ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Fasturtec 1,5 mg σκόνη και διαλύτης για ανασύσταση του διαλύµατος προς έγχυση. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1,5 mg rasburicase. To Fasturtec είναι ένα ανασυνδυασµένο ένζυµο ουρικής οξειδάσης, που παράγεται από το γενετικά τροποποιηµένο στέλεχος Saccharomyces cerevisiae. Η rasburicase είναι µια τετραµερής πρωτεΐνη µε όµοιες υποµονάδες και µοριακό βάρος περίπου 34 kda. Κάθε ml του ανασυσταθέντος διαλύµατος περιέχει 1,5 mg rasburicase. To 1 mg αντιστοιχεί σε 18,2 EAU. Η µονάδα ενζυµικής δραστικότητας (EAU) αντιστοιχεί στη δραστικότητα ενζύµου που µετατρέπει 1 µmol ουρικού οξέος σε αλλαντοΐνη, ανά λεπτό, σύµφωνα µε τις συνθήκες της διαδικασίας που περιγράφονται: + 30 C ± 1 C TEA ph 8,9 ρυθµιστικού διαλύµατος. Για τα έκδοχα βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκόνη και διαλύτης για ανασύσταση του διαλύµατος προς έγχυση. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία και προφύλαξη της οξείας υπερουριχαιµίας, µε σκοπό την πρόληψη της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, σε ασθενείς µε αιµατολογική κακοήθεια µε υψηλό φορτίο νόσου και µε κίνδυνο άµεσης λύσης του όγκου ή συρίκνωσης κατά την έναρξη της χηµειοθεραπείας οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Fasturtec πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ενός ιατρού ειδικευµένου στη χηµειοθεραπεία αιµατολογικών κακοηθειών. Το Fasturtec πρέπει να χορηγείται αµέσως πριν και κατά την διάρκεια της έναρξης της χηµειοθεραπείας µόνο, καθώς προς το παρόν, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να συνιστούν επανάληψη της θεραπείας. Η συνιστώµενη δόση του Fasturtec είναι 0,20 mg/kg/ηµέρα. Το Fasturtec χορηγείται σε εφ άπαξ ηµερήσια δόση µε ενδοφλέβια έγχυση, σε 50 ml διαλύµατος 9 mg/ml χλωριούχου νατρίου (0,9% w/v), διάρκειας 30 min. (βλέπε παράγραφο 6.6 «Οδηγίες χρήσης και χειρισµού»). Η διάρκεια της θεραπείας µε Fasturtec µπορεί να κυµαίνεται από 5 έως 7 ηµέρες. εν είναι απαραίτητη καµία προσαρµογή της δόσης για ειδικούς πληθυσµούς ασθενών (ασθενείς µε διαταραχή της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας). 2

