Οι Νευροενδοκρινείς Όγκοι

40 Στοχευμένη θεραπεία με ραδιοεπισημασμένα ανάλογα σωματοστατίνης σε ασθενείς με νευροενδοκρινείς όγκους ΤΗΣ πιπιτσασ βαλσαμακη Οι Νευροενδοκρινείς Όγκοι (Neuroendocrine Tumors, NET) (Πίνακας 1) αποτελούν μια γενετικά ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων, που προκύπτουν από κύτταρα του διάχυτου νευροενδοκρινικού συστήματος. Ειδικότερα, προκύπτουν από τα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, νευρώνες του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος, νευροενδοκρινή κύτταρα διάσπαρτα στον βλεννογόνο της αναπνευστικής και της γαστρεντερικής οδού, αλλά και από τους παραθυρεοειδείς αδένες, τα επινεφρίδια, την υπόφυση καθώς και τα κύτταρα-c του θυρεοειδούς. Συχνότερα εντοπίζονται στη γαστρεντερική οδό και στο πάγκρεας (gastroenteropancreatic, GEP-NET), καθώς και στους πνεύμονες. Η πλειοψηφία των όγκων αυτών είναι σποραδικού χαρακτήρα, αλλά ενδέχεται επίσης να εμφανιστούν στο πλαίσιο ενός κληρονομούμενου συνδρόμου, όπως για παράδειγμα τα σύνδρομα Πολλαπλής Ενδοκρινικής Νεοπλασίας (MEN Ι και MEN ΙΙ), η νόσος Von Hippel-Lindau και η νευροϊνωμάτωση. Σύμφωνα με τη βάση δεδομένων SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) τα τελευταία χρόνια καταγράφεται αύξηση του επιπολασμού των ΝΕΤ, με την ετήσια επίπτωση να ανέρχεται διεθνώς από 2 σε 4/100.000 κατοίκους. Η ταξινόμηση των ΝΕΤ, που συμβάλλει στην αξιολόγηση της βιολογικής συμπεριφοράς τους και κατ επέκταση στη σωστή διαχείρισή τους, περιλαμβάνει βάσει κατευθυντήριων οδηγιών (ENETS, AJC, WHO): α) την ανατομική θέση προέλευσής τους, με γενικεύσεις που περιλαμβάνουν τα εξής: α1) οι παγκρεατικοί και οι βρογχικοί NET αποτελούν ιδιαίτερες οντότητες και μπορεί να σχετίζονται με σύνδρομα υπερέκκρισης ορμονών, α2) οι NET που προέρχονται από το λεπτό έντερο και το εγγύς παχύ έντερο είναι σχετικά ομοιογενείς όγκοι που συνδέονται στενά με το τυπικό καρκινοειδές σύνδρομο και α3) οι NET που προέρχονται από το άπω παχύ έντερο και το ορθό είναι συνήθως μη λειτουργικοί. β) τον βαθμό, που εκφράζει την ικανότητα πολλαπλασιασμού του όγκου και συνεπώς την επιθετικότητά του: χαμηλού (G1 - τυπικά αναπτύσσονται αργά), ενδιάμεσου (G2 - με λιγότερο προβλέψιμη, μέτρια επιθετική πορεία), και υψηλού βαθμού (G3 - εξαιρετικά επιθετικοί). Τα σημαντικότερα χαρακτηριστικά για τον προσδιορισμό του βαθμού είναι ο αριθμός των μιτώσεων (mitotic count per HPF) και ο δείκτης πολλαπλασιασμού Ki-67 (MIB-1). γ) τις ιστοπαθολογικές παραμέτρους: ο διαχωρισμός των καλά διαφοροποιημένων από τους πτωχά διαφοροποιημένους ΝΕΤ, αποτελεί έναν από τους πιο σημαντικούς διαχωρισμούς αυτών των νεοπλασμάτων, καθώς η βιολογική συμπεριφορά τής καλά διαφοροποιημένης ομάδας είναι συχνά μάλλον νωθρή, ενώ τα πτωχά διαφοροποιημένα ΝΕ καρκινώματα είναι ιδιαιτέρως επιθετικά, με άμεση επίδραση στην επιλογή της θεραπευτικής αντιμετώπισης. δ) το στάδιο TNM, και ε) τη λειτουργικότητα: οι όγκοι μπορεί να εκκρίνουν ορμόνες ή πεπτίδια (λειτουργικοί) και να προκαλούν ποικιλία συμπτωμάτων, όπως το καρκινοειδές σύνδρομο που εμφανίζεται σε ποσοστό 8%-35% των ασθενών, αλλά ενδέχεται να είναι μη λειτουργικοί, οπότε προκαλούν συμπτώματα λόγω αυξημένης μάζας (π.