ΝΕΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΚΟΥΜΑΡΙΝΩΝ ΜΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΔΡΑΣΗ



Σχετικά έγγραφα
Δασικά Οικοσυστήματα και Τεχνικά Έργα

Δευτέρα, 9 Απριλίου 2012 ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΜΠΟΡΙΟΥ & ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΠΕΤΡΑΚΗ 16 Τ.Κ ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: FAX:

Παρασκευή, 25 Ιανουαρίου 2013 ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΜΠΟΡΙΟΥ & ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΠΕΤΡΑΚΗ 16 Τ.Κ ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: FAX:

ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΜΠΟΡΙΟΥ & ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΠΕΤΡΑΚΗ 16 Τ.Κ ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: FAX:

ΚΩ ΙΚΑΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΠΑΠΟΥΤΣΑΝΗΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΩΝ ΑΓΑΘΩΝ»

Προδημοσιεύτηκαν τα τέσσερις πρώτα προγράμματα του νέου ΕΣΠΑ που αφορούν

ΚΕΦ. 1 Η ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΣΤΙΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ

Αρωματικά φυτά της Ελλάδας

Συνοπτική Παρουσίαση. Ελλάδα

ΘΕΣΕΙΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΕΣ

Σεμινάριο με θέμα : Εθελοντισμός & Δικαιώματα Παιδιού

ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΥΤΟΣΚΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΚΕΛΥΦΟΥΣ

Καλές Πρακτικές Πρόληψης και Αντιμετώπισης Ενδοσχολικής Βίας- Σχολική Διαμεσολάβηση

Αρµοδιότητες Αυτοτελούς Τµήµατος Δηµοτικής Αστυνοµίας

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΑΡΙΘΜ. ΠΡΩΤ. : ΝΟΜΟΣ ΦΛΩΡΙΝΑΣ ΑΜΥΝΤΑΙΟ 11/09/2015 ΔΗΜΟΣ ΑΜΥΝΤΑΙΟΥ

«Soapbox» για μικρούς οδηγούς αγώνων

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ. ΟΔΙΚΑ ΤΡΟΧΑΙΑ ΑΤΥΧΗΜΑΤΑ: Οκτώβριος 2009 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ. Μείωση των Οδικών Τροχαίων ατυχημάτων κατά 14,3%

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ. Ακολουθεί ολόκληρη η τοποθέτηση - παρέμβαση του Υπουργού Δ.Μ.&Η.Δ.

ΑΠΟΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΕΡΓΟΥ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΣΤΟΧΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΕΡΙΟΔΟ

Δρ.ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΣ ΕΥΡΙΠΙΔΟΥ

Α. Πολιτιστικοί φορείς Πλήθος φορέων Έδρα Γεωγραφική κατανομή φορέων Νομική μορφή Έτος ίδρυσης...

ΔΗΜΗΤΡΑ ΠΑΠΑΖΩΤΟΥ ΧΡΥΣΑΝΘΗ-ΣΟΦΙΑ ΠΛΑΚΑ ΑΝΤΙΓΟΝΗ ΤΣΑΡΑ

ΟΣΤΑ & ΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Διασυνοριακά νερά και διαχειριστικά σχέδια λεκανών

ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚΟΥ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ & ΚΑΤΑΣΚΕΥΩΝ. ΥΠΟΧΡΕΩΤΙΚΟ ΜΑΘΗΜΑ: Διδακτικές ώρες 8 ΘΕΩΡΙΑΣ - ΘΕΜΑΤΟΣ ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ - ΕΙΔΙΚΗ ΚΤΙΡΙΟΛΟΓΙΑ ΙΙ

- 1 - Ενημέρωση: Αύγουστος 2015

Ησυμβολή των αυτοκρατόρων και των μελών των οικογενειών

Υποστήριξη της μετάβασης σε μια οικονομία χαμηλών εκπομπών άνθρακα σε όλους τους τομείς. Γιάννης Βουγιουκλάκης.

