ΥΠΕΡΙΝΣΟΥΛΙΝΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΕ ΠΑΧΥΣΑΡΚΑ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΕΦΗΒΟΥΣ ΜΕ ΠΡΩΙΜΗ ΑΔΡΕΝΑΡΧΗ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: Η ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Ν. ΒΑΒΑΤΣΗ-ΧΡΙΣΤΑΚΗ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2009-2010 Αριθμ.2456 ΥΠΕΡΙΝΣΟΥΛΙΝΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΕ ΠΑΧΥΣΑΡΚΑ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΕΦΗΒΟΥΣ ΜΕ ΠΡΩΙΜΗ ΑΔΡΕΝΑΡΧΗ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΚΟΚΚΑ ΙΑΤΡΟΥ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗΣ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΟΥ ΑΦΡΟΔΙΤΗ, ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΡΑΜΟΥΖΗΣ ΜΙΧΑΗΛ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΛΛΗ-ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΥ ΑΣΗΜΙΝΑ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΟΥ ΑΦΡΟΔΙΤΗ, ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΡΑΜΟΥΖΗΣ ΜΙΧΑΗΛ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΛΛΗ-ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΥ ΑΣΗΜΙΝΑ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΑΒΑΤΣΗ-ΧΡΙΣΤΑΚΗ ΝΟΡΜΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΑΡΛΑΜΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΣΤΡΟΥΝΗ-ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ ΕΛΕΝΗ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΧΑΪΤΟΓΛΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32,άρθρο 202 2 και ν.1268/82, άρθρο 50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ Καθηγητής ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ 3

4

5 Στους γονείς μου

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδες ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ... 7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ-ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ..... 9 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ... 12 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ..... 17 1.1 ΤΑ ΛΙΠΩΔΗ ΚΥΤΤΑΡΑ... 18 1.2 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΙΣΤΙΚΗΣ ΛΙΠΟΛΥΣΗΣ. 20 1.3 ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ.. 22 1.4 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ.... 24 1.5 ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ. 26 1.6 ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ... 28 1.7 ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΗ ΠΡΩΤΕΙΝΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ (SHBG)... 31 1.8 ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ,ΗΒΗ ΚΑΙ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ... 31 1.9 ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ ΚΑΙ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ..... 35 1.10.ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ..... 37 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 2. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΕΠΙΜΕΡΟΥΣ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ... 45 3. ΜΕΘΟΛΟΓΙΑ... 45 3.1 ΑΣΘΕΝΕΙΣ.... 45 3.2 ΗΘΙΚΗ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑ..... 49 3.3 ΜΕΘΟΔΟΙ.. 49 3.4 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ.... 55 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 57 5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 78 6. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ. 85 7. ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ. 89 8. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 93 9. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ.. 103 7

8

ΠΡΟΛΟΓΟΣ-ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελούν γνώριμα χαρακτηριστικά που συνοδεύουν την παχυσαρκία. Τα ευρήματα αυτά αυξάνονται ή ελαττώνονται ανάλογα με τις διακυμάνσεις του σωματικού βάρους. Τόσο η παχυσαρκία όσο και η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελούν κύριες αιτίες για την ανάπτυξη νοσημάτων. Καθώς η παιδική παχυσαρκία παρουσιάζει ανοδική τάση, οι επιπτώσεις της υπερινσουλιναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη γίνονται όλο και πιο συχνά εμφανείς στην καθημέρα παιδιατρική πράξη με διαταραχές όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η δυσλιπιδαιμία και το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών Πρόσφατα αναφέρεται στη βιβλιογραφία ότι η πρώιμη αδρεναρχή - ιδιαίτερα στα κορίτσια αναγνωρίζεται ως δείκτης κινδύνου για ανάπτυξη μεταβολικών και ενδοκρινικών διαταραχών. Ιδιαίτερο ρόλο φαίνεται ότι παίζει η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Η πρώιμη αδρεναρχή ορίζεται ως η εμφάνιση τρίχωσης του εφηβαίου πριν τα 8 χρόνια στα κορίτσια και πριν τα 9 χρόνια στα αγόρια, η οποία συνοδεύεται από αυξημένα ανδρογόνα στο αίμα. Αυτό, χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις πραγματικής εφηβείας ή δυσλειτουργίας των επινεφριδίων. Η διαφορική διάγνωση γίνεται από διάφορες καταστάσεις που προκαλούν υπερανδρογοναιμία όπως η πρώιμη ήβη, η καθυστερημένη εμφάνιση της συγγενούς υπερπλασίας του φλοιού των επινεφριδίων (late onset), οι αρρενοποιητικοί όγκοι, η αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή και το σύνδρομο Cushing. Για τα φαινόμενα αυτά υπάρχει περιορισμένος αριθμός βιβλιογραφικών αναφορών τόσο διεθνώς όσο και στον ελλαδικό χώρο που να αφορά παιδιά. Ειδικότερα για τα θήλεα άτομα της προεφηβικής ηλικίας ενώ υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές για τα άρρενα άτομα της ίδιας ηλικίας. Δεν υπάρχουν επίσης αναφορές για προεφηβικά και εφηβικά άτομα και από τα δύο φύλα που να αναφέρονται στον πληθυσμό της χώρας μας αλλά και γενικότερα στον Μεσογειακό πληθυσμό. Η μελέτη αυτή διεξήχθη στο Εργαστήριο Βιοχημείας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. σε στενή συνεργασία με την Δ' Παιδιατρική Κλινική της Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου και του Τακτικού Παιδοενδοκρινολογικού Ιατρείου αυτής, στο οποίο προσέρχονταν οι ασθενείς, οι οποίοι επιλέγχθηκαν για τη μελέτη. Σκοπός της παρούσης μελέτης είναι να βρεθεί αφενός μεν η σχέση της παχυσαρκίας και της προκαλούμενης από αυτήν αντίστασης στην ινσουλίνη με την πρώιμη αδρεναρχή και αφετέρου ποιές παράμετροι και σε ποιο βαθμό συσχετίζονται με τη πρώιμη αδρεναρχή ή το 9

ιστορικό πρώιμης αδρεναρχής σε αυτές τις ηλικίες στα άτομα που εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Επίσης, να διαπιστωθεί κατά το δυνατόν το κατά πόσο η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για πρώιμη αδρεναρχή. Ευχαριστώ θερμά το μέλος της τριμελούς Επιτροπής και επιβλέπουσα Ομότιμη Καθηγήτρια της Βιοχημείας κυρία Αφροδίτη Δημητριάδου, πρώην διευθύντρια του Εργαστηρίου Βιοχημείας της Ιατρικής Σχολης του Α.Π.Θ, για την ευκαιρία και τη δυνατότητα που μου έδωσε να ξεκινήσω αυτή τη διδακτορική διατριβή καθώς και για την καθοδήγηση, τις συμβουλές και τις υποδείξεις της καθ όλη τη διάρκεια της προσπάθειας αυτής. Ευχαριστώ επίσης τον Αναπληρωτή Καθηγητή της Βιοχημείας κ. Μιχάλη Καραμούζη, μέλος της τριμελούς Επιτροπής, τόσο για την καθοδήγηση όσο και τη μεγάλη βοήθεια την οποία μου έδωσε κατά την πραγματοποίηση των δύσκολων μεθόδων που είχαν ως σκοπό τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων των ορμονών στον ορό των αθενών. Ιδιαίτερες ευχαριστίες στο τρίτο μέλος της Επιτροπής, Επικ. Καθηγήτρια κυρία Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου, η οποία σε κλινικό επίπεδο, υπήρξε η ψυχή της προσπάθειας αυτής. Οι γνώσεις της και η εμπειρία της σε θέματα της Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, η βοήθειά της στην επιλογή και αξιολόγηση των περιστατικών και οι πολύτιμες συμβουλές της κατά την συγγραφή της διατριβής αυτής υπήρξαν ανεκτίμητες. Ευχαριστίες επίσης εκφράζω προς την Ομότιμη καθηγήτρια κυρία Σάντα Νούσια- Αρβανιτάκη, διευθύντρια της Δ' Παιδιατρικής Κλινικής της ιδίας Ιατρικής Σχολής κατά την περίοδο που ξεκίνησε η προσπάθεια αυτή καθώς και αρχικό μέλος της τριμελούς Επιτροπής για κάθε βοήθεια την οποία μου παρέσχε καθώς επίσης και για το γεγονός ότι μου επέτρεψε, με την ιδιότητα της άμισθης επιστημονικής συνεργάτιδας να εργασθώ απρόσκοπτα στην Κλινική αυτή και να μελετήσω τα περιστατικά τα οποία διαπραγματεύεται η ερευνητική αυτή προσπάθεια, παρέχοντας κάθε διευκόλυνση. Για τους ίδιους λόγους ευχαριστώ θερμά και τον σημερινό διευθυντή της Δ Παιδιατρικής Κλινικής καθηγητή κ. Γεώργιο Βαρλάμη, Κλινική στην οποία εργάζομαι σήμερα ως ειδικευόμενη στην Παιδιατρική. Τις θερμές ευχαριστίες μου θα ήθελα επίσης να εκφράσω προς την καθηγήτρια κυρία Νόρμα Βαβάτση-Χριστάκη, μέλος της επταμελούς Επιτροπής και σημερινή διευθύντρια του Εργαστηρίου Βιοχημείας της Ιατρικής Σχολης του Α.Π.Θ, τόσο γιατί μου επέτρεψε να πραγματοποιήσω τους διάφορους προσδιορισμούς στο εν λόγω Εργαστήριο όσο και για τις εξαιρετικά εποικοδομητικές συζητήσεις και χρήσιμες υποδείξεις της. Τα δύο άλλα μέλη της επταμελούς Επιτροπής, την Αν. καθηγήτρια κυρία Ελένη Καστρουνή-Αρναούτογλου και τον Αν. Καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Χαΐτογλου, τους ευχαριστώ για τον πολύτιμο χρόνο που 10