χ. πόνος, απόφραξη, αιμορραγία). Στη διαγνωστική προσέγγιση των ΝΕΤ, ειδικοί (γαστρίνη, ινσουλίνη, κατεχολαμίνες κ.λπ.) ή μη ειδικοί (χρωμογρανίνη, συναπτοφυσίνη, NSE) ορμονικοί δείκτες παρουσιάζουν υψηλή ευαισθησία και ενδεχομένως προγνωστική αξία. Οι ενδεικνυόμενες απεικονιστικές μέθοδοι είναι το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα, η αξονική (CT) και μαγνητική τομογραφία (MRI) και τα σπινθηρογραφήματα με ανάλογα σωματοστατίνης ( 111 Ιn-Octreoscan), μετα-ιωδο-βενζυλγουανιδίνη ( 131 I-MIBG) και πεντασθενές τεχνήτιο-99m διμερκαπτοσουξινικό οξύ [ 99 mtc(v)-dmsa]. Κλινική αξία της ιδιότητας της υπερέκφρασης υποδοχέων σωματοστατίνης από τους νευροενδοκρινείς όγκους Οι νευροενδοκρινείς όγκοι ανήκουν στο σύστημα πρόσληψης και αποκαρβοξυλίωσης πρόδρομων αμινών (amine precursor uptake and decarboxylation, APUD) και συνεπώς έχουν την ικανότητα να παράγουν, να αποθηκεύουν και να εκκρίνουν πεπτίδια και αμίνες που σε αρκετές περιπτώσεις οδηγούν στην εκδήλωση συγκεκριμένων συμπτωμάτων. Επίσης, χαρακτηριστικό τους γνώρισμα είναι η υπερέκφραση κάποιου ή κάποιων από τους πέντε διαφορετικούς υποτύπους των υποδοχέων σωματοστατίνης sstr1-5, συνήθως τον sstr2. Η σωματοστατίνη είναι ένα ρυθμιστικό νευροπεπτίδιο που παράγεται από νευρώνες και ενδοκρινή κύτταρα στην υπόφυση, στον υποθάλαμο, στο στέλεχος, στο γαστρεντερικό σύστημα και στο πάγκρεας σε δύο βιολογικά ενεργές μορφές: ως 14-πεπτίδιο, sst-14 και ως 28-πεπτίδιο, sst-28. Η δράση της, που επιτυγχάνεται μέσω της σύνδεσής της στους εξειδικευμένους μεμβρανικούς υποδοχείς (somatostatin receptors, sstr), συνίσταται: α) στην αναστολή του πολλαπλασιασμού φυσιολογικών και καρκινικών κυττάρων, β) στην αναστολή της σύνθεσης και της έκκρισης νευροδιαβιβαστών και ορμονών από ΝΕ κύτταρα, γ) στη ρύθμιση της ανοσολογικής απάντησης, μέσω έκφρασης σε λεμφοκύτταρα και μακροφάγα και δ) στην αναστολή της έκκρισης ορμονών, όπως GH, Ct, ser, ins, γλουκαγόνο, γαστρίνη, VIP, GRP, CCK A/B, ουσία P, σεκρετίνη και νευροτενσίνη, γλυκοκορτικοειδή, θυροξίνη και οιστραδιόλη. Η ενδογενής sst παρουσιάζει βραχύ βιολογικό χρόνο ημίσειας ζωής in vivo (2-4 min) και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ιατρικούς

ΤΑ ΝΕΑ ΤΗΣ ΕΟΠΕ #17 * ΔΕΚ 2012 41 σκοπούς. Γι αυτό αναπτύχθηκε η παραγωγή συνθετικών αναλόγων της sst με σημαντικά βραδύτερη κάθαρση από την κυκλοφορία και μεγάλη εκλεκτικότητα και ειδικότητα προς τους διάφορους υποτύπους των sstr. Η υπερέκφραση των sstr από τους NET, καθιστά δυνατή την απεικόνισή τους in vivo και τη στοχευμένη θεραπεία με ραδιοεπισημασμένα συνθετικά ανάλογα σωματοστατίνης. Σπινθηρογραφική Απεικόνιση Υποδοχέων Σωματοστατίνης των Νευροενδοκρινών Όγκων Οι ειδικοί ραδιοϊχνηθέτες των υποδοχέων σωματοστατίνης (sstr) βασίζονται στην εκλεκτική δέσμευσή τους