3 Η χορήγηση της rasburicase δεν απαιτεί καµία µεταβολή του χρονοδιαγράµµατος ή του δοσολογικού σχήµατος έναρξης της κυτταροστατικής χηµειοθεραπείας. Το διάλυµα rasburicase πρέπει να χορηγηθεί ως έγχυση µέσω διαφορετικής γραµµής από εκείνη που χρησιµοποιείται για την έγχυση χηµειοθεραπευτικών παραγόντων ώστε να προληφθεί η όποια ασυµβατότητα µεταξύ των φαρµάκων. Εάν η χρήση διαφορετικής γραµµής έγχυσης δεν είναι δυνατή, τότε αυτή θα πρέπει να εκπλυθεί µε φυσιολογικό ορό µετά από την έγχυση του χηµειοθεραπευτικού παράγοντα και πρίν την έγχυση της rasburicase. Για οδηγίες σχετικά µε τη χρήση, βλέπε παράγραφο 6.6 «Οδηγίες χρήσης και χειρισµού». Επειδή η rasburicase µπορεί να αποδοµήσει το ουρικό οξύ in vitro, θα πρέπει να λαµβάνονται ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την διάρκεια του χειρισµού του δείγµατος για µέτρηση ουρικού οξέως στο πλάσµα, βλέπε παράγραφο 6.6 «Οδηγίες χρήσης και χειρισµού». 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στις ουρικάσες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ανεπάρκεια G6PD και άλλες κυτταρικές µεταβολικές διαταραχές που είναι γνωστό ότι προκαλούν αιµολυτική αναιµία. Το παραπροϊόν του µεταβολισµού του ουρικού οξέος σε αλλαντοΐνη είναι το υπεροξείδιο του υδρογόνου. Συνεπώς, προκειµένου να προληφθεί οποιαδήποτε πιθανή αιµολυτική αναιµία, επαγόµενη από το υπεροξείδιο του υδρογόνου, η rasburicase αντενδείκνυται στους ασθενείς µε αυτές τις διαταραχές. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η rasburicase όπως και άλλες πρωτεΐνες, έχει την δυνατότητα πρόκλησης αλλεργικών αντιδράσεων στον άνθρωπο. Από την κλινική εµπειρία µε το Fasturtec αποδεικνύεται ότι οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εµφάνιση ανεπιθύµητων ενεργειών αλλεργικού τύπου, και ιδιαίτερα δερµατολογικές αλλεργικές αντιδράσεις ή βρογχόσπασµο (βλέπε παράγραφο 4.8 «Ανεπιθύµητες ενέργειες»). Εάν εµφανισθεί οποιαδήποτε σοβαρή αλλεργική ή αναφυλακτική αντίδραση, η θεραπεία µε Fasturtec θα πρέπει να διακοπεί αµέσως και να γίνει έναρξη της κατάλληλης θεραπείας. Χρειάζεται προσοχή η θεραπεία ασθενών µε ιστορικό ατοπικών αλλεργιών. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν διαθέσιµα επαρκή στοιχεία για ασθενείς που έχουν επαναλάβει τη θεραπεία, ώστε να προταθεί η επανάληψη της θεραπείας. Αντισώµατα έναντι της rasburicase ανιχνεύθηκαν σε υπό θεραπεία ασθενείς και σε υγιείς εθελοντές που λάµβαναν rasburicase. H χορήγηση Fasturtec µειώνει τα επίπεδα ουρικού οξέος κάτω από τα φυσιολογικά επίπεδα και µέσω αυτού του µηχανισµού ελαττώνεται η πιθανότητα ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας λόγω καθίζησης κρυστάλλων ουρικού οξέος στα νεφρικά σωληνάρια λόγω υπερουριχαιµίας. Η λύση του όγκου µπορεί επίσης να οδηγήσει σε υπερφωσφαταιµία, υπερκαλιαιµία και υποασβεστιαιµία. Το Fasturtec δεν είναι άµεσα αποτελεσµατικό στη θεραπεία αυτών των ανωµαλιών. Εποµένως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Το Fasturtec δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε υπερουριχαιµία όσον αφορά περιπτώσεις µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία που να συνιστούν την διαδοχική χρήση rasburicase και αλλοπουρινόλης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες µεταβολισµού Η rasburicase είναι ένζυµο, και συνεπώς είναι απίθανη η συµµετοχή της σε αλληλεπιδράσεις φαρµάκου-φαρµάκου. 3