αφιέρωσαν στη μελέτη της διδακτορικής διατριβής και τις χρήσιμες υποδείξεις και παρατηρήσεις τους. Ευχαριστίες επίσης απευθύνω προς τη διευθύντρια του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου του Νοσοκομείου Παπαγεωργίου ιατρό μικροβιολόγο κυρία Καίτη Παυλίτου. Στο Εργαστήριο αυτό, πλην του προσδιορισμό των παραγόντων ρουτίνας που αφορούσαν τα υπό μελέτη περιστατικά, πραγματοποιήθηκαν και προσδιορισμοί των επιπέδων ορισμένων ορμονών. Κλείνοντας το κεφάλαιο των ευχαριστιών, θα ήθελα να ευχαριστήσω την λέκτορα της Υγιεινής και Κοινωνικής Ιατρικής κυρία Άννα Μπετίνα Χάιδιτς για την άψογη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων και για τις πολύτιμες πληροφορίες τις οποίες μου έδωσε κατά τη διάρκεια των αναλύσεων αυτών. 11

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ α-mhs α-melanocortin Stimulating Hormone Ορμόνη διεγείρουσα την α-μελανοκορτίνη AC Adenylcyclase Aδενυλοκυκλάση ACTH Adrenocorticotrophic hormone Φλοιοτρόπος ορμόνη AGRP Agouti Related Protein πρωτεΐνη που σχετίζεται με το πεπτίδιο αγκούτι ALBP Adipocyte Lipid Binding Protein Πρωτεΐνη συνδεόμενη με τα λιπίδια των λιποκυτ ANP Atrial Natriuretic Peptide Κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο ASP Acylation stimulation protein Πρωτεΐνη που διεγείρει την ακυλίωση ATP Adenosine Triphosphate Τριφωσφορική αδενοσίνη camp cyclic Adenosine Monophosphate Κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη 3β- HSD 3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 3β-υδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση 17β-HSD 17β-Hydroxysteroidic Dehydrogenase 17β-υδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση Ca 2+ Calcium ion Ιόν ασβεστίου CART Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript Τα ρυθµιζόµενα από την κοκαΐνη και αµφεταµίνη µετάγραφα CBG Cortisol Binding Globulin Σφαιρίνη συνδεόμενη με την κορτιζόλη DG Diacyl Glycerol Διακυλογλυκερόλη DHEA Dehydroepiandrosterone Δεϋδροεπιανδροστερόνη EDHF Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor Υπερπολωτικός παράγοντας που προέρχεται από το ενδοθήλιο DNA Deoxyribonucleinic acid Δεοξυριβονουκλεϊνικό οξύ FGIR Fasting Glucose to Insulin Ratio Κλάσμα γλυκόζης νηστείας προς ινσουλίνη νηστείας FSH Folicle Stimulating Hormone Ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη GABA Gama AminobutyricAcid γ-αμινοβουτυρικό οξύ GH Growth Hormone Αυξητική ορμόνη GnRH Gonadoprophins Releasing Hormone Εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών GLP-1 Glucagon Like Peptide-1 Πεπτίδιο-1 δίκην γλουκαγόνου GLUT Glucose Transporter Μεταφορέας γλυκόζης HOMA Ηomeostasis model assessment Μοντέλο εκτίμησης της ομοιόστασης HSL Hormone Sensitive Lipase Ορμονοευαίσθητη λιπάση HSP Heat Shock Protein Πρωτεΐνη θερμικής καταπληξίας IGF-1 Insulin-like Growth Factor-1 Ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας 1 IGFBP-1 IGF Binding Protein-1 Συνδετική πρωτεΐνη-1 των ινσουλινόμορφων αυξητικών παραγόντων IL-6 Interleukin 6 Ιντερλευκίνη 6 IP 3 Inositol Triphosphate Τριφωσφορική ινοσιτόλη 12

IRS Insulin Receptor Substrate Υπόστρωμα υποδοχέα ινσουλίνης JAK Janus-Αctivated Protein Kinase Ενεργοποιηθείσα πρωτεϊνική κινάση Janus ΚΝΣ Κεντρικό Νευρικό Σύστημα LH Luteinizing Hormone Ωχρινοτρόπος ορμόνη MHC Melanin Concentrating Hormone Συγκεντρωτική της μελανίνης ορμόνη mrna messenger Ribonucleic Acid Αγγελιαφόρο ριβονουκλεϊκό οξύ ΝΟ Nitric Oxide Μονοξείδιο του αζώτου NPY Neuropeptide Y Νευροπεπτίδιο Υ 17-ΟΗΡ 17-Hydroxyprogesterone 17-υδροξυπρογεστερόνη PAI-1 Plasminogen Activator inhibitor-1 Αναστολέας-1 του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου PDE-3B Phosphodiesterase-3B Φωσφοδιεστεράση-3Β PDGF Platelet Derived Growth Factor Αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων PGE 2 Prostaglandin E2 Προσταγλανδίνη Ε2 ΡΚΑ Protein Kinase A Πρωτεϊνική κινάση Α ΡΚΒ Protein Kinase Β Πρωτεϊνική κινάση Β PKC Protein Kinase C Πρωτεϊνική κινάση C PΚG Protein Kinase G Πρωτεϊνική κινάση G PLC Phospholipase C Φωσφολιπάση C POMC Pro-οpiomelanocortin Προ-οπιομελανοκορτίνη PPARγ Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ PYY 3-36 PeptideYY 3-36 ΠεπτίδιοYY 3-36 RE Response elements Στοιχεία ανταπόκρισης QUICKI Quantitative insulin sensitivity check index Υποδοχέας ενεργοποιούμενος από τον πολλαπλασιαστή των υπεροξυσωματίων Ποσοτικός δείκτης ελέγχου ευαισθησίας στην ινσουλίνη SHBG Sex Hormone Binding Globulin Δεσμευτική πρωτεϊνη στεροειδών του φύλου SSTRs Somatostatin Receptors Υποδοχείς σωματοστατίνης SRIF Somatotropin Release Inhibiting Factor Ανασταλτικός παράγοντας απελευθέρωσης της σωματοτροπίνης STAT Signal Transducers and Activators of Transcription Μεταγωγέας σήματος και ενεργοποιητής μεταγραφής TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha Νεκρωτικός των όγκων παράγοντας άλφα VLDL-C Very Low Density Liporotein-C Πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη C 13

14

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η παχυσαρκία προκύπτει ως αποτέλεσμα διαταραχής της ισορροπίας μεταξύ πρόσληψης και κατανάλωσης ενέργειας. Η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελούν γνώριμα χαρακτηριστικά που συνοδεύουν την παχυσαρκία και αποτελούν κύριες αιτίες για την ανάπτυξη διαταραχών. Τα ευρήματα αυτά αυξάνονται ή ελαττώνονται ανάλογα με τις διακυμάνσεις του σωματικού βάρους. Τόσο η παχυσαρκία όσο και η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελούν κύριες αιτίες για την ανάπτυξη νοσημάτων. Καθώς η παιδική παχυσαρκία παρουσιάζει ανοδική τάση, οι επιπτώσεις της υπερινσουλιναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη γίνονται όλο και πιο συχνά εμφανείς στην καθημέρα παιδιατρική πράξη με διαταραχές όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η δυσλιπιδαιμία και το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Επίσης έχει παρατηρηθεί ότι σε καταστάσεις υπερινσουλιναιμίας υπάρχει ελάττωση των επιπέδων της δεσμευτικής για τις ορμόνες του φύλου σφαιρίνης (SHBG: Sex Hormone Binding Globulin) στον ορό. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η ελαττωμένη δέσμευση των ανδρογόνων ορμονών από την SHBG με συνέπεια οι τελευταίες να ασκούν εντονότερα τις βιολογικές τους δράσεις. 1-6 Η πρώιμη αδρεναρχή, η οποία συνιστά μια από τις διαταραχές, χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση ηβικής τρίχωσης πριν από την ηλικία των 8 ετών για τα θήλεα και των 9 για τα άρρενα άτομα. Η κατάσταση αυτή συνοδεύεται από αυξημένα επίπεδα επινεφριδικών ανδρογόνων χωρίς άλλα σημεία αληθούς ήβης ή διαταραχών της επινεφριδιακής λειτουργίας. Η SHBG είναι μια πρωτεΐνη του αίματος η οποία συντίθεται στο ήπαρ και δεσμεύει ισχυρά την τεστοστερόνη και πολύ ασθενέστερα τα οιστρογόνα. Με τον τρόπο αυτό, η πρωτεΐνη αυτή ελέγχει τη ροή των αναφερθέντων στεροειδικών ορμονών προς τους ιστούς δεδομένου ότι μόνο η ελεύθερη ποσότητα των ορμονών αυτών μπορεί να περάσει στους ιστούς. Μια σημαντική σχέση μεταξύ υπερινσουλιναιμικής αντίστασης στην ινσουλίνη και χαμηλών επιπέδων SHBG στον ορό έχει διαπιστωθεί. Πιστεύεται ότι στις περιπτώσεις της πρώιμης αδρεναρχής υπάρχει ελαττωμένη σύνθεση της SHBG με αποτέλεσμα να αυξάνεται το ελεύθερο ποσοστό των ανδρογόνων που οδεύουν προς τους ιστούς. Ένας άλλος παράγοντας που σχετίζει την παχυσαρκία με την πρώιμη ήβη φαίνεται να είναι η λεπτίνη. Η λεπτίνη παράγεται και εκκρίνεται από τα λιπώδη κύτταρα και στην παχυσαρκία τα επίπεδα της στο αίμα, είναι αυξημένα Η λεπτίνη επίσης είναι από τους παράγοντες που πυροδοτούν την έναρξη της ήβης σε υποθαλαμικό επίπεδο. 17