"ΤΟ ΞΥΛΟ ΣΤΙΣ ΔΟΜΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΚΕΥΕΣ: ΘΕΜΑΤΑ ΥΓΡΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΙΣΟΤΡΟΠΙΑΣ, ΒΕΛΤΙΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΜΕΤΡΑ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΩΝ ΞΥΛΙΝΩΝ ΚΑΤΑΣΚΕΥΩΝ A

Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΝΑΒΑΣΕΩΝ - ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ

Τα αποτελέσματα εκτέλεσης του προϋπολογισμού, τα ταμειακά διαθέσιμα, η άγνοια και η σκοπιμότητα.

Ανακοίνωση σχετικά με τα επαγγέλματα που επηρεάζονται από την άρση των αδικαιολόγητων περιορισμών στην πρόσβαση και άσκηση:

ΟΜΟΦΩΝΗ ΑΠΟΦΑΣΗ. -Συνημμένα 14 Ψηφίσματα: Ψήφισμα 1: Για τη Χρηματοδότηση των ΑΕΙ. Ψήφισμα 2: Θέματα Ανθρώπινου Δυναμικού

ΕΘΝΙΚΗ ΣΥΝΟΜΟΣΠΟΝΔΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΟΥ ΕΜΠΟΡΙΟΥ ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ

Οι υψηλότερες βαθμολογίες πρόσβασης των μαθητών μας ανά μάθημα

Θεματική Ενότητα: ΠΑΙΔΕΙΑ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΣ - ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΣ

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΠΡΑΚΤΙΚΟ 27 ο / ΑΠΟΦΑΣΗ 1039/2013

Νέα αρχή για την Ελλάδα Γκίκας Χαρδούβελης 27/09/2010

Πρόγραμμα Σταθερότητας, Ανάπτυξης και Ανασυγκρότησης της χώρας. Ενημερωτικό σημείωμα

Χημεία Β Γυμνασίου Τμήμα Β3. Γρηγόρης Μαγουλάς Φανή Μανούσου Κύρος Μαλλαμίδης Ελίνα Μάλλιαρη Μάγδα Μαντά

ΕΘΙΜΑ ΤΟΥ ΚΟΣΜΟΥ. Αγγελική Περιστέρη Α 2

ΑΠΟΦΑΣΗ 32 ου ΣΥΝΕΔΡΙΟΥ Π.Ο.Σ.Ε.Υ.ΠΕ.ΧΩ.Δ.Ε. Καλαμπάκα, 4 & 5 Μαΐου 2014

Χρηματοδότηση των Συλλόγων στην εποχή της κρίσης

ΕΥΡΥΖΩΝΙΚΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ ΚΑΙ

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΟ ΕΝΤΥΠΟ ΑΡ.20. Φορολογική μεταρρύθμιση Κύπρου Ιούλιος 2002 Αύγουστος Γενικά

ΑΛΕΞΑΝΔΡΕΙΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΑΙΣΘΗΤΙΚΗΣ-ΚΟΣΜΗΤΟΛΟΓΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ ΠΡΑΚΤΙΚΟΥ Τακτικής Συνεδρίασης Συμβουλίου της Δημοτικής Κοινότητας Αιγίου του Δήμου Αιγιαλείας 21 Ιανουαρίου 2014

1. Κώστα Κυριλή 2. Εμμανουέλα Μπουγά 3. Πόπη Δόγα. Η Επιτροπή, αφού έλαβε υπόψη:

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΈΓΓΡΑΦΟ Σ.Ε.Ε.Δ.Δ.Ε. ΟΙ ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΟΥ ΦΟΡΟΛΟΓΙΚΟΥ

ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΕΥΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

ΝΕΑ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ- ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΑΣΦΑΛΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗ

ΜΟΥΣΕΙΟ ΚΑΠΝΟΥ ΚΑΒΑΛΑΣ ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ. Ελλείψεις στο φορολογικό νομοσχέδιο. Σοβαρές ελλείψεις στη νέα μορφή του φορολογικού νομοσχεδίου

ΥΠΟΔΕΙΓΜΑΤΑ ΨΗΦΟΔΕΛΤΙΩΝ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΩΝ ΕΚΛΟΓΩΝ

ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΚΤΙΑ ΖΩΝΗ ΣΚΑΡΑΜΑΓΚΑ- ΕΝΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕ ΤΗ ΛΙΜΝΗ ΚΟΥΜΟΥΝΔΟΥΡΟΥ

Όταν το μάθημα της πληροφορικής γίνεται ανθρωποκεντρικό μπορεί να αφορά και την εφηβεία.

