ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 250 mg καψάκια 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο περιέχει 250 mg µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Για τα έκδοχα, βλ. τµήµα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ CellCept καψάκια: επιµήκη, µπλε/καφέ, που φέρουν µε µαύρους χαρακτήρες την ένδειξη CellCept 250 στο περίβληµα του καψακίου και το «εταιρικό λογότυπο» στο στέλεχός του. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το CellCept ενδείκνυται σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης µοσχεύµατος σε ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά, καρδιακά ή ηπατικά µοσχεύµατα. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε CellCept θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευµένο προσωπικό, ειδικό στις µεταµοσχεύσεις. Χρήση σε µεταµόσχευση νεφρού: Ενήλικες: η από στόµατος χορήγηση CellCept θα πρέπει να αρχίζει εντός 72 ωρών από τη µεταµόσχευση. Η συνιστώµενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού είναι 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση). Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): η συνιστώµενη δόση µυκοφαινολάτης µοφετίλ είναι 600 mg/m 2 χορηγούµενη από στόµατος δύο φορές την ηµέρα (έως το πολύ 2 g την ηµέρα). Τα καψάκια CellCept θα πρέπει να συνταγογραφούνται µόνο σε ασθενείς µε επιφάνεια σώµατος τουλάχιστον 1,25 m 2. Σε ασθενείς µε επιφάνεια σώµατος µεταξύ 1,25 έως 1,5 m 2 µπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια CellCept σε δόση 750 mg δύο φορές την ηµέρα (1,5 g ηµερήσια δόση). Σε ασθενείς µε επιφάνεια σώµατος µεγαλύτερη του 1,5 m 2 µπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια CellCept σε δόση 1 g δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση). Επειδή κάποιες ανεπιθύµητες αντιδράσεις λαµβάνουν χώρα µε αυξηµένη συχνότητα στην ηλικιακή αυτή οµάδα (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες) συγκριτικά µε τους ενήλικες, µπορεί να απαιτηθεί παροδική µείωση ή διακοπή της δόσης. Θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη οι σχετικοί κλινικοί παράγοντες συµπεριλαµβανοµένης της βαρύτητας της αντίδρασης. Παιδιά (< 2 ετών): τα δεδοµένα σχετικά µε την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι περιορισµένα. Τούτα είναι ανεπαρκή για την υπόδειξη συνιστώµενης δοσολογίας, ως εκ τούτου δε συνιστάται η χρήση του προϊόντος σε αυτή την ηλικιακή οµάδα. Χρήση σε µεταµόσχευση καρδιάς: Ενήλικες: η από στόµατος χορήγηση CellCept θα πρέπει να αρχίζει εντός 5 ηµερών από τη µεταµόσχευση. Η συνιστώµενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς 2

3 είναι 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (3 g ηµερήσια δόση). Παιδιά: δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Χρήση σε µεταµόσχευση ήπατος: Ενήλικες: θα πρέπει να χορηγείται CellCept ενδοφλεβίως για τις πρώτες 4 ηµέρες µετά τη µεταµόσχευση ήπατος. Αµέσως µετά, χορηγείται CellCept από στόµατος, µόλις αυτό µπορεί να γίνει ανεκτό. Η από στόµατος συνιστώµενη δόση για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (3 g ηµερήσια δόση). Παιδιά: δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος. Χρήση σε ηλικιωµένους ( 65 ετών): η συνιστώµενη δόση του 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και του 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωµένους. Χρήση σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας: σε ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθµός σπειραµατικής διήθησης < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις µεγαλύτερες από 1 g χορηγούµενες δύο φορές την ηµέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αµέσως µετά τη µεταµόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. εν απαιτούνται ρυθµίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εµφανίζουν µετεγχειρητικά, επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος (βλέπε τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για τους ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος. Χρήση σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας: δεν απαιτείται καµία ρύθµιση της δόσης σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική παρεγχυµατική νόσο που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για τους ασθενείς µε σοβαρή ηπατική παρεγχυµατική νόσο που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης: το MPA (µυκοφαινολικό οξύ) είναι ο ενεργός µεταβολίτης της µυκοφαινολάτης µοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού µοσχεύµατος δεν οδηγεί σε µεταβολές της φαρµακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται µείωση της δόσης ή διακοπή του CellCept. εν υπάρχει καµία βάση για προσαρµογή της δόσης του CellCept µετά από απόρριψη του καρδιακού µοσχεύµατος. εν υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακοκινητικά δεδοµένα κατά την απόρριψη του ηπατικού µοσχεύµατος. 4.3 Αντενδείξεις Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο CellCept (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Εποµένως, το CellCept αντενδείκνυται σε ασθενείς µε υπερευαισθησία στη µυκοφαινολάτη µοφετίλ ή στο µυκοφαινολικό οξύ. Το CellCept αντενδείκνυται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία). Για πληροφορίες σχετικά µε τη χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης και για την αναγκαιότητα λήψης αντισυλληπτικών µέτρων βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιµοποιώντας συνδυασµούς φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένου του CellCept, διατρέχουν 3

4 αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεµφώµατα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρµατος (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο µε την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά µε τη χρήση κάποιου συγκεκριµένου παράγοντα. Σαν γενική συµβουλή και µε σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρµατος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιµοποιώντας αντηλιακή κρέµα µε υψηλό δείκτη προστασίας. Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αµέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίµωξης, µη αναµενόµενο µώλωπα, αιµορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση καταστολής του µυελού των οστών. Η υπερβολική καταστολή του ανοσοποιητικού συστήµατος αυξάνει την ευαισθησία σε λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένων ευκαιριακών λοιµώξεων, θανατηφόρων λοιµώξεων και σηψαιµίας (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να ελέγχονται για ουδετεροπενία, η οποία µπορεί να σχετίζεται µε το ίδιο το CellCept, µε ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή, µε λοιµώξεις από ιούς ή µε κάποιο συνδυασµό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιµατολογικό έλεγχο µία φορά την εβδοµάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου µήνα, δύο φορές το µήνα κατά το δεύτερο και τρίτο µήνα της θεραπείας και στη συνέχεια µία φορά το µήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθµός ουδετερόφιλων < 1,3 x 10 3 /µl), πιθανόν να ενδείκνυται η διακοπή ή ο τερµατισµός της χορήγησης CellCept. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CellCept οι εµβολιασµοί µπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσµατικοί και ότι η χρήση εµβολίων από ζώντες εξασθενηµένους οργανισµούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Ο εµβολιασµός κατά του ιού της γρίππης µπορεί να είναι χρήσιµος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φάρµακο θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εµβολιασµούς κατά της γρίππης. Επειδή το CellCept έχει συσχετιστεί µε µια αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων συµβαµάτων από το πεπτικό σύστηµα, συµπεριλαµβανοµένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιµορραγίας και διάτρησης, θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήµατος. Το CellCept είναι ένας αναστολέας του ενζύµου αφυδρογονάση της µονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Θεωρητικά λοιπόν θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονοµική έλλειψη του ενζύµου φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase) όπως στο σύνδροµο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller. Συνιστάται να µη χορηγείται το CellCept ταυτόχρονα µε αζαθειοπρίνη, διότι µια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει µελετηθεί. Λαµβάνοντας υπόψη τη σηµαντική µείωση της AUC του MPA από τη χολεστυραµίνη, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση του CellCept µε φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του CellCept. εν έχει τεκµηριωθεί η ωφέλεια σε σχέση µε τον κίνδυνο της µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε συνδυασµό µε το τακρόλιµους (βλέπε επίσης τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Ακυκλoβίρη: υψηλότερες συγκεντρώσεις MPAG και ακυκλοβίρης στο πλάσµα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η µυκοφαινολάτη µοφετίλ µαζί µε ακυκλοβίρη σε σύγκριση µε τη χορήγηση του κάθε 4

5 φαρµάκου χωριστά. Οι µεταβολές της φαρµακοκινητικής του MPAG (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δε θεωρούνται κλινικώς σηµαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσµα αυξάνονται µε την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το ενδεχόµενο η µυκοφαινολάτη µοφετίλ και η ακυκλοβίρη, ή τα προφάρµακά της, π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και µπορεί να σηµειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο φαρµάκων. Αντιόξινα µε υδροξείδια µαγνησίου και αργιλίου: η απορρόφηση της µυκοφαινολάτης µοφετίλ µειώθηκε όταν χορηγήθηκε µε αντιόξινα. Χολεστυραµίνη: µετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτοµα, τα οποία προηγουµένως είχαν ακολουθήσει αγωγή µε 4 g χολεστυραµίνης τρεις φορές την ηµέρα για 4 ηµέρες, υπήρξε µία κατά 40 % µείωση της AUC του MPA (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας µείωσης της αποτελεσµατικότητας του CellCept. Φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία: θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του CellCept. Κυκλοσπορίνη Α: η φαρµακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α δεν επηρεάστηκε από τη µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Σε αρκετές µελέτες έχει καταδειχθεί πως η κυκλοσπορίνη A µειώνει τα επίπεδα της AUC του MPA στο πλάσµα κατά %, πιθανώς ως αποτέλεσµα αναστολής της χολικής έκκρισης µε την επακόλουθη µείωση της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Ωστόσο, επειδή οι µελέτες αποτελεσµατικότητας διεξήχθησαν χρησιµοποιώντας CellCept σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη A και κορτικοστεροειδή, τα ευρήµατα αυτά δεν επηρεάζουν τις συνιστώµενες δοσολογικές απαιτήσεις (βλέπε τµήµα 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης). Γκανσικλοβίρη: µε βάση τα αποτελέσµατα µιας µελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόµατος µυκοφαινολάτης µοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώµενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρµακοκινητική του CellCept (βλέπε τµήµα 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης) και της γκανσικλοβίρης, αναµένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους µηχανισµούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσµα την αύξηση των συγκεντρώσεων της MPAG και της γκανσικλοβίρης. εν αναµένεται σηµαντική τροποποίηση στη φαρµακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης του CellCept. Σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία που λαµβάνουν ταυτόχρονα CellCept και γκανσικλοβίρη ή προφάρµακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Από στόµατος αντισυλληπτικά: οι φαρµακοκινητικές και φαρµακοδυναµικές ιδιότητες των από στόµατος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση CellCept (βλέπε επίσης τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Τριµεθοπρίµη/σουλφαµεθοξαζόλη: δεν παρατηρήθηκε καµία επίδραση στη βιοδιαθεσιµότητα του MPA. Τακρόλιµους: σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού: σταθεροποιηµένοι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και λαµβάνουν κυκλοσπορίνη και CellCept (1 g δύο φορές την ηµέρα) παρουσίασαν περίπου 30 % αύξηση της AUC του MPA στο πλάσµα και περίπου 20 % µείωση της AUC του MPAG στο πλάσµα όταν η κυκλοσπορίνη αντικαταστάθηκε µε τακρόλιµους. Η C max του MPA δεν επηρεάστηκε, ενώ η C max του MPAG µειώθηκε κατά περίπου 20 %. Ο µηχανισµός αυτού του ευρήµατος δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Η αυξηµένη έκκριση του MPAG µέσω της χολής συνοδευόµενη από την αυξηµένη εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA 5

6 µπορεί να είναι µερικώς υπεύθυνη για αυτό το εύρηµα, αφού η αύξηση της συγκέντρωσης του MPA που σχετίζεται µε τη χορήγηση του τακρόλιµους ήταν µεγαλύτερη στα τελευταία τµήµατα της γραφικής παράστασης συγκέντρωσης - χρόνου (4-12 ώρες µετά τη δόση). Μια άλλη µελέτη µε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού, έδειξε ότι η συγκέντρωση του τακρόλιµους δε φαίνεται να µεταβάλλεται από το CellCept. Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος: είναι διαθέσιµα πολύ περιορισµένα φαρµακοκινητικά δεδοµένα για την AUC της ΜΡΑ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος και ακολούθησαν θεραπεία µε CellCept σε συνδυασµό µε τακρόλιµους. Σε µια µελέτη που σχεδιάστηκε µε σκοπό την αξιολόγηση της επίδρασης του CellCept στη φαρµακοκινητική του τακρόλιµους σε σταθεροποιηµένους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιµους όταν χορηγήθηκαν επανειληµµένες δόσεις CellCept (1,5 g δύο φορές την ηµέρα) σε ασθενείς που λάµβαναν τακρόλιµους. Άλλες αλληλεπιδράσεις: ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσµα. Εποµένως, άλλα φάρµακα που είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση µπορεί να ανταγωνίζονται µε το MPAG και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσµα του MPAG ή του άλλου φαρµάκου που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση. Εµβόλια από ζώντες οργανισµούς: τα εµβόλια από ζώντες οργανισµούς δε θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς µε κατεσταλµένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώµατος σε άλλα εµβόλια µπορεί να είναι ελαττωµένη (βλέπε επίσης τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 4.6 Κύηση και γαλουχία Συνιστάται η αναβολή της έναρξης θεραπείας µε CellCept, µέχρις ότου ληφθεί αρνητικό αποτέλεσµα σε δοκιµασία κύησης. Πρέπει να χρησιµοποιείται αποτελεσµατική αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας µε CellCept, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συµβουλεύονται το γιατρό τους αµέσως, εάν προκύψει εγκυµοσύνη. Η χρήση του CellCept κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης δεν συνιστάται και θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο σε περιπτώσεις όπου δεν είναι διαθέσιµη καµία άλλη κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία. Το CellCept θα πρέπει να χρησιµοποιείται στις έγκυες γυναίκες µόνο εάν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόµενο κίνδυνο για το έµβρυο. εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του CellCept σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Έχει καταδειχθεί ότι η µυκοφαινολάτη µοφετίλ απεκκρίνεται στο γάλα επίµυων που θηλάζουν. εν είναι γνωστό εάν το φάρµακο αυτό απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχοµένου σοβαρών ανεπιθύµητων αντιδράσεων από τη µυκοφαινολάτη µοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, το CellCept αντενδείκνυται σε µητέρες που θηλάζουν (βλέπε τµήµα 4.3 Αντενδείξεις). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν διεξαχθεί ειδικές µελέτες. Η φαρµακοδυναµική εικόνα και οι αναφερθείσες ανεπιθύµητες αντιδράσεις υποδεικνύουν ότι κάποια τέτοια επίδραση δεν είναι πιθανή. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες καλύπτουν ανεπιθύµητες αντιδράσεις από κλινικές µελέτες: Οι κύριες ανεπιθύµητες αντιδράσεις που σχετίζονται µε τη χορήγηση του CellCept σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή περιλαµβάνουν διάρροια, λευκοπενία, σηψαιµία και έµετο, ενώ 6

7 υπάρχουν ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισµένων τύπων λοιµώξεων (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Κακοήθειες: Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιµοποιώντας συνδυασµούς φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένου του CellCept, διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεµφώµατα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρµατος (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, αναπτύχθηκε λεµφοϋπερπλαστική νόσος ή λέµφωµα σε ποσοστό 0,6 % των ασθενών που λάµβαναν CellCept (2 g ή 3 g ηµερησίως) σε συνδυασµό µε άλλα ανοσοκατασταλτικά. Καρκινώµατα του δέρµατος (εκτός µελανώµατος) εµφανίστηκαν στο 3,6 % των ασθενών, ενώ άλλοι τύποι κακοήθειας εµφανίστηκαν στο 1,1 % των ασθενών. εδοµένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και καρδιάς δεν απεκάλυψαν µη αναµενόµενες µεταβολές στη συχνότητα εµφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά µε τα δεδοµένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για διάστηµα ενός τουλάχιστον έτους, µικρότερο όµως των τριών ετών. Ευκαιριακές λοιµώξεις: Όλοι οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ευκαιριακών λοιµώξεων και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται µε το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, οι συχνότερα εµφανιζόµενες ευκαιριακές λοιµώξεις σε ασθενείς που λαµβάνουν CellCept (2 g ή 3 g ηµερησίως) µε άλλα ανοσοκατασταλτικά ήταν βλεννογονοδερµατική καντιντίαση, ιαιµία/σύνδροµο CMV (κυτταροµεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών µε ιαιµία/σύνδροµο CMV ήταν 13,5 %. Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): Σε µια κλινική µελέτη επί 92 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από 2 έως 18 ετών στους οποίους χορηγούνταν από στόµατος 600 mg/m 2 µυκοφαινολάτης µοφετίλ δύο φορές την ηµέρα, το είδος και η συχνότητα των ανεπιθύµητων ενεργειών ήταν γενικώς παρόµοια προς εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι λάµβαναν 1 g CellCept δύο φορές την ηµέρα. Πάντως τα ακόλουθα, σχετιζόµενα µε τη θεραπεία, ανεπιθύµητα συµβάµατα ήταν συχνότερα στον παιδιατρικό πληθυσµό, ιδιαίτερα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, συγκριτικά µε τους ενήλικες: διάρροια, σηψαιµία, λευκοπενία, αναιµία και λοίµωξη. Ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών): Οι ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών) µπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ανεπιθύµητων αντιδράσεων που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωµένοι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept ως µέρος µιας συνδυασµένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, µπορεί να διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης ορισµένων λοιµώξεων (συµπεριλαµβανοµένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταροµεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιµορραγίας και πνευµονικού οιδήµατος, σε σύγκριση µε νεότερα άτοµα. Άλλες ανεπιθύµητες αντιδράσεις: Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που πιθανόν ή δυνατόν να σχετίζονται µε το CellCept και αναφέρθηκαν σε ποσοστό > 10 % και σε ποσοστό 1 - < 10 % των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε CellCept στις ελεγχόµενες κλινικές µελέτες σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα. 7

8 Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις που Πιθανόν ή υνατόν να Σχετίζονται µε το CellCept και Αναφέρθηκαν σε Ασθενείς που Ακολούθησαν Αγωγή µε CellCept σε Συνδυασµό µε Κυκλοσπορίνη και Κορτικοστεροειδή κατά τη ιάρκεια των Κλινικών Νεφρικών, Καρδιακών και Ηπατικών Μελετών Σύστηµα του Οργανισµού Ανεπιθύµητες ενέργειες Οργανισµός ως σύνολο 10 % Σηψαιµία 1 - < 10 % Μονιλίαση, λοίµωξη, πυρετός, ρίγη, αίσθηµα κακουχίας, κεφαλαλγία, γριππώδες σύνδροµο, άλγος, εξασθένιση, απώλεια βάρους, οίδηµα Αίµα και λεµφοποιητικό 10 % Λευκοπενία, θροµβοπενία, αναιµία 1 - < 10 % Πανκυτταροπενία, λευκοκυττάρωση Νεφροί και ουρογεννητικό 10 % Φλεγµονή ουροφόρων οδών 1 - < 10 % Κολπική µονιλίαση, µη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αύξηση κρεατινίνης, αύξηση ουρίας αίµατος Καρδιαγγειακό 10 % < 10 % Υπόταση, υπέρταση, ταχυκαρδία, αγγειοδιαστολή Μεταβολισµός / θρέψη 10 % < 10 % Υπερκαλιαιµία, οξέωση, υποκαλιαιµία, υποµαγνησιαιµία, υπασβεστιαιµία, υπερχοληστερολαιµία, ουρική αρθρίτιδα, υπερλιπαιµία, αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης, υπεργλυκαιµία, υποφωσφαταιµία, υπερουριχαιµία, αύξηση γαλακτικής αφυδρογονάσης Γαστρεντερικό 10 % Μονιλίαση, έµετος, διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος 1 - < 10 % Γαστρεντερική αιµορραγία, περιτονίτιδα, γαστρικό έλκος, δωδεκαδακτυλικό έλκος, κολίτιδα, λοίµωξη, ειλεός, στοµατίτιδα, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, ανορεξία, οισοφαγίτιδα, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, µετεωρισµός, ερυγές Ήπαρ 10 % < 10 % Ηπατίτιδα, ίκτερος, χολερυθριναιµία, αύξηση των τιµών των ενζύµων Αναπνευστικό 10 % < 10 % Πνευµονία, λοίµωξη, µονιλίαση, δύσπνοια, παραρινοκολπίτιδα, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, υπεζωκοτική συλλογή, αύξηση βήχα, ρινίτιδα έρµα και εξαρτήµατα 10 % Απλός έρπης, έρπης ζωστήρ 1 - < 10 % Καρκίνωµα, µονιλίαση, µυκητιασική δερµατίτιδα, ακµή, εξάνθηµα, αλωπεκία, υπερτροφία, καλοήθης νεοπλασία Νευρικό 10 % < 10 % Σπασµοί, κατάθλιψη, σύγχυση, διέγερση, άγχος, υπερτονία, ζάλη, µη φυσιολογική σκέψη, τρόµος, παραισθησία, αϋπνία, υπνηλία Μυοσκελετικό 10 % < 10 % Μυασθένεια, αρθραλγία Ειδικές αισθήσεις 10 % < 10 % υσγευσία Σηµείωση: στις µελέτες φάσης III για την πρόληψη απόρριψης σε µεταµόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος, αντιµετωπίστηκαν 501 (2 g CellCept ηµερησίως), 289 (3 g CellCept ηµερησίως) και 277 (2 g ενδοφλεβίως / 3 g από στόµατος CellCept ηµερησίως) ασθενείς, αντιστοίχως. Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες καλύπτουν τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν µετά την κυκλοφορία του CellCept: Το είδος των ανεπιθύµητων αντιδράσεων του CellCept που αναφέρθηκαν µετά την κυκλοφορία του, είναι παρόµοιο εκείνων που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόµενες µελέτες σε µεταµοσχεύσεις νεφρού, καρδιάς και ήπατος. Ακολούθως περιγράφονται οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν 8