Είναι επίσης γνωστό ότι η φλεγμονογόνος κυτταροκίνη νεκρωτικός των όγκων παράγοντας (TNF-α: Tumor Necrosis Factor alpha) η οποία παρουσιάζει αυξημένη έκφραση στα λιποκύτταρα καθώς επίσης και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα αποτελούν παράγοντες που προάγουν την αντίσταση στην ινσουλίνη επηρεάζοντας αρνητικά τη λειτουργία του υποδοχέα της ορμόνης αυτής. Ως εκ τούτου, η πρώιμη αδρεναρχή σε παχύσαρκα παιδιά δεν πρέπει ν αντιμετωπίζεται ως μια φυσιολογική παραλλαγή ανάπτυξης αλλά μάλλον ως ένας δείκτης αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ενδοκρινολογικών και μεταβολικών διαταραχών στην ενήλικο ζωή του. 1.1 ΤΑ ΛΙΠΩΔΗ ΚΥΤΤΑΡΑ Ο λιπώδης ιστός αποτελείται από τα λιπώδη κύτταρα ή λιποκύτταρα και από ένα αγγειακό στρώμα όπου υπάρχουν τα προλιπώδη κύτταρα. Ο λιπώδης ιστός διακρίνεται στο λευκό που είναι φορέας εναποθήκευσης των λιπιδίων και στον φαιό που είναι φορέας μεταβολισμού και παραγωγής ενέργειας. Η λιπώδης μάζα αυξάνει τόσο με τη μεγέθυνση των λιποκυττάρων λόγω εναπόθεσης λιπιδίων όσο και λόγω αύξησης του αριθμού των κυττάρων. Η διαδικασία με την οποία γίνεται η διαφοροποίηση των μεσεγχυματικών προλιποκυττάρων προς ώριμα λιποκύτταρα ακολουθεί πολλά βήματα που ενορχηστρώνονται από ένα μεγάλο αριθμό μεταγραφικών παραγόντων μεταξύ των οποίων κυρίαρχο ρόλο κατέχει ο υποδοχέας ο ενεργοποιούμενος από τον πολλαπλασιαστή των υπεροξεισωματίων (PPARγ: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ). 7 Οι σημερινές απόψεις αναθεωρούν το ρόλο των λιποκυττάρων μόνο ως αποθήκη των τριγλυκεριδίων και αποδίδουν σ αυτά και ρόλο ενδοκρινούς κυττάρου το οποίο συνθέτει και απελευθερώνει διάφορα προϊόντα όπως μεταβολίτες των λιπαρών οξέων, κυτταροκίνες και πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε αυτοκρινείς, παρακρινείς και ενδοκρινείς ενέργειες. Τα λιποκύτταρα συνδέονται επίσης μ ένα εκτεταμένο δίκτυο τριχοειδών μέσω του οποίου έχουν πρόσβαση στην κυκλοφορία του αίματος και στ απομακρυσμένα όργανα. 8-13 Ο λιπώδης ιστός έχει τη δυνατότητα ν αλλάζει δραστικά σε μέγεθος και σύνθεση ανάλογα με τις επικρατούσες συνθήκες. Όταν υπάρχει αυξημένη πρόσληψη τροφής, η ανταπόκριση του λιπώδους ιστού συνίσταται στη στράτευση νέων λιποκυττάρων από τις πρόδρομες μορφές και τη μεγέθυνση των υπαρχόντων λόγω εναπόθεσης λιπιδίων. Παράλληλα εξαπλώνεται και το δίκτυο των τριχοειδών. Παράλληλα,τα λιπώδη κύτταρα ανταποκρινόμενα στις ανάγκες του σώματος απελευθερώνουν τριγλυκερίδια με τη μορφή των λιπαρών οξέων και της γλυκερόλης. Σε καταστάσεις παρατεταμένης νηστείας, τα λιποκύτταρα αποδίδουν όλα τα εναποθηκευμένα λιπίδια και δεν ξεχωρίζουν πλέον από τα 18

αίμα. 10 Παρ όλο ότι οι ενδοκρινείς ορμόνες και οι νευρομεταβιβαστικές ουσίες ρυθμίζουν προλιποκύτταρα. Κατά τη λιπόλυση αυξάνει η κυκλοφορία του αίματος στα τριχοειδή του λιπώδους ιστού και με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται η αυξημένη προσφορά λευκωματινών οι οποίες θα συνδεθούν με τα λιπαρά οξέα και θα τα μεταφέρουν από τα λιποκύτταρα προς το ταχύτατα το μεταβολισμό του λιπώδους ιστού ανάλογα με τις εκάστοτε ανάγκες του σώματος, συγχρόνως αυτοκρινείς και παρακρινείς παράγοντες καθορίζουν την κυτταρική και μεταβολική ανταπόκριση του ιστού αυτού. Με τους παραπάνω μηχανισμούς τα λιποκύτταρα επηρεάζουν τη λειτουργία των γειτονικών κυττάρων και επηρεάζονται από αυτά. Η επικοινωνία αυτή δεν επηρεάζει μόνο την ισορροπία μεταξύ λιπογένεσης και λιπόλυσης αλλά επίσης και την ισορροπία μεταξύ υπερτροφικής και υπερπλαστικής αύξησης των λιποκυττάρων καθορίζοντας μεταξύ άλλων και το ρόλο του λιπώδους ιστού στο σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη. Οι κυριότερες από τις ουσίες αυτές που συντίθενται και από τα λιποκύτταρα, αναφέρονται πλέον ως λιποκίνες και ρυθμίζουν μεταξύ άλλων, την ομοιόσταση των λιπιδίων και της γλυκόζης στα κύτταρα αυτά. Οι ουσίες αυτές έχουν δράση αυτοκρινή, παρακρινή η οποία ρυθμίζει το μεταβολισμό των λιποκυττάρων αλλά και ενδοκρινή καθώς εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος. Σ αυτές περιλαμβάνονται η λεπτίνη, η λιπονεκτίνη και η ρεζιστίνη καθώς και οι φλεγμονογόνες κυτταροκίνες TNF-α και ιντερλευκίνη-6 (IL-6: Interleukin-6). Από τις λιποκίνες αυτές η λεπτίνη αναστέλλει την επιθυμία για την πρόσληψη τροφής και πυροδοτεί το μηχανισμό κατανάλωσης ενέργειας. Η λιπονεκτίνη η οποία εκκρίνεται μόνο από τα λιποκύτταρα διεγείρει τη λιπογένεση στα κύτταρα αυτά ενώ παράλληλα δρα ως αντιφλεγμονώδης πρωτεΐνη με προστατευτικό ρόλο ως προς την αντίσταση στην ινσουλίνη και την αθηρωμάτωση. Η ρεζιστίνη έχει ένα μη σαφώς προσδιορισμένο μέχρι σήμερα ρόλο τόσο στο ενεργειακό ισοζύγιο όσο και στην ανάπτυξη της φλεγμονής. Ο TNF-α, ο οποίος ανήκει στις φλεγμονογόνες κυτταροκίνες, αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, αυξάνει τη διαβατότητα του ενδοθηλίου και αναστέλλει τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών του αγγειακού τοιχώματος. Η επίσης φλεγμονογόνος κυτταροκίνη IL-6 διεγείρει τη λιπογένεση στα λιποκύτταρα. Τα λιπώδη κύτταρα συνθέτουν επίσης ένα μεγάλο αριθμό παραγόντων. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται η αδενοσίνη η οποία αυξάνει την ευαισθησία των λιποκυττάρων στην ινσουλίνη, αυξάνει τη διαβατότητα του ενδοθηλίου και προάγει τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών του αγγειακού τοιχώματος. Επίσης η ενδοθηλίνη η οποία διεγείρει τη λιπογένεση στα 19