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΠΡΑΚΤΙΚΟ 20 ο / ΑΠΟΦΑΣΗ 907/2013

Τίτλος Ειδικού Θεματικού Προγράμματος: «Διοίκηση, Οργάνωση και Πληροφορική για Μικρο-μεσαίες Επιχειρήσεις»

Κύριε Πρέσβη της Γαλλίας στην Κύπρο, κυρία Florent, Κύριε Επίτροπε Εθελοντισμού και μη Κυβερνητικών Οργανώσεων κυρία Γενική Γραμματέας Ισότητας των

1. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ 2013 ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΚΑΙ ΕΣΠΕΡΙΝΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ (ΓΕΛ)

ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ. των Τοπικών Προϊόντων. του Δήμου Σητείας. «Σητείας Γη»

Μέθοδοι διαχωρισμού των συστατικών ενός ετερογενούς μείγματος

Δείκτες Επικοινωνιακής Επάρκειας Κατανόησης και Παραγωγής Γραπτού και Προφορικού Λόγου Β1/Β2

1 Επιμέλεια: Γράβαλος Βασίλειος, Χρυσανθάκης Ιωάννης

Το συνέδριο σας πραγματοποιείται σε μια εξαιρετικά δύσκολη συγκυρία για τον τόπο, την οικονομία της χώρας, την κοινωνία και τον κόσμο της εργασίας.

ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΤΗΝ ΣΤΗΡΙΞΗ ΟΛΩΝ ΜΑΣ

Τεχνολογική Οικονομική & Μεθοδολογία Εκπόνησης Οικονομοτεχνικών Μελετών. 1. Εισαγωγή στην Τεχνολογική Οικονομική & τη. Δρ.

Δημοτικό Σχολείο Κορινού Α2 Β1 Τάξεις. Υπεύθυνες Προγράμματος: Κατσιγιάννη Κωνσταντία, Σιάσιου Αθηνά

Ενώνουμε δυνάμεις. Δείγματα Γραφής. Δυναμικά μπροστά ΑΝΔΡΕΑΣ Ζ. ΚΥΠΡΙΑΝΟΥ. Βουλευτής

Οι ΕΔ που χρειάζεται η χώρα

Παιδαγωγική ή Εκπαίδευση ΙΙ

323 Φυτικής Παραγωγής Γεωπονικού Παν. Αθήνας

Πανελλαδική έρευνα της RE/MAX Ελλάς για τις πωλήσεις ακινήτων έτους 2013

Τα Αναβολικά. Τα αναβολικά χωρίζονται στα φυσικά και στα συνθετικά.

237 Χημικών Μηχανικών Θεσσαλονίκης

ΠΡΟΪΣΤΟΡΙΚΗ ΑΡΧΑΙΟΛΟΓΙΑ ΙΑ 10. Μινωική ταφική αρχιτεκτονική

ΚΟΛΥΜΒΗΤΙΚΟΣ ΟΜΙΛΟΣ ΑΡΚΑΔΙΑΣ «ΤΡΙΠΟΛΗ»

ΔΗΜΟΣ ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΩΝ - ΜΕΝΕΜΕΝΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΤΜΗΜΑ ΠΡΑΣΙΝΟΥ : 83/ 2015

ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΧΡΗΣΗΣ EASY TOUCH ET-661

Ι. ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ Δ/ΝΣΗ ΔΙΩΞΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟΥ ΕΓΚΛΗΜΑΤΟΣ ΑΤΤΙΚΗΣ-ΑΙΓΑΙΟΥ

«Φιλολογικό» Φροντιστήριο Επαναληπτικό διαγώνισμα στη Νεοελληνική Γλώσσα. Ενδεικτικές απαντήσεις. Περιθωριοποίηση μαθητών από μαθητές!

ΓΕΝΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΠΑΡΟΧΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΠΑΤΡΩΝ

ΠΡΟΟΙΜΙΟ ΑΝΑΤΡΟΠΗ ΤΟΥ ΠΟΛΙΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΩΝ

OIKONOMIKEΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Εσωτερικοί Κανονισμοί Τοπικής Αυτοδιοίκησης

Η εργασία είναι αφιερωμένη σε όσους επέλεξαν να. ασχοληθούν με το κλάδο της φυσικοθεραπείας και. θεωρούν την φυσικοθεραπεία λειτούργημα και όχι

ΑΔΑ: Β4Λ37ΛΕ-Ε64 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΙΟΝΙΩΝ ΝΗΣΩΝ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΟΥΡΙΣΜΟΥ, ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΥ ΚΑΙ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΥ

ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΕΣ ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ ΣΤΙΣ ΑΝΑΤΟΛΙΚΕΣ ΘΡΗΣΚΕΙΕΣ

ΚΟΛΥΜΒΗΤΙΚΟΣ ΟΜΙΛΟΣ ΑΡΚΑΔΙΑΣ «ΤΡΙΠΟΛΗ»

ΔΙΑΔΟΣΗ ΘΕΡΜΟΤΗΤΑΣ Φυσική Β' Γυμνασίου. Επιμέλεια: Ιωάννης Γιαμνιαδάκης

ΥΠΟΜΝΗΜΑ ΕΣΕΕ ΓΙΑ ΤΟ ΕΝΙΑΙΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ ΕΘΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΟΥ ΠΑΙΧΝΙΔΙΟΥ

ΚΩΔΙΚΑΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ

FARM ΝΟΜΟΙ ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ Η ΔΙΕΥΚΡΙΝΙΣΤΙΚΗ ΕΓΚΥΚΛΙΟΣ ΓΙΑ ΤΟ ΣΥΝΕΤΑΙΡΙΣΤΙΚΟ ΝΟΜΟ 4015/2011. εκδοση AgroNews.gr

ΧΡΙΣΤΟΣ ΑΠ. ΛΑΔΙΑΣ

Τοποθέτηση Δημάρχου Γ. Πατούλη. για τεχνικό πρόγραμμα 2010

ΧΟΤΕΛΑΪΝ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΙΕΣ ΕΙΔΩΝ ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΑΚΟΥ ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΥ Α.Ε. ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΥΤΟΚΛΗΤΗΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΣΥΝΕΛΕΥΣΗΣ ΤΗΣ

Επίσης σχέδιο Αίτησης για διενέργεια Εργατικής Διαφοράς στο Σώμα Επιθεώρησης Εργασίας για την ύπαρξη εργαζομένων άνευ αμοιβής.

Transcript:

ΝΕΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΚΟΥΜΑΡΙΝΩΝ ΜΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΔΡΑΣΗ Ελένη Καβέτσου, Εύη Χαραλάμπους, Αναστασία Σχινά, Μαρίνα Ρουσσάκη, Αναστασία Δέτση Εργαστήριο Οργανικής Χημείας, Σχολή Χημικών Μηχανικών, Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο, Ηρώων Πολυτεχνείου 9, Ζωγράφου, 15780, Αθήνα, Ελλάδα Θάλεια Λιαργκόβα, Ελένη Ποντίκη, Δήμητρα Χατζηπαυλου- Λιτίνα Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Σχολή Επιστημών Υγείας, Τμήμα Φαρμακευτικής, Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας, 54124, Θεσσαλονίκη, Αθήνα ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι κουμαρίνες αποτελούν μια ευρέως γνωστή οικογένεια φυσικών προϊόντων, που παρουσιάζουν πληθώρα βιολογικών δράσεων με αντιπροσωπευτικές την αντιοξειδωτική, την αντικαρκινική, την αντιφλεγμονώδη και την αντιμικροβιακή δράση. Οι λιποξυγονάσες (LO) είναι ένζυμα, τα οποία περιέχουν σίδηρο και στον ανθρώπινο οργανισμό επιτελούν σημαντικό ρόλο για την βιοσύνθεση των λευκοτριενίων. Οι αναστολείς των λιποξυγονάσων, έχουν προσελκύσει την προσοχή ως πιθανοί παράγοντες για τη θεραπεία φλεγμονωδών και αλλεργικών ασθενειών, ενώ παράλληλα το θεραπευτικό τους υπόβαθρο έχει τώρα επεκταθεί σε ορισμένους τύπους καρκίνου, καρδιαγγειακών παθήσεων και παθολογικών καταστάσεων συμπεριλαμβανομένου και του οξειδωτικού στρες. Σκοπός παρούσας εργασίας είναι η σύνθεση νέων κουμαρινικών αναλόγων με δομικές τροποποιήσεις στις θέσεις 3-, 4-, 5- και 7- του κουμαρινικού συστήματος με στόχο να κατασκευαστεί μια μικρή χημική βιβλιοθήκη μορίων για τη μελέτη σχέσης δομής-βιολογικής δράσης, αξιολογώντας την αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση τους μέσω in vitro πειραμάτων. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι κουμαρίνες ή αλλιώς βενζο-α-πυρόνες είναι ετεροκυκλικές οργανικές ενώσεις με δυο εξαμελείς δακτυλίους, ένα άτομο οξυγόνου και ένα γειτονικό σε αυτό καρβονύλιο στην κύρια αλυσίδα και αποτελούν μια πολύ σημαντική κατηγορία ενώσεων φυσικής και συνθετικής προελεύσεως, παρουσιάζοντας πληθώρα βιολογικών δράσεων με αντιπροσωπευτικές την αντιοξειδωτική, την αντιφλεγμονώδη και την αντικαρκινική δράση. Μεγάλος αριθμός τους απαντάται στο φυτικό βασίλειο είτε σε ελεύθερη κατάσταση είτε υπό μορφή παραγώγων τους με σάκχαρα και εμφανίζουν σημαντικό συνθετικό ενδιαφέρον λόγω αξιόλογης βιολογικής δραστικότητας τους. [1], [2], [3] Σχήμα 1. Χημικές δομές κουμαρίνης (2-Η-χρωμεν-2-όνη) και δαφνίνης (κουμαρίνες που απομονώνονται από φυσικές πηγές) Έχουν πραγματοποιηθεί έρευνες προς την κατεύθυνση παραγωγής υδρόξυ κουμαρινών με το υδροξύλιο να βρίσκεται σε διάφορες θέσεις του δακτυλίου. Συγκεκριμένα, έχουν παρασκευασθεί 7 υδροξυ-κουμαρίνες από τις οποίες έχουν ληφθεί θετικά αποτελέσματα ως προς τις δράσεις τους. Η 7-υδροξυκουμαρίνη που είναι γνωστή ως ουμπελιφερόνη απαντάται σε φυτά του γένους Scopoletin. Επιπλέον η φυσική βιοδραστική 7-υδροξυ-6- μεθοξυκουμαρίνη (HMC), απομονώθηκε από το μεθανολικό εκχύλισμα Sempervirens Gelsemium και αποδείχτηκε να κατέχει ισχυρές αντικαρκινικές δυνατότητες ύστερα από in vitro μελέτες. [4] Επίσης, τα οξυ-πρενυλιωμένα φυσικά προϊόντα (ισοπεντενυλοξυ-, γερανυλοξυ- και οι λιγότερο διαδεδομένες φαρνεσυλοξυ-ενώσεις και τα

