκίνες) όπως η λεπτίνη, η ρεζιστίνη, το αγγειοτενσινογόνο, προ-φλεγμονώδεις κυττοκίνες και ROS (reactive oxygen species), 2. Η μειωμένη δυνατότητα αποθήκευσης λιπιδίων με αποτέλεσμα την έκτοπη εναπόθεση λίπους (μυς, ήπας) και την ανάπτυξη ΙΝΑ-ΥΙΝ, 3. Η αυξημένη διήθηση του λιπώδους ιστού από μακροφάγα, τα οποία προάγουν την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών και ROS. Η δυσλειτουργία αυτή του λιπώδους ιστού προκαλεί ενεργοποίηση του συστήματος ΡΑΑ και του ΣΝΣ, καθώς και αύξηση του οξειδωτικού stress, αλλαγές που προάγουν την εμφάνιση ΑΥ. Τα επίπεδα της λεπτίνης είναι χαρακτηριστικά αυξημένα στην παχυσαρκία, εμφανίζουν σημαντική συσχέτιση με την μάζα του λιπώδους ιστού και αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου (18,19). Ο μηχανισμός δράσης της λεπτίνης είναι πολύπλοκος με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Το τελικό όμως αποτέλεσμα της δράση της φαίνεται να είναι η αυξημένη αγγειοσύσπαση καθόσον η ενδοφλέβια χορήγηση λεπτίνης σε πειραματόζωα προκαλεί αύξηση της ΑΠ, του καρδιακού ρυθμού και της δραστηριότητας του ΣΝΣ σε αρκετούς ιστούς, ενώ παράλληλα αυξάνει τα ROS και τα επίπεδα της ενδοθηλίνης-1. Η ενδοθηλίνη είναι ένας σημαντικός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας με άμεση δράση επί των αγγείων, παραγόμενος από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Φαίνεται ότι ορισμένοι υπερτασικοί εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στην δράση της καθόσον η αύξηση του δείκτη βάρους σώματος (ΒΜΙ) συνοδεύεται από αυξημένη αγγειοσύσπαση εξαρτώμενη από τους υποδοχείς ΕΤΑ (υποδοχείς ενδοθηλίνης τύπου Α) (20). Η δράση αυτή της ενδοθηλίνης φαίνεται να έχει γενετική βάση καθόσον η ΑΠ συσχετίζεται με συγκεκριμένο πολυμορφισμό του γονιδίου της ενδοθηλίνης-1 (Lys198Asp) (21). Χορήγηση εκλεκτικών αναστολέων των ΕΤΑ σε παχύσαρκους διαβητικούς ασθενείς προκαλεί σημαντική αύξηση της σύνθεσης ΝΟ (22). Φαίνεται λοιπόν ότι η λεπτίνη εκτός της άμεσης δράσης επί των αγγείων προκαλεί αγγειοσύσπαση, κάτω από ορισμένες συνθήκες, μειώνοντας τα επίπεδα του ΝΟ. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει ένα συνεχώς αυξανόμενο ενδιαφέρον σχετικά με τον ρόλο της αντιπονεκτίνης στην εμφάνιση ΑΥ στον ΣΔ-ΙΙ. Μία πρόσφατη προοπτική μελέτη διάρκειας 5 ετών σε άτομα με φυσιολογική ΑΠ έδειξε ότι τα χαμηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης στο πλάσμα αποτελούν ισχυρό προδιαθεσικό παράγοντα -429-

ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 12ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - Σ ΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ για την ανάπτυξη ΑΥ, ανεξάρτητα του φύλου, της ηλικίας, των επιπέδων της CRP (C-reactive protein), της περιμέτρου της μέσης (W/H ratio) και του ΒΜΙ (23). Πολλοί είναι οι μηχανισμοί που έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την σχέση της αντιπονεκτίνης με την ΑΥ (24). Έχει δειχθεί ότι η αντιπονεκτίνη προάγει την ευαισθησία των ιστών στην δράση της ινσουλίνης (insulin sensitizer), ενώ ταυτόχρονα έχει κατασταλτική δράση στις διαδικασίες της αρτηριοσκλήρυνσης και της φλεγμονής. Έχει δηλαδή ευνοϊκή επίδραση σε 3 παράγοντες με σημαντική επίδραση στην ανάπτυξη ΑΥ. Τα επίπεδα της αντιπονεκτίνης στο πλάσμα είναι μειωμένα στην παχυσαρκία και στον ΣΔ-ΙΙ και αυτή η μείωση αποδίδεται σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, ενώ φαίνεται να αποτελεί σημαντικό αιτιολογικό παράγοντα στην ανάπτυξη ΣΔ-ΙΙ. Μία πρόσφατη μελέτη σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια με υπερ ή υποέκφραση των υποδοχέων της αντιπονεκτίνης δείχνουν ότι η αντιποκίνη αυτή προάγει την δραστηριότητα των PPAR-γ διεγείροντας την AMPK (adenosine monophosphate kinase) (24). Επίσης μελέτες σε knockout ποντίκια με έλλειψη αντιπονεκτίνης, τα οποία ανέπτυξαν ΑΥ μετά από χορήγηση NaCl με την τροφή, η χορήγηση εξωγενώς αντιπονεκτίνης βελτίωσε σημαντικά την ΑΠ (25). Η αντιυπερτασική αυτή δράση φαίνεται να σχετίζεται με την αυξημένη παραγωγή και βιοδιαθεσιμότητα ΝΟ που προκαλεί η αντιπονεκτίνη, επάγοντας την έκφραση του γονιδίου της enos (endothelial NO synthase) και μειώνοντας την παραγωγή των ROS. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον εμφανίζει η επίδραση του συστήματος ΡΑΑ επί της αντιπονεκτίνης. Έχει δειχθεί ότι το σύστημα ΡΑΑ εκτός του ρόλου του στην ρύθμιση της ΑΠ επηρεάζει αρνητικά την ευαισθησία των ιστών στην δράση της ινσουλίνης, καθόσον χορήγηση αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ εκτός από την μείωση της ΑΠ βελτιώνει σημαντικά την ινσουλινοαντοχή και την ρύθμιση του ΣΔ-ΙΙ. Ταυτόχρονα οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ αυξάνουν τα επίπεδα της αντιπονεκτίνης στο αίμα, τα οποία χαρακτηριστικά είναι μειωμένα στην παχυσαρκία και τον ΣΔ-ΙΙ. Επίσης εξωγενής χορήγηση αγγειοτενσίνης ΙΙ σε πειραματόζωα μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της αντιπονεκτίνης μέσω των ΑΤ1 υποδοχέων. Η δράση αυτή φαίνεται να επιτυγχάνεται μέσω παραγωγής των ROS, τα οποία είναι ένας από τους παράγοντες αναστολή της παραγωγή της αντιπονεκτίνης. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΙΙ Αποτελούν την πρώτη επιλογή για την αντιμετώπιση της ΑΥ σε ασθενείς με ΣΔ-ΙΙ. Έχει δειχθεί σε πολλές κλινικές μελέτες ότι αναστολή του συστήματος ΡΑΑ μειώνει σημαντικά την ΑΠ, έχει καρδιοπροστατευτική δράση, αναστέλλει την εξέλιξη της -430-

Γ. ΠΙΑΔΙΤΗΣ: ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ - ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ νεφρικής νόσου στο στάδιο της μικροαλβουμινουρίας, μειώνει την ινσουλινοαντοχή και πιθανόν να προλαμβάνει την εμφάνιση του ΣΔ-ΙΙ (6). Η προστατευτική τους δράση επί της νεφρικής λειτουργίας ασκείται μειώνοντας την διαπερατότητα των μεμβρανών των σπειραμάτων στην αλβουμίνη, την αύξηση της μεσαγγειακής ουσίας και την ενδοσπειραματική πίεση. Μετά την έναρξη της θεραπείας είναι ιδιαίτερα σημαντική η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και των επιπέδων του καλίου. Μία μικρή αύξηση της κρεατινίνης είναι αναμενόμενη λόγων μείωσης του ενδαγγειακού όγκου. Όμως επί απουσίας καρδιακής ανεπάρκειας, σε περίπτωση αύξησης της κρεατινίνης κατά 30% ή καταγραφής προοδευτικής αύξησης τους 2 πρώτους μήνες της έναρξης της θεραπείας θα πρέπει να αποκλεισθεί η αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή η μεγάλη μείωση του ενδαγγειακού όγκου, η οποία είναι και η πλέον συνήθης. Η αποτελεσματικότητα των δύο αυτών κατηγοριών φαρμάκων αναστολής του συστήματος ΡΑΑ είναι παρόμοια σε όλα τις παραμέτρους που έχουν ελεγχθεί. Όμως ένα σημαντικό πλεονέκτημα των αναστολέων των ΑΤ1 υποδοχέων είναι η απουσία βήχα κατά την χορήγησή τους. Σημαντική είναι η παρατήρηση ότι από μόνη της καμία από τις δύο αυτές κατηγορίες δεν προκαλεί πλήρη αναστολή του συστήματος ΡΑΑ. Η συνδυασμός φαρμάκων από τις δύο αυτές κατηγορίες φαίνεται να έχει καλλίτερα αποτελέσματα όπως φαίνεται σε πρόσφατες κλινικές μελέτες (26). 2. ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Είναι η δεύτερη κατηγορία φαρμάκων πρώτης επιλογής, η οποία σε χαμηλές δόσεις μειώνουν σημαντικά όλους τους κινδύνους θνητότητας σε υπερτασικούς ασθενείς με ΔΣ-ΙΙ, όπως η στεφανιαία νόσος, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και η καρδιακή ανεπάρκεια, και επιβραδύνουν την εξέλιξη της νεφρικής νόσου, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας εκ των μεγαλύτερων κλινικών μελετών για την υπέρταση (27). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χορήγηση χλωροθαλιδόνη αυξάνει την συχνότητα εμφάνισης του ΣΔ-ΙΙ και η χρήση της έχει αντικατασταθεί με την στην κλινική πράξη με την χλωρογειαζίδη ή την υδροχλωροθειαζίδη. Η χορήγηση των θειαζιδικών αυτών διουρητικών σε χαμηλές δόσεις δεν φαίνεται να προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή να επηρεάζουν τον μεταβολισμό των λιπιδίων και των υδατανθράκων. Έχει δειχθεί ότι οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου επιβραδύνουν σημαντικά την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε μικρότερο όμως βαθμό σε σύγκριση με τους αναστολής του συστήματος ΡΑΑ. Η συγχορήγησή τους με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου φαίνεται να έχει αθροιστικό αποτέλεσμα στην μείωση της λευκωματινουρίας. Θεωρούνται φάρμακα δεύτερης ή τρίτης επιλογής στην αντιμετώπιση της υπέρτασης στον ΣΔ-ΙΙ. (6) -431-

ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ: 12ΟΣ ΚΥΚΛΟΣ - Σ ΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Η κλινική μελέτη UKPDS έδειξε ότι η χορήγηση ατενολόλης σε ασθενείς με ΣΔ-ΙΙ είναι εξίσου αποτελεσματική με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου στην αντιμετώπιση της ΑΥ και της καρδιακής νόσου (6). Επίσης φαίνεται ότι ενισχύουν την ευεργετική δράση των αναστολέων του συστήματος ΡΑΑ στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Η χρήση των β-αναστολέων συνοδεύεται από ορισμένες παρενέργειες εκ των οποίων οι πλέον σημαντικές είναι: 1) επιδείνωση του μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπιδίων, 2) αύξηση της συχνότητας εμφάνισης του ΣΔ-ΙΙ και 3) περιφερική αγγειοσύσπαση. Όμως οι πλέον εκλεκτικοί β-αναστολείς, όπως η καρβεντιλόλη, στερούνται των παρενεργειών αυτών, καθόσον η χορήγησή τους συνοδεύεται από περιφερική αγγειοδιαστολή και βελτίωση της ευαισθησίας των ιστών στην δράση της ινσουλίνης. Συνήθως οι β-αναστολείς χορηγούνται σε διαβητικούς ασθενείς με στηθάγχη, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. American Diabetes Association National Diabetes Fact Sheet. Available at:http://www. diabetes-statistics/national-diabetes-facts-sheet.jsp. Accessed on May24, 2004. 2. McFarlane S, Gizycki HV, Winer et al. Control of cardiovascular risk factors in patients with diabetes and hypertension at urban academic medical centers. Diabetes Care 2002; 25: 718-23. 3. McFarlane S, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): 713-8. 4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42:1206-52. 5. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, et al. Development of renal disease in people at high cardiovascular risk: results of the HOPE randomized study. J Am Soc Nephrol 2003; 14:641-7. 6. Whaley-Connell A and Sower JR. Hypertension management in type 2 diabetes mellitus: Recommendations of the Joint National Committee VII. Endocrinol Metab Clin N Am 2005 (34): 63-75. 7. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105 87 8. Pinkney JH, Mohamed-Ali V, Denver AE, Foster C, Sampson MJ, and Yudkin JS. Insulin resistance, insulin, proinsulin, and ambulatory blood pressure in type II diabetes. Hypertension. 