λιποκύτταρα και προάγει τη σύσπαση και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών του αγγειακού τοιχώματος. Οι κινίνες οι οποίες αυξάνουν την ευαισθησία των λιποκυττάρων στην ινσουλίνη, αυξάνουν τη διαβατότητα του ενδοθηλίου και προάγουν τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών του αγγειακού τοιχώματος. Η μονοβουτυρίνη η οποία προάγει την αγγειογένεση. Ο αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (PDGF: Platelet Derived Growth Factor) ο οποίος έχει επίσης αγγειογενετικό και πολλαπλασιαστικό των κυττάρων χαρακτήρα. Η προσταγλανδίνη PGE 2 η οποία έχει αντιλιπολυτικές και αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες. Επίσης, στα λιποκύτταρα συντίθενται ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας-1 (IGF-1: Insulin-like Growth Factor-1), η πρωτεΐνη η οποία διεγείρει την ακυλίωση (ASP acylation stimulation protein), ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (PAI- 1:Plasminogen Activator inhibitor-1), το αγγειοτασινογόνο και στεροειδείς ορμόνες του φύλου. 10,12,13 Τα λιποκύτταρα συνθέτουν επίσης και τη λιποπρωτεϊνική λιπάση η οποία απελευθερούμενη εναποτίθεται σε ενεργό σημείο των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών που διατρέχουν το λιπώδη ιστό. Η λιπάση αυτή καταλύει τη διάσπαση των τριγλυκεριδίων του αίματος και ρυθμίζει την τροφοδοσία των λιποκυττάρων σε λιπαρά οξέα. 8,10,12,13 1.2 MHXANΙΣΜΟΙ ΙΣΤΙΚΗΣ ΛΙΠΟΛΥΣΗΣ Η ιστική λιπόλυση καταλύεται από ένζυμα τα οποία ονομάζονται λιπάσες και τα οποία με τη σειρά τους ευρίσκονται υπό ορμονικό έλεγχο. Μεταξύ των ενδογενών ουσιών που ρυθμίζουν τη λιπόλυση περιλαμβάνονται οι κατεχολαμίνες, το γλουκαγόνο, η φλοιοτρόπος ορμόνη (ACTH, adrenocorticotrophic hormone), η ινσουλίνη και το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (ANP, atrial natriuretic peptide). Οι ουσίες αυτές δρουν διεγερτικά πλην της ινσουλίνης που δρα ανασταλτικά και των κατεχολαμινών που η δράση τους εξαρτάται από το είδος του υποδοχέα που διεγείρουν. Οι ουσίες αυτές ενεργοποιούν υποδοχείς στην κυτταρική μεμβράνη των λιποκυττάρων και μέσω των πρωτεϊνικών κινασών που ενεργοποιούν προάγουν τη φωσφορυλίωση μιας λιπάσης η οποία και κινητοποιεί το μηχανισμό της λιπόλυσης. Η απενεργοποίησή της λιπάσης γίνεται μέσω μίας φωσφατάσης η οποία την αποφωσφορυλιώνει. Η μεταβολική ενεργοποίηση του φαιού λιπώδους ιστού αυξάνει με την κεντρική δράση της λεπτίνης η οποία δρα μέσω του αδρενεργικού συστήματος το οποίο νευρώνει πλούσια τον λιπώδη αυτό ιστό. 7 20

Ειδικότερα, οι κατεχολαμίνες διεγείρουν τους β 1, β 2 και β 3 -αδρενεργικούς υποδοχείς στην κυτταρική μεμβράνη των λιποκυττάρων και η διέγερση αυτή μεταφέρεται μέσω της G s - πρωτεΐνης στο σύστημα της αδενυλοκυκλάσης (AC, adenylcyclase) που ευρίσκεται στην ίδια μεμβράνη. Με τη διέγερση της AC καταλύεται η διάσπαση της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP, adenosine triphosphate) και το προϊόν από την αντίδραση αυτή, δηλαδή η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (camp, cyclic adenosine monophosphate) απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα. Η camp διεγείρει με τη σειρά της την πρωτεϊνική κινάση Α (ΡΚΑ, protein kinase A). Το ANP με τη σειρά του διεγείρει τους τύπου Α υποδοχείς του επίσης στην κυτταρική μεμβράνη των λιποκυττάρων και προάγει με το μηχανισμό αυτό την ενεργοποίηση μιας άλλης κινάσης που ονομάζεται πρωτεϊνική κινάση G (ΡΚG, protein kinase G). Τόσο η ΡΚΑ όσο και η ΡΚG φωσφορυλιώνουν την ορμονοευαίσθητη λιπάση (HSL, hormone sensitive lipase) το οποίο ενεργοποιούμενο μετακινείται από το κυτταρόπλασμα προς τα σταγονίδια των αποθηκευμένων τριγλυκεριδίων. Η μετακίνηση αυτή της HSL διευκολύνεται από μια φυσική αλλαγή στην επιφάνειαα των σταγονιδίων η οποία οφείλεται στη φωσφορυλίωση μιας πρωτεΐνης, της περιλιπίνης, η οποία περιβάλλει τα σταγονίδια αυτά. Η φωσφορυλίωση αυτή γίνεται από την ΡΚΑ. Με το μηχανισμό αυτό αρχίζει η λιπόλυση. Η πρόσδεση στην HSL μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται πρωτεϊνη συνδεόμενη με τα λιπίδια των λιποκυττάρων (ALBP, adipocyte lipid binding protein) προκαλεί την κένωση των μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων που προέρχονται από την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων. 8 Αντίθετη δράση ασκούν η ινσουλίνη και οι κατεχολαμίνες μέσω α 2 -αδρενεργικών υποδοχέων. Η διέγερση των υποδοχέων της ινσουλίνης οδηγεί στην ενεργοποίηση του αντίστοιχου υποστρώματος (IRS-1, insulin receptor substrate-1) το οποίο με τη σειρά του διεγείρει την πρωτεϊνική κινάση Β (PKB, protein kinase Β) η οποία φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί τη φωσφοδιεστεράση-3β (PDE-3B, phosphodiesterase-3b). Η PDE-3B ελαττώνει τα επίπεδα της camp. Η αντίσταση στην ινσουλίνη εξασθενεί τους παραπάνω μηχανισμούς και τη φυσιολογική συγκράτηση της απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων. Τα λιπαρά αυτά οξέα που απελευθερώνονται έρχονται στο ήπαρ και προσφέρουν το κατάλληλο υπόστρωμα για την αυξημένη σύνθεση τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλού μοριακού βάρους (VLDL-C, very low density liporotein-c ). 8,14 Το ίδιο γίνεται και με τη διέγερση των α 2 -αδρενεργικών υποδοχέων από τις κατεχολαμίνες όπου μέσω της G Ι -πρωτεΐνης αδρανοποιείται το σύστημα της AC στην κυτταρική μεμβράνη. Η επακολουθούσα ελάττωση των επιπέδων της camp στο 21

κυτταρόπλασμα οδηγεί σε αδρανοποίηση της ΡΚΑ και ο μηχανισμός της λιπόλυσης αναστέλλεται. 8 Η λειτουργία των λιπασών τελεί υπό τον έλεγχο διαφόρων ορμονών μεταξύ των οποίων η ινσουλίνη, τα γλυκοκορτικοειδή και οι ορμόνες του φύλου. Ιδιαίτερα η ινσουλίνη μειώνει τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, ενζύμου το οποίο είναι απαραίτητο για το μεταβολισμό της VLDL-C. Μετά τη λιπόλυση και την είσοδό τους στο αίμα, τα λιπαρά οξέα συνδέονται κυρίως με τη λευκωματίνη και μεταφέρονται στα κύτταρα των διαφόρων ιστών. Ο πολυμορφισμός σε γονίδια που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των λιπωδών κυττάρων και την παχυσαρκία στον άνθρωπο αποτελεί σήμερα γεγονός. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται τα γονίδια που κωδικοποιούν το β 3 -αδρενεργικό υποδοχέα και τη λεπτίνη. 15 1.3 ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Η παχυσαρκία είναι μια πολυπαραγοντική και πολυγονιδιακή πάθηση η οποία οφείλεται σε διαταραχή του ισοζυγίου μεταξύ της πρόσληψης θερμίδων και της κατανάλωσης ενέργειας. Περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η αφθονία πολυθερμιδικών τροφών και η περιορισμένη σωματική άσκηση καθώς και γενετικοί παράγοντες που προδιαθέτουν στην αύξηση του βάρους συμβάλουν στην εξέλιξη της παχυσαρκίας. Η παχυσαρκία συχνά συνοδεύεται από μεταβολικές διαταραχές όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 οι οποίες οδηγούν μεταξύ άλλων και σε καρδιαγγειακές παθήσεις. 14,16 Τα άτομα με κεντρική παχυσαρκία εμφανίζουν μορφολογικές αναλογίες με τους πάσχοντες από το σύνδρομο Cushing γεγονός που παραπέμπει σε αναλογία μηχανισμού. Στα παχύσαρκα άτομα δεν έχει διαπιστωθεί σημαντικά αυξημένη έκκριση κορτιζόλης. Η υπάρχουσα λειτουργική υπερκορτιζολιμική δράση αποδίδεται σε υπερευαισθησία των υποδοχέων του κορμοκοιλιακού λιπώδους ιστού έναντι της φυσιολογικής κορτιζόλης. Ανάλογη υπερευαισθησία δεν υπάρχει στους αντίστοιχους υποθαλαμικούς υποδοχείς, οι οποίοι σημειωτέον είναι διαφορετικοί. Η διαφοροποίηση αυτή συντελεί ώστε να αποφεύγεται η ανάλογη αναστολή έκκρισης κορτιζόλης. Το σύνολο της καταναλισκόμενης ενέργειας συνίσταται από το άθροισμα του βασικού μεταβολισμού που αντιπροσωπεύει την ενέργεια που καταναλίσκεται υποχρεωτικά για την επιβίωση των κυττάρων και των οργάνων του σώματος και από ένα κυμαινόμενο ποσό που χρειάζεται για τη φυσική δραστηριότητα και την προσαρμοζόμενη θερμογένεση. Ο οργανισμός αποκτά την ενέργεια την οποία χρειάζεται από το μεταβολισμό των θρεπτικών ουσιών μέσω της διατροφής. Η επιθυμία για την πρόσληψη τροφής δημιουργείται 22