9 επιπλέον, µετά την κυκλοφορία. Γαστρεντερικό: κολίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης κολίτιδας από κυτταροµεγαλοϊό), παγκρεατίτιδα, µεµονωµένες περιπτώσεις ατροφίας της εντερικής λάχνης. ιαταραχές σχετιζόµενες µε την ανοσοκαταστολή: σοβαρές λοιµώξεις, απειλητικές για τη ζωή, συµπεριλαµβάνουσες µηνιγγίτιδα, λοιµώδη ενδοκαρδίτιδα, φυµατίωση και άτυπη µυκοβακτηριακή λοίµωξη. Έχουν αναφερθεί ορισµένα περιστατικά ακοκκιοκυτταραιµίας. Σε µερικούς ασθενείς έχει αναφερθεί ουδετεροπενία, ως εκ τούτου συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαµβάνουν CellCept (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Υπήρξαν µεµονωµένες αναφορές απλαστικής αναιµίας και καταστολής του µυελού των οστών σε ασθενείς που λάµβαναν CellCept, ορισµένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Υπερευαισθησία: έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο CellCept, συµπεριλαµβανοµένου αγγειοοιδήµατος και αναφυλαξίας. 4.9 Υπερδοσολογία Η εµπειρία από την υπερδοσολογία µε CellCept στους ανθρώπους είναι πολύ περιορισµένη. Τα συµβάµατα που έχουν ληφθεί από αναφορές υπερδοσολογίας εµπίπτουν στα πλαίσια της γνωστής εικόνας ασφάλειας του φαρµάκου. ε θα πρέπει να αναµένεται αποµάκρυνση κλινικώς σηµαντικών ποσοτήτων MPA ή MPAG µέσω αιµοκάθαρσης. Παρεµβαίνοντας στην εντεροηπατική κυκλοφορία του φαρµάκου, τα απολύµατα του χολικού οξέος, όπως η χολεστυραµίνη, µειώνουν την AUC της MPA. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικό, κωδικός ATC: L04AA06 Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ είναι ο 2-µορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, µη ανταγωνιστικός και αναστρέψιµος αναστολέας της αφυδρογονάσης της µονοφωσφορικής ινοσίνης και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωµάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεµφοκύτταρα εξαρτώνται άµεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασµό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων µπορούν να χρησιµοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεµφοκυττάρων απ ότι σε άλλους κυτταρικούς τύπους. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά την από στόµατος χορήγηση, η µυκοφαινολάτη µοφετίλ υφίσταται ταχεία και εκτεταµένη απορρόφηση και πλήρη µεταβολισµό πριν εισέλθει στη συστηµατική κυκλοφορία σε ενεργό µεταβολίτη, το ΜPA. Όπως αποδεικνύεται από την καταστολή της οξείας απόρριψης µετά από µεταµόσχευση νεφρού, η ανοσοκατασταλτική δράση του CellCept σχετίζεται µε τη συγκέντρωση του ΜΡΑ. H µέση βιοδιαθεσιµότητα της από στόµατος χορηγούµενης µυκοφαινολάτης µοφετίλ, σύµφωνα µε την AUC του MPA, είναι 94 % σε σχέση µε την ενδοφλέβια χορηγούµενη µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Η τροφή δεν είχε καµία επίδραση στο βαθµό απορρόφησης της µυκοφαινολάτης µοφετίλ (AUC του ΜΡΑ) που χορηγήθηκε σε δόσεις των 1,5 g δύο φορές την ηµέρα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική µεταµόσχευση. Πάντως, το C max του ΜΡΑ µειώθηκε κατά 40 % παρουσία τροφής. Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν είναι συστηµατικώς µετρήσιµη στο πλάσµα, µετά την από στόµατος χορήγηση. Σε κλινικώς σηµαντικές συγκεντρώσεις, το MPA δεσµεύεται σε ποσοστό 97 % µε τη λευκωµατίνη του πλάσµατος. Ως αποτέλεσµα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς 9

10 αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσµα σε περίπου 6-12 ώρες µετά τη δόση. Μία µείωση της AUC του MPA της τάξης του 40 % περίπου, σχετίζεται µε τη συγχορήγηση χολεστυραµίνης (4 g τρεις φορές την ηµέρα), γεγονός που αποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σηµαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Το MPA µεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση προς σχηµατισµό φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG), το οποίο είναι φαρµακολογικώς ανενεργό. Μια αµελητέα ποσότητα φαρµάκου αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα ούρα. Η από στόµατος χορήγηση ραδιοσεσηµασµένης µυκοφαινολάτης µοφετίλ έχει ως αποτέλεσµα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το µεγαλύτερο µέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG. Σε κλινικώς απαντώµενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν αποµακρύνονται µε αιµοκάθαρση. Πάντως, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσµα (> 100 µg/ml), αποµακρύνονται µικρές ποσότητες MPAG. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική µεταµόσχευση, και κατά την πρώιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση (< 40 ηµέρες µετά τη µεταµόσχευση), οι µέσες τιµές της AUC του ΜΡΑ ήταν περίπου 30 % χαµηλότερες και της C max περίπου 40 % χαµηλότερες σε σχέση µε αυτές που παρατηρήθηκαν κατά την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση (3-6 µήνες µετά). Νεφρική δυσλειτουργία: Σε µελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτοµα ανά οµάδα), η µέση τιµή της AUC του MPA στο πλάσµα που παρατηρήθηκε σε άτοµα µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθµός σπειραµατικής διήθησης < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) ήταν % υψηλότερη σε σχέση µε τις µέσες τιµές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτοµα ή σε άτοµα µε µικρότερου βαθµού νεφρική δυσλειτουργία. Πάντως, η µέση τιµή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτοµα µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ ότι σε άτοµα µε ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτοµα, σύµφωνα µε τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν µελετηθεί. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος. Επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος: Σε ασθενείς µε επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος µετά τη µεταµόσχευση, η µέση τιµή της AUC(0-12 ώρες) του MPA ήταν συγκρίσιµη µε αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς µετά τη µεταµόσχευση χωρίς επιβραδυµένη λειτουργία µοσχεύµατος. Η µέση τιµή της AUC(0-12 ώρες) του MPAG στο πλάσµα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ ότι σε µεταµοσχευµένους ασθενείς χωρίς επιβραδυµένη λειτουργία µοσχεύµατος. Σε ασθενείς µε επιβραδυµένη λειτουργία νεφρικού µοσχεύµατος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσµατος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσµα. Τροποποίηση της δόσης του CellCept δε φαίνεται να είναι απαραίτητη. Ηπατική δυσλειτουργία: Σε εθελοντές µε αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέµειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυµατική ηπατική νόσο. Τα αποτελέσµατα της ηπατικής νόσου στη διαδικασία αυτή πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριµένη νόσο. Πάντως, ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, µπορεί να επιδείξει ένα διαφορετικό αποτέλεσµα. Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): Οι φαρµακοκινητικές παράµετροι αξιολογήθηκαν σε 49 παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγούνταν από στόµατος 600 mg/m 2 µυκοφαινολάτης µοφετίλ δύο φορές την ηµέρα. Με τη δόση αυτή παρατηρήθηκαν τιµές AUC του MPA παρόµοιες µε εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και 10

11 λάµβαναν 1 g CellCept δύο φορές την ηµέρα κατά την πρώιµη και την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση. Οι τιµές AUC του MPA κατά την πρώιµη και την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση ήταν παρόµοιες µεταξύ των ηλικιακών οµάδων. Ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών): Η φαρµακοκινητική συµπεριφορά του CellCept σε ηλικιωµένους ασθενείς δεν έχει επίσηµα αξιολογηθεί. Από στόµατος αντισυλληπτικά: Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες των από στόµατος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση CellCept (βλέπε επίσης τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Μια µελέτη επί της συγχορήγησης CellCept (1 g δύο φορές την ηµέρα) και συνδυασµένων από στόµατος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,15 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 µη υποβληθείσες σε µεταµόσχευση γυναίκες (που δεν λάµβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόµενους εµµηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σηµαντική επίδραση του CellCept στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόµατος αντισυλληπτικών. Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σηµαντικά. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε πειραµατικά µοντέλα, η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν προκάλεσε την εµφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις µελέτες καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2-3 φορές τη συστηµατική έκθεση (AUC ή C max ) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού µε τη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα, και 1,3-2 φορές τη συστηµατική έκθεση (AUC ή C max ) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς µε τη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα. ύο γενοτοξικές µετρήσεις (in vitro µέτρηση λεµφώµατος µυός και in vivo µικροπυρηνική δοκιµασία σε µυελό οστών µυός) έδειξαν δυναµικό της µυκοφαινολάτης µοφετίλ για πρόκληση χρωµοσωµατικών εκτροπών. Τα αποτελέσµατα αυτά µπορεί να συσχετιστούν µε το φαρµακοδυναµικό τρόπο δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες in vitro δοκιµασίες για την ανίχνευση της µετάλλαξης των γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα. Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν είχε καµία επίδραση στη γονιµότητα των αρσενικών επίµυων, σε από στόµατος χορηγούµενες δόσεις έως και 20 mg kg -1 ηµέρα -1. Η συστηµατική έκθεση σ αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 µε 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και 1,3-2 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Σε µία µελέτη για τη γονιµότητα των θηλυκών και την αναπαραγωγή που διεξήχθη σε επίµυς, από στόµατος χορηγούµενες δόσεις των 4,5 mg kg -1 ηµέρα -1 προκάλεσαν δυσπλασίες (συµπεριλαµβανοµένων της ανοφθαλµίας, αγναθίας και του υδροκεφάλου) στην πρώτη γενεά απογόνων, απουσία τοξικότητας στη µητέρα. Η συστηµατική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Καµία επίδραση επί της γονιµότητας ή των παραµέτρων αναπαραγωγής δεν ήταν εµφανής στις µητέρες των ζώων, ή στην επακόλουθη γενιά. Σε µελέτες τερατογένεσης σε επίµυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδροµες κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίµυς στα 6 mg kg -1 ηµέρα -1 (συµπεριλαµβανοµένων της ανοφθαλµίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90 mg kg -1 ηµέρα -1 (συµπεριλαµβανοµένων καρδιαγγειακών και νεφρικών ανωµαλιών, όπως έκτοπο καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγµατοκήλη και οµφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη µητέρα. Η συστηµατική έκθεση σε αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναµη µε ή λιγότερη από 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη 11

12 συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα, για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία. Το αιµοποιητικό και λεµφικό σύστηµα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές µελέτες που διεξήχθησαν µε µυκοφαινολάτη µοφετίλ σε επίµυ, µυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηµατικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναµα µε ή µικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη δόση των 2 g/ηµέρα για αποδέκτες νεφρικού µοσχεύµατος. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε επίπεδα συστηµατικής έκθεσης ισοδύναµα µε ή µικρότερα από την κλινική έκθεση στις συνιστώµενες δόσεις. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που συµφωνούν µε την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηµατικής έκθεσης ισοδύναµα µε ή υψηλότερα από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της µη κλινικής τοξικότητας της µυκοφαινολάτης µοφετίλ φαίνεται να είναι σύµφωνη µε τα ανεπιθύµητα συµβάµατα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές µελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά µε τον πληθυσµό των ασθενών (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Τα έκδοχα των καψακίων CellCept είναι προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου, νατριούχος διασταυρούµενη καρµελλόζη, πολυβιδόνη (K-90) και στεατικό µαγνήσιο. Το κέλυφος του καψακίου περιέχει ζελατίνη, ινδικοκαρµίνιο (Ε132), κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172), ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172), διοξείδιο τιτανίου (Ε171), µαύρο οξείδιο σιδήρου (Ε172), υδροξείδιο καλίου και κόµµεα λάκκας. 6.2 Ασυµβατότητες εν έχει εφαρµογή. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη CellCept 250 mg καψάκια: 1 κουτί περιέχει 100 καψάκια (σε κυψέλες των 10 καψακίων) 1 κουτί περιέχει 300 καψάκια (σε κυψέλες των 10 καψακίων) 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη Επειδή η µυκοφαινολάτη µοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνο δράση σε επίµυς και κουνέλια, τα καψάκια CellCept δεν πρέπει να ανοίγονται ή να συνθλίβονται. Αποφύγετε την εισπνοή ή την απευθείας επαφή µε το δέρµα ή τους βλεννογόνους, της κόνεως που περιέχεται στα καψάκια CellCept. Εάν συµβεί τέτοια επαφή, πλύνετε πολύ καλά µε σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα µάτια µε καθαρό νερό. Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 12

13 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/001 CellCept EU/1/96/005/003 CellCept (100 καψάκια) (300 καψάκια) 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Φεβρουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 13

14 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο περιέχει το ισοδύναµο των 500 mg µυκοφαινολάτη µοφετίλ (ως άλας υδροχλωρίου). Για τα έκδοχα, βλ. τµήµα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση πρέπει να ανασυσταθεί και στη συνέχεια να αραιωθεί περαιτέρω µε διάλυµα γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση πριν τη χορήγηση στον ασθενή (βλέπε τµήµα 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη). 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση ενδείκνυται σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης µοσχεύµατος σε ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά ή ηπατικά µοσχεύµατα. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε CellCept θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευµένο προσωπικό, ειδικό στις µεταµοσχεύσεις. ΠΡΟΣΟΧΗ: ΤΟ ΕΝ ΟΦΛΕΒΙΟ IAΛYMA CELLCEPT ΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΠΟΤΕ ΝΑ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΕ ΤΑΧΕΙΑ Ή BOLUS ΕΝ ΟΦΛΕΒΙΑ ΕΝΕΣΗ. Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση είναι µια εναλλακτική φαρµακοτεχνική µορφή των από στόµατος µορφών του CellCept (καψάκια, δισκία και κόνις για πόσιµο εναιώρηµα) που µπορεί να χορηγηθεί για διάστηµα όχι µεγαλύτερο των 14 ηµερών. Η αρχική δόση του CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση θα πρέπει να χορηγείται εντός 24 ωρών από τη µεταµόσχευση. Μετά την ανασύσταση σε συγκέντρωση 6 mg/ml, το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση πρέπει να χορηγηθεί µε αργή ενδοφλέβια έγχυση µέσα σε διάστηµα 2 ωρών, µέσω περιφερικής ή κεντρικής φλέβας (βλέπε τµήµα 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη). Χρήση σε µεταµόσχευση νεφρού: η συνιστώµενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού είναι 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση). Χρήση σε µεταµόσχευση ήπατος: η συνιστώµενη δόση του CellCept για έγχυση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος είναι 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση). Η ενδοφλέβια χορήγηση CellCept θα πρέπει να συνεχίζεται για τις πρώτες 4 ηµέρες µετά τη µεταµόσχευση ήπατος, ενώ αµέσως µετά αρχίζει η από στόµατος χορήγηση CellCept, µόλις η τελευταία µπορεί να γίνει ανεκτή. Η συνιστώµενη δόση του από στόµατος χορηγούµενου CellCept σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την 14

15 ηµέρα (3 g ηµερήσια δόση). Παιδιατρική χρήση: η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του CellCept για έγχυση σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκµηριωθεί. εν υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακοκινητικά δεδοµένα του CellCept για έγχυση σε παιδιατρικούς ασθενείς µετά από µεταµόσχευση νεφρού. εν υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακοκινητικά δεδοµένα για παιδιατρικούς ασθενείς µετά από µεταµόσχευση ήπατος. Χρήση σε ηλικιωµένους ( 65 ετών): η συνιστώµενη δόση του 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωµένους. Χρήση σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας: σε ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθµός σπειραµατικής διήθησης < 25 ml min -1 1,73 m -2 ), θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις µεγαλύτερες από 1 g χορηγούµενες δύο φορές την ηµέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αµέσως µετά τη µεταµόσχευση. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. εν απαιτούνται ρυθµίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εµφανίζουν µετεγχειρητικά, επιβραδυµένη λειτουργία νεφρικού µοσχεύµατος (βλέπε τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία. Χρήση σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας: δεν απαιτείται καµία ρύθµιση της δόσης σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική παρεγχυµατική νόσο που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού. Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης: το MPA (µυκοφαινολικό οξύ) είναι ο ενεργός µεταβολίτης της µυκοφαινολάτης µοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού µοσχεύµατος δεν οδηγεί σε µεταβολές της φαρµακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται µείωση της δόσης ή διακοπή του CellCept. εν υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακοκινητικά δεδοµένα κατά την απόρριψη του ηπατικού µοσχεύµατος. 4.3 Αντενδείξεις Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο CellCept (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Εποµένως, το CellCept αντενδείκνυται σε ασθενείς µε υπερευαισθησία στη µυκοφαινολάτη µοφετίλ ή στο µυκοφαινολικό οξύ. Το CellCept αντενδείκνυται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία). Για πληροφορίες σχετικά µε τη χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης και για την αναγκαιότητα λήψης αντισυλληπτικών µέτρων βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιµοποιώντας συνδυασµούς φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένου του CellCept, διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεµφώµατα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρµατος (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο µε την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά µε τη χρήση κάποιου συγκεκριµένου παράγοντα. Σαν γενική συµβουλή και µε σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρµατος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιµοποιώντας αντηλιακή κρέµα µε υψηλό δείκτη προστασίας. Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αµέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίµωξης, µη αναµενόµενο µώλωπα, αιµορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση καταστολής του µυελού των οστών. Η υπερβολική καταστολή του ανοσοποιητικού συστήµατος αυξάνει την ευαισθησία σε λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένων ευκαιριακών λοιµώξεων, θανατηφόρων λοιµώξεων και σηψαιµίας (βλέπε 15

16 τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να ελέγχονται για ουδετεροπενία, η οποία µπορεί να σχετίζεται µε το ίδιο το CellCept, µε ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή, µε λοιµώξεις από ιούς ή µε κάποιο συνδυασµό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιµατολογικό έλεγχο µία φορά την εβδοµάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου µήνα, δύο φορές το µήνα κατά το δεύτερο και τρίτο µήνα της θεραπείας και στη συνέχεια µία φορά το µήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθµός ουδετερόφιλων < 1,3 x 10 3 /µl), πιθανόν να ενδείκνυται η διακοπή ή ο τερµατισµός της χορήγησης CellCept. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CellCept οι εµβολιασµοί µπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσµατικοί και ότι η χρήση εµβολίων από ζώντες εξασθενηµένους οργανισµούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Ο εµβολιασµός κατά του ιού της γρίππης µπορεί να είναι χρήσιµος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φάρµακο θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εµβολιασµούς κατά της γρίππης. Επειδή το CellCept έχει συσχετιστεί µε µια αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων συµβαµάτων από το πεπτικό σύστηµα, συµπεριλαµβανοµένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιµορραγίας και διάτρησης, θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήµατος. Το CellCept είναι ένας αναστολέας του ενζύµου αφυδρογονάση της µονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Θεωρητικά λοιπόν θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονοµική έλλειψη του ενζύµου φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase) όπως στο σύνδροµο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller. Συνιστάται να µη χορηγείται το CellCept ταυτόχρονα µε αζαθειοπρίνη, διότι µια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει µελετηθεί. Λαµβάνοντας υπόψη τη σηµαντική µείωση της AUC του MPA από τη χολεστυραµίνη, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση του CellCept µε φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του CellCept. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του CellCept αναµένεται η εντεροηπατική επανακυκλοφορία σε κάποιο βαθµό. εν έχει τεκµηριωθεί η ωφέλεια σε σχέση µε τον κίνδυνο της µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε συνδυασµό µε το τακρόλιµους (βλέπε επίσης τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Ακυκλoβίρη: υψηλότερες συγκεντρώσεις MPAG και ακυκλοβίρης στο πλάσµα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η µυκοφαινολάτη µοφετίλ µαζί µε ακυκλοβίρη σε σύγκριση µε τη χορήγηση του κάθε φαρµάκου χωριστά. Οι µεταβολές της φαρµακοκινητικής του MPAG (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δε θεωρούνται κλινικώς σηµαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσµα αυξάνονται µε την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το ενδεχόµενο να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και µπορεί να σηµειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο φαρµάκων. Χολεστυραµίνη: µετά τη χορήγηση από το στόµα εφάπαξ δόσης 1,5 g µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτοµα, τα οποία προηγουµένως είχαν ακολουθήσει αγωγή µε 4 g χολεστυραµίνης τρεις φορές την ηµέρα για 4 ηµέρες, υπήρξε µία κατά 40 % µείωση της AUC του MPA (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας µείωσης της αποτελεσµατικότητας του CellCept. 16