σε συγκεκριμένους υποτύπους sstr. Γενικά η απεικόνιση με ραδιοεπισημασμένα ολιγοπεπτίδια (οκτρεοτίδιο, μπομπεσίνη, ουσία P) συνιστά απεικόνιση σε κυτταρικό επίπεδο μέσω εξειδικευμένων μορίων (Μοριακή Πυρηνική Ιατρική) όπως οι υποδοχείς. Ο υποδοχέας σωματοστατίνης (sstr) είναι γλυκοπρωτεΐνη και ανήκει στην υπεροικογένεια των συζευγμένων με την G-πρωτεΐνη υποδοχέων (G-protein-coupled receptors, GPCR), που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη και 7 περιοχές από το μόριό τους τη διασχίζουν (transmembrane domains). Κάθε μόριο επισημασμένου αναλόγου της sst δεσμεύεται στον κυτταρικό υποδοχέα αυτής, ο οποίος εσωτερικεύεται μέσω εγκολεασμού της κυτταρικής μεμβράνης. Εν συνεχεία, το σύμπλεγμα ραδιοφάρμακο-sstr αποθηκεύεται σε ενδοκυτταρικά κοκκία, όπου με τη δράση οξέος διαχωρίζεται στα αρχικά τμήματά του. Έτσι, το ραδιοφάρμακο που δεν μπορεί να εξέλθει διά της κυτταρικής μεμβράνης λόγω πολικότητας, εισέρχεται και παραμένει στα λυσοσωμάτια και ο sstr εξωτερικεύεται στην κυτταρική μεμβράνη, για να συνεχίσει τη λειτουργία του. Τα κυριότερα διαγνωστικά ραδιοεπισημασμένα ανάλογα της sst που χρησιμοποιούνται διεθνώς για διαγνωστικούς σκοπούς είναι: 111 Ιn-Octreoscan, 111 In-DOTATOC, 99m Tc-depreotide (Neospect) και 99m Tc-EDDA- Οι νευροενδοκρινείς όγκοι ανήκουν στο σύστημα πρόσληψης και αποκαρβοξυλίωσης πρόδρομων αμινών (amine precursor uptake and decarboxylation, APUD) και συνεπώς έχουν την ικανότητα να παράγουν, να αποθηκεύουν και να εκκρίνουν πεπτίδια και αμίνες που σε αρκετές περιπτώσεις οδηγούν στην εκδήλωση συγκεκριμένων συμπτωμάτων Πίνακας 1. Νευροενδοκρινείς όγκοι Φαιοχρωμοκύττωμα (PCC) Παραγαγγλίωμα Νευροβλάστωμα Καρκινοειδές Γαγγλιονεύρωμα Αδενώματα πρόσθιας υπόφυσης θυρεοτροπίνωμα προλακτίνωμα όγκος εκκρίνων GH μη λειτουργικοί όγκοι Γαστρεντεροπαγκρεατικοί ενδοκρινείς όγκοι (GEP-NET) γαστρίνωμα (σ. Zollinger Ellison) ινσουλίνωμα γλυκαγόνωμα VIP-ωμα σωματοστατίνωμα Μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα Μεγαλοκυτταρικό νευροενδοκρινικό καρκίνωμα του πνεύμονα Μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς (ΜΚΘ) Όγκος δέρματος από κύτταρα Merkel Νευροενδοκρινικό καρκίνωμα του τραχήλου Όγκοι που σχετίζονται με τα σύνδρομα MEN Ι και MEN ΙΙ Όγκοι που συσχετίζονται με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 Όγκοι που σχετίζονται με το σύνδρομο Carney Χαρτογράφηση Υποδοχέων Σωματοστατίνης Υποδοχείς σωματοστατίνης (somatostatin receptors, sstr) υπερεκφράζονται σε κύτταρα ΝΕΤ (σύστημα APUD), και σε ορισμένους άλλους όγκους: Φαιοχρωμοκύττωμα Μηνιγγίωμα Νευροβλάστωμα Γλοιώματα ΚΝΣ Καρκινοειδές HD Παραγαγγλίωμα NHL Παρασυμπαθητικό παραγαγγλίωμα Mελάνωμα (ή χημειοδέκτωμα - glomus tumor) Yπερνέφρωμα Αδενώματα προσθίας υπoφύσεως Ηπατοκυτταρικό Ca - Θυρεοτροπίνωμα Ca μαστού - Προλακτίνωμα Ca τραχήλου μήτρας - Όγκος εκκρίνων GH Ca προστάτου - Μη λειτουργικοί όγκοι Ca θυρεοειδούς Νησιδιώματα παγκρέατος (GEP tumors) Σαρκώματα - Γαστρίνωμα (σύνδρομο Zollinger-Ellison) - Ινσουλίνωμα - Γλυκαγόνωμα - VIP-ωμα - Μη ταξινομούμενο APUD-ωμα Μυελοειδές Ca θυρεοειδούς Μικροκυτταρικό Ca πνεύμονος (SCLC) Όγκος δέρματος από κύτταρα Merkel