μέσα από πολύπλοκους μηχανισμούς οι οποίοι δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστοί σε όλες τους τις λεπτομέρειες. Βασικό σημείο στον εγκέφαλο το οποίο ρυθμίζει την επιθυμία για την πρόσληψη της τροφής είναι ο τοξοειδής (arcuate) πυρήνας στον υποθάλαμο. Ο πυρήνας αυτός παρουσιάζει δύο πληθυσμούς νευρώνων που έχουν παράλληλες μεν προσεκβολές αντίθετες δε λειτουργικές ενέργειες που αφορούν τόσο την πρόσληψη της τροφής όσον και το ενεργειακό ισοζύγιο. Και τα δύο είδη των παραπάνω νευρώνων προβάλλουν προς άλλες περιοχές του υποθαλάμου και απελευθερώνουν νευρομεταβιβαστικές ουσίες οι οποίες όπως πιστεύεται προάγουν ή αναστέλλουν το αίσθημα της όρεξης. 16-21 Η γκρελίνη είναι ένα ακυλιωμένο πεπτίδιο που αποτελείται από 28 αμινοξέα. Απελευθερώνεται από ενδοκρινή κύτταρα του πυθμένα του στομάχου και έχει βασικό ρόλο ως πρωταρχική ορεξιογόνος ορμόνη. Κύριος στόχος της ορμόνης αυτής είναι ο τοξοειδής πυρήνας του υποθαλάμου. Ευθύς ως η τροφή φθάσει στο στόμαχο, τα επίπεδα της ορμόνης αυτής στο αίμα ελαττώνονται απότομα. 14,16-21 Ο κυριότερος στόχος της γκρελίνης φαίνεται να είναι οι νευρώνες που προβάλλουν προς την κοιλιακή και τη μεσοραχιαία περιοχή του υποθαλάμου και απελευθερώνουν το νευροπεπτίδιο Υ (NPY, neuropeptide Y) το οποίο με τη σειρά του διεγείρει τους υποδοχείς Y 1 και Y 5 καθώς επίσης και οι νευρώνες οι οποίοι προβάλουν προς τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου και την πλάγια υποθαλαμική περιοχή όπου υπάρχουν νευρώνες που εκφράζουν τα νευροπεπτίδια ορεξίνη και τη συγκεντρωτική της μελανίνης ορμόνη (MHC, melanin concentrating hormone). Στις περιοχές αυτές απελευθερώνουν την πρωτεΐνη που σχετίζεται με το πεπτίδιο αγκούτι AGRP (Agouti Related Protein) η οποία αποκλείει τους υποδοχείς MC 3 και MC 4 της μελανοκορτίνης. Όλες αυτές οι περιοχές επικοινωνούν με τον εγκεφαλικό φλοιό όπου και διαμορφώνεται το αίσθημα της όρεξης. Παράλληλα, οι παραπάνω νευρώνες παρουσιάζουν προσεκβολές προς τους ανορεξιογόνους νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα και μέσω των προσεκβολών αυτών απελευθερώνουν όταν διεγείρονται το γ- αμινοβουτυρικό οξύ (GABA, gama aminobutyric acid) καταστέλλοντας τη δράση τους. Οι ανορεξιογόνοι αυτοί νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα δεν έχουν υποδοχείς για τη γκρελίνη και απελευθερώνουν τους νευρομεταβιβαστές που προέρχονται από την προοπιομελανοκορτίνη (POMC, pro-οpiomelanocortin) όπως είναι η διεγείρουσα την α- μελανοκορτίνη ορμόνη (α-mhs, α-melanocortin stimulating hormone) και τα ρυθμιζόμενα απο την κοκαΐνη και την αμφεταμίνη μετάγραφα CART (cocaine and amphetamine regulated transcript). Παράλληλα, σήματα έρχονται μέσω του πνευμονογαστρικού και από την 23

περιφέρεια προς τον εγκέφαλο και συγκεκριμένα προς τον πυρήνα της μονήρους δέσμης. Η περιοχή αυτή επικοινωνεί με τα υποθαλαμικά κέντρα που έχουν σχέση με την όρεξη. 14,16-21 Έχει διαπιστωθεί και στους ανθρώπους ότι τα βιοχημικά μονοπάτια που μεθοδεύονται από τη μελανοκορτίνη έχουν σπουδαίο ρόλο στη ρύθμιση του βάρους του σώματος. Μεταλλάξεις που έγιναν στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα MC 4 της μελανοκορτίνης συνδέονται με το φαινότυπο της παχυσαρκίας. 14 Τη γκρελίνη ανταγωνίζονται διάφορες ανορεξιογόνες ορμόνες μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η λεπτίνη, η ινσουλίνη και το πεπτίδιοyy 3-36 (PYY 3-36, peptideyy 3-36 ). Η τελευταία εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του κατώτερου τμήματος του γαστρεντερικού σωλήνα μαζί με το πεπτίδιο-1 δίκην γλουκαγόνου (GLP-1, glucagon like peptide-1) ύστερα από τη λήψη τροφής. Τόσο η λεπτίνη όσο και η ινσουλίνη δρουν στους αντίστοιχους υποδοχείς τους που ευρίσκονται στους νευρώνες που απελευθερώνουν το πεπτίδιο Υ, την AGRP και την POMC και ανταγωνίζονται τη γκρελίνη τόσο στο επίπεδο του τοξοειδούς πυρήνα του υποθαλάμου όσο και σε άλλες θέσεις που ρυθμίζουν την όρεξη με μηχανισμούς είτε ανασταλτικούς είτε διεγερτικούς ανάλογα με το είδος του νευρώνα. 14-16-23 Επίσης, τόσο η λεπτίνη όσο και η ινσουλίνη δρουν ενισχυτικά στα ανασταλτικά όσον αφορά την όρεξη σήματα που έρχονται από τη χολοκυστοκινίνη που απελευθερώνεται μετά τη σίτιση. Περιφερικά ανασταλτικά σήματα έρχονται και από το GLP-1 για το οποίο έγινε ήδη αναφορά καθώς και από το πρόσφατα ταυτοποιηθέν GLP-2. 1.4 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ H λεπτίνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη της τάξης των 16kDa η οποία εκφράζεται κυρίως, όχι όμως και αποκλειστικά στο λευκό λιπώδη και πάντα σε σχέση με το μέγεθος και τον αριθμό των λιπωδών κυττάρων. Η διάταση των λιπωδών κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση της ορμόνης αυτής. Η λεπτίνη περνάει στην κυκλοφορία του αίματος και στη συνέχεια περνάει επίσης το φραγμό αίματος-εγκεφάλου και δρώντας σε ειδικούς υποδοχείς προάγει εκείνη τη σηματοδότηση στα νευρικά κύτταρα του πυρήνα του υποθαλάμου η οποία έχει ως αποτέλεσμα να πληροφορείται ο εγκέφαλος για το μέγεθος των αποθεμάτων λίπους του σώματος. Με το μηχανισμό αυτόν αναστέλλεται η επιθυμία για την πρόσληψη τροφής και πυροδοτείται ο μηχανισμός κατανάλωσης ενέργειας. 14,20-23 Οι υποδοχείς της λεπτίνης ανήκουν στην κατηγορία της υπεροικογένειας των υποδοχέων της κατηγορίας Ι των κυτταροκινών. Πρόκειται για διαμεμβρανικούς υποδοχείς, δηλαδή για υποδοχείς που διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη και αποτελούνται από ένα 24