17 Φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία: θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του CellCept. Κυκλοσπορίνη Α: η φαρµακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α δεν επηρεάστηκε από τη µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Σε αρκετές µελέτες έχει καταδειχθεί πως η κυκλοσπορίνη A µειώνει τα επίπεδα της AUC του MPA στο πλάσµα κατά %, πιθανώς ως αποτέλεσµα αναστολής της χολικής έκκρισης µε την επακόλουθη µείωση της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Ωστόσο, επειδή οι µελέτες αποτελεσµατικότητας διεξήχθησαν χρησιµοποιώντας CellCept σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη A και κορτικοστεροειδή, τα ευρήµατα αυτά δεν επηρεάζουν τις συνιστώµενες δοσολογικές απαιτήσεις (βλέπε τµήµα 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης). Γκανσικλοβίρη: µε βάση τα αποτελέσµατα µιας µελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόµατος µυκοφαινολάτης µοφετίλ και της ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώµενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρµακοκινητική του CellCept (βλέπε τµήµα 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης) και της γκανσικλοβίρης, αναµένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους µηχανισµούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσµα την αύξηση των συγκεντρώσεων της MPAG και της γκανσικλοβίρης. εν αναµένεται σηµαντική τροποποίηση στη φαρµακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης του CellCept. Σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία που λαµβάνουν ταυτόχρονα CellCept και γκανσικλοβίρη ή προφάρµακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Από στόµατος αντισυλληπτικά: οι φαρµακοκινητικές και φαρµακοδυναµικές ιδιότητες των από στόµατος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση CellCept (βλέπε επίσης τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Τριµεθοπρίµη/σουλφαµεθοξαζόλη: δεν παρατηρήθηκε καµία επίδραση στη βιοδιαθεσιµότητα του MPA. Τακρόλιµους: σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού: σταθεροποιηµένοι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και λαµβάνουν κυκλοσπορίνη και CellCept (1 g δύο φορές την ηµέρα) παρουσίασαν περίπου 30 % αύξηση της AUC του MPA στο πλάσµα και περίπου 20 % µείωση της AUC του MPAG στο πλάσµα όταν η κυκλοσπορίνη αντικαταστάθηκε µε τακρόλιµους. Η C max του MPA δεν επηρεάστηκε, ενώ η C max του MPAG µειώθηκε κατά περίπου 20 %. Ο µηχανισµός αυτού του ευρήµατος δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Η αυξηµένη έκκριση του MPAG µέσω της χολής συνοδευόµενη από την αυξηµένη εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA µπορεί να είναι µερικώς υπεύθυνη για αυτό το εύρηµα, αφού η αύξηση της συγκέντρωσης του MPA που σχετίζεται µε τη χορήγηση του τακρόλιµους ήταν µεγαλύτερη στα τελευταία τµήµατα της γραφικής παράστασης συγκέντρωσης - χρόνου (4-12 ώρες µετά τη δόση). Μια άλλη µελέτη µε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού, έδειξε ότι η συγκέντρωση του τακρόλιµους δε φαίνεται να µεταβάλλεται από το CellCept. Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος: είναι διαθέσιµα πολύ περιορισµένα φαρµακοκινητικά δεδοµένα για την AUC της ΜΡΑ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος και ακολούθησαν θεραπεία µε CellCept σε συνδυασµό µε τακρόλιµους. Σε µια µελέτη που σχεδιάστηκε µε σκοπό την αξιολόγηση της επίδρασης του CellCept στη φαρµακοκινητική του τακρόλιµους σε σταθεροποιηµένους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιµους όταν χορηγήθηκαν επανειληµµένες δόσεις CellCept (1,5 g δύο φορές την ηµέρα) σε ασθενείς που λάµβαναν τακρόλιµους. Άλλες αλληλεπιδράσεις: ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσµα. Εποµένως, άλλα φάρµακα που 17

18 είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση µπορεί να ανταγωνίζονται µε το MPAG και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσµα του MPAG ή του άλλου φαρµάκου που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση. Εµβόλια από ζώντες οργανισµούς: τα εµβόλια από ζώντες οργανισµούς δε θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς µε κατεσταλµένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώµατος σε άλλα εµβόλια µπορεί να είναι ελαττωµένη (βλέπε επίσης τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 4.6 Κύηση και γαλουχία Συνιστάται η αναβολή της έναρξης θεραπείας µε CellCept, µέχρις ότου ληφθεί αρνητικό αποτέλεσµα σε δοκιµασία κύησης. Πρέπει να χρησιµοποιείται αποτελεσµατική αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας µε CellCept, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συµβουλεύονται το γιατρό τους αµέσως, εάν προκύψει εγκυµοσύνη. Η χρήση του CellCept κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης δεν συνιστάται και θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο σε περιπτώσεις όπου δεν είναι διαθέσιµη καµία άλλη κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία. Το CellCept θα πρέπει να χρησιµοποιείται στις έγκυες γυναίκες µόνο εάν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόµενο κίνδυνο για το έµβρυο. εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του CellCept σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Έχει καταδειχθεί ότι η µυκοφαινολάτη µοφετίλ απεκκρίνεται στο γάλα επίµυων που θηλάζουν. εν είναι γνωστό εάν το φάρµακο αυτό απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχοµένου σοβαρών ανεπιθύµητων αντιδράσεων από τη µυκοφαινολάτη µοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, το CellCept αντενδείκνυται σε µητέρες που θηλάζουν (βλέπε τµήµα 4.3 Αντενδείξεις). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν διεξαχθεί ειδικές µελέτες. Η φαρµακοδυναµική εικόνα και οι αναφερθείσες ανεπιθύµητες αντιδράσεις υποδεικνύουν ότι κάποια τέτοια επίδραση δεν είναι πιθανή. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες καλύπτουν ανεπιθύµητες αντιδράσεις από κλινικές µελέτες: Οι κύριες ανεπιθύµητες αντιδράσεις που σχετίζονται µε τη χορήγηση του CellCept σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή περιλαµβάνουν διάρροια, λευκοπενία, σηψαιµία και έµετο, ενώ υπάρχουν ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισµένων τύπων λοιµώξεων (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η εικόνα των ανεπιθύµητων αντιδράσεων που σχετίζονται µε τη χορήγηση CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση έχει βρεθεί ότι είναι παρόµοια µε αυτή που παρατηρήθηκε µετά την από στόµατος χορήγηση. Κακοήθειες: Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιµοποιώντας συνδυασµούς φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένου του CellCept, διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεµφώµατα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρµατος (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, αναπτύχθηκε λεµφοϋπερπλαστική νόσος ή λέµφωµα σε ποσοστό 0,6 % των ασθενών που λάµβαναν CellCept (2 g ή 3 g ηµερησίως) σε συνδυασµό µε άλλα ανοσοκατασταλτικά. Καρκινώµατα του δέρµατος (εκτός µελανώµατος) εµφανίστηκαν στο 3,6 % των ασθενών, ενώ άλλοι τύποι κακοήθειας εµφανίστηκαν στο 18

19 1,1 % των ασθενών. εδοµένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και καρδιάς δεν απεκάλυψαν µη αναµενόµενες µεταβολές στη συχνότητα εµφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά µε τα δεδοµένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για διάστηµα ενός τουλάχιστον έτους, µικρότερο όµως των τριών ετών. Ευκαιριακές λοιµώξεις: Όλοι οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ευκαιριακών λοιµώξεων και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται µε το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, οι συχνότερα εµφανιζόµενες ευκαιριακές λοιµώξεις σε ασθενείς που λαµβάνουν CellCept (2 g ή 3 g ηµερησίως) µε άλλα ανοσοκατασταλτικά ήταν βλεννογονοδερµατική καντιντίαση, ιαιµία/σύνδροµο CMV (κυτταροµεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών µε ιαιµία/σύνδροµο CMV ήταν 13,5 %. Ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών): Οι ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών) µπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ανεπιθύµητων αντιδράσεων που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωµένοι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept ως µέρος µιας συνδυασµένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, µπορεί να διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης ορισµένων λοιµώξεων (συµπεριλαµβανοµένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταροµεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιµορραγίας και πνευµονικού οιδήµατος, σε σύγκριση µε νεότερα άτοµα. Άλλες ανεπιθύµητες αντιδράσεις: Τα παρακάτω δεδοµένα αναφέρονται στη σχετιζόµενη µε την ασφάλεια εµπειρία που έχει αποκτηθεί µε το από στόµατος χορηγούµενο CellCept σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού. Τα στοιχεία για τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος βασίζονται στην ενδοφλέβια χορήγηση CellCept για διάστηµα έως 14 ηµερών και στην εν συνεχεία από στόµατος χορήγηση. Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που πιθανόν ή δυνατόν να σχετίζονται µε το CellCept και αναφέρθηκαν σε ποσοστό > 10 % και σε ποσοστό 1 - < 10 % των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε CellCept στις ελεγχόµενες κλινικές µελέτες σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g) και ήπατος παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα. Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις που Πιθανόν ή υνατόν να Σχετίζονται µε το CellCept και Αναφέρθηκαν σε Ασθενείς που Ακολούθησαν Αγωγή µε CellCept σε Συνδυασµό µε Κυκλοσπορίνη και Κορτικοστεροειδή κατά τη ιάρκεια των Κλινικών Νεφρικών και Ηπατικών Μελετών Σύστηµα του Οργανισµού Ανεπιθύµητες ενέργειες Οργανισµός ως σύνολο 10 % Σηψαιµία 1 - < 10 % Μονιλίαση, λοίµωξη, πυρετός, ρίγη, αίσθηµα κακουχίας, κεφαλαλγία, γριππώδες σύνδροµο, άλγος, εξασθένιση, απώλεια βάρους, οίδηµα Αίµα και λεµφοποιητικό 10 % Λευκοπενία, θροµβοπενία, αναιµία 1 - < 10 % Πανκυτταροπενία, λευκοκυττάρωση Νεφροί και ουρογεννητικό 10 % Φλεγµονή ουροφόρων οδών 1 - < 10 % Κολπική µονιλίαση, µη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αύξηση κρεατινίνης Καρδιαγγειακό 10 % < 10 % Υπόταση, υπέρταση, ταχυκαρδία Μεταβολισµός / θρέψη 10 % - 19

20 Σύστηµα του Οργανισµού Ανεπιθύµητες ενέργειες 1 - < 10 % Υπερκαλιαιµία, οξέωση, υποκαλιαιµία, υποµαγνησιαιµία, υπασβεστιαιµία, υπερχοληστερολαιµία, υπερλιπαιµία, αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης, υπεργλυκαιµία, υποφωσφαταιµία, αύξηση γαλακτικής αφυδρογονάσης Γαστρεντερικό 10 % Μονιλίαση, έµετος, διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος 1 - < 10 % Γαστρεντερική αιµορραγία, περιτονίτιδα, γαστρικό έλκος, δωδεκαδακτυλικό έλκος, κολίτιδα, λοίµωξη, ειλεός, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, ανορεξία, οισοφαγίτιδα, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, µετεωρισµός, στοµατίτιδα Ήπαρ 10 % < 10 % Ηπατίτιδα, αύξηση των τιµών των ενζύµων Αναπνευστικό 10 % < 10 % Πνευµονία, λοίµωξη, µονιλίαση, δύσπνοια, παραρινοκολπίτιδα, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, υπεζωκοτική συλλογή, αύξηση βήχα, ρινίτιδα έρµα και εξαρτήµατα 10 % Απλός έρπης, έρπης ζωστήρ 1 - < 10 % Καρκίνωµα, µυκητιασική δερµατίτιδα, ακµή, εξάνθηµα, αλωπεκία, καλοήθης νεοπλασία Νευρικό 10 % < 10 % Σπασµοί, κατάθλιψη, υπερτονία, µη φυσιολογική σκέψη, τρόµος, παραισθησία, αϋπνία, υπνηλία Μυοσκελετικό 10 % < 10 % Αρθραλγία Σηµείωση: στις µελέτες φάσης III για την πρόληψη απόρριψης σε µεταµόσχευση νεφρού και ήπατος, αντιµετωπίστηκαν 501 (2 g CellCept ηµερησίως) και 277 (2 g ενδοφλεβίως / 3 g από στόµατος CellCept ηµερησίως) ασθενείς, αντιστοίχως. Ανεπιθύµητες αντιδράσεις που µπορούν να αποδοθούν στην περιφερική φλεβική έγχυση και παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 4 % των ασθενών που λάµβαναν CellCept 500 mg κόνι για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση ήταν φλεβίτιδα και θρόµβωση. Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες καλύπτουν τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν µετά την κυκλοφορία του CellCept: Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις του CellCept που αναφέρθηκαν µετά την κυκλοφορία του, είναι παρόµοιες µε εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόµενες µελέτες σε µεταµοσχεύσεις νεφρού και ήπατος. Ακολούθως περιγράφονται οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν επιπλέον, κατά την εµπειρία που αποκτήθηκε µετά την κυκλοφορία του CellCept. Γαστρεντερικό: κολίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης κολίτιδας από κυτταροµεγαλοϊό), παγκρεατίτιδα, µεµονωµένες περιπτώσεις ατροφίας της εντερικής λάχνης. ιαταραχές σχετιζόµενες µε την ανοσοκαταστολή: σοβαρές λοιµώξεις, απειλητικές για τη ζωή, συµπεριλαµβάνουσες µηνιγγίτιδα, λοιµώδη ενδοκαρδίτιδα, φυµατίωση και άτυπη µυκοβακτηριακή λοίµωξη. Έχουν αναφερθεί ορισµένα περιστατικά ακοκκιοκυτταραιµίας. Σε µερικούς ασθενείς έχει αναφερθεί ουδετεροπενία, ως εκ τούτου συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαµβάνουν CellCept (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Υπήρξαν µεµονωµένες αναφορές απλαστικής αναιµίας και καταστολής του µυελού των οστών σε ασθενείς που λάµβαναν CellCept, ορισµένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Υπερευαισθησία: έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο CellCept, συµπεριλαµβανοµένου αγγειοοιδήµατος και αναφυλαξίας. 4.9 Υπερδοσολογία Η εµπειρία από την υπερδοσολογία µε CellCept στους ανθρώπους είναι πολύ περιορισµένη. Τα 20

21 συµβάµατα που έχουν ληφθεί από αναφορές υπερδοσολογίας εµπίπτουν στα πλαίσια της γνωστής εικόνας ασφάλειας του φαρµάκου. ε θα πρέπει να αναµένεται αποµάκρυνση κλινικώς σηµαντικών ποσοτήτων MPA ή MPAG µέσω αιµοκάθαρσης. Παρεµβαίνοντας στην εντεροηπατική κυκλοφορία του φαρµάκου, τα απολύµατα του χολικού οξέος, όπως η χολεστυραµίνη, µειώνουν την AUC της MPA. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικό, κωδικός ATC: L04AΑ06 Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ είναι ο 2-µορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, µη ανταγωνιστικός και αναστρέψιµος αναστολέας της αφυδρογονάσης της µονοφωσφορικής ινοσίνης και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωµάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεµφοκύτταρα εξαρτώνται άµεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασµό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων µπορούν να χρησιµοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεµφοκυττάρων απ ότι σε άλλους κυτταρικούς τύπους. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η µυκοφαινολάτη µοφετίλ υφίσταται ταχύ και πλήρη µεταβολισµό σε ενεργό µεταβολίτη, το ΜPA. Το MPA σε κλινικώς σηµαντικές συγκεντρώσεις, είναι κατά 97 % δεσµευµένο µε τη λευκωµατίνη του πλάσµατος. Το αρχικό φάρµακο µυκοφαινολάτη µοφετίλ µπορεί να µετρηθεί συστηµατικά κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας έγχυσης. Ωστόσο, µετά την από στόµατος χορήγηση είναι κάτω από το όριο ανίχνευσης (0,4 µg/ml). Ως αποτέλεσµα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσµα σε περίπου 6-12 ώρες µετά τη δόση. Μία µείωση της AUC του MPA της τάξης του 40 % περίπου, σχετίζεται µε τη συγχορήγηση χολεστυραµίνης (4 g τρεις φορές την ηµέρα), γεγονός που αποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σηµαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Το MPA µεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση για να σχηµατίσει το φαινολικό γλυκουρονίδιο του MPA (MPAG), το οποίο δεν είναι φαρµακολογικά ενεργό. Μια αµελητέα ποσότητα φαρµάκου αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα ούρα. Η από στόµατος χορήγηση ραδιοσεσηµασµένης µυκοφαινολάτης µοφετίλ έχει ως αποτέλεσµα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το µεγαλύτερο µέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG. Σε κλινικώς απαντώµενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν αποµακρύνονται µε αιµοκάθαρση. Πάντως, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσµα (> 100 µg/ml), αποµακρύνονται µικρές ποσότητες MPAG. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική µεταµόσχευση, και κατά την πρώιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση (< 40 ηµέρες µετά τη µεταµόσχευση), οι µέσες τιµές της AUC του ΜΡΑ ήταν περίπου 30 % χαµηλότερες και της C max περίπου 40 % χαµηλότερες σε σχέση µε αυτές που παρατηρήθηκαν κατά την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση (3-6 µήνες µετά). Την περίοδο αµέσως µετά τη µεταµόσχευση οι τιµές της AUC του MPA που παρατηρήθηκαν µετά από χορήγηση 1 g ενδοφλέβιου CellCept δύο φορές την ηµέρα σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού ήταν συγκρίσιµες µε αυτές που παρατηρήθηκαν µετά την από στόµατος χορήγηση 1 g CellCept δύο φορές την ηµέρα. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος, η 21

22 χορήγηση 1 g ενδοφλέβιου CellCept δύο φορές την ηµέρα ακολουθούµενη από 1,5 g από στόµατος χορηγούµενου CellCept δύο φορές την ηµέρα, οδήγησε σε τιµές AUC της ΜΡΑ παρόµοιες µε αυτές που εµφανίστηκαν σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγήθηκε 1 g CellCept δύο φορές την ηµέρα. Νεφρική δυσλειτουργία: Σε µελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτοµα ανά οµάδα) η µέση τιµή της AUC του MPA στο πλάσµα σε άτοµα µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθµός σπειραµατικής διήθησης < 25 ml min -1 1,73 m -2 ), ήταν % υψηλότερη σε σχέση µε τις µέσες τιµές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτοµα ή σε άτοµα µε µικρότερου βαθµού νεφρική δυσλειτουργία. Πάντως, η µέση τιµή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτοµα µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ ότι σε άτοµα µε ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτοµα, σύµφωνα µε τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν µελετηθεί. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία. Επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος: Σε ασθενείς µε επιβραδυµένη λειτουργία νεφρικού µοσχεύµατος µετά τη µεταµόσχευση, η µέση τιµή της AUC(0-12 ώρες) του MPA ήταν συγκρίσιµη µε αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς µετά τη µεταµόσχευση χωρίς επιβραδυµένη λειτουργία µοσχεύµατος. Η µέση τιµή της AUC(0-12 ώρες) του MPAG στο πλάσµα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ ότι σε µεταµοσχευµένους ασθενείς χωρίς επιβραδυµένη λειτουργία µοσχεύµατος. Σε ασθενείς µε επιβραδυµένη λειτουργία νεφρικού µοσχεύµατος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσµατος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσµα. Τροποποίηση της δόσης του CellCept δε φαίνεται να είναι απαραίτητη. Ηπατική δυσλειτουργία: Σε εθελοντές µε αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέµειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυµατική ηπατική νόσο. Τα αποτελέσµατα της ηπατικής νόσου στη διαδικασία αυτή πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριµένη νόσο. Πάντως, ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, µπορεί να επιδείξει ένα διαφορετικό αποτέλεσµα. Ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών): Η φαρµακοκινητική συµπεριφορά του CellCept σε ηλικιωµένους ασθενείς δεν έχει επίσηµα αξιολογηθεί. Από στόµατος αντισυλληπτικά: Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες των από στόµατος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση CellCept (βλέπε επίσης τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Μια µελέτη επί της συγχορήγησης CellCept (1 g δύο φορές την ηµέρα) και συνδυασµένων από στόµατος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,15 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 µη υποβληθείσες σε µεταµόσχευση γυναίκες (που δεν λάµβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόµενους εµµηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σηµαντική επίδραση του CellCept στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόµατος αντισυλληπτικών. Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σηµαντικά. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε πειραµατικά µοντέλα, η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν προκάλεσε την εµφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις µελέτες καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2-3 φορές τη συστηµατική έκθεση (AUC ή C max ) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού µε τη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα. 22

23 ύο γενοτοξικές µετρήσεις (in vitro µέτρηση λεµφώµατος µυός και in vivo µικροπυρηνική δοκιµασία σε µυελό οστών µυός) έδειξαν δυναµικό της µυκοφαινολάτης µοφετίλ για πρόκληση χρωµοσωµατικών εκτροπών. Τα αποτελέσµατα αυτά µπορεί να συσχετιστούν µε το φαρµακοδυναµικό τρόπο δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες in vitro δοκιµασίες για την ανίχνευση της µετάλλαξης των γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα. Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν είχε καµία επίδραση στη γονιµότητα των αρσενικών επίµυων, σε από στόµατος χορηγούµενες δόσεις έως και 20 mg kg -1 ηµέρα -1. Η συστηµατική έκθεση σ αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 µε 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα. Σε µία µελέτη για τη γονιµότητα των θηλυκών και την αναπαραγωγή που διεξήχθη σε επίµυς, από στόµατος χορηγούµενες δόσεις των 4,5 mg kg -1 ηµέρα -1 προκάλεσαν δυσπλασίες (συµπεριλαµβανοµένων της ανοφθαλµίας, αγναθίας και του υδροκεφάλου) στην πρώτη γενεά απογόνων, απουσία τοξικότητας στη µητέρα. Η συστηµατική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα. Καµία επίδραση επί της γονιµότητας ή των παραµέτρων αναπαραγωγής δεν ήταν εµφανής στις µητέρες των ζώων, ή στην επακόλουθη γενιά. Σε µελέτες τερατογένεσης σε επίµυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδροµες κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίµυς στα 6 mg kg -1 ηµέρα- 1 (συµπεριλαµβανοµένων της ανοφθαλµίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90 mg kg -1 ηµέρα -1 (συµπεριλαµβανοµένων καρδιαγγειακών και νεφρικών ανωµαλιών, όπως έκτοπο καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγµατοκήλη και οµφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη µητέρα. Η συστηµατική έκθεση σε αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναµη µε ή λιγότερη από 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα. Βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία. Το αιµοποιητικό και λεµφικό σύστηµα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές µελέτες που διεξήχθησαν µε µυκοφαινολάτη µοφετίλ σε επίµυ, µυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηµατικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναµα µε ή µικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη δόση των 2 g/ηµέρα. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε επίπεδα συστηµατικής έκθεσης ισοδύναµα µε ή µικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη δόση. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που συµφωνούν µε την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηµατικής έκθεσης ισοδύναµα µε ή υψηλότερα από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της µη κλινικής τοξικότητας της µυκοφαινολάτης µοφετίλ φαίνεται να είναι σύµφωνη µε τα ανεπιθύµητα συµβάµατα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές µελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά µε τον πληθυσµό των ασθενών (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πολυσορβικό 80, κιτρικό οξύ, υδροχλωρικό οξύ και χλωριούχο νάτριο. 6.2 Ασυµβατότητες Το διάλυµα του CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση δε θα πρέπει να αναµιγνύεται ή να χορηγείται ταυτόχρονα µέσω του ίδιου καθετήρα µε άλλα ενδοφλέβια φάρµακα ή άλλα πρόσθετα διαλύµατα έγχυσης. Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στο τµήµα