42 HYNIC-TOC. Tα συνθετικά ανάλογα sst παρουσιάζουν διαφορετικό βαθμό συγγένειας για κάθε υπότυπο υποδοχέα. Έτσι, για παράδειγμα το διαθέσιμο στον ελλαδικό χώρο 111 In-Octreoscan συνδέεται ισχυρά με τους sstr2 και 5 και σχετικά ασθενέστερα με τον sstr3. Παράλληλα έχουν αναπτυχθεί αντίστοιχοι ιχνηθέτες που εκπέμπουν ποζιτρόνια για χρήση με την κάμερα PET, κυρίως 68 Ga- DOTA-πεπτίδια (-TOC, -NOC, -BOC, -TATE), η 11 C-5-hydroxy-tryptophan ( 11 C-5-HTP, με αξιόλογη καθήλωση στο καρκινοειδές και η 11 C-L-dihydroxy-phenyl-alanine ( 11 C-L-DOPA, χρήσιμη στην ανίχνευση ΝΕΤ του παγκρέατος), που όμως προς το παρόν δεν είναι διαθέσιμα στην Ελλάδα. Σημειώνεται δε ότι οι NEΤ συχνά δεν απεικονίζονται με 18 F-FDG- PET εκτός αν αποδιαφοροποιηθούν - «flip-flop phenomenon». Η εφαρμοσμένη μοριακή βιολογία αποτελεί τη βάση της θεραπευτικής προσπάθειας που στοχεύει σε κυτταρικό επίπεδο (targeted radionuclide therapy). Μέχρι σήμερα η σπινθηρογράφηση των sstr με 111 In-Octreoscan σε ασθενείς με ΝΕΤ θεωρείται μία από τις καθιερωμένες διαδικασίες για: α) τον προσδιορισμό της νευροενδοκρινούς φύσης ενός μορφώματος συμπληρώνοντας τον υπόλοιπο απεικονιστικό έλεγχο, β) την αποκάλυψη μικρών δυσδιάγνωστων όγκων, γ) την ανίχνευση των PCC και των νευροβλαστωμάτων, όπου η μέθοδος επιλογής είναι η 131/123 Ι-MIBG, αλλά το Octreoscan ενδείκνυται συμπληρωματικά αυξάνοντας την ευαισθησία με ή χωρίς τομογραφική μελέτη- SPECT, δ) τη σταδιοποίηση των ΝΕΤ, ε) την προεπιλογή των ασθενών που θα ωφεληθούν από τη θεραπεία με «ψυχρά» ή «θερμά» ανάλογα της sst. ως προγνωστικό δεδομένο της κλινικής ανταπόκρισης στ) την αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος και τη μεταβολή στην περαιτέρω αντιμετώπιση του ασθενούς, με ιδιαίτερη αξία στους GEP-ΝΕΤ, όπου εκτιμάται ότι συμβαίνει σε ποσοστό 30%. Η απουσία απεικόνισης κατά τη σπινθηρογράφηση με συνθετικά ανάλογα της sst δεν σημαίνει απαραίτητα απουσία νευροενδοκρινούς στοιχείου ή υποδοχέων. Επίσης, sstr εκφράζονται σε ενεργοποιημένα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα που συμμετέχουν στις διαδικασίες της φλεγμονής και της επούλωσης. Η Στοχευμένη Ραδιονουκλιδική Θεραπεία Υποδοχέων Σωματοστατίνης στην Αντιμετώπιση των Νευροενδοκρινών Όγκων Η θεραπευτική αντιμετώπιση των ΝΕΤ προσαρμόζεται ανάλογα με τον τύπο του ΝΕΤ, το στάδιο της νόσου και την κατάσταση του ασθενούς. Οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές παρουσιάζουν ποικίλα ποσοστά ανταπόκρισης και περιλαμβάνουν: α) τη χειρουργική επέμβαση, που συνιστά οριστική θεραπεία, όταν είναι επιτυχής, β) τις κυτταρομειωτικές θεραπείες με καυτηριασμό χρησιμοποιώντας ραδιοσυχνότητες (Radio Frequency Ablation, RFA) ή με χημειο-εμβολισμό, όπως στην περίπτωση που δεν επιτυγχάνεται ολική εκτομή ή συνυπάρχουν ηπατικές μεταστάσεις. Σε περίπτωση υποτροπής η ενδεικνυόμενη