UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CAROL DAVILA DIN BUCUREŞTI Departamentul Clinic II Disciplina Diabet, Nutritie si Boli Metabolice NEUROPATIA DIABETICA Sef de Lucrari Dr. Nicolae Mircea PANDURU 1
Definitie Neuropatia diabetica (ND) este o complicatie cronica a diabetului (tip 1 sau tip 2) prezenta simptomelor si/sau semnelor de neuropatie periferica si/sau neuropatie autonoma. Diagnosticul de neuropatie diabetica ar trebui sa fie unul de excludere Foarte multi pacienti cu neuropatie diabetica sunt asimptomatici (aproximativ 50%). Incidenta este de 6%/an pentru DZ tip 2 si 2%/an pentru DZ tip1. Aproximativ 50% din pacientii cu diabet zaharat vor dezvolta neuropatie diabetica, insa estimarile variaza intre 50-90% 2
Factori de risc PUTERNIC ASOCIATI CU NEUROPATIA Neinfluentabili: Varsta (in special > 70 ani) Durata diabetului Inaltimea Influentabili: Controlul glicemic deficitar Hipertensiunea Dislipidemia cu trigliceride crescute Coexistenta celorlalti factori de risc cardiovascular MAI SLAB ASOCIATI CU NEUROPATIA Obezitatea Fumatul Autoimunitatea 3
Mecanisme patogenice Hiperglicemie DAG Trigliceride, LDL n6- fatty Calea acids Poliol PKC Autooxidare AGE Stress oxidativ Disfunctie edoteliala Fluxul capilar Hipoxie endoneurala Disfunctie neuronala celulara Apoptoza neuronala / regenerarii neuronale 4
NEUROPATIE DIABETICA 1. Polineuropatie senzitivo-motorie simetrica distala 2. Neuropatie autonoma. 3. Neuropatie focala si multi-focala: Neuropatie craniana Mononeuropatii ale membrelor (median, ulnar, radial, femural, ulnar, peronier, cutanat femural lateral) Mononeuropatie tronculara Mononeuropatie multiplex Asimetrica a membrelor inferioare neuropatie motorie (amiotrofia). 4. Forme mixte. Clasificare Cea mai comune forme de ND sunt polineuropatia senzitivo-motorie si neuropatia autonoma 5
Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy Classification Polineuropatie simetrica distala generalizata (DPN) poate fi clasificata in doua mari subgupuri: DPN tipica neuropatie cronica, senzitivo-motorie, simetrica, dependenta de lungimea nervilor (nervii cu lungime mare sunt afectati mai frecvent). Cea mai comuna forma DPN. DPN atipica se poate dezvolta in orice moment in decursul evolutiei DZ. Debutul cu simptome acute, subacute sau cronice, cu evolutie monofazica sau fluctuanta in timp, implicand in special terminatii nervoase mici si fibrele nervoase autonome. 6
Polineuropatie periferica prezentare clinica simptome Amorteala Furnicaturi Arsura Durere de tip sciatic Durere lancinanta Alodinie (durere de contact) Dureri la mers (mers pe: nisip incins, cioburi, pietricele, smocuri de lana) Senzatie de caldura / raceala in picioare Crampe musculare Inabilitatea de a urca scari Dificultati de a se ridica Inabilitatea de a identifica obiectele cu mana Dificultati de manevrare a obiectelor mici 7
Prezentare Clinica Semne clinice Polineuropatie periferica Reducerea sensibilitatii vibratorii: Cea mai frecventa manifestare De obicei la nivelul degetelor Reducerea sensibilitatii senzoriale: Initial la degete apoi in ciorap sau manusa Ulterior: Sensibilitatea tactila fina (epicritica) atingerea fina Sensibilitatea dureroasa intepatura Sensibilitatea termica cald rece Stadii avansate: Sensibilitatea proprioceptiva 10g monofilament test pozitiv Pierderea simtului pozitiei corpului Romberg pozitiv Diminuarea / absenta reflexelor rotulian si Achilean 8