24 6.3 ιάρκεια ζωής Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση: 3 χρόνια Ανασυσταµένο διάλυµα και διάλυµα έγχυσης: αν το διάλυµα έγχυσης δεν παρασκευαστεί αµέσως πριν τη χορήγηση, η έναρξη της χορήγησης του διαλύµατος έγχυσης θα πρέπει να γίνει µέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση και αραίωση του φαρµακευτικού προϊόντος. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση: Μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C. Ανασυσταµένο διάλυµα και διάλυµα έγχυσης: Φυλάσσονται σε θερµοκρασία o C. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδια 20 ml από διαφανές γυαλί τύπου Ι µε γκρίζο πώµα εισχώρησης από ελαστικό βουτύλιο και πώµα ασφαλείας αλουµινίου µε πλαστικό κάλυµµα (τύπου flip-off). Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 4 φιαλίδια. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη Παρασκευή του διαλύµατος έγχυσης (6 mg/ml) Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση δεν περιέχει κανένα αντιµικροβιακό συντηρητικό. Για το λόγο αυτό η ανασύσταση και η αραίωση του προϊόντος πρέπει να γίνεται κάτω από άσηπτες συνθήκες. Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση πρέπει να παρασκευαστεί σε δύο βήµατα: το πρώτο βήµα είναι η ανασύσταση µε διάλυµα γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση και το δεύτερο βήµα είναι η αραίωση µε διάλυµα γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση. Παρακάτω δίνεται λεπτοµερής περιγραφή της παρασκευής: Βήµα 1 α. ύο φιαλίδια του CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση χρησιµοποιούνται για την παρασκευή µιας δόσης 1 g. H ανασύσταση του περιεχοµένου κάθε φιαλιδίου γίνεται µε ένεση 14 ml διαλύµατος γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση. β. Ανακινήστε απαλά το φιαλίδιο για να διαλυθεί το φάρµακο, το οποίο αποδίδει ένα ελαφρά κίτρινο διάλυµα. γ. Ελέγξτε το προκύπτον διάλυµα για αιωρούµενα σωµατίδια και αλλοίωση του χρώµατος πριν την περαιτέρω αραίωση. Πετάξτε το φιαλίδιο αν παρατηρηθούν αιωρούµενα σωµατίδια ή αλλοίωση του χρώµατος. Βήµα 2 α. ιαλύστε περαιτέρω το περιεχόµενο των δύο ανασυσταµένων φιαλιδίων (περίπου 2 x 15 ml) σε 140 ml διαλύµατος γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση. Η τελική συγκέντρωση του διαλύµατος είναι 6 mg/ml µυκοφαινολάτη µοφετίλ. β. Ελέγξτε το διάλυµα έγχυσης για αιωρούµενα σωµατίδια ή αλλοίωση του χρώµατος. Πετάξτε το φιαλίδιο αν παρατηρηθούν αιωρούµενα σωµατίδια ή αλλοίωση του χρώµατος. Εάν το διάλυµα έγχυσης δεν παρασκευαστεί αµέσως πριν τη χορήγηση, η έναρξη της χορήγησης του διαλύµατος έγχυσης θα πρέπει να γίνει µέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση και αραίωση του φαρµάκου. ιατηρήστε τα διαλύµατα σε θερµοκρασία o C. 24

25 Επειδή η µυκοφαινολάτη µοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνο δράση σε επίµυς και κουνέλια, αποφύγετε την απευθείας επαφή µε το δέρµα ή τους βλεννογόνους των παρασκευασµένων διαλυµάτων του CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Εάν συµβεί τέτοια επαφή, πλύνετε πολύ καλά µε σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα µάτια µε καθαρό νερό. Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/005 CellCept (4 φιαλίδια) 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Φεβρουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 25

26 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιάλη περιέχει 35 g µυκοφαινολάτη µοφετίλ σε 110 g κόνεως για πόσιµο εναιώρηµα. 5 ml ανασυσταµένου εναιωρήµατος περιέχουν 1 g µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Για τα έκδοχα, βλ. τµήµα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για πόσιµο εναιώρηµα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα ενδείκνυται σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης µοσχεύµατος σε ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά, καρδιακά ή ηπατικά µοσχεύµατα. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε CellCept θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευµένο προσωπικό, ειδικό στις µεταµοσχεύσεις. Χρήση σε µεταµόσχευση νεφρού: Ενήλικες: η από στόµατος χορήγηση CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα θα πρέπει να αρχίζει εντός 72 ωρών από τη µεταµόσχευση. Η συνιστώµενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού είναι 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση), δηλαδή 5 ml πόσιµο εναιώρηµα δύο φορές την ηµέρα. Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): η συνιστώµενη δόση CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα είναι 600 mg/m 2 χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (έως το πολύ 2 g/10 ml πόσιµο εναιώρηµα την ηµέρα). Επειδή κάποιες ανεπιθύµητες αντιδράσεις λαµβάνουν χώρα µε αυξηµένη συχνότητα στην ηλικιακή αυτή οµάδα (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες) συγκριτικά µε τους ενήλικες, µπορεί να απαιτηθεί παροδική µείωση ή διακοπή της δόσης. Θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη οι σχετικοί κλινικοί παράγοντες συµπεριλαµβανοµένης της βαρύτητας της αντίδρασης. Παιδιά (< 2 ετών): τα δεδοµένα σχετικά µε την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι περιορισµένα. Τούτα είναι ανεπαρκή για την υπόδειξη συνιστώµενης δοσολογίας, ως εκ τούτου δε συνιστάται η χρήση του προϊόντος σε αυτή την ηλικιακή οµάδα. Χρήση σε µεταµόσχευση καρδιάς: Ενήλικες: η από στόµατος χορήγηση CellCept θα πρέπει να αρχίζει εντός 5 ηµερών από τη µεταµόσχευση. Η συνιστώµενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς είναι 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (3 g ηµερήσια δόση). Παιδιά: δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. 26

27 Χρήση σε µεταµόσχευση ήπατος: Ενήλικες: θα πρέπει να χορηγείται CellCept ενδοφλεβίως για τις πρώτες 4 ηµέρες µετά τη µεταµόσχευση ήπατος. Αµέσως µετά, χορηγείται CellCept από στόµατος, µόλις αυτό µπορεί να γίνει ανεκτό. Η από στόµατος συνιστώµενη δόση για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (3 g ηµερήσια δόση). Παιδιά: δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος. Χρήση σε ηλικιωµένους ( 65 ετών): η συνιστώµενη δόση του 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και του 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωµένους. Χρήση σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας: σε ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθµός σπειραµατικής διήθησης < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις µεγαλύτερες από 1 g χορηγούµενες δύο φορές την ηµέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αµέσως µετά τη µεταµόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. εν απαιτούνται ρυθµίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εµφανίζουν µετεγχειρητικά, επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος (βλέπε τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για τους ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος. Χρήση σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας: δεν απαιτείται καµία ρύθµιση της δόσης σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική παρεγχυµατική νόσο που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για τους ασθενείς µε σοβαρή ηπατική παρεγχυµατική νόσο που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης: το MPA (µυκοφαινολικό οξύ) είναι ο ενεργός µεταβολίτης της µυκοφαινολάτης µοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού µοσχεύµατος δεν οδηγεί σε µεταβολές της φαρµακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται µείωση της δόσης ή διακοπή του CellCept. εν υπάρχει καµία βάση για προσαρµογή της δόσης του CellCept µετά από απόρριψη του καρδιακού µοσχεύµατος. εν υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακοκινητικά δεδοµένα κατά την απόρριψη του ηπατικού µοσχεύµατος. Σηµείωση Εάν απαιτείται, το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα µπορεί να χορηγηθεί µέσω ενός ρινογαστρικού καθετήρα µε ελάχιστο µέγεθος 8 French (ελάχιστη εσωτερική διάµετρος 1,7 mm). 4.3 Αντενδείξεις Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο CellCept (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Εποµένως, το CellCept αντενδείκνυται σε ασθενείς µε υπερευαισθησία στη µυκοφαινολάτη µοφετίλ ή στο µυκοφαινολικό οξύ. Το CellCept αντενδείκνυται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία). Για πληροφορίες σχετικά µε τη χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης και για την αναγκαιότητα λήψης αντισυλληπτικών µέτρων βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Aσθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιµοποιώντας συνδυασµούς φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένου του CellCept, διατρέχουν 27

28 αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεµφώµατα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρµατος (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο µε την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά µε τη χρήση κάποιου συγκεκριµένου παράγοντα. Σαν γενική συµβουλή και µε σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρµατος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιµοποιώντας αντηλιακή κρέµα µε υψηλό δείκτη προστασίας. Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αµέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίµωξης, µη αναµενόµενο µώλωπα, αιµορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση καταστολής του µυελού των οστών. Η υπερβολική καταστολή του ανοσοποιητικού συστήµατος αυξάνει την ευαισθησία σε λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένων ευκαιριακών λοιµώξεων, θανατηφόρων λοιµώξεων και σηψαιµίας (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να ελέγχονται για ουδετεροπενία, η οποία µπορεί να σχετίζεται µε το ίδιο το CellCept, µε ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή, µε λοιµώξεις από ιούς ή µε κάποιο συνδυασµό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιµατολογικό έλεγχο µία φορά την εβδοµάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου µήνα, δύο φορές το µήνα κατά το δεύτερο και τρίτο µήνα της θεραπείας και στη συνέχεια µία φορά το µήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθµός ουδετερόφιλων < 1,3 x 10 3 /µl), πιθανόν να ενδείκνυται η διακοπή ή ο τερµατισµός της χορήγησης CellCept. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CellCept οι εµβολιασµοί µπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσµατικοί και ότι η χρήση εµβολίων από ζώντες εξασθενηµένους οργανισµούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Ο εµβολιασµός κατά του ιού της γρίππης µπορεί να είναι χρήσιµος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φάρµακο θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εµβολιασµούς κατά της γρίππης. Επειδή το CellCept έχει συσχετιστεί µε µια αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων συµβαµάτων από το πεπτικό σύστηµα, συµπεριλαµβανοµένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιµορραγίας και διάτρησης, θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήµατος. Το CellCept είναι ένας αναστολέας του ενζύµου αφυδρογονάση της µονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Θεωρητικά λοιπόν θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονοµική έλλειψη του ενζύµου φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase) όπως στο σύνδροµο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller. Συνιστάται να µη χορηγείται το CellCept ταυτόχρονα µε αζαθειοπρίνη, διότι µια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει µελετηθεί. Λαµβάνοντας υπόψη τη σηµαντική µείωση της AUC του MPA από τη χολεστυραµίνη, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση του CellCept µε φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του CellCept. Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα περιέχει ασπαρτάµη. Για το λόγο αυτό χρειάζεται προσοχή όταν το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα χορηγείται σε ασθενείς µε φαινυλκετονουρία (βλέπε τµήµα 6.1 Κατάλογος εκδόχων). εν έχει τεκµηριωθεί η ωφέλεια σε σχέση µε τον κίνδυνο της µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε συνδυασµό µε το τακρόλιµους (βλέπε επίσης τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). 28

29 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Ακυκλoβίρη: υψηλότερες συγκεντρώσεις MPAG και ακυκλοβίρης στο πλάσµα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η µυκοφαινολάτη µοφετίλ µαζί µε ακυκλοβίρη σε σύγκριση µε τη χορήγηση του κάθε φαρµάκου χωριστά. Οι µεταβολές της φαρµακοκινητικής του MPAG (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δε θεωρούνται κλινικώς σηµαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσµα αυξάνονται µε την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το ενδεχόµενο η µυκοφαινολάτη µοφετίλ και η ακυκλοβίρη, ή τα προφάρµακά της, π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και µπορεί να σηµειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο φαρµάκων. Αντιόξινα µε υδροξείδια µαγνησίου και αργιλίου: η απορρόφηση της µυκοφαινολάτης µοφετίλ µειώθηκε όταν χορηγήθηκε µε αντιόξινα. Χολεστυραµίνη: µετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτοµα, τα οποία προηγουµένως είχαν ακολουθήσει αγωγή µε 4 g χολεστυραµίνης τρεις φορές την ηµέρα για 4 ηµέρες, υπήρξε µία κατά 40 % µείωση της AUC του MPA (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας µείωσης της αποτελεσµατικότητας του CellCept. Φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία: θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του CellCept. Κυκλοσπορίνη Α: η φαρµακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α δεν επηρεάστηκε από τη µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Σε αρκετές µελέτες έχει καταδειχθεί πως η κυκλοσπορίνη A µειώνει τα επίπεδα της AUC του MPA στο πλάσµα κατά %, πιθανώς ως αποτέλεσµα αναστολής της χολικής έκκρισης µε την επακόλουθη µείωση της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Ωστόσο, επειδή οι µελέτες αποτελεσµατικότητας διεξήχθησαν χρησιµοποιώντας CellCept σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη A και κορτικοστεροειδή, τα ευρήµατα αυτά δεν επηρεάζουν τις συνιστώµενες δοσολογικές απαιτήσεις (βλέπε τµήµα 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης). Γκανσικλοβίρη: µε βάση τα αποτελέσµατα µιας µελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόµατος µυκοφαινολάτης µοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώµενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρµακοκινητική του CellCept (βλέπε τµήµα 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης) και της γκανσικλοβίρης, αναµένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους µηχανισµούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσµα την αύξηση των συγκεντρώσεων της MPAG και της γκανσικλοβίρης. εν αναµένεται σηµαντική τροποποίηση στη φαρµακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης του CellCept. Σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία που λαµβάνουν ταυτόχρονα CellCept και γκανσικλοβίρη ή προφάρµακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Από στόµατος αντισυλληπτικά: οι φαρµακοκινητικές και φαρµακοδυναµικές ιδιότητες των από στόµατος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση CellCept (βλέπε επίσης τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Τριµεθοπρίµη/σουλφαµεθοξαζόλη: δεν παρατηρήθηκε καµία επίδραση στη βιοδιαθεσιµότητα του MPA. Τακρόλιµους: σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού: σταθεροποιηµένοι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και λαµβάνουν κυκλοσπορίνη και CellCept (1 g δύο φορές την ηµέρα) παρουσίασαν περίπου 30 % αύξηση της AUC του MPA στο πλάσµα και περίπου 29

30 20 % µείωση της AUC του MPAG στο πλάσµα όταν η κυκλοσπορίνη αντικαταστάθηκε µε τακρόλιµους. Η C max του MPA δεν επηρεάστηκε, ενώ η C max του MPAG µειώθηκε κατά περίπου 20 %. Ο µηχανισµός αυτού του ευρήµατος δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Η αυξηµένη έκκριση του MPAG µέσω της χολής συνοδευόµενη από την αυξηµένη εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA µπορεί να είναι µερικώς υπεύθυνη για αυτό το εύρηµα, αφού η αύξηση της συγκέντρωσης του MPA που σχετίζεται µε τη χορήγηση του τακρόλιµους ήταν µεγαλύτερη στα τελευταία τµήµατα της γραφικής παράστασης συγκέντρωσης - χρόνου (4-12 ώρες µετά τη δόση). Μια άλλη µελέτη µε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού, έδειξε ότι η συγκέντρωση του τακρόλιµους δε φαίνεται να µεταβάλλεται από το CellCept. Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος: είναι διαθέσιµα πολύ περιορισµένα φαρµακοκινητικά δεδοµένα για την AUC της ΜΡΑ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος και ακολούθησαν θεραπεία µε CellCept σε συνδυασµό µε τακρόλιµους. Σε µια µελέτη που σχεδιάστηκε µε σκοπό την αξιολόγηση της επίδρασης του CellCept στη φαρµακοκινητική του τακρόλιµους σε σταθεροποιηµένους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιµους όταν χορηγήθηκαν επανειληµµένες δόσεις CellCept (1,5 g δύο φορές την ηµέρα) σε ασθενείς που λάµβαναν τακρόλιµους. Άλλες αλληλεπιδράσεις: ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσµα. Εποµένως, άλλα φάρµακα που είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση µπορεί να ανταγωνίζονται µε το MPAG και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσµα του MPAG ή του άλλου φαρµάκου που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση. Εµβόλια από ζώντες οργανισµούς: τα εµβόλια από ζώντες οργανισµούς δε θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς µε κατεσταλµένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώµατος σε άλλα εµβόλια µπορεί να είναι ελαττωµένη (βλέπε επίσης τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 4.6 Kύηση και γαλουχία Συνιστάται η αναβολή της έναρξης θεραπείας µε CellCept, µέχρις ότου ληφθεί αρνητικό αποτέλεσµα σε δοκιµασία κύησης. Πρέπει να χρησιµοποιείται αποτελεσµατική αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας µε CellCept, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συµβουλεύονται το γιατρό τους αµέσως, εάν προκύψει εγκυµοσύνη. Η χρήση του CellCept κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης δεν συνιστάται και θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο σε περιπτώσεις όπου δεν είναι διαθέσιµη καµία άλλη κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία. Το CellCept θα πρέπει να χρησιµοποιείται στις έγκυες γυναίκες µόνο εάν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόµενο κίνδυνο για το έµβρυο. εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του CellCept σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Έχει καταδειχθεί ότι η µυκοφαινολάτη µοφετίλ απεκκρίνεται στο γάλα επίµυων που θηλάζουν. εν είναι γνωστό εάν το φάρµακο αυτό απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχοµένου σοβαρών ανεπιθύµητων αντιδράσεων από τη µυκοφαινολάτη µοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, το CellCept αντενδείκνυται σε µητέρες που θηλάζουν (βλέπε τµήµα 4.3 Αντενδείξεις). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν διεξαχθεί ειδικές µελέτες. Η φαρµακοδυναµική εικόνα και οι αναφερθείσες ανεπιθύµητες αντιδράσεις υποδεικνύουν ότι κάποια τέτοια επίδραση δεν είναι πιθανή. 30

31 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες καλύπτουν ανεπιθύµητες αντιδράσεις από κλινικές µελέτες: Οι κύριες ανεπιθύµητες αντιδράσεις που σχετίζονται µε τη χορήγηση του CellCept σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή περιλαµβάνουν διάρροια, λευκοπενία, σηψαιµία και έµετο, ενώ υπάρχουν ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισµένων τύπων λοιµώξεων (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Κακοήθειες: Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιµοποιώντας συνδυασµούς φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένου του CellCept, διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεµφώµατα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρµατος (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, αναπτύχθηκε λεµφοϋπερπλαστική νόσος ή λέµφωµα σε ποσοστό 0,6 % των ασθενών που λάµβαναν CellCept (2 g ή 3 g ηµερησίως) σε συνδυασµό µε άλλα ανοσοκατασταλτικά. Καρκινώµατα του δέρµατος (εκτός µελανώµατος) εµφανίστηκαν στο 3,6% των ασθενών, ενώ άλλοι τύποι κακοήθειας εµφανίστηκαν στο 1,1 % των ασθενών. εδοµένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και καρδιάς δεν απεκάλυψαν µη αναµενόµενες µεταβολές στη συχνότητα εµφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά µε τα δεδοµένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για διάστηµα ενός τουλάχιστον έτους, µικρότερο όµως των τριών ετών. Ευκαιριακές λοιµώξεις: Όλοι οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ευκαιριακών λοιµώξεων και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται µε το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, οι συχνότερα εµφανιζόµενες ευκαιριακές λοιµώξεις σε ασθενείς που λαµβάνουν CellCept (2 g ή 3 g ηµερησίως) µε άλλα ανοσοκατασταλτικά ήταν βλεννογονοδερµατική καντιντίαση, ιαιµία/σύνδροµο CMV (κυτταροµεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών µε ιαιµία/σύνδροµο CMV ήταν 13,5 %. Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): Σε µια κλινική µελέτη επί 92 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από 2 έως 18 ετών στους οποίους χορηγούνταν από στόµατος 600 mg/m 2 µυκοφαινολάτης µοφετίλ δύο φορές την ηµέρα, το είδος και η συχνότητα των ανεπιθύµητων ενεργειών ήταν γενικώς παρόµοια προς εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι λάµβαναν 1 g CellCept δύο φορές την ηµέρα. Πάντως τα ακόλουθα, σχετιζόµενα µε τη θεραπεία, ανεπιθύµητα συµβάµατα ήταν συχνότερα στον παιδιατρικό πληθυσµό, ιδιαίτερα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, συγκριτικά µε τους ενήλικες: διάρροια, σηψαιµία, λευκοπενία, αναιµία και λοίµωξη. Ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών): Οι ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών) µπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ανεπιθύµητων αντιδράσεων που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωµένοι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept ως µέρος µιας συνδυασµένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, µπορεί να διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης ορισµένων λοιµώξεων (συµπεριλαµβανοµένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταροµεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιµορραγίας και πνευµονικού οιδήµατος, σε σύγκριση µε νεότερα άτοµα. Άλλες ανεπιθύµητες αντιδράσεις: Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που πιθανόν ή δυνατόν να σχετίζονται µε το CellCept και αναφέρθηκαν σε ποσοστό > 10 % και σε ποσοστό 1 - < 10 % των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε CellCept στις ελεγχόµενες κλινικές µελέτες σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα. 31