φαρμακευτική θεραπεία συνίσταται σε: α) ανάλογα σωματοστατίνης με ή χωρίς ιντερφερόνη (IFN): «ψυχρή» sst ως μονοθεραπεία (που ενδείκνυται κυρίως σε ασθενείς με λειτουργικούς όγκους) ή σε συνδυασμό με IFN σπάνια επιφέρει μείωση του μεγέθους του όγκου βάσει των CT/MRI. Για την IFN δεν αναφέρονται θετικά αποτελέσματα, β) νέοι στοχευμένοι παράγοντες που έχουν δείξει βελτίωση της επιβίωσης χωρίς πρόοδο νόσου (Progression-Free Survival, PFS): β1) μονοκλωνικά αντισώματα κατά του αυξητικού παράγοντα του ενδοθηλίου (bevacizumab), β2) αναστολείς κινασών: η μονοθεραπεία με everolimus (αναστολέας πρωτεΐνης mtor) ή sunitinib (αναστολέας της οδού του VEGF) αφορά κυρίως σε παγκρεατικούς ΝΕΤ, γ) χημειοθεραπεία (ΧΜΘ). Τα χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης, 15-30%, στη ΧΜΘ έχουν στην πλειονότητά τους μικρή διάρκεια και μειώνονται ακόμη περισσότερο σε λειτουργικούς όγκους, ενώ συχνά απαιτείται ματαίωση λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών. Έχει πάντως αναφερθεί μικρότερη τοξικότητα με την βάσει της temozolomide ΧΜΘ σε σύγκριση με την βάσει της streptozotocin αγωγή, δ) εσωτερική ακτινοθεραπεία με τη χορήγηση 131 I-MIBG ή στοχευμένης ραδιονουκλιδικής θεραπείας πεπτιδικών υποδοχέων (Peptide Receptor Radionuclide Treatment, PRRT): ενθαρρυντικά αποτελέσματα για την αντιμετώπιση κυρίως των GEP-NET δημοσιεύονται τα τελευταία χρόνια από εξειδικευμένα κέντρα αναφοράς διεθνώς και αναδεικνύουν τα οφέλη της στοχευμένης θεραπείας με υψηλές δόσεις ραδιοεπισημασμένων αναλόγων σωματοστατίνης. Προαπαιτούμενο της θεραπείας με «θερμά» ανάλογα της σωματοστατίνης είναι η σπινθηρογραφική πρόσληψη του 111 In-Octreoscan από τους νεοπλασματικούς ιστούς. Σημειώνεται ότι η ανίχνευση των ΝΕΤ με 111 In-Octreoscan κυμαίνεται από 67 έως 91%. Η ευαισθησία της σπινθηρογραφικής απεικόνισης με 131 I-MIBG για τα PCC και τα παραγαγγλιώματα υπερβαίνει το 80%, ενώ έχει συμπληρωματικό ρόλο σε άλλους ΝΕΤ, όπως τα καρκινοειδή και το ΜΚΘ. Η χρήση του 99m Tc(V)-DMSA και αντίστοιχων θεραπευτικών παραγόντων δεν έχει μέχρι σήμερα καθιερωθεί κλινικά, με εξαίρεση το ΜΚΘ και τον καρκίνο του μαστού. Ως εκ τούτου αναμέ- Πίνακας 2. Φυσικά χαρακτηριστικά του Υ και του Lu και δοσολογικά σχήματα Υ-DOTATOC και Lu-DOTATATE Y Lu Χρόνος ημιζωής (h) 64 161 Παραγωγή Sr- Lu-176 Εκπεμπόμενη μέση β 0,93 0, 14 ακτινοβολία μέγιστη β 2,279 0,497 (ΜeV) γ - 208,4 (kev) Ιστική μέση (mean) 4 0,5 διαπερατότητα μέγιστη 12 2 (particle range) mm (maximum) Παράγωγο ισότοπο Ζιρκόνιο Zr- Άφνιο Hf- Υ-DOTATOC Lu-DOTATATE Προτεινόμενη δόση ανά κύκλο 120mCi 200mCi Χρόνος επανάληψης δόσης 8 (-10) εβδομάδες Συνολική δόση 360mCi 800mCi