Prezentare Clinica Semne clinice Polineuropatie periferica Forta musculara: Normala la inceput Pierderea ( waisting ) grupelor musculare mici de la maini si picioare: Dificultati la manevrarea obiectelor mici fine, zgarierea degetelor de la picioare cu unghiile, deformari ale picioarelor datorita pierderii grupelor musculare mici si modificarii centrilor de presiune Afectarea autonoma a membrelor inferioare: Alterarea reflexului sudomotor: Scaderea perspiratiei / transpiratiei la nivelul extremitatilor, piele uscata, crapata loc de intrare pentru infectii Piciorul cald: Vasodilatatia plegica tipic neuropatica duce la formarea de sunturi arteriovenoase (descrise de Ward), venele nu mai colabeaza la ridicarea piciorului Piciorul gangrenos: Atunci cand pulsul este la limita, insa sunturile arterio-venoase impiedica circulatia nutritiva capilara Edemul neuropatic: Cresterea fluxului sangvin datorita sunturilor si vasodilatatiei venoase, nu 9 raspunde la diuretice
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica = diagnostic de excludere: Istoric Examen clinic In cercetare: Istoric si examen clinic Plus: Quantittive sensory testing (QST) GOLD STANDARD pentru cercetare Studii electrofiziologice (EP) Alte cateva tehnici de ultima ora 10
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Istoric: Existenta semnelor / simptomelor neuropatice sau leziunilor datorate scaderii sensibilitatii Varsta, durata diabetului, factori fizici / sociali Alti posibili factori etiologici Screening neuropatie: Neuropathy symptom score & Neuropathy disability score Michigan Neuropathy Screening Instrument Michigan Diabetic Neuropathy Score Neuropathy Impairment Score Lower limbs (NIS-LL) Neuropathy Symptom Change Score Clinical Neuropathy Examination Diabetic Neuropathy Examination Score Total Neuropathy Score Toronto Clinical Scoring System Total Symptom Score Neuropathy Total Symptom Score - 6 11
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Examenul clinic: Inspectia: Aspectul si statusul pielii Umiditatea pielii (transpiratia) absenta indicator al AN Ulceratii Calusuri Deformitati Atrofie musculara ( muscle waisting ) Exaluarea sensibilitatii: Tactile (de presiune) Vibatorii Dureroase Termice Proprioceptive 12
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Examenul clinic- evaluarea sensibilitatii vibratorie Se efectueaza cu diapazonul de 128 MHz sau cu ajutorul VibraTip Pozitionare pe proeminenta ososasa a halucelui, in imediata apropiere a patului unghial de doua ori pentru fiecare picior in ordine aleatorie Daca este disponibil se poate stabili pragul de detectie a vibratiilor (VPT vibration perception treshold) cu ajutorul unui Biothensiometru 13 digital.
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Examenul clinic- evaluarea sensibilitatii tactile (presiune) Se efectueaza cu monofilamentul de 10g (fibre nervoase mari): ADA recomanda testarea in 4 site-uri pentru fiecare picior: Insa pot exista si alte site-uri de testare pentru fiecare picior Lipsa de detectie a presiunii pentru nici unul dintre site-urile testate este puternic predictiv pentru dezvoltarea ulcerelor si amputatii 14
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Examenul clinic- evaluarea sensibilitatii dureroase Se efectueaza cu ajutorul unui Neurotip sau Neuropen Testul cu Neurotip se realizeaza pentru evaluarea scaderii sensibilitatii la durere in fibrele nervoase mici. Mecanismul neuropenului este calibrat sa produca o forta de 40g pentru o evaluare reproductibila. Spre deosebire de testul cu monofilamentul de 10g Neurotip nu se adreseaza fibrelor nervoase mari. 15
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Examenul clinic- evaluarea sensibilitatii termice Se efectueaza cu ajutorul unui Therm-Tip sau cu ajutorul unor aparate digitale de indus is masurat temperatura. Therm-Tip nu poate cuantifica diferenta de temperatura minima pe care pacientul reuseste sa o discerne spre deosebire de aparatele digitale. 16
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Examenul clinic- evaluarea sensibilitatii proprioceptive Se efectueaza cu ajutorul unui ciocanel de reflexe cu pacientul stand intins in pat 17