32 Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις που Πιθανόν ή υνατόν να Σχετίζονται µε το CellCept και Αναφέρθηκαν σε Ασθενείς που Ακολούθησαν Αγωγή µε CellCept σε Συνδυασµό µε Κυκλοσπορίνη και Κορτικοστεροειδή κατά τη ιάρκεια των Κλινικών Νεφρικών, Καρδιακών και Ηπατικών Μελετών Σύστηµα του Οργανισµού Ανεπιθύµητες ενέργειες Οργανισµός ως σύνολο 10 % Σηψαιµία 1 - < 10 % Μονιλίαση, λοίµωξη, πυρετός, ρίγη, αίσθηµα κακουχίας, κεφαλαλγία, γριππώδες σύνδροµο, άλγος, εξασθένιση, απώλεια βάρους, οίδηµα Αίµα και λεµφοποιητικό 10 % Λευκοπενία, θροµβοπενία, αναιµία 1 - < 10 % Πανκυτταροπενία, λευκοκυττάρωση Νεφροί και ουρογεννητικό 10 % Φλεγµονή ουροφόρων οδών 1 - < 10 % Κολπική µονιλίαση, µη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αύξηση κρεατινίνης, αύξηση ουρίας αίµατος Καρδιαγγειακό 10 % < 10 % Υπόταση, υπέρταση, ταχυκαρδία, αγγειοδιαστολή Μεταβολισµός / θρέψη 10 % < 10 % Υπερκαλιαιµία, οξέωση, υποκαλιαιµία, υποµαγνησιαιµία, υπασβεστιαιµία, υπερχοληστερολαιµία, ουρική αρθρίτιδα, υπερλιπαιµία, αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης, υπεργλυκαιµία, υποφωσφαταιµία, υπερουριχαιµία, αύξηση γαλακτικής αφυδρογονάσης Γαστρεντερικό 10 % Μονιλίαση, έµετος, διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος 1 - < 10 % Γαστρεντερική αιµορραγία, περιτονίτιδα, γαστρικό έλκος, δωδεκαδακτυλικό έλκος, κολίτιδα, λοίµωξη, ειλεός, στοµατίτιδα, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, ανορεξία, οισοφαγίτιδα, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, µετεωρισµός, ερυγές Ήπαρ 10 % < 10 % Ηπατίτιδα, ίκτερος, χολερυθριναιµία, αύξηση των τιµών των ενζύµων Αναπνευστικό 10 % < 10 % Πνευµονία, λοίµωξη, µονιλίαση, δύσπνοια, παραρινοκολπίτιδα, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, υπεζωκοτική συλλογή, αύξηση βήχα, ρινίτιδα έρµα και εξαρτήµατα 10% Απλός έρπης, έρπης ζωστήρ 1 - < 10 % Καρκίνωµα, µονιλίαση, µυκητιασική δερµατίτιδα, ακµή, εξάνθηµα, αλωπεκία, υπερτροφία, καλοήθης νεοπλασία Νευρικό 10 % < 10 % Σπασµοί, κατάθλιψη, σύγχυση, διέγερση, άγχος, υπερτονία, ζάλη, µη φυσιολογική σκέψη, τρόµος, παραισθησία, αϋπνία, υπνηλία Μυοσκελετικό 10 % < 10 % Μυασθένεια, αρθραλγία Ειδικές αισθήσεις 10 % < 10 % υσγευσία Σηµείωση: στις µελέτες φάσης III για την πρόληψη απόρριψης σε µεταµόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος, αντιµετωπίστηκαν 501 (2 g CellCept ηµερησίως), 289 (3 g CellCept ηµερησίως) και 277 (2 g ενδοφλεβίως / 3 g από στόµατος CellCept ηµερησίως) ασθενείς, αντιστοίχως. Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες καλύπτουν τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν µετά την κυκλοφορία του CellCept: Το είδος των ανεπιθύµητων αντιδράσεων του CellCept που αναφέρθηκαν µετά την κυκλοφορία του, είναι παρόµοιο εκείνων που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόµενες µελέτες σε µεταµοσχεύσεις νεφρού, 32

33 καρδιάς και ήπατος. Ακολούθως περιγράφονται οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν επιπλέον, µετά την κυκλοφορία. Γαστρεντερικό: κολίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης κολίτιδας από κυτταροµεγαλοϊό), παγκρεατίτιδα, µεµονωµένες περιπτώσεις ατροφίας της εντερικής λάχνης. ιαταραχές σχετιζόµενες µε την ανοσοκαταστολή: σοβαρές λοιµώξεις, απειλητικές για τη ζωή, συµπεριλαµβάνουσες µηνιγγίτιδα, λοιµώδη ενδοκαρδίτιδα, φυµατίωση και άτυπη µυκοβακτηριακή λοίµωξη. Έχουν αναφερθεί ορισµένα περιστατικά ακοκκιοκυτταραιµίας. Σε µερικούς ασθενείς έχει αναφερθεί ουδετεροπενία, ως εκ τούτου συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαµβάνουν CellCept (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Υπήρξαν µεµονωµένες αναφορές απλαστικής αναιµίας και καταστολής του µυελού των οστών σε ασθενείς που λάµβαναν CellCept, ορισµένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Υπερευαισθησία: έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο CellCept, συµπεριλαµβανοµένου αγγειοοιδήµατος και αναφυλαξίας. 4.9 Υπερδοσολογία Η εµπειρία από την υπερδοσολογία µε CellCept στους ανθρώπους είναι πολύ περιορισµένη. Τα συµβάµατα που έχουν ληφθεί από αναφορές υπερδοσολογίας εµπίπτουν στα πλαίσια της γνωστής εικόνας ασφάλειας του φαρµάκου. ε θα πρέπει να αναµένεται αποµάκρυνση κλινικώς σηµαντικών ποσοτήτων MPA ή MPAG µέσω αιµοκάθαρσης. Παρεµβαίνοντας στην εντεροηπατική κυκλοφορία του φαρµάκου, τα απολύµατα του χολικού οξέος, όπως η χολεστυραµίνη, µειώνουν την AUC της MPA. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικό, κωδικός ATC: L04AA06 Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ είναι ο 2-µορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, µη ανταγωνιστικός και αναστρέψιµος αναστολέας της αφυδρογονάσης της µονοφωσφορικής ινοσίνης και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωµάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεµφοκύτταρα εξαρτώνται άµεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασµό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων µπορούν να χρησιµοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεµφοκυττάρων απ ότι σε άλλους κυτταρικούς τύπους. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά την από στόµατος χορήγηση, η µυκοφαινολάτη µοφετίλ υφίσταται ταχεία και εκτεταµένη απορρόφηση και πλήρη µεταβολισµό πριν εισέλθει στη συστηµατική κυκλοφορία σε ενεργό µεταβολίτη, το ΜPA. Όπως αποδεικνύεται από την καταστολή της οξείας απόρριψης µετά από µεταµόσχευση νεφρού, η ανοσοκατασταλτική δράση του CellCept σχετίζεται µε τη συγκέντρωση του MPA. H µέση βιοδιαθεσιµότητα της από στόµατος χορηγούµενης µυκοφαινολάτης µοφετίλ, σύµφωνα µε την AUC του MPA, είναι 94 % σε σχέση µε την ενδοφλέβια χορηγούµενη µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Η τροφή δεν είχε καµία επίδραση στο βαθµό απορρόφησης της µυκοφαινολάτης µοφετίλ (AUC του ΜΡΑ) που χορηγήθηκε σε δόσεις των 1,5 g δύο φορές την ηµέρα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική µεταµόσχευση. Πάντως, το C max του ΜΡΑ µειώθηκε κατά 40 % παρουσία τροφής. Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν είναι συστηµατικώς µετρήσιµη στο πλάσµα, µετά την από στόµατος χορήγηση. Σε κλινικώς σηµαντικές συγκεντρώσεις, το MPA δεσµεύεται σε ποσοστό 97 % µε τη λευκωµατίνη του πλάσµατος. 33

34 Ως αποτέλεσµα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσµα σε περίπου 6-12 ώρες µετά τη δόση. Μία µείωση της AUC του MPA της τάξης του 40 % περίπου, σχετίζεται µε τη συγχορήγηση χολεστυραµίνης (4 g τρεις φορές την ηµέρα), γεγονός που αποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σηµαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Το MPA µεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση προς σχηµατισµό φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG), το οποίο είναι φαρµακολογικώς ανενεργό. Μια αµελητέα ποσότητα φαρµάκου αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα ούρα. Η από στόµατος χορήγηση ραδιοσεσηµασµένης µυκοφαινολάτης µοφετίλ έχει ως αποτέλεσµα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το µεγαλύτερο µέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG. Σε κλινικώς απαντώµενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν αποµακρύνονται µε αιµοκάθαρση. Πάντως, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσµα (> 100 µg/ml), αποµακρύνονται µικρές ποσότητες MPAG. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική µεταµόσχευση, και κατά την πρώιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση (< 40 ηµέρες µετά τη µεταµόσχευση), οι µέσες τιµές της AUC του ΜΡΑ ήταν περίπου 30 % χαµηλότερες και της C max περίπου 40 % χαµηλότερες σε σχέση µε αυτές που παρατηρήθηκαν κατά την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση (3-6 µήνες µετά). Νεφρική δυσλειτουργία: Σε µελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτοµα ανά οµάδα), η µέση τιµή της AUC του MPA στο πλάσµα που παρατηρήθηκε σε άτοµα µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθµός σπειραµατικής διήθησης < 25 ml min -1 1,73 m -2 ), ήταν % υψηλότερη σε σχέση µε τις µέσες τιµές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτοµα ή σε άτοµα µε µικρότερου βαθµού νεφρική δυσλειτουργία. Πάντως, η µέση τιµή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτοµα µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ ότι σε άτοµα µε ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτοµα, σύµφωνα µε τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν µελετηθεί. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος. Επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος: Σε ασθενείς µε επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος µετά τη µεταµόσχευση, η µέση τιµή της AUC(0-12 ώρες) του MPA ήταν συγκρίσιµη µε αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς µετά τη µεταµόσχευση χωρίς επιβραδυµένη λειτουργία µοσχεύµατος. Η µέση τιµή της AUC(0-12 ώρες) του MPAG στο πλάσµα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ ότι σε µεταµοσχευµένους ασθενείς χωρίς επιβραδυµένη λειτουργία µοσχεύµατος. Σε ασθενείς µε επιβραδυµένη λειτουργία νεφρικού µοσχεύµατος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσµατος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσµα. Τροποποίηση της δόσης του CellCept δε φαίνεται να είναι απαραίτητη. Ηπατική δυσλειτουργία: Σε εθελοντές µε αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέµειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυµατική ηπατική νόσο. Τα αποτελέσµατα της ηπατικής νόσου στη διαδικασία αυτή πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριµένη νόσο. Πάντως, ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, µπορεί να επιδείξει ένα διαφορετικό αποτέλεσµα. Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): Οι φαρµακοκινητικές παράµετροι αξιολογήθηκαν σε 49 παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγούνταν από στόµατος 600 mg/m 2 µυκοφαινολάτης µοφετίλ δύο φορές την ηµέρα. Με τη δόση αυτή παρατηρήθηκαν τιµές AUC του MPA παρόµοιες µε 34

35 εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και λάµβαναν 1 g CellCept δύο φορές την ηµέρα κατά την πρώιµη και την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση. Οι τιµές AUC του MPA κατά την πρώιµη και την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση ήταν παρόµοιες µεταξύ των ηλικιακών οµάδων. Ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών): Η φαρµακοκινητική συµπεριφορά του CellCept σε ηλικιωµένους ασθενείς δεν έχει επίσηµα αξιολογηθεί. Από στόµατος αντισυλληπτικά: Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες των από στόµατος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση CellCept (βλέπε επίσης τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Μια µελέτη επί της συγχορήγησης CellCept (1 g δύο φορές την ηµέρα) και συνδυασµένων από στόµατος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,15 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 µη υποβληθείσες σε µεταµόσχευση γυναίκες (που δεν λάµβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόµενους εµµηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σηµαντική επίδραση του CellCept στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόµατος αντισυλληπτικών. Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σηµαντικά. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε πειραµατικά µοντέλα, η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν προκάλεσε την εµφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις µελέτες καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2-3 φορές τη συστηµατική έκθεση (AUC ή C max ) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού µε τη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα και 1,3-2 φορές τη συστηµατική έκθεση (AUC ή C max ) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς µε τη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα. ύο γενοτοξικές µετρήσεις (in vitro µέτρηση λεµφώµατος µυός και in vivo µικροπυρηνική δοκιµασία σε µυελό οστών µυός) έδειξαν δυναµικό της µυκοφαινολάτης µοφετίλ για πρόκληση χρωµοσωµατικών εκτροπών. Τα αποτελέσµατα αυτά µπορεί να συσχετιστούν µε το φαρµακοδυναµικό τρόπο δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες in vitro δοκιµασίες για την ανίχνευση της µετάλλαξης των γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα. Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν είχε καµία επίδραση στη γονιµότητα των αρσενικών επίµυων, σε από στόµατος χορηγούµενες δόσεις έως και 20 mg kg -1 ηµέρα -1. Η συστηµατική έκθεση σ' αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 µε 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και 1,3-2 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Σε µία µελέτη για τη γονιµότητα των θηλυκών και την αναπαραγωγή που διεξήχθη σε επίµυς, από στόµατος χορηγούµενες δόσεις των 4,5 mg kg -1 ηµέρα -1 προκάλεσαν δυσπλασίες (συµπεριλαµβανοµένων της ανοφθαλµίας, αγναθίας και του υδροκεφάλου) στην πρώτη γενεά απογόνων, απουσία τοξικότητας στη µητέρα. Η συστηµατική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Καµία επίδραση επί της γονιµότητας ή των παραµέτρων αναπαραγωγής δεν ήταν εµφανής στις µητέρες των ζώων, ή στην επακόλουθη γενιά. Σε µελέτες τερατογένεσης σε επίµυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδροµες κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίµυς στα 6 mg kg -1 ηµέρα -1 (συµπεριλαµβανοµένων της ανοφθαλµίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90 mg kg -1 ηµέρα -1 (συµπεριλαµβανοµένων καρδιαγγειακών και νεφρικών ανωµαλιών, όπως έκτοπο καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγµατοκήλη και οµφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη µητέρα. Η συστηµατική έκθεση σε 35

36 αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναµη µε ή λιγότερη από 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία. Το αιµοποιητικό και λεµφικό σύστηµα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές µελέτες που διεξήχθησαν µε µυκοφαινολάτη µοφετίλ σε επίµυ, µυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηµατικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναµα µε ή µικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη δόση των 2 g/ηµέρα για αποδέκτες νεφρικού µοσχεύµατος. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε επίπεδα συστηµατικής έκθεσης ισοδύναµα µε ή µικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη δόση. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που συµφωνούν µε την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηµατικής έκθεσης ισοδύναµα µε ή υψηλότερα από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της µη κλινικής τοξικότητας της µυκοφαινολάτης µοφετίλ φαίνεται να είναι σύµφωνη µε τα ανεπιθύµητα συµβάµατα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές µελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά µε τον πληθυσµό των ασθενών (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Τα έκδοχα του CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα είναι: σορβιτόλη, κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, κιτρικό νάτριο, λεκιθίνη σόγιας, βελτιωτικό γεύσης ανάµικτα φρούτα, κόµµι ξανθάνης, ασπαρτάµη (Ε951), παραϋδροξυβενζοϊκός µεθυλεστέρας (E218) και άνυδρο κιτρικό οξύ. Η ασπαρτάµη περιέχει φαινυλαλανίνη που είναι ισοδύναµη µε 2,78 mg/5 ml εναιωρήµατος. 6.2 Ασυµβατότητες Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµιγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στο τµήµα ιάρκεια ζωής H διάρκεια ζωής της κόνεως για πόσιµο εναιώρηµα είναι 2 χρόνια. Η διάρκεια ζωής του ανασυσταµένου εναιωρήµατος είναι 2 µήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Κόνις για πόσιµο εναιώρηµα και ανασυσταµένο εναιώρηµα: Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κάθε φιάλη περιέχει 110 g κόνι για πόσιµο εναιώρηµα. Μετά την ανασύσταση, ο όγκος του εναιωρήµατος είναι 175 ml, αποδίδοντας χρήσιµο όγκο ml. Παρέχονται επίσης ένα εξάρτηµα προσαρµογής για τη φιάλη και 2 δοσιµετρικές σύριγγες για την από στόµατος χορήγηση. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη Επειδή η µυκοφαινολάτη µοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνο δράση σε επίµυς και κουνέλια, αποφύγετε την εισπνοή ή την απευθείας επαφή της ξηρής κόνεως µε το δέρµα ή τους βλεννογόνους, όπως και την απευθείας επαφή του ανασυσταµένου εναιωρήµατος µε το δέρµα. Εάν συµβεί τέτοια επαφή, πλύνετε πολύ καλά µε σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα µάτια µε καθαρό νερό. 36

37 Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Συνιστάται η ανασύσταση του CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα να γίνεται από το φαρµακοποιό πριν από τη χορήγηση στον ασθενή. Παρασκευή του εναιωρήµατος 1. Χτυπήστε ελαφρά την κλειστή φιάλη αρκετές φορές για να αναταραχτεί η κόνις. 2. Μετρήστε 94 ml κεκαθαρµένου ύδατος σε ογκοµετρικό κύλινδρο. 3. Προσθέστε περίπου µισή από τη συνολική ποσότητα του κεκαθαρµένου ύδατος στη φιάλη και ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για περίπου 1 λεπτό. 4. Προσθέστε το υπόλοιπο ύδωρ και ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για περίπου 1 λεπτό. 5. Βγάλτε το πώµα ασφαλείας για παιδιά και πιέστε το εξάρτηµα προσαρµογής µέσα στο λαιµό της φιάλης. 6. Κλείστε σφικτά τη φιάλη µε το πώµα ασφαλείας για παιδιά. Αυτό θα εξασφαλίσει τη σωστή τοποθέτηση του εξαρτήµατος προσαρµογής στη φιάλη και την ασφάλεια, ως προς τα παιδιά, του πώµατος. 7. Γράψτε την ηµεροµηνία λήξης του ανασυσταµένου εναιωρήµατος πάνω στην ετικέτα της φιάλης. (Η διάρκεια ζωής του ανασυσταµένου εναιωρήµατος είναι δύο µήνες). 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/006 CellCept (1 φιάλη 110 g) 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Φεβρουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 37

38 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 500 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 500 mg µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Για τα έκδοχα, βλ. τµήµα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ CellCept δισκία: ιώδους χρώµατος, σχήµατος καψιδίου, µε χαραγµένη την ένδειξη CellCept 500 στη µία πλευρά και το «εταιρικό λογότυπο» στην άλλη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το CellCept ενδείκνυται σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης µοσχεύµατος σε ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά, καρδιακά ή ηπατικά µοσχεύµατα. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε CellCept θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευµένο προσωπικό, ειδικό στις µεταµοσχεύσεις. Χρήση σε µεταµόσχευση νεφρού: Ενήλικες: η από στόµατος χορήγηση CellCept θα πρέπει να αρχίζει εντός 72 ωρών από τη µεταµόσχευση. Η συνιστώµενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού είναι 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση). Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): η συνιστώµενη δόση µυκοφαινολάτης µοφετίλ είναι 600 mg/m 2 χορηγούµενη από στόµατος δύο φορές την ηµέρα (έως το πολύ 2 g την ηµέρα). Τα δισκία CellCept θα πρέπει να συνταγογραφούνται µόνο σε ασθενείς µε επιφάνεια σώµατος µεγαλύτερη του 1,5 m 2 σε δόση 1 g δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση). Επειδή κάποιες ανεπιθύµητες αντιδράσεις λαµβάνουν χώρα µε αυξηµένη συχνότητα στην ηλικιακή αυτή οµάδα (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες) συγκριτικά µε τους ενήλικες, µπορεί να απαιτηθεί παροδική µείωση ή διακοπή της δόσης. Θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη οι σχετικοί κλινικοί παράγοντες συµπεριλαµβανοµένης της βαρύτητας της αντίδρασης. Παιδιά (< 2 ετών): τα δεδοµένα σχετικά µε την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι περιορισµένα. Τούτα είναι ανεπαρκή για την υπόδειξη συνιστώµενης δοσολογίας, ως εκ τούτου δε συνιστάται η χρήση του προϊόντος σε αυτή την ηλικιακή οµάδα. Χρήση σε µεταµόσχευση καρδιάς: Ενήλικες: η από στόµατος χορήγηση CellCept θα πρέπει να αρχίζει εντός 5 ηµερών από τη µεταµόσχευση. Η συνιστώµενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς είναι 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (3 g ηµερήσια δόση). Παιδιά: δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε 38