εξωκυττάριο τμήμα το οποίο αναγνωρίζει τη λεπτίνη, ένα διαμεμβρανικό τμήμα και ένα ενδοκυττάριο τμήμα το οποίο κινητοποιεί ενζυμικές αντιδράσεις. Η ένωση της λεπτίνης με τον υποδοχέα προάγει το διμερισμό και την ενεργοποίηση του τελευταίου. Αποτέλεσμα είναι η παραγωγή βιοχημικού σήματος στο κυτταρόπλασμα ως συνέπεια δράσης της ενεργοποιηθείσης πρωτεϊνικής κινάσης Janus (JAK, Janus-activated protein kinase). Το αποτέλεσμα είναι η φωσφορυλίωση του μεταγραφικού παράγοντα STAT (signal transducers and activators of transcription), ο διμερισμός του και η μετακίνηση του ομοιοδιμερούς στον 14,22, 24 πυρήνα όπου και διεγείρει τη γονιδιακή μεταγραφή. Γονιδιακές μεταλλάξεις παρατηρούνται στα γονίδια που κωδικοποιούν τη λεπτίνη αλλά και στα αντίστοιχα που κωδικοποιούν τους υποδοχείς της. Αποτέλεσμα είναι ο πολυμορφισμός τόσο σε επίπεδο λεπτίνης όσο και των υποδοχέων της. Το γεγονός αυτό επιδρα στην αυξημένη πρόσληψη τροφής, τη μειωμένη κατανάλωση ενέργειας και διάφορες άλλες ενδοκρινολογικές και μεταβολικές ανωμαλίες. 14,22,24 Oι παραπάνω μεταλλάξεις έχουν επίσης οδηγήσει σε πρωτεϊνικές εκφράσεις που δημιουργούν προβλήματα για την είσοδο των ομόζυγων παχύσαρκων ασθενών στην εφηβεία. Παράλληλα έχει διαπιστωθεί διαταραχή στην ενεργοποίηση του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα. Μεταλλάξεις στο γονίδιο του ανθρώπου Lep (ob) που κωδικοποιεί τη λεπτίνη εμποδίζουν την ορμόνη αυτή στο να στείλει σήμα κορεσμού με αποτέλεσμα ο εγκέφαλος να διατηρεί το αίσθημα της πείνας. Εκτός τούτων, σήμερα είναι γνωστόν ότι στα παχύσαρκα άτομα αναπτύσσεται αντίσταση στη λεπτίνη η οποία αποδίδεται είτε σε αδυναμία της ουσίας αυτής στον εγκέφαλο είτε σε μειωμένη απόδοση των υποδοχέων της. 7,14,22,25 Η ανακάλυψη της λεπτίνης πυροδότησε πληθώρα ερευνητικών μελετών οι οποίες στόχευαν όχι μόνο να διερευνήσουν τους μηχανισμούς που οδηγούν στην παχυσαρκία αλλά και τους μηχανισμούς των συνοδών ανωμαλιών όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η αθηρωμάτωση και η υπέρταση. Σύντομα διαπιστώθηκε ότι η λεπτίνη ασκεί αντιδιαβητικές και αντιπαχυσαρκικές ενέργειες. Παράλληλα, η λεπτίνη ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση μέσα από δύο αντικρουόμενους μηχανισμούς. Διεγείρει την απελευθέρωση από το ενδοθήλιο των αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, δηλαδή του μονοξείδιου του αζώτου (ΝΟ, nitric oxide) και του υπερπολωτικού παράγοντα που προέρχεται από το ενδοθήλιο (EDHF, endothelium derived hyperpolarizing factor) ενώ παράλληλα διεγείρει κεντρικά το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. 12,23,26,27 Τα τελευταία χρόνια άρχισε να διαμορφώνεται ένας συσχετισμός μεταξύ της λεπτίνης και του συστήματος αναπαραγωγής. Σήμερα είναι γνωστό ότι η πυροδότηση του καταρράκτη των ορμονών αναπαραγωγής κατά την ήβη είναι στενά συνδεδεμένη με τον ενεργειακό 25

μεταβολισμό και ως εκ τούτου, η λεπτίνη παίζει κεντρικό ρυθμιστικό ρόλο. Εκείνο το οποίο αναζητείται είναι οι επιμέρους μηχανισμοί με τους οποίους συνδέονται οι παρατηρήσεις αυτές. Οι μηχανισμοί αυτοί είναι περίπλοκοι και όχι γνωστοί σε όλες τις λεπτομέρειες. Εντούτοις, από τα μέχρι σήμερα υπάρχοντα ερευνητικά δεδομένα θα μπορούσε να προταθεί το εξής μοντέλο δράσης της λεπτίνης. 23,26,27 Η λεπτίνη εκκρίνεται από τα λιπώδη κύτταρα, περνά το φραγμό αίματος εγκεφάλου και στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου διεγείρει τους υποδοχείς της στους νευρώνες που τους εκφράζουν. Προσεκβολές από τους νευρώνες αυτούς θα διεγείρουν στη συνέχεια τους υποδοχείς MC 4 της μελανοκορτίνης και τους αντίστοιχους του NPY στους νευρώνες που εκφράζουν αυτούς. Το αποτέλεσμα είναι να ενεργοποιηθεί το συμπαθητικό σύστημα το οποίο ελέγχει τη λιπόλυση στο λευκό λιπώδη ιστό. Παράλληλα, η διέγερση από τη λεπτίνη και άλλους παράγοντες, όπως είναι η αυξητική ορμόνη (GH, growth hormone), το νευροπεπτίδιο NPY και η ινσουλίνη μιας άλλης ομάδας νευρώνων που μεταξύ άλλων εκφράζουν και τους υποδοχείς της λεπτίνης, έχει ως αποτέλεσμα οι τελευταίοι να διεγείρουν τους νευρώνες που περιέχουν την εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH, gonadoprophins releasing hormone). Η έκκριση της ορμόνης αυτής στoν υποθάλαμο θα διεγείρει την απελευθέρωση των γοναδοτροπινών, της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH, folicle stimulating hormone) και της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH, luteinizing hormone) οι οποίες με τη σειρά τους θα προάγουν την έκκριση των στεροειδών του φύλου. Φαίνεται ότι οι δύο αυτοί βιοχημικοί δρόμοι, οι οποίοι πυροδοτούνται από τη λεπτίνη βαίνουν όχι μόνο παράλληλα αλλά και αλληλεπιδρούν ο ένας στον άλλο. 23 1.5 ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ 1.5.1 Aυξητική ή σωματοτρόπος ορμόνη (GH) Η GH είναι η μεγαλύτερη σε ποσότητα ορμόνη του προσθίου λοβού της υπόφυσης και η γονιδιακή της έκφραση αρχίζει την 8 η εβδομάδα της εγκυμοσύνης. Ένα υποθαλαμικό πεπτίδιο αποτελούμενο από 44 αμινοξέα, η GHRH, προάγει τη σύνθεση και απελευθέρωση της GH. Παρόμοια δράση ασκεί και η γκρελίνη. Η σωματοστατίνη ή αλλιώς ανασταλτικός παράγοντας απελευθέρωσης της σωματοτροπίνης (SRIF, somatotropin release inhibitory factor) συντίθεται τόσο στον υποθάλαμο όσο και σε άλλες περιοχές του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) αλλά και σε περιφερειακούς ιστούς και δρα διεγείροντας τους αντίστοιχους υποδοχείς της (SSTRs, somatostatin receptors). Η σωματοστατίνη αναστέλλει την έκκριση της GH μέσω των SSTR1 έως SSTR5. Ο IGF-1 ο οποίος αντανακλά την 26

περιφερική δράση της GH αναστέλλει την έκκρισή της με μηχανισμό ανατροφοδότησης (feed back) καθώς και τα αυξημένα ποσά των γλυκοκορτικοειδών ενώ τα οιστρογόνα προάγουν ακριβώς το αντίθετο. 17-19,28,29 Η GH ασκεί τη δράση της διεγείροντας τον αντίστοιχο υποδοχέα της. Ο υποδοχέας αυτός είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη των 70 kd η οποία παρουσιάζει παρόμοια χαρακτηριστικά με αυτά την υπεροικογένεια κυτταροκινών/αιμοποιητικών υποδοχέων. Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα παρουσιάζει ένα σημείο από το οποίο αναγνωρίζεται και προσδένεται προς αυτό η GH. Μόλις γίνει η πρόσδεση, ο υποδοχέας διμερίζεται και αντιδρά ενδοκυττάρια με το σύμπλοκο JAK/STAT. H φωσφορυλίωση από την JAK του μεταγραφικού παράγοντα παράγοντα STAT έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του τελευταίου και τη μετακίνησή του προς τον πυρήνα όπου προάγει τη μεταγραφή γονιδίων που ρυθμίζονται από τη GH. 28,29 Αποσπασμένα διαλυτά εξωκυττάρια τμήματα του υποδοχέα δεσμεύουν επίσης τη GH και δρουν ως ηθμός περιορίζοντας τη δράση της. Επίσης πρωτεϊνικά ανάλογα της GH που ενώνονται με τους μεμβρανικούς υποδοχείς της τελευταίας αδυνατούν να τους διεγείρουν και με τον τρόπο αυτό δρουν ανταγωνιστικά προς την ορμόνη αυτή. 28,29 Η GH προάγει μεταξύ άλλων τη σύνθεση πρωτεϊνών και την κατακράτηση του αζώτου. Επίσης ανταγωνίζεται την ινσουλίνη επηρεάζοντας το ισοζύγιο γλυκόζης και προάγει τη λιπόλυση αυξάνοντας τα κυκλοφορούντα λιπαρά οξέα και περιορίζοντας τον λιπώδη ιστό. Παρ όλο ότι η GH ασκεί άμεσες δράσεις, εντούτοις πολλές ενέργειες της είναι έμμεσες και μεθοδεύονται από τον IGF-1, ο οποίος είναι ένας ισχυρός αυξητικός και διαφοροποιητικός παράγοντας και για τον οποίο έχει ήδη γίνει λόγος. 28,29 1.5.2 Ινσουλινόμορφοι αυξητικοί παράγοντες IGF-1 και IGF-2 Οι ινσουλινόμορφοι αυξητικοί παράγοντες IGF-1 και IGF-2 είναι πεπτίδια που αποτελούνται από 70 και 67 αμινοξέα αντίστοιχα. Υπάρχει μια ομολογία αμινοξέων κατά 62% μεταξύ των δύο αυτών αυξητικών παραγόντων ενώ και οι δύο αυτές ορμόνες ομοιάζουν με το μόριο της ινσουλίνης στο ότι περιέχουν κατά 50% τα ίδια κατάλοιπα αμινοξέων. Ο IGF-1 συντίθεται κυρίως στο ήπαρ και λιγότερο σε άλλους ιστούς ενώ ο IGF-2 συντίθεται σε διάφορους ιστούς. Ο IGF-1 προάγει την ανάπτυξη του σκελετού και των χόνδρων ενώ ο IGF- 2 φαίνεται να έχει σχέση με την εμβρυϊκή ανάπτυξη. 30,31,32 Οι ινσουλινόμορφοι αυξητικοί παράγοντες ασκούν τη δράση τους μέσω υποδοχέων που διαφέρουν μεταξύ τους. Ο υποδοχέας του IGF-1 ομοιάζει με εκείνο της ινσουλίνης. Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές α 2 β 2 δομής με ενδοκυττάρια απόληξη τυροσινικής κινάσης. 27