παράγωγά τους) αντιπροσωπεύουν μια οικογένεια δευτερογενών μεταβολιτών που θεωρούνται για χρόνια ως βιοσυνθετικά ενδιάμεσα των παραγώγων που έχουν πρενυλιωμένο άνθρακα. Μόλις την τελευταία δεκαετία αυτά τα φυσικά προϊόντα έχουν αναγνωριστεί ως ενδιαφέρουσες και βιολογικώς δραστικές φυτοχημικές ενώσεις. Οι πρενυλοξυ-κουμαρίνες αποτελούν δευτερογενείς μεταβολίτες που βρίσκονται συνήθως σε διάφορα φυτά των οικογενειών Rutaceae και Umbelliferae. Ορισμένες από τις κουμαρίνες αυτές παρουσιάζουν αξιόλογες φαρμακευτικές ιδιότητες. Μεταξύ αυτών, η ωραπτένη (7-γερανυλοξυ-κουμαρίνη) που έχει απομονωθεί από τον φλοιό εσπεριδοειδών, αναφέρεται ότι έχει χημειοπροστατευτικές επιδράσεις ενάντια στην χημικώς προκαλούμενη καρκινογένεση και επιπλέον παρουσιάζει αντιοξειδωτική δράση. Τρεις είναι οι τύποι των πρενυλιωμένων σκελετών άνθρακα που έχουν ταυτοποιηθεί: C5 (isopentenyl), C10 (geranyl), C15 (farnesyl). [5] ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Στόχος παρούσας ερευνητικής εργασίας ήταν αρχικά η σύνθεση 7 και 5 υδρόξυ κουμαρινικών παραγώγων που περιέχουν αρωματικό υποκαταστάτη στη θέση 3, και εν συνεχεία μέσω αντιδράσεων αλκυλίωσης, η σύνθεση πρενυλόξυ κουμαρινικών παραγώγων. Η σύνθεση των 7 και 5 υδροξυ-κουμαρίνων 4a-4g πραγματοποιήθηκε αρχικά μέσω αντίδρασης συμπύκνωσης 2,4-διυδροξυ-ακετοφαινόνης (2a), 2,6-διυδροξυ-ακετοφαινόνης (2b) και 2,4-διυδροξυ βενζαλδεϋδης, με χλωρίδια φαινυλοξικών οξέων σε βασικό περιβάλλον, με πολύ χαμηλές όμως αποδόσεις. (Σχήμα 2) Σχήμα 2. Συνθετική πορεία 3-αρυλο-7-υδροξυ και 3-αρυλο-5-υδροξυ κουμαρινών 4a-4g. Λόγω των πολύ χαμηλών αποδόσεων συνθετικής αυτής πορείας ακολουθήθηκε εναλλακτική πορεία δυο σταδίων. Αρχικά πραγματοποιήθηκε αντίδραση συμπύκνωσης κατάλληλα υποκατεστημένης 2-υδροξυακετοφαινόνης ή βενζαλδεϋδης με φαινυλοξικά οξέα 1, παρουσία τριαιθυλαμίνης (Et 3 N) και οξικού ανυδρίτη (Ac 2 O) υπό θέρμανση, οπότε προέκυψαν τα 7- ή 5-ακετυλοξυ- παράγωγα 3a-3g σε ικανοποιητικές αποδόσεις (>70) και χωρίς να απαιτούνται περαιτέρω διεργασίες καθαρισμού. (Σχήμα 3) Σχήμα 3. Αντίδραση σύνθεσης 7-ακετυλοξυ-3-αρυλο- και 5-ακετυλοξυ-3-αρυλο-κουμαρινών 3a-3g.