4 4.6 Kύηση και γαλουχία εν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση της rasburicase στην εγκυµοσύνη. Μελέτες σε πειραµατόζωα, όσον αφορά την επίδραση στην εγκυµοσύνη, την εµβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό και τη βρεφική ανάπτυξη δεν έχουν διεξαχθεί (βλέπε παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια.»). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός. Το Fasturtec δεν θα πρέπει να χρησιµοποιείται στην εγκυµοσύνη ή τον θηλασµό. εν είναι γνωστό εάν η rasburicase εκκρίνεται στο µητρικό γάλα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν διεξαχθεί µελέτες σχετικά µε την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Επειδή το Fasturtec συγχορηγείται ως υποστηρικτική αγωγή στην κυτταροστατική χηµειοθεραπεία προχωρηµένων κακοηθειών, ένας σηµαντικός αριθµός ανεπιθύµητων ενεργειών αναµένεται από την υποκείµενη νόσο και τη θεραπεία της. Ανεπιθύµητες ενέργειες που πιθανόν οφείλονται στο Fasturtec έχουν αναφερθεί σε κλινικές µελέτες που περιλαµβάνουν 347 ασθενείς: Συχνότητα εµφάνισης σε µελέτες Ανεπιθύµητες Ενέργειες ανασκόπησης µελετών (βαθµός 3 ή 4) Συνήθεις: Πυρετός 6,8% Εµετός 1,4% Ναυτία 1,7% Σπανιώτερες: ιάρροια 0,9% Κεφαλαλγία 0,9% Αλλεργικές αντιδράσεις : 0,6% Βρογχόσπασµος 1 βαθµού 4 Αλλεργική αντίδραση 1 βαθµού 3 Επιπλέον 1,4% των ασθενών ανέφεραν εξάνθηµα (κάθε βαθµού) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και το οποίο είναι πιθανό να σχετίζεται µε το Fasturtec. Επειδή η ενζυµατική πέψη του ουρικού οξέος σε αλλαντοΐνη, από τη rasburicase, παράγει υπεροξείδιο του υδρογόνου, έχει παρατηρηθεί αιµολυτική αναιµία σε ορισµένους πληθυσµούς υψηλού κινδύνου όπως σε αυτούς µε ανεπάρκεια G6PD. Στις µελέτες, 0,9% των ασθενών ανέπτυξαν αιµολυτική αναιµία, και σε έναν από αυτούς διαγνώστηκε ανεπάρκεια G6PD. 4.9 Υπερδοσολογία εν αναφέρθηκε καµία περίπτωση υπερδοσολογίας µε το Fasturtec. Σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης του Fasturtec, µία υπερδοσολόγηση θα οδηγήσει σε χαµηλές έως µη ανιχνεύσιµες συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στο πλάσµα, και αυξηµένη παραγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου. Εποµένως οι ασθενείς για τους οποίους τίθεται υποψία υπερδοσολόγησης πρέπει να παρακολουθούνται για αιµόλυση και θα πρέπει να γίνει έναρξη γενικών υποστηρικτικών µέτρων καθώς δεν έχει αναγνωριστεί κανένα ειδικό αντίδοτο στο Fasturtec. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 4