ΤΑ ΝΕΑ ΤΗΣ ΕΟΠΕ #17 * ΔΕΚ 2012 43 νονται καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα με την PRRT. Τα ραδιονουκλίδια που χρησιμοποιούνται για την PRRT κατά την τελευταία δεκαετία είναι το 111 Ίνδιο ( 111 Indium), το Ύττριο ( Yttrium) και το Λουτέσιο ( Lutetium). Το ραδιοφάρμακο με τη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα εφαρμογή είναι το 111 Indium-pentetreotide, το οποίο χρησιμοποιείται και στις διαγνωστικές εφαρμογές, ενώ τα νεότερα ραδιοφάρμακα εκμεταλλεύονται τον χηλικό παράγοντα 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10- tetraacetic acid (DOTA) που παρουσιάζει μεγαλύτερη χημική ικανότητα σύνδεσης (συνάφεια) με τους υποδοχείς sstr και είναι: το [ Y-DOTA 0 TYR 3 ]-octreotide ( Y-DOTATOC ή Y-edotreotide), το [ Y-DOTA]-lanreotide, το [ Y-DOTA 0,Tyr 3 ]-octreotate και το [ Lu- DOTA 0,TYR 3 ]-octreotate ( Lu-DOTATATE). Τα φυσικά χαρακτηριστικά των ραδιονουκλιδίων Y και Lu και το δοσολογικά σχήματα των Y-DOTATOC και Lu-DOTATATE περιγράφονται στον Πίνακα 2. Η δόση δύναται να εξατομικευθεί σε συνάρτηση με παράγοντες όπως η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Προηγηθείσες χειρουργικές επεμβάσεις ή ακτινοθεραπεία πρέπει να έχουν ολοκληρωθεί 2 μήνες πριν από την έναρξη της θεραπείας, ενώ για προηγηθείσα ΧΜΘ επαρκεί η ολοκλήρωσή της 1 μήνα νωρίτερα. «Ψυχρά» ανάλογα σωματοστατίνης πρέπει να διακόπτονται ανάλογα με τη διάρκεια δράσης τους. Η αγωγή με ραδιοεπισημασμένα ανάλογα σωματοστατίνης συνιστά στοχευμένη θεραπεία, καθώς χαρακτηρίζεται από υψηλή και επιλεκτική στόχευση των καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης, με αποτέλεσμα την καταστροφή τους. Κάθε ραδιοεπισημασμένο ανάλογο σωματοστατίνης αποτελείται από ένα πεπτιδικό σύμπλοκο, στοχευμένο προς τους sstr, το οποίο είναι επισημασμένο με ένα θεραπευτικό νουκλίδιο. Βάσει in vitro μελετών έχει αποδειχθεί η υψηλή συνάφεια του ραδιοφαρμάκου προς συγκεκριμένους υποτύπους sstr, για παράδειγμα του Y- DOTATOC προς τους sstr 2, 3, 5 και του Lu-DOTATATE προς τους sstr2. Συνεπώς, όταν το ραδιοφάρμακο συνδέεται με τους sstr, η εκπεμπόμενη β ακτινοβολία από το Υ ή Lu είναι θανατηφόρα για τον όγκο. Τα εκπεμπόμενα β σωματίδια του Y έχουν μέση διαπερατότητα στους ιστούς της τάξης των 4 mm, ενώ η μέγιστη μπορεί να φτάσει μέχρι και τα 12 mm. Επομένως, έχει μέγιστο εύρος δράσης μέχρι και 500 κύτταρα (κυτταρική διάμετρος: 20 μm). Αυτή η διαπερατότητα δίνει τη δυνατότητα στο Y να μεταφέρει υψηλές δόσεις ακτινοβολίας, τόσο στα καρκινικά κύτταρα του NET που υπερεκφράζουν sstr, όσο και σε γειτονικές περιοχές με χαμηλά επίπεδα έκφρασης των sstr, ήτοι χωρίς καλή διαφοροποίηση ή χωρίς καλή αιμάτωση, καθώς επίσης και σε ετερογενείς όγκους. Τα εκπεμπόμενα β σωματίδια του Lu έχουν μέγιστη ιστική διαπερατότητα της τάξης των 2 mm, που επαρκεί για την καταστροφή των ΝΕΤ κυττάρων, με περιορισμένη επίδραση στα γειτονικά κύτταρα, γεγονός που φαίνεται ιδιαίτερα σημαντικό για μικρό φορτίο ΝΕΤ. Σε πρόσφατες μελέτες, υποστηρίζεται ότι η PRRT αποτελεί πολύτιμο και πολλά υποσχόμενο εργαλείο για την αντιμετώπιση των ΝΕΤ, με πολλαπλά οφέλη για τον ασθενή. Σκοπός της είναι η παρηγορητική θεραπεία και μπορεί να εφαρμοστεί είτε μετεγχειρητικά για την εξάλειψη υπολειμματικής νόσου είτε αργότερα σε περίπτωση αποτυχίας των συμβατικών θεραπευτικών αγωγών, κατόπιν