39 µεταµόσχευση καρδιάς. Χρήση σε µεταµόσχευση ήπατος: Ενήλικες: θα πρέπει να χορηγείται CellCept ενδοφλεβίως για τις πρώτες 4 ηµέρες µετά τη µεταµόσχευση ήπατος. Αµέσως µετά, χορηγείται CellCept από στόµατος, µόλις αυτό µπορεί να γίνει ανεκτό. Η από στόµατος συνιστώµενη δόση για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (3 g ηµερήσια δόση). Παιδιά: δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος. Χρήση σε ηλικιωµένους ( 65 ετών): η συνιστώµενη δόση του 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και του 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωµένους. Χρήση σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας: σε ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθµός σπειραµατικής διήθησης < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις µεγαλύτερες από 1 g χορηγούµενες δύο φορές την ηµέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αµέσως µετά τη µεταµόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. εν απαιτούνται ρυθµίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εµφανίζουν µετεγχειρητικά, επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος (βλέπε τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για τους ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος. Χρήση σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας: δεν απαιτείται καµία ρύθµιση της δόσης σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική παρεγχυµατική νόσο που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για τους ασθενείς µε σοβαρή ηπατική παρεγχυµατική νόσο που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης: το MPA (µυκοφαινολικό οξύ) είναι ο ενεργός µεταβολίτης της µυκοφαινολάτης µοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού µοσχεύµατος δεν οδηγεί σε µεταβολές της φαρµακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται µείωση της δόσης ή διακοπή του CellCept. εν υπάρχει καµία βάση για προσαρµογή της δόσης του CellCept µετά από απόρριψη του καρδιακού µοσχεύµατος. εν υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακοκινητικά δεδοµένα κατά την απόρριψη του ηπατικού µοσχεύµατος. 4.3 Αντενδείξεις Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο CellCept (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Εποµένως, το CellCept αντενδείκνυται σε ασθενείς µε υπερευαισθησία στη µυκοφαινολάτη µοφετίλ ή στο µυκοφαινολικό οξύ. Το CellCept αντενδείκνυται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία). Για πληροφορίες σχετικά µε τη χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης και για την αναγκαιότητα λήψης αντισυλληπτικών µέτρων βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιµοποιώντας συνδυασµούς φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένου του CellCept, διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεµφώµατα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρµατος (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο µε την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά µε τη χρήση κάποιου συγκεκριµένου παράγοντα. Σαν 39

40 γενική συµβουλή και µε σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρµατος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιµοποιώντας αντηλιακή κρέµα µε υψηλό δείκτη προστασίας. Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αµέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίµωξης, µη αναµενόµενο µώλωπα, αιµορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση καταστολής του µυελού των οστών. Η υπερβολική καταστολή του ανοσοποιητικού συστήµατος αυξάνει την ευαισθησία σε λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένων ευκαιριακών λοιµώξεων, θανατηφόρων λοιµώξεων και σηψαιµίας (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να ελέγχονται για ουδετεροπενία, η οποία µπορεί να σχετίζεται µε το ίδιο το CellCept, µε ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή, µε λοιµώξεις από ιούς ή µε κάποιο συνδυασµό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιµατολογικό έλεγχο µία φορά την εβδοµάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου µήνα, δύο φορές το µήνα κατά το δεύτερο και τρίτο µήνα της θεραπείας και στη συνέχεια µία φορά το µήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθµός ουδετερόφιλων < 1,3 x 10 3 /µl), πιθανόν να ενδείκνυται η διακοπή ή ο τερµατισµός της χορήγησης CellCept. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CellCept οι εµβολιασµοί µπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσµατικοί και ότι η χρήση εµβολίων από ζώντες εξασθενηµένους οργανισµούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Ο εµβολιασµός κατά του ιού της γρίππης µπορεί να είναι χρήσιµος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φάρµακο θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εµβολιασµούς κατά της γρίππης. Επειδή το CellCept έχει συσχετιστεί µε µια αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων συµβαµάτων από το πεπτικό σύστηµα, συµπεριλαµβανοµένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιµορραγίας και διάτρησης, θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήµατος. Το CellCept είναι ένας αναστολέας του ενζύµου αφυδρογονάση της µονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Θεωρητικά λοιπόν θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονοµική έλλειψη του ενζύµου φωσφοριβοσυλτρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase) όπως στο σύνδροµο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller. Συνιστάται να µη χορηγείται το CellCept ταυτόχρονα µε αζαθειοπρίνη, διότι µια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει µελετηθεί. Λαµβάνοντας υπόψη τη σηµαντική µείωση της AUC του MPA από τη χολεστυραµίνη, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση του CellCept µε φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του CellCept. εν έχει τεκµηριωθεί η ωφέλεια σε σχέση µε τον κίνδυνο της µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε συνδυασµό µε το τακρόλιµους (βλέπε επίσης τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Ακυκλoβίρη: υψηλότερες συγκεντρώσεις MPAG και ακυκλοβίρης στο πλάσµα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η µυκοφαινολάτη µοφετίλ µαζί µε ακυκλοβίρη σε σύγκριση µε τη χορήγηση του κάθε φαρµάκου χωριστά. Οι µεταβολές της φαρµακοκινητικής του MPAG (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δε θεωρούνται κλινικώς σηµαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσµα αυξάνονται µε την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, 40

41 υπάρχει το ενδεχόµενο η µυκοφαινολάτη µοφετίλ και η ακυκλοβίρη, ή τα προφάρµακά της, π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και µπορεί να σηµειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο φαρµάκων. Αντιόξινα µε υδροξείδια µαγνησίου και αργιλίου: η απορρόφηση της µυκοφαινολάτης µοφετίλ µειώθηκε όταν χορηγήθηκε µε αντιόξινα. Χολεστυραµίνη: µετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτοµα, τα οποία προηγουµένως είχαν ακολουθήσει αγωγή µε 4 g χολεστυραµίνης τρεις φορές την ηµέρα για 4 ηµέρες, υπήρξε µία κατά 40 % µείωση της AUC του MPA (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας µείωσης της αποτελεσµατικότητας του CellCept. Φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία: θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φάρµακα που παρεµβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του CellCept. Κυκλοσπορίνη Α: η φαρµακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α δεν επηρεάστηκε από τη µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Σε αρκετές µελέτες έχει καταδειχθεί πως η κυκλοσπορίνη A µειώνει τα επίπεδα της AUC του MPA στο πλάσµα κατά %, πιθανώς ως αποτέλεσµα αναστολής της χολικής έκκρισης µε την επακόλουθη µείωση της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Ωστόσο, επειδή οι µελέτες αποτελεσµατικότητας διεξήχθησαν χρησιµοποιώντας CellCept σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη A και κορτικοστεροειδή, τα ευρήµατα αυτά δεν επηρεάζουν τις συνιστώµενες δοσολογικές απαιτήσεις (βλέπε τµήµα 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης). Γκανσικλοβίρη: µε βάση τα αποτελέσµατα µιας µελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόµατος µυκοφαινολάτης µοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώµενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρµακοκινητική του CellCept (βλέπε τµήµα 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης) και της γκανσικλοβίρης, αναµένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους µηχανισµούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσµα την αύξηση των συγκεντρώσεων της MPAG και της γκανσικλοβίρης. εν αναµένεται σηµαντική τροποποίηση στη φαρµακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης του CellCept. Σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία που λαµβάνουν ταυτόχρονα CellCept και γκανσικλοβίρη ή προφάρµακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Από στόµατος αντισυλληπτικά: οι φαρµακοκινητικές και φαρµακοδυναµικές ιδιότητες των από στόµατος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση CellCept (βλέπε επίσης τµήµα 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Τριµεθοπρίµη/σουλφαµεθοξαζόλη: δεν παρατηρήθηκε καµία επίδραση στη βιοδιαθεσιµότητα του MPA. Τακρόλιµους: σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού: σταθεροποιηµένοι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και λαµβάνουν κυκλοσπορίνη και CellCept (1 g δύο φορές την ηµέρα) παρουσίασαν περίπου 30 % αύξηση της AUC του MPA στο πλάσµα και περίπου 20 % µείωση της AUC του MPAG στο πλάσµα όταν η κυκλοσπορίνη αντικαταστάθηκε µε τακρόλιµους. Η C max του MPA δεν επηρεάστηκε, ενώ η C max του MPAG µειώθηκε κατά περίπου 20 %. Ο µηχανισµός αυτού του ευρήµατος δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Η αυξηµένη έκκριση του MPAG µέσω της χολής συνοδευόµενη από την αυξηµένη εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA µπορεί να είναι µερικώς υπεύθυνη για αυτό το εύρηµα, αφού η αύξηση της συγκέντρωσης του MPA που σχετίζεται µε τη χορήγηση του τακρόλιµους ήταν µεγαλύτερη στα τελευταία τµήµατα της γραφικής παράστασης συγκέντρωσης - χρόνου (4-12 ώρες µετά τη δόση). Μια άλλη µελέτη µε 41

42 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού, έδειξε ότι η συγκέντρωση του τακρόλιµους δε φαίνεται να µεταβάλλεται από το CellCept. Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος: είναι διαθέσιµα πολύ περιορισµένα φαρµακοκινητικά δεδοµένα για την AUC της ΜΡΑ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος και ακολούθησαν θεραπεία µε CellCept σε συνδυασµό µε τακρόλιµους. Σε µια µελέτη που σχεδιάστηκε µε σκοπό την αξιολόγηση της επίδρασης του CellCept στη φαρµακοκινητική του τακρόλιµους σε σταθεροποιηµένους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιµους όταν χορηγήθηκαν επανειληµµένες δόσεις CellCept (1,5 g δύο φορές την ηµέρα) σε ασθενείς που λάµβαναν τακρόλιµους. Άλλες αλληλεπιδράσεις: ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσµα. Εποµένως, άλλα φάρµακα που είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση µπορεί να ανταγωνίζονται µε το MPAG και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσµα του MPAG ή του άλλου φαρµάκου που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση. Εµβόλια από ζώντες οργανισµούς: τα εµβόλια από ζώντες οργανισµούς δε θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς µε κατεσταλµένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώµατος σε άλλα εµβόλια µπορεί να είναι ελαττωµένη (βλέπε επίσης τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 4.6 Κύηση και γαλουχία Συνιστάται η αναβολή της έναρξης θεραπείας µε CellCept, µέχρις ότου ληφθεί αρνητικό αποτέλεσµα σε δοκιµασία κύησης. Πρέπει να χρησιµοποιείται αποτελεσµατική αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας µε CellCept, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συµβουλεύονται το γιατρό τους αµέσως, εάν προκύψει εγκυµοσύνη. Η χρήση του CellCept κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης δεν συνιστάται και θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο σε περιπτώσεις όπου δεν είναι διαθέσιµη καµία άλλη κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία. Το CellCept θα πρέπει να χρησιµοποιείται στις έγκυες γυναίκες µόνο εάν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόµενο κίνδυνο για το έµβρυο. εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του CellCept σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Έχει καταδειχθεί ότι η µυκοφαινολάτη µοφετίλ απεκκρίνεται στο γάλα επίµυων που θηλάζουν. εν είναι γνωστό εάν το φάρµακο αυτό απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχοµένου σοβαρών ανεπιθύµητων αντιδράσεων από τη µυκοφαινολάτη µοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, το CellCept αντενδείκνυται σε µητέρες που θηλάζουν (βλέπε τµήµα 4.3 Αντενδείξεις). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν διεξαχθεί ειδικές µελέτες. Η φαρµακοδυναµική εικόνα και οι αναφερθείσες ανεπιθύµητες αντιδράσεις υποδεικνύουν ότι κάποια τέτοια επίδραση δεν είναι πιθανή. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες καλύπτουν ανεπιθύµητες αντιδράσεις από κλινικές µελέτες: Οι κύριες ανεπιθύµητες αντιδράσεις που σχετίζονται µε τη χορήγηση του CellCept σε συνδυασµό µε κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή περιλαµβάνουν διάρροια, λευκοπενία, σηψαιµία και έµετο, ενώ υπάρχουν ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισµένων τύπων λοιµώξεων (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 42

43 Κακοήθειες: Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιµοποιώντας συνδυασµούς φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένου του CellCept διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεµφώµατα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρµατος (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, αναπτύχθηκε λεµφοϋπερπλαστική νόσος ή λέµφωµα σε ποσοστό 0,6 % των ασθενών που λάµβαναν CellCept (2 g ή 3 g ηµερησίως) σε συνδυασµό µε άλλα ανοσοκατασταλτικά. Καρκινώµατα του δέρµατος (εκτός µελανώµατος) εµφανίστηκαν στο 3,6 % των ασθενών, ενώ άλλοι τύποι κακοήθειας εµφανίστηκαν στο 1,1 % των ασθενών. εδοµένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και καρδιάς δεν απεκάλυψαν µη αναµενόµενες µεταβολές στη συχνότητα εµφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά µε τα δεδοµένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για διάστηµα ενός τουλάχιστον έτους, µικρότερο όµως των τριών ετών. Ευκαιριακές λοιµώξεις: Όλοι οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ευκαιριακών λοιµώξεων και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται µε το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, οι συχνότερα εµφανιζόµενες ευκαιριακές λοιµώξεις σε ασθενείς που λαµβάνουν CellCept (2 g ή 3 g ηµερησίως) µε άλλα ανοσοκατασταλτικά ήταν βλεννογονοδερµατική καντιντίαση, ιαιµία/σύνδροµο CMV (κυτταροµεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών µε ιαιµία/σύνδροµο CMV ήταν 13,5 %. Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): Σε µια κλινική µελέτη επί 92 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από 2 έως 18 ετών στους οποίους χορηγούνταν από στόµατος 600 mg/m 2 µυκοφαινολάτης µοφετίλ δύο φορές την ηµέρα, το είδος και η συχνότητα των ανεπιθύµητων ενεργειών ήταν γενικώς παρόµοια προς εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι λάµβαναν 1 g CellCept δύο φορές την ηµέρα. Πάντως τα ακόλουθα, σχετιζόµενα µε τη θεραπεία, ανεπιθύµητα συµβάµατα ήταν συχνότερα στον παιδιατρικό πληθυσµό, ιδιαίτερα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, συγκριτικά µε τους ενήλικες: διάρροια, σηψαιµία, λευκοπενία, αναιµία και λοίµωξη. Ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών): Οι ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών) µπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ανεπιθύµητων αντιδράσεων που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωµένοι ασθενείς που λαµβάνουν CellCept ως µέρος µιας συνδυασµένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, µπορεί να διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης ορισµένων λοιµώξεων (συµπεριλαµβανοµένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταροµεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιµορραγίας και πνευµονικού οιδήµατος, σε σύγκριση µε νεότερα άτοµα. Άλλες ανεπιθύµητες αντιδράσεις: Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που πιθανόν ή δυνατόν να σχετίζονται µε το CellCept και αναφέρθηκαν σε ποσοστό > 10 % και σε ποσοστό 1 - < 10 % των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε CellCept στις ελεγχόµενες κλινικές µελέτες σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού (δεδοµένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα. 43

44 Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις που Πιθανόν ή υνατόν να Σχετίζονται µε το CellCept και Αναφέρθηκαν σε Ασθενείς που Ακολούθησαν Αγωγή µε CellCept σε Συνδυασµό µε Κυκλοσπορίνη και Κορτικοστεροειδή κατά τη ιάρκεια των Κλινικών Νεφρικών, Καρδιακών και Ηπατικών Μελετών Σύστηµα του Οργανισµού Ανεπιθύµητες ενέργειες Οργανισµός ως σύνολο 10 % Σηψαιµία 1 - < 10 % Mονιλίαση, λοίµωξη, πυρετός, ρίγη, αίσθηµα κακουχίας, κεφαλαλγία, γριππώδες σύνδροµο, άλγος, εξασθένιση, απώλεια βάρους, οίδηµα Αίµα και λεµφοποιητικό 10 % Λευκοπενία, θροµβοπενία, αναιµία 1 - < 10 % Πανκυτταροπενία, λευκοκυττάρωση Νεφροί και ουρογεννητικό 10 % Φλεγµονή ουροφόρων οδών 1 - < 10 % Κολπική µονιλίαση, µη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αύξηση κρεατινίνης, αύξηση ουρίας αίµατος Καρδιαγγειακό 10 % < 10 % Υπόταση, υπέρταση, ταχυκαρδία, αγγειοδιαστολή Μεταβολισµός / θρέψη 10 % < 10 % Υπερκαλιαιµία, οξέωση, υποκαλιαιµία, υποµαγνησιαιµία, υπασβεστιαιµία, υπερχοληστερολαιµία, ουρική αρθρίτιδα, υπερλιπαιµία, αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης, υπεργλυκαιµία, υποφωσφαταιµία, υπερουριχαιµία, αύξηση γαλακτικής αφυδρογονάσης Γαστρεντερικό 10 % Μονιλίαση, έµετος, διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος 1 - < 10 % Γαστρεντερική αιµορραγία, περιτονίτιδα, γαστρικό έλκος, δωδεκαδακτυλικό έλκος, κολίτιδα, λοίµωξη, ειλεός, στοµατίτιδα, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, ανορεξία, οισοφαγίτιδα, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, µετεωρισµός, ερυγές Ήπαρ 10 % < 10 % Ηπατίτιδα, ίκτερος, χολερυθριναιµία, αύξηση των τιµών των ενζύµων Αναπνευστικό 10 % < 10 % Πνευµονία, λοίµωξη, µονιλίαση, δύσπνοια, παραρινοκολπίτιδα, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, υπεζωκοτική συλλογή, αύξηση βήχα, ρινίτιδα έρµα και εξαρτήµατα 10 % Απλός έρπης, έρπης ζωστήρ 1 - < 10 % Καρκίνωµα, µονιλίαση, µυκητιασική δερµατίτιδα, ακµή, εξάνθηµα, αλωπεκία, υπερτροφία, καλοήθης νεοπλασία Νευρικό 10 % < 10 % Σπασµοί, κατάθλιψη, σύγχυση, διέγερση, άγχος, υπερτονία, ζάλη, µη φυσιολογική σκέψη, τρόµος, παραισθησία, αϋπνία, υπνηλία Μυοσκελετικό 10 % < 10 % Μυασθένεια, αρθραλγία Ειδικές αισθήσεις 10 % < 10 % υσγευσία Σηµείωση: στις µελέτες φάσης III για την πρόληψη απόρριψης σε µεταµόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος, αντιµετωπίστηκαν 501 (2 g CellCept ηµερησίως), 289 (3 g CellCept ηµερησίως) και 277 (2 g ενδοφλεβίως / 3 g από στόµατος CellCept ηµερησίως) ασθενείς, αντιστοίχως. Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες καλύπτουν τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν µετά την κυκλοφορία του CellCept: Το είδος των ανεπιθύµητων αντιδράσεων του CellCept που αναφέρθηκαν µετά την κυκλοφορία του, είναι παρόµοιο εκείνων που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόµενες µελέτες σε µεταµοσχεύσεις νεφρού, καρδιάς και ήπατος. Ακολούθως περιγράφονται οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν 44

45 επιπλέον, µετά την κυκλοφορία. Γαστρεντερικό: κολίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης κολίτιδας από κυτταροµεγαλοϊό), παγκρεατίτιδα, µεµονωµένες περιπτώσεις ατροφίας της εντερικής λάχνης. ιαταραχές σχετιζόµενες µε την ανοσοκαταστολή: σοβαρές λοιµώξεις, απειλητικές για τη ζωή, συµπεριλαµβάνουσες µηνιγγίτιδα, λοιµώδη ενδοκαρδίτιδα, φυµατίωση και άτυπη µυκοβακτηριακή λοίµωξη. Έχουν αναφερθεί ορισµένα περιστατικά ακοκκιοκυτταραιµίας. Σε µερικούς ασθενείς έχει αναφερθεί ουδετεροπενία, ως εκ τούτου συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαµβάνουν CellCept (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Υπήρξαν µεµονωµένες αναφορές απλαστικής αναιµίας και καταστολής του µυελού των οστών σε ασθενείς που λάµβαναν CellCept, ορισµένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Υπερευαισθησία: έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο CellCept, συµπεριλαµβανοµένου αγγειοοιδήµατος και αναφυλαξίας. 4.9 Υπερδοσολογία Η εµπειρία από την υπερδοσολογία µε CellCept στους ανθρώπους είναι πολύ περιορισµένη. Τα συµβάµατα που έχουν ληφθεί από αναφορές υπερδοσολογίας εµπίπτουν στα πλαίσια της γνωστής εικόνας ασφάλειας του φαρµάκου. ε θα πρέπει να αναµένεται αποµάκρυνση κλινικώς σηµαντικών ποσοτήτων MPA ή MPAG µέσω αιµοκάθαρσης. Παρεµβαίνοντας στην εντεροηπατική κυκλοφορία του φαρµάκου, τα απολύµατα του χολικού οξέος, όπως η χολεστυραµίνη, µειώνουν την AUC της MPA. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικό, κωδικός ATC: L04AA06 Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ είναι ο 2-µορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, µη ανταγωνιστικός και αναστρέψιµος αναστολέας της αφυδρογονάσης της µονοφωσφορικής ινοσίνης και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωµάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεµφοκύτταρα εξαρτώνται άµεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασµό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων µπορούν να χρησιµοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεµφοκυττάρων απ ότι σε άλλους κυτταρικούς τύπους. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά την από στόµατος χορήγηση, η µυκοφαινολάτη µοφετίλ υφίσταται ταχεία και εκτεταµένη απορρόφηση και πλήρη µεταβολισµό πριν εισέλθει στη συστηµατική κυκλοφορία σε ενεργό µεταβολίτη, το ΜPA. Όπως αποδεικνύεται από την καταστολή της οξείας απόρριψης µετά από µεταµόσχευση νεφρού, η ανοσοκατασταλτική δράση του CellCept σχετίζεται µε τη συγκέντρωση του ΜΡΑ. H µέση βιοδιαθεσιµότητα της από στόµατος χορηγούµενης µυκοφαινολάτης µοφετίλ, σύµφωνα µε την AUC του MPA, είναι 94 % σε σχέση µε την ενδοφλέβια χορηγούµενη µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Η τροφή δεν είχε καµία επίδραση στο βαθµό απορρόφησης της µυκοφαινολάτης µοφετίλ (AUC του ΜΡΑ) που χορηγήθηκε σε δόσεις των 1,5 g δύο φορές την ηµέρα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική µεταµόσχευση. Πάντως, το C max του ΜΡΑ µειώθηκε κατά 40 % παρουσία τροφής. Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν είναι συστηµατικώς µετρήσιµη στο πλάσµα, µετά την από στόµατος χορήγηση. Σε κλινικώς σηµαντικές συγκεντρώσεις, το MPA δεσµεύεται σε ποσοστό 97 % µε τη λευκωµατίνη του πλάσµατος. Ως αποτέλεσµα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς 45