5 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Κωδικός ATC για τη rasburicase: V03AF07 Στον άνθρωπο, το ουρικό οξύ είναι το τελευταίο βήµα στην καταβολική οδό των πουρινών. Η οξεία αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο πλάσµα σαν συνέπεια των υψηλών επίπεδων κυτταρικής λύσης που παρατηρείται στα κακοήθη νοσήµατα και στην κυτταροστατική χηµειοθεραπεία, µπορεί να οδηγήσει σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται µε την καθίζηση κρυστάλλων ουρικού οξέος στα νεφρικά σωληνάρια. Η rasburicase είναι ένας εξαιρετικά ισχυρός ουρικολυτικός παράγοντας που καταλύει την ενζυµατική οξείδωση του ουρικού οξέος σε αλλαντοΐνη, ένα υδατοδιαλυτό προϊόν, το οποίο απεκκρίνεται µε ευκολία από τους νεφρούς στα ούρα. Η ενζυµατική οξείδωση του ουρικού οξέος οδηγεί σε στοιχειοµετρικό σχηµατισµό υπεροξειδίου του υδρογόνου. Η αύξηση του υπεροξειδίου του υδρογόνου σε σχέση µε τα επίπεδα στο περιβάλλον µπορεί να αποφευχθεί από ενδογενή αντιοξειδωτικά και ο µόνος αυξηµένος κίνδυνος που υπάρχει είναι αυτός της αιµόλυσης σε ασθενείς µε ανεπάρκεια G6PD και κληρονοµική αναιµία. Σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε µία εµφανής δοσοεξαρτώµενη µείωση στα επίπεδα του ουρικού οξέος στο πλάσµα, στο δοσολογικό εύρος των 0,05 mg/kg έως 0,20 mg/kg. Μία τυχαιοποιηµένη συγκριτική µελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία χρησιµοποιήθηκε η συνιστώµενη δόση, δείχνει µία σηµαντικά ταχύτερη δράση του Fasturtec σε σύγκριση µε την αλλοπουρινόλη. Στις 4 ώρες µετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση εκατοστιαία µεταβολή της αρχικής συγκέντρωσης του ουρικού οξέος στο πλάσµα (p<0,0001) στην οµάδα ασθενών που έλαβαν το Fasturtec (-86,0%) σε σύγκριση µε εκείνους στην οµάδα της αλλοπουρινόλης (-12,1%). Ο χρόνος µέχρι την πρώτη επιβεβαίωση των φυσιολογικών επιπέδων του ουρικού οξέος στους υπερουριχαιµικούς ασθενείς είναι τέσσερις ώρες για το Fasturtec και 24 ώρες για την αλλοπουρινόλη. Επιπλέον, αυτός ο ταχύς έλεγχος των επιπέδων του ουρικού οξέος σε αυτόν τον πληθυσµό, συνοδεύεται από βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας. Με τη σειρά της, αυτή επιτρέπει την αποτελεσµατική αποβολή του φωσφωρικού φορτίου του ορού προλαµβάνοντας έτσι την περαιτέρω έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας από ιζήµατα ασβεστίου/φωσφώρου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά από έγχυση δόσης rasburicase 0,20 mg/kg/day, σταθερά επίπεδα επιτυγχάνονται τη 2-3 ηµέρα. εν παρατηρήθηκε κάποια µη αναµενόµενη συσσώρευση rasburicase. Στους ασθενείς, ο όγκος κατανοµής κυµαίνεται µεταξύ 110 και 127 ml/kg, που είναι συγκρίσιµος µε το φυσιολογικό αγγειακό όγκο. Η κάθαρση της rasburicase ήταν περίπου 3,5 ml/h/kg και ο χρόνος ηµίσειας απέκκρισης περίπου 19 ώρες. Οι ασθενείς που συµπεριλήφθηκαν στις φαρµακοκινητικές µελέτες ήταν κυρίως παιδιά και έφηβοι. Βασιζόµενοι σε αυτά τα περιορισµένα στοιχεία, φαίνεται ότι η κάθαρση αυξάνεται (35% περίπου) στα παιδιά και στους εφήβους σε σχέση µε τους ενήλικες, µε αποτέλεσµα χαµηλότερη συστηµατική έκθεση. Η rasburicase είναι πρωτεΐνη, και εποµένως: 1) δεν αναµένεται να συνδέεται µε πρωτεΐνες, 2) η µεταβολική αποδόµηση αναµένεται να ακολουθήσει την οδό των άλλων πρωτεΐνών π.χ. πεπτιδική υδρόλυση, 3) φαίνεται απίθανη η συµµετοχή της σε αλληλεπιδράσεις φαρµάκου-φαρµάκου. Η νεφρική απέκκριση της rasburicase θεωρείται δευτερεύουσα οδός κάθαρσης της rasburicase. Μειωµένη ηπατική λειτουργία δεν αναµένεται να επηρεάσει τη φαρµακοκινητική διότι ο µεταβολισµός γίνεται µέσω πεπτιδικής υδρόλυσης. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα έδειξαν ότι δεν υπάρχει ιδιαίτερος κίνδυνος για τον άνθρωπο βασιζόµενα σε τυπικές µελέτες φαρµακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας µετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση και 5