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Examenul clinic- evaluarea sensibilitatii proprioceptive Se efectueaza cu ajutorul unui ciocanel de reflexe cu pacientul stand la marginea patului cu picioarele atarnate fara a atinge pamantul 18
Diagnostic Polineuropatia periferica In clinica Examenul clinic- evaluarea motorie Inspectia grupelor musculare Evaluarea fortei musculare (hand grip) ce se poate face cu aparate mecanice sau digitale 19
Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy criterii diagnostice pentru polineuropatia simetrica distala (PNSD) Posibila PNSD clinic manifesta: Prezenta semnelor sau simptomelor de PNSD. Simptomele pot include: Scaderea sensibilitatii. Simptome senzitive neuropatice predominant la nivelul degetelor, picioarelor sau gambelor. Semnele pot include: Diminuarea sensibilitatii distale simetric. Reflexul achilean diminuat inechivoc sau absent. Probabila PNSD clinc manisfesta: O combinatie de semne si simptome de polineuropatie senzitivo-motorie distala cu cel putin doua din urmatoarele: Simptome neuropatice. Diminuarea sensibilitatii distale simetric. Reflexul achilean diminuat inechivoc sau absent. PNSD confirmata clinic: Scaderea vitezei de conducere nervoasa si semn/semne sau simptom/simptome de polineuropatie senzitivo-motorie. PNSD subclinica (stadiul 1a) Fara semne sau simptome de polineuropatie Anormalitati la testarea vitezei de conducere nervoasa 20
Diagnostic diferential Boala Uremia Deficit de vitamina B12 Hipotiroidism Porfirie acuta intermitenta Alcoolism Intoxicatie cu metale grele Medicamente / droguri Neuropatie demielinizanta inflamatorie cronica (CIPD) AN: hipotensiune ortostatica idiopatica Neuropatie femurala: leziuni intrinseci ale maduvei Poliarteritis nodosa (PAN) Neuropatii ereditare (Boala Charcot-Marie-Tooth) Disproteinemii si paraproteinemii Sindroame paraneoplazice Leucemii si llimfoame Boala Amiloidoza Boli psihice Sindrom Shy-Drager Sindrom Riley-Day Sarcoidoza Sindrom Guillain-Barre Miasthenia gravis Degenerescenta cartilajului intervertebral Lepra Cauda equina Anevrism carotidian Mononeuropatie multiplex: vasculite Acromegalie Coagulopatii 21
Tratamentul durerii neuropatice - Prima linie de terapie - D.C.I. Denumire comerciala Admin Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza maxima/zi Anticonvulsivante (Alpha-2-delta agonisti) Pregabalin (25,50,75, 100, 150, 225, 300 mg) Lyrica 2 3 ori / zi 50 100 mg la 7 zile 300 mg 600 mg Gabaran (600, 800 mg) Gabapentin Gabaneural (100, 300, 400 mg) Gabagamma (100, 300, 400 mg) 2-3 ori / zi 300 mg la 7 zile 900 mg 3600 mg Lacosamida Vimpat (50, 100, 150, 200 mg) Inca in studii de faza III Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI) Duloxetina Cymbalta (60 mg) 1 / zi 30 mg 7 zile 60 mg 120 mg Venlafaxina Venlafaxina (25, 37.5, 50, 75 mg) 1 2 ori / zi 50 mg 30 zile 75-150 mg 225 mg Antidepresive triciclice Amitriptilina Amitriptilina (25 mg) 1-3 ori / zi 25 mg 21 zile 25-150 mg 150 mg Imipramina Imipramina 1-3 ori / zi 25 mg 21 zile 25-150 mg 150 mg (25 mg) 22
Tratamentul durerii neuropatice - A doua linie de terapie - TCA + SSRI SSRI + Anticonvulsivante TCA + Anticonvulsivante Durerea inadecvat controlata D.C.I. Denumire comerciala Admin Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza maxima/zi Opioide Tramadol Tramadol 4 ori / zi 200 mg 14 zile 200 mg 400 mg (fiole 1 ml 50 mg/ml) (50 mg) Sulfat de morfina MST Continus (10, 30, 60, 100, 200 mg) 2 ori / zi 10 mg 7 zile 20 mg 80 mg Alte tratamente 23
Tratamentul durerii neuropatice - Alte tratamente - Lidocaina: 5 mg/kg i.v. in 30 minute sub control EKG Crema cu capsaicina: 0.075% aplicata de 3-4 ori / zi Acid Alpha-Lipoic: 600 mg/zi i.v. 3 saptamani sau oral 5 saptamani. Tratament nefarmacologic: Acupunctura Terapie cu radiatii infrarosii Terapie cu laser de intensitate joasa TENS Transcutaneous Electronic Nerve Stimulation FREMS Frequency Modulated Electromagnetic Neural Stimulation Stimulare electrica musculara de frecventa inalta Stimulator electric spinal eficient chiar la 10 ani de la implantare 24