46 αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσµα σε περίπου 6-12 ώρες µετά τη δόση. Μία µείωση της AUC του MPA της τάξης του 40 % περίπου, σχετίζεται µε τη συγχορήγηση χολεστυραµίνης (4 g τρεις φορές την ηµέρα), γεγονός που αποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σηµαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Το MPA µεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση προς σχηµατισµό φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG), το οποίο είναι φαρµακολογικώς ανενεργό. Μια αµελητέα ποσότητα φαρµάκου αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα ούρα. Η από στόµατος χορήγηση ραδιοσεσηµασµένης µυκοφαινολάτης µοφετίλ έχει ως αποτέλεσµα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το µεγαλύτερο µέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG. Σε κλινικώς απαντώµενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν αποµακρύνονται µε αιµοκάθαρση. Πάντως, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσµα (> 100 µg/ml), αποµακρύνονται µικρές ποσότητες MPAG. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική µεταµόσχευση, και κατά την πρώιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση (< 40 ηµέρες µετά τη µεταµόσχευση), οι µέσες τιµές της AUC του ΜΡΑ ήταν περίπου 30 % χαµηλότερες και της C max περίπου 40 % χαµηλότερες σε σχέση µε αυτές που παρατηρήθηκαν κατά την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση (3-6 µήνες µετά). Νεφρική δυσλειτουργία: Σε µελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτοµα ανά οµάδα), η µέση τιµή της AUC του MPA στο πλάσµα που παρατηρήθηκε σε άτοµα µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθµός σπειραµατικής διήθησης < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) ήταν % υψηλότερη σε σχέση µε τις µέσες τιµές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτοµα ή σε άτοµα µε µικρότερου βαθµού νεφρική δυσλειτουργία. Πάντως, η µέση τιµή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτοµα µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ ότι σε άτοµα µε ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτοµα, σύµφωνα µε τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της µυκοφαινολάτης µοφετίλ σε ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν µελετηθεί. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για ασθενείς µε σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς ή ήπατος. Επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος: Σε ασθενείς µε επιβραδυµένη λειτουργία του νεφρικού µοσχεύµατος µετά τη µεταµόσχευση, η µέση τιµή της AUC(0-12 ώρες) του MPA ήταν συγκρίσιµη µε αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς µετά τη µεταµόσχευση χωρίς επιβραδυµένη λειτουργία µοσχεύµατος. Η µέση τιµή της AUC(0-12 ώρες) του MPAG στο πλάσµα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ ότι σε µεταµοσχευµένους ασθενείς χωρίς επιβραδυµένη λειτουργία µοσχεύµατος. Σε ασθενείς µε επιβραδυµένη λειτουργία νεφρικού µοσχεύµατος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσµατος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσµα. Τροποποίηση της δόσης του CellCept δε φαίνεται να είναι απαραίτητη. Ηπατική δυσλειτουργία: Σε εθελοντές µε αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέµειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυµατική ηπατική νόσο. Τα αποτελέσµατα της ηπατικής νόσου στη διαδικασία αυτή πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριµένη νόσο. Πάντως, ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, µπορεί να επιδείξει ένα διαφορετικό αποτέλεσµα. Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών): Οι φαρµακοκινητικές παράµετροι αξιολογήθηκαν σε 49 παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγούνταν από στόµατος 600 mg/m 2 µυκοφαινολάτης µοφετίλ δύο φορές την ηµέρα. Με τη δόση αυτή παρατηρήθηκαν τιµές AUC του MPA παρόµοιες µε εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και 46

47 λάµβαναν 1 g CellCept δύο φορές την ηµέρα κατά την πρώιµη και την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση. Οι τιµές AUC του MPA κατά την πρώιµη και την όψιµη περίοδο µετά τη µεταµόσχευση ήταν παρόµοιες µεταξύ των ηλικιακών οµάδων. Ηλικιωµένοι ασθενείς ( 65 ετών): Η φαρµακοκινητική συµπεριφορά του CellCept σε ηλικιωµένους ασθενείς δεν έχει επίσηµα αξιολογηθεί. Από στόµατος αντισυλληπτικά: Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες των από στόµατος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση CellCept (βλέπε επίσης τµήµα 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Μια µελέτη επί της συγχορήγησης CellCept (1 g δύο φορές την ηµέρα) και συνδυασµένων από στόµατος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,15 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 µη υποβληθείσες σε µεταµόσχευση γυναίκες (που δεν λάµβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόµενους εµµηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σηµαντική επίδραση του CellCept στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόµατος αντισυλληπτικών. Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σηµαντικά. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε πειραµατικά µοντέλα, η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν προκάλεσε την εµφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις µελέτες καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2-3 φορές τη συστηµατική έκθεση (AUC ή C max ) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού µε τη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα, και 1,3-2 φορές τη συστηµατική έκθεση (AUC ή C max ) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς µε τη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα. ύο γενοτοξικές µετρήσεις (in vitro µέτρηση λεµφώµατος µυός και in vivo µικροπυρηνική δοκιµασία σε µυελό οστών µυός) έδειξαν δυναµικό της µυκοφαινολάτης µοφετίλ για πρόκληση χρωµοσωµατικών εκτροπών. Τα αποτελέσµατα αυτά µπορεί να συσχετιστούν µε το φαρµακοδυναµικό τρόπο δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες in vitro δοκιµασίες για την ανίχνευση της µετάλλαξης των γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα. Η µυκοφαινολάτη µοφετίλ δεν είχε καµία επίδραση στη γονιµότητα των αρσενικών επίµυων, σε από στόµατος χορηγούµενες δόσεις έως και 20 mg kg -1 ηµέρα -1. Η συστηµατική έκθεση σ αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 µε 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και 1,3-2 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Σε µία µελέτη για τη γονιµότητα των θηλυκών και την αναπαραγωγή που διεξήχθη σε επίµυς, από στόµατος χορηγούµενες δόσεις των 4,5 mg kg -1 ηµέρα -1 προκάλεσαν δυσπλασίες (συµπεριλαµβανοµένων της ανοφθαλµίας, αγναθίας και του υδροκεφάλου) στην πρώτη γενεά απογόνων, απουσία τοξικότητας στη µητέρα. Η συστηµατική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Καµία επίδραση επί της γονιµότητας ή των παραµέτρων αναπαραγωγής δεν ήταν εµφανής στις µητέρες των ζώων, ή στην επακόλουθη γενιά. Σε µελέτες τερατογένεσης σε επίµυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδροµες κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίµυς στα 6 mg kg -1 ηµέρα -1 (συµπεριλαµβανοµένων της ανοφθαλµίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90 mg kg -1 ηµέρα -1 (συµπεριλαµβανοµένων καρδιαγγειακών και νεφρικών ανωµαλιών, όπως έκτοπο καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγµατοκήλη και οµφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη µητέρα. Η συστηµατική έκθεση σε αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναµη µε ή λιγότερη από 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη 47

48 συνιστώµενη κλινική δόση των 2 g/ηµέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη κλινική δόση των 3 g/ηµέρα, για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση καρδιάς. Βλέπε τµήµα 4.6 Κύηση και γαλουχία. Το αιµοποιητικό και λεµφικό σύστηµα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές µελέτες που διεξήχθησαν µε µυκοφαινολάτη µοφετίλ σε επίµυ, µυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηµατικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναµα µε ή µικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώµενη δόση των 2 g/ηµέρα για αποδέκτες νεφρικού µοσχεύµατος. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε επίπεδα συστηµατικής έκθεσης ισοδύναµα µε ή µικρότερα από την κλινική έκθεση στις συνιστώµενες δόσεις. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που συµφωνούν µε την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηµατικής έκθεσης ισοδύναµα µε ή υψηλότερα από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της µη κλινικής τοξικότητας της µυκοφαινολάτης µοφετίλ φαίνεται να είναι σύµφωνη µε τα ανεπιθύµητα συµβάµατα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές µελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά µε τον πληθυσµό των ασθενών (βλέπε τµήµα 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Τα έκδοχα των δισκίων CellCept είναι µικροκρυσταλλική κυτταρίνη, πολυβιδόνη (K-90), νατριούχος διασταυρούµενη καρµελλόζη και στεατικό µαγνήσιο. Η επικάλυψη του δισκίου αποτελείται από υδροξυπροπυλοµεθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλική κυτταρίνη, διοξείδιο τιτανίου (E171), πολυαιθυλενογλυκόλη 400, λάκα αλουµινίου ινδικοκαρµινίου (E132) και ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172). 6.2 Ασυµβατότητες εν έχει εφαρµογή. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. Φυλάσσεται στο εξωτερικό κουτί. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη CellCept 500 mg δισκία: 1 κουτί περιέχει 50 δισκία (σε blisters των 10 δισκίων) 1 κουτί περιέχει 150 δισκία (σε blisters των 10 δισκίων) 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη Επειδή η µυκοφαινολάτη µοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνο δράση σε επίµυς και κουνέλια, τα δισκία CellCept δεν πρέπει να συνθλίβονται. Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 48

49 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/002 CellCept EU/1/96/005/004 CellCept (50 δισκία) (150 δισκία) 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Φεβρουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 49

50 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΚΑΤΟΧΟΣ(ΟΙ) ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ(ΟΙ) ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 50

51 Α. ΚΑΤΟΧΟΣ(ΟΙ) ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Όνοµα και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων - CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση - CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Γερµανία. Όνοµα και διεύθυνση του(των) παρασκευαστή(ών) που είναι υπεύθυνος(οι) για την αποδέσµευση των παρτίδων - CellCept 250 mg καψάκια - CellCept 500 mg δισκία: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Γερµανία. Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, σηµείο 4.2). 51

52 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 52

53 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 53

54 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Εξωτερικό Κουτί 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 250 mg καψάκια Mycophenolate mofetil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε καψάκιο περιέχει 250 mg mycophenolate mofetil. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 100 Καψάκια 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόµατος χρήση ιαβάστε το εσώκλειστο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν τη χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Τα καψάκια CellCept πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή Μην ανοίγετε ή µη συνθλίβετε τα καψάκια και µην εισπνέετε την κόνι που βρίσκεται µέσα στο καψάκιο και αποφύγετε την επαφή της µε το δέρµα σας 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία 54

55 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 55

56 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Εξωτερικό Κουτί 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 250 mg καψάκια Mycophenolate mofetil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε καψάκιο περιέχει 250 mg mycophenolate mofetil. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 300 Καψάκια 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόµατος χρήση ιαβάστε το εσώκλειστο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν τη χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Τα καψάκια CellCept πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή Μην ανοίγετε ή µη συνθλίβετε τα καψάκια και µην εισπνέετε την κόνι που βρίσκεται µέσα στο καψάκιο και αποφύγετε την επαφή της µε το δέρµα σας 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία 56

57 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 57

58 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ Φύλλο Κυψέλης 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 250 mg καψάκια Mycophenolate mofetil 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Ltd. 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Lot 58

59 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Εξωτερικό Κουτί 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 500 mg Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Mycophenolate mofetil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε φιαλίδιο περιέχει το ισοδύναµο των 500 mg mycophenolate mofetil ως άλας υδροχλωρίου. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚ ΟΧΩΝ Επίσης περιέχει πολυσορβικό 80, κιτρικό οξύ, υδροχλωρικό οξύ και χλωριούχο νάτριο. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 4 Φιαλίδια 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Μόνο για ενδοφλέβια έγχυση Για ανασύσταση και αραίωση πριν τη χρήση ιαβάστε το εσώκλειστο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν τη χρήση και επίσης για τη µέθοδο παρασκευής 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Αποφύγετε την επαφή του δέρµατος µε το διάλυµα έγχυσης 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C 59

60 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 60

61 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ Ετικέτα Φιαλιδίου 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ CellCept 500 mg Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Mycophenolate mofetil 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Μόνο για ενδοφλέβια έγχυση 3. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Regisration Limited 4. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 5. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα 6. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 61

62 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Eξωτερικό Κουτί 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 1 g/5 ml Κόνις για πόσιµο εναιώρηµα Mycophenolate mofetil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) 5 ml εναιωρήµατος περιέχουν 1 g mycophenolate mofetil µετά την ανασύσταση. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚ ΟΧΩΝ Επίσης περιέχει ασπαρτάµη (Ε951) και παραϋδροξυβενζοϊκό µεθυλεστέρα (E 218). 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 1 φιάλη µε 110 g κόνι για πόσιµο εναιώρηµα Ο χρήσιµος όγκος του ανασυσταµένου εναιωρήµατος είναι ml Παρέχονται ένα εξάρτηµα προσαρµογής για τη φιάλη και 2 δοσιµετρικές σύριγγες για την από στόµατος χορήγηση 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόµατος χρήση µετά την ανασύσταση Ανακινήστε καλά τη φιάλη πριν τη χρήση Συνιστάται η ανασύσταση του εναιωρήµατος να γίνεται από το φαρµακοποιό πριν τη διάθεση στον ασθενή ιαβάστε το εσώκλειστο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν τη χρήση και επίσης για τη µέθοδο παρασκευής 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Μην εισπνέετε την κόνι πριν την ανασύσταση και αποφύγετε την επαφή µε το δέρµα σας Αποφύγετε την επαφή του δέρµατος µε το ανασυσταµένο εναιώρηµα 62

63 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C Η διάρκεια ζωής του ανασυσταµένου εναιωρήµατος είναι 2 µήνες 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 63

64 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ετικέτα Φιάλης 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 1 g/5 ml Κόνις για πόσιµο εναιώρηµα Mycophenolate mofetil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) 5 ml εναιωρήµατος περιέχουν 1 g mycophenolate mofetil µετά την ανασύσταση. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚ ΟΧΩΝ Επίσης περιέχει ασπαρτάµη (Ε951) και παραϋδροξυβενζοϊκό µεθυλεστέρα (E 218). 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 1 φιάλη µε 110 g κόνι για πόσιµο εναιώρηµα Ο χρήσιµος όγκος του ανασυσταµένου εναιωρήµατος είναι ml Παρέχονται ένα εξάρτηµα προσαρµογής για τη φιάλη και 2 δοσιµετρικές σύριγγες για την από στόµατος χορήγηση 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόµατος χρήση µετά την ανασύσταση Ανακινήστε καλά τη φιάλη πριν τη χρήση Συνιστάται η ανασύσταση του εναιωρήµατος να γίνεται από το φαρµακοποιό πριν τη διάθεση στον ασθενή ιαβάστε το εσώκλειστο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν τη χρήση και επίσης για τη µέθοδο παρασκευής 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Μην εισπνέετε την κόνι πριν την ανασύσταση και αποφύγετε την επαφή µε το δέρµα σας Αποφύγετε την επαφή του δέρµατος µε το ανασυσταµένο εναιώρηµα 64

65 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C Η διάρκεια ζωής του ανασυσταµένου εναιωρήµατος είναι 2 µήνες Χρήση πριν από 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 65

66 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Εξωτερικό Κουτί 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 500 mg δισκία Mycophenolate mofetil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 500 mg mycophenolate mofetil. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 50 ισκία 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόµατος χρήση ιαβάστε το εσώκλειστο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν τη χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Τα δισκία CellCept πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή Μη συνθλίβετε τα δισκία 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C Φυλάσσετε στο εξωτερικό κουτί 66

67 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 67

68 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Εξωτερικό Κουτί 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 500 mg δισκία Mycophenolate mofetil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 500 mg mycophenolate mofetil. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 150 ισκία 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόµατος χρήση ιαβάστε το εσώκλειστο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν τη χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Τα δισκία CellCept πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή Μη συνθλίβετε τα δισκία 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C Φυλάσσετε στο εξωτερικό κουτί 68

69 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/96/005/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 69

70 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ Φύλλο Κυψέλης 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CellCept 500 mg δισκία Mycophenolate mofetil 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Ltd. 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Lot 70

71 Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 71

72 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το CellCept και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το CellCept 3. Πώς να πάρετε το CellCept 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του CellCept 6. Λοιπές πληροφορίες CellCept 250 mg καψάκια mycophenolate mofetil Η δραστική ουσία του CellCept 250 mg καψάκια είναι η µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Τα άλλα συστατικά των καψακίων είναι προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου, νατριούχος διασταυρούµενη καρµελλόζη, πολυβιδόνη, στεατικό µαγνήσιο. Το κέλυφος του καψακίου περιέχει ζελατίνη, ινδικοκαρµίνιο (Ε132), κίτρινο, ερυθρό και µαύρο οξείδιο σιδήρου (Ε172), διοξείδιο τιτανίου (Ε171), υδροξείδιο καλίου, κόµµεα λάκκας. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Ηνωµένο Βασίλειο Κάτοχος της άδειας παραγωγής, υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Hoffmann - La Roche A.G., Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Γερµανία. 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ CELLCEPT ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Τα καψάκια CellCept 250 mg ανήκουν στην κατηγορία φαρµάκων τα οποία είναι γνωστά ως ανοσοκατασταλτικά. Τα µπλε/καφέ καψάκια έχουν σηµειωµένο CellCept 250 στη µία τους πλευρά. Τα καψάκια για από στόµατος χρήση διατίθενται σε κουτιά των 100 καψακίων το καθένα, σε κυψέλες (blister) των 10 καψακίων και σε κουτιά των 300 καψακίων το καθένα, σε κυψέλες (blister) των 10 καψακίων. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. Τα καψάκια CellCept χρησιµοποιούνται για να εµποδίσουν την απόρριψη µεταµοσχευµένου νεφρού, καρδιάς ή ήπατος από τον οργανισµό σας. Το CellCept χρησιµοποιείται µαζί µε άλλα φάρµακα τα οποία είναι γνωστά ως κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. 72

73 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ CELLCEPT Μην πάρετε το CellCept: - Σε περίπτωση υπερευαισθησίας (αλλεργίας) στη µυκοφαινολάτη µοφετίλ, στο µυκοφαινολικό οξύ ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του CellCept. - Σε περίπτωση που θηλάζετε. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το CellCept: Εάν η απάντηση σε οποιαδήποτε από τις παρακάτω ερωτήσεις είναι ναι, συµβουλευθείτε το γιατρό σας πριν αρχίσετε να παίρνετε το CellCept: - Έχετε τώρα, ή είχατε ποτέ προβλήµατα µε το πεπτικό σας σύστηµα, π.χ. έλκη στοµάχου; - Παίρνετε κάποιο φάρµακο που περιέχει: αζαθειοπρίνη ή άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (που µερικές φορές δίδονται στους ασθενείς µετά από µεταµόσχευση), χολεστυραµίνη (χρησιµοποιείται για την αντιµετώπιση ασθενών µε υψηλά επίπεδα χοληστερίνης στο αίµα τους), αντιόξινα, ή άλλα φάρµακα (συµπεριλαµβανοµένων και εκείνων που µπορείτε να αγοράσετε χωρίς συνταγή) για τα οποία δεν είναι ενηµερωµένος ο γιατρός σας; - Μήπως χρειάζεται να εµβολιαστείτε (εµβόλια από ζώντες οργανισµούς); Ο γιατρός σας θα πρέπει να σας υποδείξει ποιο είναι το κατάλληλο εµβόλιο για σας. Σε περίπτωση που εµφανίσετε κάποια ένδειξη λοίµωξης (π.χ. πυρετό, ερεθισµένο λαιµό), µη αναµενόµενο µώλωπα και/ή αιµορραγία θα πρέπει να ενηµερώσετε αµέσως το γιατρό σας. Το CellCept µειώνει το µηχανισµό άµυνας του οργανισµού σας. Εξαιτίας αυτού, υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος να αναπτύξετε καρκίνο του δέρµατος. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει να περιορίσετε την έκθεσή σας στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως φορώντας κατάλληλα προστατευτικά ρούχα και χρησιµοποιώντας αντηλιακή κρέµα µε υψηλό δείκτη προστασίας. Εγκυµοσύνη και Θηλασµός: Μην πάρετε το CellCept εάν θηλάζετε. Ο γιατρός σας πρέπει να σας συµβουλεύσει να χρησιµοποιήσετε αντισυλληπτικά πριν πάρετε το CellCept, για όσο διάστηµα παίρνετε CellCept και για 6 εβδοµάδες αφότου σταµατήσατε να παίρνετε CellCept. Ο λόγος γι αυτό είναι ότι το CellCept µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο µωρό σας. Ενηµερώστε αµέσως το γιατρό σας εάν είστε έγκυος, θηλάζετε, µείνετε έγκυος ή σχεδιάζετε να δηµιουργήσετε οικογένεια στο προσεχές µέλλον. Οδήγηση και χειρισµός µηχανών: Το CellCept δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την ικανότητά σας για οδήγηση ή χειρισµό µηχανών. Λήψη άλλων φαρµάκων: Ενηµερώστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ CELLCEPT Πάρετε πάντοτε τα καψάκιά σας αυστηρώς σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε τον γιατρό ή τον φαρµακοποιό σας. Ο συνηθισµένος τρόπος για να πάρει κανείς το CellCept έχει ως ακολούθως: Μεταµόσχευση νεφρού Ενήλικες: Η πρώτη δόση θα σας χορηγηθεί εντός 72 ωρών από την εγχείρηση µεταµόσχευσης. Η συνιστώµενη 73