Αντίθετα, ο υποδοχέας του IGF-2 είναι ένα πολυπεπτίδιο απλής αλυσίδας, στερείται τυροσινικής κινάσης και ομοιάζει με τον υποδοχέα της 6-φωσφορικής μανόζης. Υπάρχει μια διασταυρούμενη επικοινωνία μεταξύ των βιοχημικών οδών που διεγείρονται από τους υποδοχείς αυτούς και αυτό δικαιολογεί και τις μικτές βιολογικές δράσεις. 30,32 Θήλεα άτομα με πρώϊμη αδρεναρχή και δυσλιπιδαιμία είχαν ιστορικό μικρού βάρους κατά τη γέννηση, γεγονός που προάγει τη θέση ότι οι ανωμαλίες αυτές έχουν προγενετική προέλευση. Τα ίδια άτομα παρουσίαζαν χαμηλά επίπεδα της συνδετικής πρωτεΐνης-1 των ινσουλινόμορφων αυξητικών παραγόντων (IGFBP-1, IGF binding protein-1). 31 Οι IGF-BPs, είναι ειδικές πρωτεϊνες του αίματος οι οποίες δεσμεύουν τους IGFs. Διακρίνονται στις IGF-BP1, IGF-BP2 και IGF-BP3. Επίσης, οι IGFs βρίσκονται κατά μικρό ποσοστό στην κυκλοφορία και ελεύθεροι. Οι IGF-BP1 και IGF-BP2, έχουν μικρή δεσμευτική ικανότητα με τον IGF1 και η δράση τους είναι μόνο τοπική. Αντίθετα η IGF-BP 3 είναι η κύρια δεσμευτική πρωτεΐνη για τον IGF1. Εξαρτάται από την GH, και σε ανεπάρκεια της τελευταίας ή σε κακή διατροφή, τα επίπεδα της στο αίμα είναι χαμηλά. 32 Επίσης σε άλλη μελέτη, θήλεα άτομα με πρώϊμη αδρεναρχή και χαμηλό πηλίκον γλυκόζης/ινσουλίνης (<6) παρουσίαζαν μεγαλύτερο δείκτη μάζας σώματος και μικρότερα επίπεδα των IGFBP-1 και SHBG στον ορό. 33 1.5.3 Αξονας GH/IGF Ο άξονας GH/IGF αποτελεί ένα σημαντικό μεταβολικό σήμα το οποίο εμπλέκεται στις διαδικασίες των αλλαγών ωρίμανσης που έχουν σχέση με τα επινεφριδιακά ανδρογόνα κατά τη διάρκεια της προεφηβείας και ειδικότερα της αδρεναρχής στα θήλεα άτομα. Πιστεύεται επίσης ότι η ελεύθερη IGF έχει ρόλο στην παθογένεση του υπερανδρογονισμού και της πορείας προς το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών στα θήλεα άτομα με πρώιμη αδρεναρχή. Επίσης ότι μεταβολές στην ευαισθησία στην ινσουλίνη με πιθανή ανάμεσα στα αίτια την παχυσαρκία, εμπλέκονται στους παραπάνω μηχανισμούς. Πιστεύεται επίσης ότι η πρώιμη αδρεναρχή και ο υπερανδρογονισμός μπορεί να είναι τα προειδοποιητικά σημεία του πολυκυστικού ωοθηκικού συνδρόμου και της αντίστασης στην ινσουλίνη. Κάτι ανάλογο δεν έχει διαπιστωθεί στα άρρενα άτομα. 5,6,3 1.6 ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Η ινσουλίνη είναι μια ορμόνη μέλος της οικογένειας των πεπτιδίων που ονομάζονται ινσουλινόμορφοι αυξητικοί παράγοντες. 28

Το μητρικό μόριο της ινσουλίνης, δηλαδή η προ-προϊνσουλίνη (μ.β. 11500) συντίθεται στο τραχύ ενδοπλασματικό δίκτυο των β-κυττάρων του παγκρέατος. Με την επίδραση μικροσωματιακών ενζύμων διασπάται στην προϊνσουλίνη (μ.β. περίπου 9000) σχεδόν αμέσως μετά τη σύνθεσή του. Η προϊνσουλίνη μεταφέρεται στη συσκευή Golgi όπου «συσκευάζεται» σε εκκριτικά κοκκία καλυμμένα με την πρωτεΐνη «κλαθρίνη». Η ωρίμανση των εκκριτικών κοκκίων σηματοδοτείται από την απώλεια της κλαθρίνης και μετατροπή του μορίου της προϊνσουλίνης σε ινσουλίνη και ενός μικρότερου πεπτιδίου (C-πεπτίδιο) με πρωτεολυτική διάσπαση. Τα φυσιολογικά ώριμα εκκριτικά κοκκία περιέχουν ισομοριακές ποσότητες ινσουλίνης και C- πεπτιδίου. Το μόριο της ινσουλίνης αποτελείται από δύο αλυσίδες, την α-αλυσίδα και τη β- αλυσίδα. Η α-αλυσίδα περιλαμβάνει 21 κατάλοιπα αμινοξέων και έχει ένα ενδοαλυσιδικό δισουλφιδικό δεσμό. Η β-αλυσίδα περιέχει 30 κατάλοιπα αμινοξέων. Υπάρχουν επίσης δύο δισουλφιδικοί δεσμοί που ενώνουν τις δύο αλυσίδες. 35 Σε αντίθεση με την ινσουλίνη, οι IGFs συντίθενται σε πολλούς ιστούς και θεωρούνται μεσολαβητές της δράσης της αυξητικής ορμόνης. Τόσο η ΙGF-1 όσο και η ΙGF-2 έχουν μόριο ομόλογο της προϊνσουλίνης. Η ινσουλίνη μπορεί να συνδέεται με τον υποδοχέα της ΙGF-1 προς τον οποίο παρουσιάζει μικρή συγγένεια και μέσω αυτού ν ασκεί εν μέρει τις αυξητικές της ενέργειες. Συμβαίνει όμως και το αντίθετο, η ΙGF-1 να συνδέεται με τον υποδοχέα της ινσουλίνης. 36,37 Ο υποδοχέας της ινσουλίνης είναι μια μεγάλη διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από δύο α-αλυσίδες (135.000 dalton) και από δύο β-αλυσίδες (95.000 dalton). Οι α-αλυσίδες είναι εξωκυττάριες και περιέχουν το σημείο αναγνώρισης από την ινσουλίνη ενώ οι β-αλυσίδες είναι διαμεμβρανικές και το ενδοκυττάριο πέρας τους έχει ιδιότητες τυροσινικής κινάσης. Με τη σύνδεση της ινσουλίνης, οι υποδοχείς εμφανίζουν αλλαγές στη διαμόρφωσή τους, σχηματίζουν ετεροδιμερή που συγκρατούνται με δισουλφιδικούς δεσμούς και στη συνέχεια το ετεροδιμερές αυτό εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα. 36,37 Η διέγερση του υποδοχέα αυτού από την ινσουλίνη σηματοδοτεί ένα καταρράκτη ενδοκυττάριων βιοχημικών οδών οι οποίες προάγουν τις πολλαπλές ενέργειες της ορμόνης αυτής. Η αρχή γίνεται με την τυροσινική κινάση η οποία φωσφορυλιώνει τόσο τους υποδοχείς όσο και ειδικά σηματοδοτούντα ενδοκυττάρια μόρια. Η φωσφορυλίωση του υποστρώματος IRS-2 οδηγεί μέσα από περίπλοκους μηχανισμούς στην ενδοκυττάρια μετακίνηση πρωτεϊνών, σε ενζυμική δραστηριότητα και σε γονιδιακές μεταγραφές. Εδώ περιλαμβάνονται η ενεργοποίηση των πρωτεϊνών μεταφορέων της γλυκόζης (GLUT, glucose transporter), και συγκεκριμένα της σειράς GLUT1 έως και GLUT5 στα κύτταρα του μυϊκού 29