Τα τελικά προϊόντα των υδροξυ-κουμαρινών 4a-4g (Σχήμα 4) ελήφθησαν σε δεύτερο στάδιο ύστερα από αντίδραση απακετυλίωσης των αρχικών μορίων 3a-3g παρουσία υδραζίνης σε διαλύτη μεθανόλη στους 25oC με ικανοποιητικότερες αποδόσεις (>80), πλεονεκτώντας σημαντικά προηγούμενης μεθόδου σύνθεσης υδρόξυκουμαρινών. Σχήμα 4. Αντίδραση σύνθεσης απακετυλιωμένων κουμαρινών 4a-4g. Για την περαιτέρω διερεύνηση του τρόπου που επηρεάζει η δομή τη βιολογική δράση, πραγματοποιήθηκαν τροποποιήσεις στα κουμαρινικά παράγωγα 4a, 4b, 4d, 4e και 4f με αποτέλεσμα 5 νέα παράγωγα 5a, 5b, 5d, 5e και 5f, τα οποία προέκυψαν κατόπιν αποπροστασίας των μεθοξυ-ομάδων του αρωματικού δακτυλίου θέσης 3 των αρχικών κουμαρινικών παραγώγων. Μέσω των παραγώγων 5c, 5d, 5e διερευνήθηκε επιπλέον και η επίδραση παρουσίας κατεχολικού συστήματος στη βιολογική δράση των μορίων. Συγκεκριμένα, για την αποπροστασία μεθοξυ-ομάδας, τα κατάλληλα παράγωγα, κατεργάστηκαν με διάλυμα BBr 3 σε άνυδρο διχλωρομεθάνιο, προκύπτοντας τα νέα μόρια 5a, 5b, 5d, 5e και 5f (Σχήμα 5). Σχήμα 5. Αντίδραση αποπροστασίας κουμαρινών 5a,5b,5d,5e. Προκειμένου να συντεθούν τα πρενυλοξυ κουμαρινικά παράγωγα χρησιμοποιήθηκαν δυο κουμαρίνες, η 7υδρόξυ κουμαρίνη και η 4-μεθυλο-7-υδροξυ κουμαρίνη. Η σύνθεση 7-υδροξυ-4-μεθυλο-κουμαρίνης 6b πραγματοποιείται μέσω συμπύκνωσης ρεσορκινόλης με τον ακετοξικό αιθυλεστέρα υπό την επίδραση πυκνού θειϊκού οξέος, σύμφωνα με την αντίδραση Pechmann. Εν συνεχεία τα πρενυλοξυ-κουμαρινικά παράγωγα, 7a-7d, ελήφθησαν μέσω αντίδρασης αλκυλίωσης, με το γερανυλο-βρωμίδιο ή το φαρνεζυλ-βρωμίδιο σε βασικό περιβάλλον. (Σχήμα 6)

Σχήμα 6. Σύνθεση πρενυλοξυ-κουμαρινών 7a-7d. H αντιοξειδωτική δράση των νέων μορίων αξιολογήθηκε in vitro με βάση την ικανότητα δέσμευσης σταθερής ελεύθερης ρίζας DPPH και την αναστολή λιπιδικής υπεροξείδωσης του λινολεϊκού οξέος που επάγεται από τη ρίζα AAPH ενώ, ως ένδειξη πιθανής αντιφλεγμονώδους δράσης τους, μελετήθηκε η ικανότητά τους αναστέλλουν τη δράση φυτικής λιποξυγονάσης από σόγια (LO). Τα αποτελέσματα που προέκυψαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ Παρασκευάστηκαν συνολικά 25 κουμαρινικά παράγωγα υψηλής καθαρότητας και αποδόσεων, τα οποία περιέχουν διάφορους υποκαταστάτες στον βενζοπυρανικό δακτύλιο του κουμαρινικού συστήματος, πολλά από τα οποία είναι άγνωστα στην διεθνή βιβλιογραφία. Οι ενώσεις ταυτοποιήθηκαν δομικά μέσω φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR) και φασματοσκοπίας μάζας (ESI-MS) και αξιολογήθηκαν για την αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση τους. Αναφορικά με την αντιοξειδωτική δράση των νέων μορίων, η πλειοψηφία των αναλόγων που συντέθηκαν παρουσίασαν ικανοποιητική αναστολή υπεροξείδωσης του λινελαϊκού οξέος. Όπως παρατηρείται το παράγωγο το οποίο είχε την καλύτερη αλληλεπίδραση με την ελεύθερη ρίζα DPPH ήταν η κουμαρίνη 5b, που διαθέτει κατεχολικό σύστημα στον αρωματικό δακτύλιο θέσης 3. Όπως φαίνεται η φυσική κουμαρίνη ουμπελιφερόνη 6a παρουσιάζει πολύ καλή αντιφλεγμονώδη δράση ενώ η προσθήκη του μεθυλίου στο προϊόν 6b οδηγεί σε μη δραστικό προϊόν. Αντίθετα στην περίπτωση των πρενυλόξυ αναλόγων τα 4-μέθυλο ανάλογα 7b και 7d εμφανίζουν πολύ πιο ισχυρή αναστολή δράσης λιποξυγονάσης από σόγια αντίθετα με τα μη μεθυλιωμένα στη θέση 4, 7a και 7c. Σημαντικό συμπέρασμα από τα αποτελέσματα μελέ βιολογικής δράσης των νέων ενώσεων είναι ότι το ανάλογο 5b παρουσιάζει ιδιαίτερα αξιόλογη συνδυασμένη αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση, συγκρίσιμη ή και μεγαλύτερη από τις ενώσεις αναφοράς. Τα αποτελέσματα αξιολόγησης οδηγούν σε χρήσιμα συμπεράσματα για τη σχέση δομής-βιολογικής δράσης και προκύπτουν 3 μόρια οδηγοί 5b, 6a και 3g, σε καθαρή μορφή και με υψηλές αποδόσεις, με συνδυασμένη καλή αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση καθώς και 2 πρενυλόξυ ανάλογα που έχουν πολύ καλή αντιφλεγμονώδη δράση. Πίνακας 1. Αποτελέσματα in vitro αξιολόγησης αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης των νέων μορίων. Προϊ όν Αλληλεπίδρ αση με την ελεύθερη ρίζα DPPH() 20/60 min Αναστολή υπεροξείδω σης του λινελαϊκού οξέος ( ) Ικανότητα αναστολής λιποξυγονά σης από σόγια Προϊ όν Αλληλεπίδρ αση με την ελεύθερη ρίζα DPPH() 20/60 min Αναστολή υπεροξείδω σης του λινελαϊκού οξέος ( ) Ικανότητα αναστολής λιποξυγονά σης από σόγια (IC 50 μμ) (IC 50 μμ) 3a 16.2/65.27 64.10 28.4 4g 3.6/10.1 65.9 7.3