6 γενετοτοξικότητας. Η ερµηνεία των προκλινικών µελετών είναι πολύπλοκη λόγω της παρουσίας της ενδογενούς ουρικής οξειδάσης στα συνηθισµένα πειραµατόζωα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Σκόνη: Αλανίνη Μανιτόλη Όξινο φωσφορικό νάτριο ισόξινο φωσφορικό νάτριο ιαλύτης: Πολοξαµέριο 188 Νερό για ενέσιµα 6.2 Ασυµβατότητες Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµιγνύεται µε άλλα φάρµακα. Το διάλυµα της rasburicase θα πρέπει να εγχέεται µέσω διαφορετικής γραµµής από εκείνη που χρησιµοποιείται για την έγχυση χηµειοθεραπευτικών παραγόντων για την αποφυγή της οποιασδήποτε φαρµακευτικής ασυµβατότητας. Εάν η χρήση διαφορετικής γραµµής είναι αδύνατη, η γραµµή πρέπει να εκπλύνεται µε διάλυµα φυσιολογικού ορού µεταξύ της έγχυσης χηµειοθεραπευτικών παραγόντων και εκείνης της rasburicase. εν πρέπει να χρησιµοποιηθεί φίλτρο για την έγχυση. Μην χρησιµοποιήσετε κανένα διάλυµα γλυκόζης για αραίωση λόγω της πιθανής φαρµακευτικής ασυµβατότητας. 6.3 ιάρκεια ζωής Φιαλίδιο σκόνης: 3 χρόνια Ανασυσταµένο διάλυµα: 24 ώρες Αραιωµένο διάλυµα: 24 ώρες Φύσιγγα διαλύτη: 4 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φιαλίδιο σκόνης: φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C - 8 C (σε ψυγείο). Ανασυσταµένο και αραιωµένο διάλυµα: φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C - 8 C. Μην καταψύχετε. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Η σκόνη διατίθεται σε γυάλινα (τύπου Ι) διαυγή σφραγισµένα φιαλίδια των 3 ml και ο διαλύτης σε διαυγή γυάλινη (τύπου Ι) φύσιγγα των 2 ml. Μέγεθος συσκευασίας: 3 φιαλίδια και 3 φύσιγγες ανά κουτί. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Η ανασύσταση της rasburicase πρέπει να γίνεται µε τον παρεχόµενο διαλύτη και να αραιώνεται περαιτέρω µόνον µε διάλυµα 9 mg/ml χλωριούχου νατρίου για ενδοφλέβια χρήση (0,9% w/v). Ανασύσταση του διαλύµατος: 6

7 Προσθέσατε το περιεχόµενο µιας φύσιγγας διαλύτη σε ένα φιαλίδιο που περιέχει rasburicase και αναµίξατε µε πολύ απαλή περιστροφή, κάτω από ελεγχόµενες και αξιολογηµένες ασηπτικές συνθήκες. Μην αναταράσσετε. Ελέγξατε οπτικά πριν τη χρήση. Μόνον διαυγή διαλύµατα χωρίς σωµατίδια πρέπει να χρησιµοποιούνται. Το φαρµακευτικό προϊόν είναι µόνο για µία χρήση. Οποιαδήποτε ποσότητα µη χρησιµοποιηθέντος διαλύµατος πρέπει να απορρίπτεται. Ο διαλύτης δεν περιέχει συντηρητικό και συνεπώς το ανασυσταµένο διάλυµα θα πρέπει να αραιώνεται κάτω από ελεγχόµενες και αξιολογηµένες ασηπτικές συνθήκες. Αραίωση πριν την έγχυση: Η απαιτούµενη ποσότητα διαλύµατος (αναλόγως του σωµατικού βάρους του ασθενούς) πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω µε διάλυµα 9 mg/ml χλωριούχου νατρίου (0,9% w/v) ώστε να δηµιουργηθεί συνολικός όγκος 50 ml. Το ανασυσταµένο διάλυµα δεν περιέχει συντηρητικά και συνεπώς το αραιωµένο διάλυµα θα πρέπει να εγχέεται αµέσως. Έγχυση: Το τελικό διάλυµα πρέπει να εγχέεται σε διάστηµα 30 min. Χειρισµός των δειγµάτων: Στην περίπτωση κατά την οποία πρέπει παρακολουθούνται τα επίπεδα του ουρικού οξέος, πρέπει να ακολουθείται η παρακάτω διαδικασία χειρισµού των δειγµάτων για την αποφυγή της αποδόµησης στο εξωτερικό περιβάλλον. Το αίµα πρέπει να συλλέγεται σε προ-ψυγµένους δοκιµαστικούς σωλήνες οι οποίοι περιέχουν ηπαρινικό αντιπηκτικό. Τα δείγµατα πρέπει να βυθίζονται εντός λουτρού πάγου/ύδατος. Τα δείγµατα του πλάσµατος πρέπει να προετοιµάζονται αµέσως µε φυγοκέντρηση σε προ-ψυγµένη φυγόκεντρο (4 C). Τέλος, το πλάσµα πρέπει να διατηρείται εντός λουτρού πάγου/ύδατος και να γίνεται η ανάλυση για την ανίχνευση ουρικού οξέως εντός 4 ωρών. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SANOFI-SYNTHELABO 174, avenue de France F Paris, Γαλλία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 7