έγκρισης από τις αρμόδιες αρχές στον ελληνικό χώρο και διεθνώς. Νεότερες μελέτες αναδεικνύουν την υποστροφή της νόσου ακόμα και σε πλήρη ύφεση. Το ποσοστό βελτίωσης της κλινικής συμπτωματολογίας ανέρχεται έως και 100% και η σμίκρυνση του μεγέθους των νεοπλασματικών εστιών αναφέρεται έως 30%. Θεωρείται ασφαλής αγωγή, χωρίς ωστόσο να στερείται πιθανών παρενεργειών. Βραχυπρόθεσμα, εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση Y- DOTATOC ή Lu-DOTATATE, ενδέχεται να ανακύψουν ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ναυτία, έμετος και άλγος στην ανατομική θέση των ΝΕΤ. Μακροπρόθεσμα έχουν καταγραφεί σχετικά χαμηλά ποσοστά μυελοτοξικότητας και ακόμη χαμηλότερα ηπατοτοξικότητας, ενώ με την παράλληλη χορήγηση διαλύματος αμινοξέων, εξασφαλίζεται η προστασία των νεφρών. Έτσι, η θεραπεία συμβάλλει σημαντικά στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών και στην επιμήκυνση της επιβίωσης. Ειδικότερα, η θεραπευτική αντιμετώπιση ποικιλίας sstr-θετικών όγκων με το ραδιοεπισημασμένο ανάλογο σωματοστατίνης Y-DOTATOC, σε μελέτες φάσης Ι ή ΙΙ, έχει δείξει ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης και σταθεροποίησης της νόσου που κυμαίνονται μεταξύ 66,7% και 92,3%. Επιπλέον με βάση τα αποτελέσματα επιβίωσης των Valkema et al. από την πρώτη μελέτη που περιλάμβανε μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών μετά τη θεραπεία με Y-DOTATOC, είναι αξιοσημείωτο ότι επιτεύχθηκε σαφώς μεγαλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης (36,7 μήνες) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με [ 111 Indium- DTPA 0 ]octreotide, οι οποίοι είχαν μέση επιβίωση 12 μήνες. Παράλληλα σε μελέτη Η στοχευμένη ραδιονουκλιδική θεραπεία υποδοχέων σωματοστατίνης αποτελεί θεραπευτική επιλογή που μέχρι σήμερα τεκμηριώνεται ως αποτελεσματική βάσει της αντικειμενικής ανταπόκρισης, του ελέγχου των συμπτωμάτων, της βελτίωσης της ποιότητας ζωής των ασθενών και της αύξησης της επιβίωσής τους στις περιπτώσεις ανεγχείρητων ή μεταστατικών ΝΕΤ και επί αντενδείξεων για τη χορήγηση κλασικών θεραπευτικών σχημάτων

44 ασθενών με μεταστατικό καρκινοειδές ανθιστάμενο στο οκτρεοτίδιο διαπιστώθηκε αντικειμενική ανταπόκριση ή σταθεροποίηση της νόσου με Y-DOTATOC σε ποσοστό 74,4%. Σημειώνεται ότι η ανομοιογένεια των χαρακτηριστικών των ασθενών (π.χ. ολικό φορτίο ΝΕΤ, έκταση ηπατικής διήθησης, πρόσληψη του Octreoscan, προηγούμενες θεραπείες), των δοσολογικών πρωτοκόλλων της PRRT και των κριτηρίων ανταπόκρισης, δεν επιτρέπει την άμεση σύγκριση των αποτελεσμάτων των μελετών αυτών καθώς και την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων. Ενδεικτικά αποτελέσματα διεθνούς εμπειρίας αναφέρονται συνοπτικά στον Πίνακα 3. Με βάση την καταγεγραμμένη διεθνή εμπειρία, στα εξειδικευμένα ελληνικά κέντρα πολλοί από τους ασθενείς με ΝΕΤ που δεν ανταποκρίνονται πλέον ή παρουσιάζουν αντενδείξεις στα κλασικά θεραπευτικά σχήματα, ενδείκνυται να αντιμετωπίζονται στο πλαίσιο παρηγορητικής θεραπείας με PRRT. Αξίζει