Prezentare Clinica Simptome Neuropatia Autonoma Cardiovasculare: Ameteala / lesin la ridicarea in picioare Intoleranta la exercitiu Gastrointestinale inalte: Balonare Greata Varsatura Variabilitate glicemica golirea gastrica Anorexie Scadere in greutate Gastrointestinale joase: Diaree / constipatie Incontinenta fecala Disfunctie erectila Vezica urinara: Retentie / incontinenta urinara Transpiratii excesive: In special la masa (gustatorii) Reflex pupilar alterat 25
Prezentare Clinica Semne clinice Neuropatia Autonoma Semne cardiovasculare: Hipotensiunea ortostatica Tahicardia de repaus Pierderea beat to beat variation Disfunctie sistolica si/sau diastolica Denervarea cardiaca Semne gastrointestinale: Gastropareza Diaree / Constipatie Semne genito-urinare: Disfunctie erectila Uscaciune vaginala Incontinenta urinara Semne neuro-vasculare: Piele uscata Picioare reci/calde Transpiratii in timpul mesei (gustatorii) Hiperhidroza Disfunctie pupilo-motorie Metabolice: Hipoglicemia anawarness Hipoglicemie severa Variabilitate glicemica mare 26
Diagnostic Neuropatia autonoma In clinica Indicatiile de examinare pentru NA Hipotensiune ortostatica Ameteala sau sincopa Tahicardie neexplicata Prezenta manifestarilor de organ: Disfunctie erectila Gastropareza Evaluarea riscului preoperator 27
Diagnostic Neuropatia autonoma In clinica Teste pentru evaluarea NA Parasimpatic Frecventa cardiaca de repaus Masurarea intervalului RR (EKG), cu respiratia profunda (raport E:I) Raportul 30:15 al frecventei cardiace la ridicarea in picioare Raportul Valsalva Analiza spectrala a frecventei cardiace (high frequency power HFP 0.15-0.40 Hz) Simpatic Frecventa cardiaca de repaus TA la ridicarea in picioare TA la mentinerea hand grip Raspunsul tensional la rece Rapunsul tegumentar galvanic simpatic (colinergic) Sudometria (colinergic) Fluxul sangvin cutanat (peptidergic) 28
Diagnostic Neuropatia autonoma In clinica Valori de referinta ale testelor pentru evaluarea NA Teste legate de frecventa cardiaca Normal Borderline Anormal FC raspuns la ridicarea in picioare (raport 30:15) >1.04 1.01 1.03 <1.00 FC raspuns la inspirul profund (FC maxima -FC minima ) > 15 b/min 11-14 b/min <10 b/min FC raspuns la manevra Valsalva (Valsalva ratio) >1.21 <1.20 Teste legate de Tensiune Arteriala (TA) TA raspuns la ridicarea in picioare (scaderea TA) <10 mmhg 11 29 mmhg > 30 mmhg TA raspuns la hand grip sustinut (cresterea TA) >16 mmhg 11 15 mmhg < 10 mmhg Edwin DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. Diabetes Care. 1985, 8:491-498. 29
Diagnostic Neuropatia autonoma Biochimice: Glicemie, HbA1c, TTOG (pt. prediabet) Hemograma Vitamina B12 TSH, Free T4 Imunelectroforeza proteinelor serice Imunelectroforeza proteinelor urinare Profilul lipidic Grasimile fecale Testul cu D-xiloza Urocultura LH, testosteron total, free testosteron, prolactina Alte teste pentru evaluarea NA Alte teste: Viteza de conducere neuronala Electromiografia Quantitative sensory testing (QST): Vibration perception threshold Thermal perception threshold Biopsie cutanata Studii isotopice de golire gastrica Electrografia gastrica de suprafata Tranzit baritat Manometria gastrointestinala Ecografie abdominala Manometrie ano-rectala Cistometrie TA peniana si brahiala (Index<0.7) Teste sudomotorii Teste scintigrafice (PET-CT) Holter TA pentru 24 ore Microneurografie 30