και του λιπώδους ιστού, η ρύθμιση της φωσφορυλίωσης του μορίου της γλυκόζης προς 6- φωσφορική γλυκόζη από τις εξοκινάσες ώστε να ενεργοποιηθεί το μόριο της γλυκόζης, να παγιδευτεί η γλυκόζη στα κύτταρα και να ακολουθήσει το δρόμο της γλυκόλυσης ή της γλυκογονογένεσηςνα είναι εύκολη η διάχυσή του στα κύτταρα και η ρύθμιση της μεταγραφής περισσότερων των 100 γονιδίων. Eπίσης, μεταξύ των άλλων μεταβολικών βιοχημικών οδών που ενεργοποιούνται περιλαμβάνονται και εκείνες που οδηγούν στη σύνθεση του γλυκoγόνου, των πρωτεϊνών και της λιπογένεσης. Η φωσφορυλίωση του υποστρώματος IRS- 1 οδηγεί σε μιτογόνους δράσεις ώστε η ινσουλίνη να θεωρείται πλέον κλασικός αυξητικός παράγοντας. 36,37 Παράλληλα, η ινσουλίνη δρα κεντρικά όπως και η λεπτίνη ως παράγοντας ενάντια στην παχυσαρκία με μηχανισμούς που ήδη αναφέρθηκαν. Η αδυναμία ανταπόκρισης των υποδοχέων της ινσουλίνης στον εγκέφαλο οδηγεί σε υπερφαγία και προάγει την παχυσαρκία. 14,21 Η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι χαρακτηριστικά ευρήματα της παχυσαρκίας. Εντείνονται με την αύξηση του βάρους και υποχωρούν με την απώλεια του βάρους. Ειδικότερα, η αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζεται με την αύξηση του ενδοκοιλιακού λίπους. Μεταξύ των αιτίων που προάγουν την αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η έκπτωση της λειτουργίας των υποδοχέων της ινσουλίνης την οποία προκαλούν μεταξύ άλλων η ίδια η ινσουλίνη, τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και οι οξειδωτικές ρίζες. Επίσης, ανάμεσα στα αίτια συμπεριλαμβάνεται ο TNF-α, ο οποίος παρουσιάζει αυξημένη έκφραση στα λιπώδη κύτταρα σε παχυσαρκία και δρα ενάντια στη δράση της ινσουλίνης. 7 Πειραματικές εργασίες έχουν δείξει ότι γενετικά κληρονομούμενα χαμηλά επίπεδα της λιπονεκτίνης προδιαθέτουν στην εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη και σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Οι πυρηνικοί υποδοχείς PPAR-γ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ:Υποδοχείς ενεργοποιούμενοι από τον πολλαπλασιαστή των υπεροξεισωματίων-γ) φαίνεται να συνδέονται με την εμφάνιση ή μη της νόσου αυτής. 4 Η ενεργοποίηση των υποδοχέων αυτών έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση των κυκλοφορούντων ελεύθερων λιπαρών οξέων και την προαγωγή της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. 14 Συνοψίζοντας, οι PPAR υποδοχείς ρυθμίζουν το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων στους ιστούς και ιδιαίτερα σ αυτούς οι οποίοι παρουσιάζουν αυξημένο καταβολισμό των ουσιών αυτών. Ρυθμίζουν γονίδια τα οποία σχετίζονται με την πρόσληψη των λιπαρών οξέων, την ενεργοποίηση τους σε ακυλο-coa εστέρες, την διάσπασή τους μέσω της β- οξείδωσης στα μιτοχόνδρια και στα υπεροξεισωμάτια καθώς και τη σύνθεση των κετονικών σωμάτων. Παράλληλα με την αυξημένη πρόσληψη των λιπαρών οξέων από το ήπαρ την 30

οποία προκαλούν, ελαττώνουν αντίστοιχα την αρνητική δράση των τελευταίων στην πρόσληψη της γλυκόζης από τους ιστούς. Το τελευταίο, συνδυαζόμενο με την αύξηση της έκφρασης των πρωτεϊνών μεταφορέων της γλυκόζης την οποία προκαλούν, ελαττώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη. Φάρμακα όπως οι γλιταζόνες διεγείροντας τους υποδοχείς αυτούς, και μάλιστα τους PPAR-γ, αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Υπάρχουν ειδικοί δείκτες με τους οποίους μετράται και εκτιμάται η αντίσταση στην ινσουλίνη όπως το κλάσμα γλυκόζης νηστείας προς ινσουλίνη νηστείας (FGIR, fasting glucose to insulin ratio), το μοντέλο εκτίμησης της ομοιόστασης (HOMA, homeostasis model assessment) και ο ποσοτικός δείκτης ελέγχου ευαισθησίας στην ινσουλίνη (QUICKI, quantitative insulin sensitivity check index). 38,39 1.7 ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ (SHBG) H SHBG είναι όπως αναφέρθηκε μια σφαιρίνη η οποία συντίθεται στο ήπαρ και καθώς περνάει στην κυκλοφορία του αίματος συνδέεται με την τεστοστερόνη προς την οποία παρουσιάζει μεγάλο βαθμό συγγένειας. Συνδέεται επίσης και με τα οιστρογόνα προς τα οποία ο βαθμός συγγένειας είναι μικρότερος. 40-42 Η SHBG ρυθμίζει ουσιαστικά την απόδοση της τεστοστερόνης στους ιστούς δεδομένου ότι μόνο το ελεύθερο κλάσμα της ορμόνης αυτής μπορεί να φθάσει στα κύτταρα στόχους και αυτό που είναι συνδεδεμένο με την SHBG. Ήταν γνωστό από παλαιότερα ότι τα επίπεδα της SHBG του πλάσματος ρυθμίζονται κυρίως από τα στεροειδή του φύλου και τη θυροξίνη (T 4 ). Εδώ όμως και αρκετά χρόνια είναι επίσης γνωστό ότι και η ινσουλίνη λειτουργεί ως σημαντικός ρυθμιστής των επιπέδων της SHBG. Όλες οι μελέτες - η πλειοψηφία αναφέρεται σε ενήλικες - αποδεικνύουν ότι, στους ασθενείς που παρουσιάζουν υπερινσουλιναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη, υπάρχει στενή σχέση μεταξύ των καταστάσεων αυτών και των επιπέδων πλάσματος της SHBG. Σήμερα, η SHBG θεωρείται ως δείκτης αντίστασης στην ινσουλίνη. Όλες οι αναφορές συγκλίνουν στο ότι η ελάττωση των επιπέδων πλάσματος της SHBG οφείλεται σε ελαττωμένη σύνθεση. Παράλληλα, έχει διαπιστωθεί ότι η SHBG παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του λιπιδαιμικού προφίλ του ανθρώπου. 43-46 31

1.8 ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ, ΗΒΗ ΚΑΙ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ 1.8.1 Σύνθεση και μεταβολισμός των ανδρογόνων Η φλοιώδης μοίρα των επινεφριδίων διεγειρόμενη από την ACTH, παράγει δύο κατηγορίες ορμονών. Τα κορτικοειδή, δηλαδή γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή, και τ' ανδρογόνα. Στα τελευταία περιλαμβάνονται η πρόδρομος των ανδρογόνων ορμόνη δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA, dehydroepiandrosterone) και η με ασθενέστερη δράση ανδρογόνος ορμόνη ανδροστενεδιόνη. Τα δύο αυτά στεροειδή ανδρογόνα μετατρέπονται σε πιο ισχυρά ανδρογόνα κυρίως σε εξωεπινεφριδικούς ιστούς και καθίστανται παθολογικά ανδρογόνα όταν υπάρχει ανεπάρκεια ειδικών στεροειδογενών ενζύμων. Παράλληλα, τ' ανδρογόνα των επινεφριδίων αποτελούν σημαντικές πρόδρομες ουσίες για τη σύνθεση οιστρογόνων με περιφερική αρωματοποίηση στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. 47-49 Τα στεροειδή της φλοιώδους μοίρας των επινεφριδίων συντίθενται από τη χοληστερόλη η οποία κυρίως έρχεται με την αιματική κυκλοφορία. Η μεγαλύτερη ποσότητα χοληστερόλης των επινεφριδίων εναποθηκεύεται εστεροποιημένη σε κυτταροπλασματικά λιπιδικά σταγονίδια. Η χοληστερόλη αυτή, απεστεροποιείται και μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια όπου μετατρέπεται σε πρεγνενολόλη η οποία θα μεταβολισθεί στη συνέχεια προς τα διάφορα στεροειδή παράγωγα αφού πρώτα υδροξυλιωθεί. 47 Βασική χημική δομή όλων των στεροειδών ορμονών είναι το μόριο του κυκλοπεντανοπερυδροφαιναθρενίου το οποίο αποτελείται από τέσσερις δακτυλίους (Α-D) που απαρτίζονται από 17 άτομα άνθρακα. Τα διάφορα παράγωγα διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τις παράπλευρες ομάδες, τη θέση των διπλών δεσμών και τη στερεοχημική διάταξη. Οι διπλοί δεσμοί χαρακτηρίζονται από τον αριθμό των ατόμων άνθρακα που προηγούνται. 47-49 Η σύνθεση της πρεγνενολόλης γίνεται στα μιτοχόνδρια και στη συνέχεια η ουσία αυτή μεταφέρεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο όπου μεταβολίζεται. Η μεγαλύτερη ποσότητα της 17-υδροξυ-πρεγνενολόλης μετατρέπεται προς γλυκοκορτικοειδή. Ένα μικρό όμως κλάσμα θα υποστεί οξειδωτική διάσπαση και απομάκρυνση της πλάγιας αλυσίδας στη θέση C 2 υπό την επίδραση της 17,20 λυάσης και σχηματίζει τη DHEA και μικρή ποσότητα ανδροστενεδιόνης. Η DHEA η οποία είναι προορμόνη θα δώσει με τη σειρά της και υπό την ενζυμική δράση της 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης (3β-HSD, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase) και της Δ 4 -ισομεράσης την πιο ισχυρή ανδροστενεδιόνη. Αναγωγή της ανδροστενεδιόνης στη θέση 32