8 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ, ΚΑΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 8

9 Α ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ, ΚΑΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή της βιολογικώς δραστικής ουσίας Sanofi Recherche Labege Innopole, Foie 1 BP Labege cedex Γαλλία Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de l Abbaye Notre Dame de Bondeville Γαλλία Το πιστοποιητικό ορθής παρασκευαστικής πρακτικής εκδόθηκε στις 15 εκεµβρίου 1995 από την Agence Francaise de Securite Sanitaire et Produits de Sante. Β ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σηµείο 4.2). 9

10 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 10

11 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 11

12 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Fasturtec 1,5 mg σκόνη και διαλύτης για ανασύσταση του διαλύµατος προς έγχυση. rasburicase 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Rasburicase 1,5 mg. Η rasburicase παράγεται µέσω γονιδιακής τεχνολογίας από το στέλεχος Saccharomyces cerevisiae. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚ ΟΧΩΝ Η σκόνη επίσης περιέχει: αλανίνη, µανιτόλη, όξινο φωσφορικό νάτριο, δισόξινο φωσφορικό νάτριο. ιαλύτης: Πολοξαµέριο 188, νερό γιά ενέσιµα. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Σκόνη και διαλύτης για ανασύσταση του διαλύµατος προς έγχυση 3 φιαλίδια και 3 φύσιγγες 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ, Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιάβασε τις συνοδευτικές οδηγίες πριν τη χρήση Απαιτείται ανασύσταση µε ολόκληρο το περιεχόµενο της φύσιγγας του διαλύτη. Ενδοφλέβια χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ{µήνας/χρόνος} 12

13 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C - 8 C (στο ψυγείο) Μην καταψύχετε το προϊόν 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SANOFI~SYNTHELABO 174, avenue de France F Paris Γαλλία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ EU/1/00/000/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ <Παρτίδα> 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 13

14 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Fasturtec 1,5 mg σκόνη και διαλύτης για ανασύσταση του διαλύµατος προς έγχυση. rasburicase 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SANOFI ~ SYNTHELABO 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ <ΛΗΞΗ {µήνας/χρόνος}> 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ <Παρτίδα> 14

15 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΣKOνη 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ, Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Fasturtec 1,5 mg σκόνη για ανασύσταση του διαλύµατος προς έγχυση Ενδοφλέβια χρήση 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ <ΛΗΞΗ {µήνας/χρόνος}> 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ <Παρτίδα> 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α Rasburicase 1,5 mg. ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ιαλυτης 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ, Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαλύτης για την rasburicase 1 ml 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ <ΛΗΞΗ {µήνας/χρόνος}> 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ <Παρτίδα> 15