3b 7/6 27 15 5a 1.9/1.7 No 32.8 3c 4/6 No 16 5b 84.87/88.80 99.3 96.5 3d 7.5/no 16.6 no 5d 12.8/10.3 18.6 14.1 3e 2.6/no 4.5 15.9 5e 3.3/2.6 78.2 43.2 3f no/no 26 10.4 5f 25.8/25.4 No 12.7 3g no/no 87.7 81.3 6a ½ 92 100 (ΙC50 (57.5μΜ) = 41μM) 4a Νο/Νο 59.6 18.5 6b No/no 93 no 4b Νο/2.52 88.4 43.6 7a 45/47 92 4 4c Νο/14.29 12.8 7.4 7b 31/4 47 77 (IC50= 76μΜ) 4d 12.8/10.3 18.6 14.1 7c 26/6 52 44 4e 8.86/3.52 60.0 5.2 7d 21/no 20 78 (ΙC50 = 65μM) 4f 1.78/87.3 60.20 28.3 Trolο x 63 4g 3.6/10.1 65.9 7.3 5a 1.9/1.7 No 32.8 NDG A 84.0/83.0 40μΜ/83.7 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ [1]. Richard O'Kennedy, R.Douglas Thornes. Coumarins-Biology, Applications nad Mode of Action. s.l. : JOHN WILEY & SONS, 1997. [2]. Marina Roussaki, Christos A. Kontogiorgis, Dimitra Hadjipavlou-Litina, Stylianos Hamilakis, Anastasia Detsi, A novel synthesis of 3-aryl coumarins and evaluation of their antioxidant and lipoxygenase inhibitory activity, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2010, 20, 3889-3892 [3]. Marina Roussaki, Konstantinos Zelianaios, Eleni Kavetsou, Stylianos Hamilakis, Dimitra Hadjipavlou- Litina, Christos Kontogiorgis, Thalia Liargkova, Anastasia Detsi, «Structural modifications of coumarin derivatives: Determination of antioxidant and lipoxygenase (LOX) inhibitory activity, Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 6586-6594 [4]. Khuda-Bukhsh A.R., Bhattacharyya SS, Paul S., Poujedaini N.,. J. Chin. Integr. Med.,. (2010), 8(9): 853-862. [5]. Kariyone T, Matsuno T, Studies on the constituents of orange oil. I. On the structure of auraptene, Pharm. Bull, 1953, 1, 19-22.