Tratamentul hipotensiunii ortostatice Tratament nefarmacologic 2-2,5 litri lichide / zi Ridicarea capului in timpul somnului cu 10-20 Cresterea consumului de Na (pana la 10 g / zi) Ingestia rapida a 500 ml apa Ciorapi elastici care sa cuprinda si talia Indepartarea cauzelor reversibile ale hipotensiunii ortostatice: Diuretice Antihipertensive Antianginoase Agonisti ai receptorilor α-adrenergici (folositi pentru hipertrofia prostatica) Antidepresive 31
Tratamentul hipotensiunii ortostatice Tratament farmacologic 9-α fludrocortizon (0,1 mg/zi): Creste volumul sangvin Creste sensibilitatea la catecolamine Analogi de vasopresina (DESMOPRESINA nasal = 10 40 mcg; oral = 100-800 mcg): Reduc scaderea posturala a TA Previn nicturia Simpaticomimetici: D.C.I. Denumire comerciala Admin Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza maxima/zi Simpaticomimetice Midodrina Gutron (2,5 mg) 2-3 ori / zi 2,5 mg 7 zile 5 mg 10 mg Efedrina Efedrina (50 mg) 3 ori / zi 25 50 mg 7 zile 75 mg 150 mg Pseudoefedrina Pseudoephedrina (30 mg) 3 ori / zi 30 mg 7 zile 90 mg 180 mg Eritropoetina (25-75 UI/3 ori / saptamana) imbunatateste hipotensiunea ortostatica, anemia normocroma normocitara) 32
Tratamentul disfunctiei digestive Gastropreza gastrica Tratament farmacologic Prokinetice METOCLOPRAMID 10 mg 1 cp x 3 / zi: Creste eliberarea de acetilcolina la nivelul nervilor muscarinici Blocheaza receptorii dopaminergici D2 ERITROMICINA 250 mg 1 cp x 2 / zi Actioneaza la nivelul receptorilor motilinei crescand peristaltismul DOMPERIDONA 10 mg 1-2 cp x 2 / zi Blocheaza receptorii dopaminergici D2 Agonisti muscarinici: Betanecol Pirodostigmina Antiemetice: ODASENTRON (ZOFRAN 4 mg) 1 cp x 2 / zi EMETIRAL (supozitor 5 mg) 1-2 sp x 2 ori / zi 33
Tratamentul disfunctiei digestive Oprirea medicatiei care intarzie golirea gastrica: Blocanti de calciu Antidepresive Antimuscarinice Tratament nefarmacologic: Mese mici si dese Alimente omogeizate Gastropreza gastrica Alte tratamente: Gastrostoma (jejunstoma laparoscopica percutana) Toxina botulinica tip A injectata in pilor Pacing gastric ultima solutie de tratament 34
Tratamentul disfunctiei digestive Cresterea fibrelor din dieta (>25 g / zi) + apa 300 ml x 4 ori / zi + exercitiu fizic: Psyllium (30 g / zi) Metilceluloza (6g / zi) Lubricanti: Ulei de ricin Laxative osmotice: LACTULOZA (65g/100ml) 3 15 lingurite / zi SUPOZITOARE CU GLICERINA Clisme cu solutie salina Laxative de contact: DULCOLAX 1-2 cp / zi, seara Analogi de prostaglandine E1: MISOPROSTOL Hipomotilitatea intestinala 35
Antibiotice cu spectru larg: Tetracicline Metronidazol Cefalosporine NEUROPATIA DIABETICA Tratamentul disfunctiei digestive Diareea neuropata Antidiareice sintetice opioide: LOPERAMID 2 mg 1-2 cp x 4 ori / zi LOMOTIL (Difenoxilat + atropina) 2,5 mg 1-2 cp x 4 ori / zi CODEINA 15 mg 1-2 cp x 4 ori / zi Agonisti ai receptorilor adrenergici: CLONIDINA 0.150 mg initial 1 cp / zi seara, apoi dimineata pana la 2 cp x 2 / zi. Analogi de somatostatina: OCTROTID (50-75 mcg x 2-3 ori / zi) inhiba motilitatea gastrica prin inhibarea eliberarii de motilina, serotonina, gastrina, etc. 36
Tratamentul disfunctiei genito-urinare Hipomotilitatea vezicala Program regulat de golire a vezicii: Manevra valsalva Manevra Crede Autocateterizarea vezicala intermitenta: Cu mare atentie la posibile infectii si numai cand reziduul vezical > 100 ml BETANECOL (MIOSTIN) fi 5ml (0,5 mg/ml) - 1-4 fiole x 4 ori / zi Comprimate 15 mg 1-2 cp x 4 ori / zi 37
Tratamentul disfunctiei genito-urinare Disfunctia erectila Inhibitori de fosfodiesteraza: SIDENAFIL (VIAGRA) 1 cp cu 30 minute inaite de activitatea sexuala (efect 4 ore) TADLAFIL (CYALIS) 1 cp cu 30 minute 12 ore inaite de activitatea sexuala VARDENAFIL (LEVITRA) 1 cp 25 60 minute inainte de activitatea sexuala Tratamentul si investigarea hipogonadismului Vacuum terapia pompe Injectii in corpii cavernosi: Alprostadil Chirurgia protetica: Proteza peniana (pentru pacienti selectati) 38
Va multumesc! 39