16 Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 16

17 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το Fasturtec και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε/ρωτήσετε προτού χρησιµοποιήσετε το Fasturtec 3. Πώς να χρησιµοποιήσετε το Fasturtec 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του Fasturtec Fasturtec 1,5 mg σκόνη και διαλύτης για ανασύσταση του διαλύµατος προς έγχυση. rasburicase Η δραστική ουσία rasburicase παράγεται µε γονιδιακή τεχνολογία από το στέλεχος Saccharomyces cerevisiae. Κάθε φιαλίδιο περιέχει rasburicase 1,5 mg. Τα υπόλοιπα συστατικά είναι: αλανίνη, µανιτόλη, όξινο φωσφορικό νάτριο, δισόξινο φωσφορικό νάτριο. Ο διαλύτης περιέχει νερό για ενέσιµα µε Πολοξαµέριο 188. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SANOFI-SYNTHELABO 174, avenue de France, F Paris, Γαλλία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de l Abbaye, F Notre Dame de Bondeville, Γαλλία. 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ FASTURTEC ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το Fasturtec διατίθεται σε συσκευασία των 3 φιαλιδίων rasburicase µαζί µε 3 φύσιγγες διαλύτη, ο οποίος πρέπει να χρησιµοποιηθεί για την ανασύσταση της λυόφιλης σκόνης της rasburicase. Η αιµατολογική νόσος, από την οποία πάσχετε, όπως και η θεραπεία της είναι πιθανό να προκαλέσουν σηµαντική αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέως στο αίµα σας. Το Fasturtec χορηγείται για τη µείωση αυτών των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος ή για την πρόληψη της υπερβολικής αύξησης των επιπέδων ουρικού οξέος στο αίµα. Όταν περιέχεται στο πλάσµα σε φυσιολογικές ποσότητες, το ουρικό οξύ αποβάλλεται κανονικά από τους νεφρούς µέσω των ούρων. Όταν εµφανίζεται σε υπερβολικές ποσότητες, η ικανότητα των νεφρών να αποβάλλουν το ουρικό οξύ µπορεί να µην επαρκεί. Σε µία τέτοια κατάσταση, το ουρικό οξύ µπορεί να είναι επιζήµιο για τους νεφρούς σας. Το Fasturtec µετατρέπει το ουρικό οξύ σε µία άλλη ουσία (που ονοµάζεται αλλαντοΐνη) η οποία είναι περισσότερο διαλυτή και συνεπώς αποβάλλεται µε µεγαλύτερη ευκολία και ασφάλεια στα ούρα. Με αυτόν τον τρόπο βοηθάει στην προστασία των νεφρών σας. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ/ΡΩΤΗΣΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ FASTURTEC Το Fasturtec δεν µπορεί να χορηγηθεί σε σας: - εάν είστε υπερευαίσθητοι (αλλεργικοί) στη δραστική του ουσία, σε άλλη ουρικάση ή σε οποιοδήποτε από τα υπόλοιπα συστατικά του. 17

18 - εάν έχετε ιστορικό αιµολυτικής αναιµίας, όπως ανεπάρκεια G6PD. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε περίπτωση που υπάρχει ιστορικό αλλεργίας: Όπως και οποιαδήποτε άλλη πρωτεΐνη µη ανθρώπινης προέλευσης η οποία χορηγείται ενδοφλεβίως, το Fasturtec µπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις αλλεργικού τύπου. Αυτές, είναι σπάνιες. Θα πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό σας σχετικά µε το οποιοδήποτε προηγούµενο επεισόδιο αντίδρασης αλλεργικού τύπου που τυχόν έχετε εµφανίσει µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. Σηµειώστε ότι µέχρι τώρα υπάρχει περιορισµένη κλινική εµπειρία όσον αφορά την επανάληψη της θεραπείας. Εποµένως, δεν είναι γνωστή κάποια πιθανή αύξηση των ανεπιθύµητων ενεργειών. Χρήση σε περίπτωση εγκυµοσύνης ή θηλασµού Το Fasturtec δεν έχει µελετηθεί σε εγκύους. Είναι άγνωστο εάν εκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Το Fasturtec δεν θα πρέπει να χρησιµοποιείται κατά την διάρκεια της εγκυµοσύνης και του θηλασµού. Αλληλεπίδραση µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα Παρακαλούµε να ενηµερώσετε το γιατρό εάν λαµβάνετε, ή εάν λάβατε πρόσφατα οποιοδήποτε άλλο φάρµακο ακόµη και από εκείνα που δεν χρειάζονται ιατρική συνταγή. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ FASTURTEC Η δόση θα υπολογιστεί ανάλογα µε το σωµατικό βάρος. Η συνιστώµενη ηµερήσια δόση είναι 0,20 mg ανά kg βάρους σώµατος. Αυτό το προϊόν θα χορηγηθεί από την ενδοφλέβια οδό υπό µορφή έγχυσης διάρκειας 30 min, κατά µέσον όρο. Θα χορηγηθεί µία φορά την ηµέρα, συνήθως επί 5-7 ηµέρες. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, το Fasturtec µπορεί να προκαλέσει ανεπιθύµητες ενέργειες. Το Fasturtec θα χορηγηθεί ταυτόχρονα µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία επίσης µπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύµητες ενέργειες. Θα πρέπει να ενηµερώσετε αµέσως το γιατρό εάν παρουσιάσετε οποιαδήποτε ανεπιθύµητη ενέργεια, ακόµη και εάν δεν αναφέρεται στις παρακάτω παραγράφους. Συνήθεις ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί µε το Fasturtec περιλαµβάνουν πυρετό, έµετο, ναυτία. Θα πρέπει να ενηµερώσετε αµέσως το γιατρό σας εάν παρουσιάσετε κάποιο από αυτά τα συµπτώµατα. ιάρροια, πονοκέφαλος και συµπτώµατα που υποδεικνύουν ύπαρξη υπερευαισθησίας (αντιδράσεις αλλεργικού τύπου) έχουν αναφερθεί σπανίως. Σε αυτά, αργότερα, περιλαµβάνονται εξανθήµατα και δυσκολία στην αναπνοή. Θα πρέπει να ενηµερώσετε αµέσως το γιατρό εάν παρουσιάσετε κάποιο από αυτά τα συµπτώµατα. Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις αιµολυτικής αναιµίας. Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια που δεν αναφέρεται σε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης παρακαλείστε να ενηµερώσετε το γιατρό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ FASTURTEC Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 18