1994; 24: 362-7. 9. Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, Lehtovirta M, and Jacob S. Insulin Resistance, Hyperinsulinemia, and Blood Pressure: Role of Age and Obesity. Hypertension. 1997;30:1144-1149 10. Must A, Spadano J, Coakley EH et al. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA 1999; 282 (16): 1523-9. 11. Kurukulasuriya LR, Stas S, Lastra G, Manrique C and Sowers JR. Hypertension in obesity. Endocrinol Metab Clin N Am 2008 (37): 647-62. -432-

Γ. ΠΙΑΔΙΤΗΣ: ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ - ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ 12. Rahmouni K, Correia M.L.G., Haynes W.G. and Mark A.L. Obesity-Associated Hypertension: New Insights Into Mechanisms. Hypertension 2005; 45: 9-14. 13. Scherer P.E. Adipose Tissue: From Lipid Storage Compartment to Endocrine Organ. Diabetes 2006; 55: 1537 45, 14. Su E.J., Lombardi D.M., Siegal J. and Schwartz S.M.. Angiotensin II Induces Vascular Smooth Muscle Cell Replication Independent of Blood Pressure. Hypertension 1998; 31:1331-7. 15. Engeli S, Bo hnke J, Gorzelniak K, Janke J, Schling P, Bader M, Luft F.C., Sharma A.M. Weight Loss and the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. Hypertension 2005; 45: 356-62. 16. De Paula R.B., Da Silva A.A., Hall J.E. Aldosterone Antagonism Attenuates Obesity-Induced. Hypertension and Glomerular Hyperfiltration Hypertension. 2004; 43:41-7. 17. Alvarez G.E., Beske S.D., Ballard T.P., Davy K.P. Sympathetic Neural Activation in Visceral Obesity. Circulation; 106(20): 2533-6. 18. Wallace A. M., McMahon A.D., Packard C.J., Kelly A., Shepherd J., Gaw A., Sattar N. Plasma Leptin and the Risk of Cardiovascular Disease in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) Circulation. 2001;104:3052-3056. 19. Vecchione C., Aretini A., Maffei A., Marino G., Selvetella G., Poulet R., Trimarco V., Frati G., Lembo G. Cooperation between Insulin and Leptin in the Modulation of Vascular Tone. Hypertension 2003; 42:166-70. 20. Cardillo C., Campia U., Iantorno M. and Panza J.A. Enhanced Vascular Activity of Endogenous Endothelin-1 in Obese Hypertensive Patients. Hypertension 2004; 43: 36-40. 21. Tiret L., Poirier O., Hallet V., McDonagh T.A., Morrison C., McMurray J.V., Dargie H.J., Arveiler D., Ruidavets J.B., Luc G., Evans A. and Cambien F. The Lys198Asn Polymorphism in the Endothelin-1 Gene Is Associated With Blood Pressure in Overweight People. Hypertension 1999; 33: 1169-74. 22. Mather K.J., Lteif A., Steinberg H.O. and Baron A.D. Interactions Between Endothelin and Nitric Oxide in the Regulation of Vascular Tone in Obesity and Diabetes. Diabete 2004; 53: 2060-6. 23. Iwashima Y., Katsuya T., Ishikawa K. Hypoadiponectinemia Is an Independent Risk Factor for Hypertension. Hypertension 2004; 43: 1318-23. 24. Kadowaki T. and Yamauchi T. Adiponectin and Adiponectin Receptors. Endocrine Reviews 2005; 26: 439 51. 25. Ohashi K., Kihara S., Ouchi N. et al. Adiponectin Replenishment Ameliorates Obesity-Related Hypertension. Hypertension 2006; 47: 1108-16. 26. Mennea J., Farsangb C., Deakc L., Klebsd S., Meiera M. et al. Valsartan in combination with lisinopril versus the respective high dose monotherapies in hypertensive patients with microalbuminuria: the VALERIA trial. J Hypertens 26:1860 67. 27. Clinical Trial ALLHAT: The antihypertensive lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. JAMA 2002; 288: 2981-97. -433-