να σημειωθεί ότι έχει αποδειχθεί πως οι ασθενείς οι οποίοι επωφελούνται από την PRRT, έχουν ένδειξη για επανάληψη της θεραπείας σε ενδεχόμενη υποτροπή της νόσου. Επίσης, έχει προταθεί η αναγωγή της PRRT σε πρώτης ή δεύτερης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με ανεγχείρητους ΝΕΤ έπειτα από μελέτη 68 ασθενών με ανεγχείρητους και προχωρημένους ΝΕΤ (στάδια ΙΙΙΒ και IV κατά ΤΝΜ), όπου μετά τη χορήγηση Y-DOTATOC κατά το πλείστον ή/ και Lu-DOTATATE, παρατηρήθηκε 55,9% ΣΝ/ΠΥ+ΜΥ βάσει των κριτηρίων RECIST, με μέση PFS 29 μήνες και χαμηλή συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Εν κατακλείδι, η στοχευμένη ραδιονουκλιδική θεραπεία υποδοχέων σωματοστατίνης αποτελεί θεραπευτική επιλογή που μέχρι σήμερα τεκμηριώνεται ως αποτελεσματική βάσει της αντικειμενικής ανταπόκρισης, του ελέγχου των συμπτωμάτων, της βελτίωσης της ποιότητας ζωής των ασθενών και της αύξησης της επιβίωσής τους στις περιπτώσεις ανεγχείρητων ή μεταστατικών ΝΕΤ και επί αντενδείξεων για τη χορήγηση κλασικών θεραπευτικών σχημάτων. Παραμένει να αποσαφηνιστεί διεθνώς ο ενδεικνυόμενος χρόνος έναρξης της PRRT, δεδομένου ότι μείζον πρόβλημα της ουσιαστικής αξιολόγησης της αποτελεσματικότητάς της αποτελεί το γεγονός ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν τη θεραπεία έχουν ήδη επιβαρυμένη γενική κατάσταση λόγω προχωρημένης νόσου αλλά και προηγηθέντων θεραπευτικών σχημάτων, οπότε δυστυχώς δεν υπάρχουν μελέτες με εφαρμογή της PRRT ως πρώτη γραμμή αντιμετώπισης. Βιβλιογραφία 1. Bertagna F, et al. Hell J Nucl Med, 12(2): 161-164, 2009. 2. Bushnell Jr. J Clin Oncol, 28(10):1662-1669, April 2010. 3. Imhoff A, et al. J Clin Oncol, 29:2416-2423, 2011. 4. Kaltsas GA, et al. Endocrine Reviews, 25(3):458 511, 2004. 5. Kwekkeboom DJ, et al. Neuroendocrinology, (2):220-6, Aug 2009. 6. Nisa L, et al. Ann Nucl Med, 25(2):75-85, Feb 2011. 7. Ramage JK, et al. Gut, 61(1):6-32, Jan 2012. 8. Valkema R, et al. Semin Nucl Med, 36(2):147-56, Apr 2006. 9. Pfeifer AK, et al. Neuroendocrinology, 93:189-196, 2011. 10. Yao JC, et al. J Clin Oncol, 26:3063-3072, 2008. Η Δρ. Π. Βαλσαμάκη είναι Πυρηνική Ιατρός, Επιστημονική Συνεργάτις στο ΠΓΝΑ «Αλεξάνδρα». Πίνακας 3. Ανταποκρίσεις σε ασθενείς με όγκους ΝΕΤ που έχουν αντιμετωπιστεί με PRRT Διεθνής εμπειρία Y-DOTATOC Ανταπόκριση στη θεραπεία Κέντρο/Έτος δημοσίευσης Αριθμός ασθενών ΠΥ ΜΥ ΕΑ ΣΝ ΠΝ ΠΥ+ΜΥ (%) Basel/2001 41 2% 22% 12% 49% 15% 24 Milan/2001 30 23% ΔΔ 64% 13% 23 23 Basel/2001-2 74 4% 20% ΔΔ 65% 11% 24 Milan/2002 87 5% 23% 48% 28 Basel/2002 39 5% 18% ΔΔ 69% 8% 23 Milan/2002 256 >20 Milan/2003 21 0 29% ΔΔ 52% 19% 29 Basel/2006 116 4% (23%) 62% 11% 27 Rotterdam, Brussels & Tampa/2006 58 0 9% 13% 53% 25% 9 Basel/2011 1.109 60,5% 39,5% Lu-DOTATATE Rotterdam/2008 310 2% 28% 16% 35% 20% 29 Lund/2010 12 0 17% 25% 50% 17% 17 ΠΥ: Πλήρης ύφεση, ΜΥ: μερική ύφεση, ΕΑ: ελάχιστη ανταπόκριση, ΣΝ: σταθερή νόσος, ΠΝ: πρόοδος νόσου, ΔΔ: δεν διατίθεται, ΠΥ+ΜΥ: άθροισμα των ολικών και μερικών υφέσεων