19 Να µη χρησιµοποιείται το Fasturtec µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στο κουτί. Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C - 8 C (στο ψυγείο). Μην καταψύχετε. Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις (ηµεροµηνία) Περαιτέρω πληροφορίες Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. Belgique/België/Belgien SANOFI-SYNTHELABO S.A. N.V. Avenue de la Métrologie, 5 / Metrologielaan, 5 B-1130 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tel. : Danmark SANOFI-SYNTHELABO A/S Ringager 4A DK-2605 Brøndby Tel : Deutschland SANOFI-SYNTHELABO GMBH Potsdamer Strasse 8 D Berlin Tel. : Luxembourg/Luxemburg SANOFI-SYNTHELABO S.A. N.V. Avenue de la Métrologie, 5 / Metrologielaan, 5 B-1130 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tel. : Nederland SANOFI-SYNTHELABO B.V. Govert van Wijnkade 48 NL-3144 EG Maassluis Tel. : Norge SANOFI-SYNTHELABO A/S Postboks 16 N-1332 Østerås Tel: Österreich SANOFI-SYNTHELABO GMBH. Koppstrasse 116 A-1160 Wien Tel. : España SANOFI-SYNTHELABO, S.A. Edificio Marina Village Avda. Litoral Mar, a Planta E Barcelona Tel. : Portugal SANOFI-SYNTHELABO- PRODUTOS FARMACEUTICOS, SA Carrascal de Manique P-2765 Alcabideche Tel. :

20 France SANOFI-SYNTHELABO FRANCE 22, avenue Galilée F Le Plessis Robinson Tel. : Ísland Thorarensen Lyf ehf Vatnagörðum 18 IS-104 Reykjavík Sími: Ireland SANOFI-SYNTHELABO IRELAND United Drug House Belgard Road IRL-Tallaght-Dublin 24 Tel. : Suomi/Finland SANOFI-SYNTHELABO OY Vattuniemenranta 2/ Hallonnässtranden 2 FIN Helsinki/Helsingfors Puh/Tel. : Sverige SANOFI WINTHROP AB Gustavslundsvägen 139A Box S Bromma Tel. : United Kingdom SANOFI-SYNTHELABO P.O. Box 597 Guildford Surrey UK Tel. : Italia SANOFI-SYNTHELABO S.P.A. Via G.B. Piranesi, 38 I Milano Tel. :