74 ηµερήσια δόση είναι 8 καψάκια (2 g του δραστικού συστατικού) που λαµβάνονται ως 2 ξεχωριστές δόσεις. Αυτό σηµαίνει ότι πρέπει να παίρνετε 4 καψάκια το πρωί, και στη συνέχεια 4 καψάκια το βράδυ. Παιδιά (ηλικίας 2 έως 18 ετών): Η χορηγούµενη δόση εξαρτάται από τη διάπλαση του παιδιού. Ο γιατρός σας θα αποφασίσει για την καταλληλότερη δόση, βάσει της σωµατικής επιφάνειας (ύψος και βάρος). Η συνιστώµενη δόση είναι 600 mg/m 2 χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα. Μεταµόσχευση καρδιάς Ενήλικες: Η πρώτη δόση θα σας χορηγηθεί εντός 5 ηµερών από την εγχείρηση µεταµόσχευσης. Η συνιστώµενη ηµερήσια δόση είναι 12 καψάκια (3 g του δραστικού συστατικού) που λαµβάνονται ως 2 ξεχωριστές δόσεις. Αυτό σηµαίνει ότι πρέπει να παίρνετε 6 καψάκια το πρωί και στη συνέχεια 6 καψάκια το βράδυ. Παιδιά: εν υπάρχουν δεδοµένα που να συνιστούν τη χρήση CellCept σε παιδιά που έχουν λάβει καρδιακό µόσχευµα. Μεταµόσχευση ήπατος Ενήλικες: Η πρώτη δόση του από στόµατος CellCept θα σας χορηγηθεί τουλάχιστον 4 ηµέρες µετά την εγχείρηση µεταµόσχευσης και όταν θα µπορείτε να καταπιείτε από στόµατος χορηγούµενα φάρµακα. Η συνιστώµενη ηµερήσια δόση είναι 12 καψάκια (3 g δραστικού συστατικού) που λαµβάνονται ως 2 ξεχωριστές δόσεις. Αυτό σηµαίνει ότι πρέπει να παίρνετε 6 καψάκια το πρωί και στη συνέχεια 6 καψάκια το βράδυ. Παιδιά: εν υπάρχουν δεδοµένα που να συνιστούν τη χρήση του CellCept σε παιδιά που έχουν λάβει ηπατικό µόσχευµα. Τρόπος και οδός χορήγησης Καταπίνετε τα καψάκια ολόκληρα µε ένα ποτήρι νερό. Μην τα σπάτε ή µην τα θρυµµατίζετε και µην παίρνετε καψάκια που έχουν σπάσει ή ανοίξει. Αποφύγετε την επαφή µε την κόνι που έχει χυθεί έξω από κατεστραµµένα καψάκια. Εάν ένα καψάκιο ανοίξει κατά λάθος, πλύνετε την κόνι από το δέρµα σας µε άφθονο σαπούνι και νερό. Εάν πέσει κόνις στα µάτια σας ή στο στόµα σας, ξεβγάλετε καλά µε άφθονο, τρεχούµενο νερό. Η αγωγή θα συνεχιστεί για όσο χρονικό διάστηµα χρειάζεται να βρίσκεστε υπό ανοσοκαταστολή, µε σκοπό την πρόληψη της απόρριψης του οργάνου που σας έχει µεταµοσχευθεί. Εάν πάρετε µεγαλύτερη δόση CellCept από την κανονική: Εάν πάρετε περισσότερα καψάκια απ ότι σας έχει συστηθεί να παίρνετε ή εάν κάποιος άλλος πάρει κατά λάθος το φάρµακό σας, συµβουλευθείτε αµέσως γιατρό ή πηγαίνετε αµέσως σε κάποιο νοσοκοµείο. Εάν ξεχάσετε να πάρετε το CellCept: Εάν ξεχάσετε να πάρετε το φάρµακό σας κάποια φορά, πάρτε το αµέσως µόλις το θυµηθείτε και µετά συνεχίστε να το παίρνετε κανονικά όπως πριν. Φαινόµενα που παρατηρούνται όταν σταµατήσει η αγωγή µε CellCept: H διακοπή της αγωγής σας µε CellCept µπορεί να αυξήσει την πιθανότητα απόρριψης του µεταµοσχευµένου οργάνου. Μη σταµατήσετε να παίρνετε το φάρµακό σας εκτός εάν σας το πει ο 74

75 γιατρός σας. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το CellCept µπορεί να έχει παρενέργειες, ακόµα και εάν χρησιµοποιείται όπως έχει συστηθεί. Μερικά από τα πιο συνηθισµένα προβλήµατα είναι διάρροια, λιγότερα λευκά και/ή ερυθρά αιµοσφαίρια στο αίµα σας, λοίµωξη και εµετός. Ο γιατρός σας θα σας υποβάλλει σε τακτικές εξετάσεις αίµατος ώστε να ελέγξει οποιεσδήποτε αλλαγές στον αριθµό των κυττάρων του αίµατός σας ή αλλαγές στα επίπεδα των ουσιών που µεταφέρονται στο αίµα σας, π.χ. σάκχαρα, λίπη, χοληστερίνη. Η εµφάνιση παρενεργειών όπως διάρροια, λοιµώξεις, µειωµένα λευκά αιµοσφαίρια και µειωµένα ερυθρά αιµοσφαίρια στο αίµα, θεωρείται πιθανότερη στα παιδιά, απ ότι στους ενήλικες. Το CellCept µειώνει τη λειτουργία των αµυντικών µηχανισµών του οργανισµού σας, ώστε να εµποδίσει την απόρριψη του µεταµοσχευµένου νεφρού, της καρδιάς ή του ήπατος από αυτόν. Εποµένως, ο οργανισµός σας δε θα είναι τόσο ισχυρός (όπως υπό φυσιολογικές συνθήκες) στην άµυνα εναντίον των λοιµώξεων. Έτσι, εάν λαµβάνετε CellCept µπορεί να προσβληθείτε από περισσότερες λοιµώξεις απ' ότι συνήθως, όπως είναι οι λοιµώξεις του δέρµατος, του στόµατος, του στοµάχου και των εντέρων, των πνευµόνων και των ουροφόρων οδών. Όπως µπορεί να συµβεί σε ασθενείς που παίρνουν αυτόν τον τύπο φαρµάκων, ένας πολύ µικρός αριθµός ασθενών που έπαιρναν CellCept παρουσίασαν καρκίνο των λεµφικών ιστών και του δέρµατος. Γενικές ανεπιθύµητες ενέργειες που επηρεάζουν τον οργανισµό σας σαν σύνολο µπορεί να περιλαµβάνουν υπερευαισθησία (όπως αναφυλαξία, αγγειοοίδηµα), πυρετό, λήθαργο, δυσκολία στον ύπνο, πόνους (όπως της κοιλιάς, του θώρακα, των αρθρώσεων/µυών, πόνο κατά την ούρηση), πονοκέφαλο, γριππώδη συµπτώµατα και πρήξιµο. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες µπορεί να περιλαµβάνουν: ιαταραχές του δέρµατος όπως ακµή, απλό έρπη, έρπη ζωστήρα, ανάπτυξη δέρµατος, απώλεια τριχών, εξάνθηµα, φαγούρα. ιαταραχές του ουροποιητικού συστήµατος όπως προβλήµατα στα νεφρά ή επείγουσα ανάγκη για ούρηση. ιαταραχές του πεπτικού συστήµατος και του στόµατος όπως δυσκοιλιότητα, ναυτία, δυσπεψία, φλεγµονή του παγκρέατος, εντερικές διαταραχές που περιλαµβάνουν αιµορραγία, φλεγµονή του στοµάχου, προβλήµατα στο συκώτι, φλεγµονή του παχέος εντέρου, απώλεια όρεξης, µετεωρισµό και έλκη στο στόµα. ιαταραχές των νεύρων και των αισθήσεων όπως σπασµούς, τρόµο, ζάλη, κατάθλιψη, υπνηλία, µούδιασµα, µυϊκούς σπασµούς, άγχος, µεταβολές στη σκέψη ή στη διάθεση. ιαταραχές του µεταβολισµού, του αίµατος και των αγγείων όπως απώλεια βάρους, ουρική αρθρίτιδα, αύξηση του σακχάρου στο αίµα, αιµορραγία, θρόµβους και µώλωπες, µεταβολές στην πίεση του αίµατος, ανωµαλίες στο ρυθµό της καρδιάς και διαστολή των αιµοφόρων αγγείων µπορεί να παρατηρηθούν. ιαταραχές των πνευµόνων όπως πνευµονία, βρογχίτιδα, λαχάνιασµα, βήχα, υγρό στους πνεύµονες/στη θωρακική κοιλότητα, προβλήµατα στις ρινικές κοιλότητες. Εάν σας παρουσιαστεί κάποια παρενέργεια, ή εάν παρατηρήσετε άλλα προβλήµατα που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης κατά τη διάρκεια της αγωγής µε CellCept, παρακαλούµε ενηµερώστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. Παρόλα αυτά, µη σταµατήσετε να παίρνετε το φάρµακό σας εκτός εάν το έχετε συζητήσει πρώτα µε το γιατρό σας. 75

76 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ CELLCEPT Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Να µη χρησιµοποιείτε τα καψάκια µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στο κουτί. Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 6. ΛΟΙΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) Česká republika Roche s. r. o. Tel: Danmark Roche a/s Tlf: Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) Eesti Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: España Roche Farma S.A. Tel: France Roche Tél: +33 (0) Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: Malta (See United Kingdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) Norge Roche Norge AS Tlf: Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel:

77 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: Italia Roche S.p.A. Tel: Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: Latvija Hoffmann-La Roche Ltd Tel: Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Roche AB Tel: +46 (0) United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις 77

78 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν σας χορηγηθεί αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το CellCept και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν σας χορηγηθεί το CellCept 3. Πώς θα σας χορηγηθεί το CellCept 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του CellCept 6. Λοιπές πληροφορίες CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση mycophenolate mofetil Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg της δραστικής ουσίας µυκοφαινολάτης µοφετίλ (ως άλας υδροχλωρίου). Επίσης περιέχει πολυσορβικό 80, κιτρικό οξύ, υδροχλωρικό οξύ και χλωριούχο νάτριο. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Ηνωµένο Βασίλειο. Κάτοχος της άδειας παραγωγής, υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Hoffmann - La Roche A.G., Emil Barell Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Γερµανία 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ CELLCEPT ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση ανήκει στην κατηγορία φαρµάκων τα οποία είναι γνωστά ως ανοσοκατασταλτικά. Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση διατίθεται σε κουτιά των 4 φιαλιδίων. Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση χρησιµοποιείται για να εµποδίσει την απόρριψη µεταµοσχευµένου νεφρού ή ήπατος από τον οργανισµό σας. Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση χρησιµοποιείται µαζί µε άλλα φάρµακα τα οποία είναι γνωστά ως κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΙΝ ΣΑΣ ΧΟΡΗΓΗΘΕΙ ΤΟ CELLCEPT εν πρέπει να σας χορηγηθεί το CellCept: - Σε περίπτωση υπερευαισθησίας (αλλεργίας) στη µυκοφαινολάτη µοφετίλ, στο µυκοφαινολικό οξύ, στο πολυσορβικό 80 ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του CellCept. Ενηµερώστε το γιατρό σας αν αυτό έχει εφαρµογή σε σας. 78

79 - Σε περίπτωση που θηλάζετε. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το CellCept: Εάν η απάντηση σε οποιαδήποτε από τις παρακάτω ερωτήσεις είναι ναι, συµβουλευθείτε το γιατρό σας πριν σας χορηγηθεί το CellCept: - Έχετε τώρα, ή είχατε ποτέ προβλήµατα µε το πεπτικό σας σύστηµα, π.χ. έλκη στοµάχου; - Παίρνετε κάποιο φάρµακο που περιέχει: αζαθειοπρίνη ή άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (που µερικές φορές δίδονται στους ασθενείς µετά από µεταµόσχευση), χολεστυραµίνη (χρησιµοποιείται για την αντιµετώπιση ασθενών µε υψηλά επίπεδα χοληστερίνης στο αίµα τους) ή άλλα φάρµακα (συµπεριλαµβανοµένων και εκείνων που µπορείτε να αγοράσετε χωρίς συνταγή) για τα οποία δεν είναι ενηµερωµένος ο γιατρός σας; - Μήπως χρειάζεται να εµβολιαστείτε (εµβόλια από ζώντες οργανισµούς); Ο γιατρός σας θα πρέπει να σας υποδείξει ποιο είναι το κατάλληλο εµβόλιο για σας. Σε περίπτωση που εµφανίσετε κάποια ένδειξη λοίµωξης (π.χ. πυρετό, ερεθισµένο λαιµό), µη αναµενόµενο µώλωπα και/ή αιµορραγία θα πρέπει να ενηµερώσετε αµέσως το γιατρό σας. Το CellCept µειώνει το µηχανισµό άµυνας του οργανισµού σας. Εξαιτίας αυτού, υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος να αναπτύξετε καρκίνο του δέρµατος. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει να περιορίσετε την έκθεσή σας στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως φορώντας κατάλληλα προστατευτικά ρούχα και χρησιµοποιώντας αντηλιακή κρέµα µε υψηλό δείκτη προστασίας. Εγκυµοσύνη και Θηλασµός: Μην πάρετε το CellCept εάν θηλάζετε. Ο γιατρός σας πρέπει να σας συµβουλεύσει να χρησιµοποιήσετε αντισυλληπτικά πριν την έναρξη της θεραπείας µε το CellCept, κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CellCept και για 6 εβδοµάδες αφότου σταµατήσατε τη θεραπεία µε CellCept. Ο λόγος γι αυτό είναι ότι το CellCept µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο µωρό σας. Ενηµερώστε αµέσως το γιατρό σας εάν είστε έγκυος, θηλάζετε, µείνετε έγκυος ή σχεδιάζετε να δηµιουργήσετε οικογένεια στο προσεχές µέλλον. Οδήγηση και χειρισµός µηχανών: Το CellCept δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την ικανότητά σας για οδήγηση ή χειρισµό µηχανών. Λήψη άλλων φαρµάκων: Ενηµερώστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. 3. ΠΩΣ ΘΑ ΣΑΣ ΧΟΡΗΓΗΘΕΙ ΤΟ CELLCEPT Η ενδοφλέβια έγχυση θα σας χορηγηθεί όπως έχει συστήσει ο γιατρός σας. Ο συνηθισµένος τρόπος για να σας χορηγηθεί το CellCept έχει ως ακολούθως: Μεταµόσχευση Νεφρού Η πρώτη δόση θα πρέπει να χορηγείται εντός 24 ωρών από την εγχείρηση µεταµόσχευσης. Η συνιστώµενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού είναι 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση). Μεταµόσχευση Ήπατος Η πρώτη ενδοφλέβια δόση CellCept θα σας χορηγηθεί το συντοµότερο δυνατό µετά την εγχείρηση µεταµόσχευσης και θα συνεχιστεί για τουλάχιστον 4 ηµέρες. Η συνιστώµενη ηµερήσια δόση του CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση σε ασθενείς που 79

80 έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος είναι 1,0 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (2 g ηµερήσια δόση). Η από στόµατος χορήγηση CellCept θα ξεκινήσει αµέσως µόλις µπορείτε να ανεχτείτε την από στόµατος αγωγή. Η συνιστώµενη δόση του από στόµατος χορηγούµενου CellCept σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα (3 g ηµερήσια δόση). Τρόπος και οδός χορήγησης Tο CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση δεν περιέχει κανένα αντιµικροβιακό συντηρητικό. Για το λόγο αυτό η ανασύσταση και αραίωση του προϊόντος θα πρέπει να γίνεται κάτω από άσηπτες συνθήκες. Tο περιεχόµενο των φιαλιδίων CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση πρέπει να ανασυσταθεί µε 14 ml διαλύµατος γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση, το καθένα. Μια επιπλέον αραίωση µε διάλυµα γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση απαιτείται για την τελική συγκέντρωση των 6 mg/ml. Αυτό σηµαίνει ότι για να παρασκευαστεί µια δόση 1 g της µυκοφαινολάτης µοφετίλ θα πρέπει το περιεχόµενο 2 ανασυσταµένων φιαλιδίων (περίπου 2 x 15 ml) να αραιωθεί περαιτέρω σε 140 ml διαλύµατος γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση. Αν το διάλυµα έγχυσης δεν παρασκευαστεί αµέσως πριν τη χορήγηση, η έναρξη της χορήγησης του διαλύµατος έγχυσης θα πρέπει να γίνει µέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση και αραίωση του φαρµακευτικού προϊόντος. Αποφύγετε την επαφή του δέρµατος µε τα παρασκευασµένα διαλύµατα. Εάν συµβεί τέτοια επαφή, πλύνετε πολύ καλά µε σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα µάτια µε καθαρό νερό. Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση πρέπει να χορηγηθεί ως ενδοφλέβια έγχυση. Η ταχύτητα ροής της έγχυσης πρέπει να ρυθµίζεται ώστε να ισοδυναµεί µε χρόνο 2 ωρών για τη χορήγηση. Το ενδοφλέβιο διάλυµα CellCept δεν πρέπει να χορηγείται ποτέ µε ταχεία ή bolus ενδοφλέβια ένεση. Αµέσως µόλις µπορέσετε να ανεχθείτε την από στόµατος αγωγή, ο γιατρός σας θα σας συνταγογραφήσει το CellCept καψάκια, δισκία ή πόσιµο εναιώρηµα. Η διάρκεια της αγωγής θα αποφασιστεί από το γιατρό σας. Εάν σας χορηγηθεί παραπάνω ενδοφλέβιο διάλυµα CellCept: Εάν γνωρίζετε πως η δόση του ενδοφλέβιου διαλύµατος CellCept που σας χορηγείται υπερβαίνει τη δόση που έχει συστήσει ο γιατρός, ζητήστε αµέσως ιατρική συµβουλή. Εάν µια δόση CellCept παραληφθεί: Εάν µια δόση CellCept παραληφθεί, η δόση θα πρέπει να χορηγηθεί το γρηγορότερο δυνατό. Οι περαιτέρω δόσεις θα πρέπει να χορηγηθούν κανονικά όπως πριν. Φαινόµενα που παρατηρούνται όταν σταµατήσει η αγωγή µε CellCept: Η διακοπή της αγωγής σας µε CellCept µπορεί να αυξήσει την πιθανότητα απόρριψης του µεταµοσχευµένου οργάνου. Μη σταµατήσετε να λαµβάνετε το φάρµακό σας εκτός εάν σας το πει ο γιατρός σας. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το CellCept µπορεί να έχει παρενέργειες, ακόµα και εάν χρησιµοποιείται όπως έχει συστηθεί. Μερικά από τα πιο συνηθισµένα προβλήµατα είναι διάρροια, λιγότερα λευκά και/ή ερυθρά αιµοσφαίρια στο αίµα σας, λοίµωξη και εµετός. Ο γιατρός σας θα σας υποβάλλει σε τακτικές εξετάσεις αίµατος ώστε να ελέγξει οποιεσδήποτε αλλαγές στον αριθµό των 80

81 κυττάρων του αίµατός σας ή αλλαγές στα επίπεδα των ουσιών που µεταφέρονται στο αίµα σας, π.χ. σάκχαρα, λίπη, χοληστερίνη. Το CellCept µειώνει τη λειτουργία των αµυντικών µηχανισµών του οργανισµού σας, ώστε να εµποδίσει την απόρριψη του µεταµοσχευµένου νεφρού ή ήπατος από αυτόν. Εποµένως, ο οργανισµός σας δε θα είναι τόσο ισχυρός (όπως υπό φυσιολογικές συνθήκες) στην άµυνα εναντίον των λοιµώξεων. Για το λόγο αυτό, οι άνθρωποι που λαµβάνουν CellCept 500 mg κόνι για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση µπορεί να προσβληθούν από περισσότερες λοιµώξεις απ' ότι συνήθως, όπως είναι οι λοιµώξεις του δέρµατος, του στόµατος, του στοµάχου και των εντέρων, των πνευµόνων και των ουροφόρων οδών. Όπως µπορεί να συµβεί σε ασθενείς που παίρνουν αυτόν τον τύπο φαρµάκων, ένας πολύ µικρός αριθµός ασθενών που έπαιρναν CellCept παρουσίασαν καρκίνο των λεµφικών ιστών και του δέρµατος. Γενικές ανεπιθύµητες ενέργειες που επηρεάζουν τον οργανισµό σας σαν σύνολο µπορεί να περιλαµβάνουν πυρετό, λήθαργο, δυσκολία στον ύπνο, πόνους (όπως της κοιλιάς, του θώρακα, των αρθρώσεων/µυών, πόνο κατά την ούρηση), πονοκέφαλο, γριππώδη συµπτώµατα και πρήξιµο. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες µπορεί να περιλαµβάνουν: ιαταραχές του δέρµατος όπως ακµή, απλό έρπη, έρπη ζωστήρα, απώλεια τριχών, εξάνθηµα, φαγούρα. ιαταραχές του ουροποιητικού συστήµατος όπως προβλήµατα στα νεφρά ή επείγουσα ανάγκη για ούρηση. ιαταραχές του πεπτικού συστήµατος και του στόµατος όπως δυσκοιλιότητα, ναυτία, δυσπεψία, φλεγµονή του παγκρέατος, εντερικές διαταραχές που περιλαµβάνουν αιµορραγία, φλεγµονή του στοµάχου, προβλήµατα στο συκώτι, φλεγµονή του παχέος εντέρου, απώλεια όρεξης, µετεωρισµό και έλκη στο στόµα. ιαταραχές των νεύρων και των αισθήσεων όπως σπασµούς, τρόµο, κατάθλιψη, υπνηλία, µούδιασµα, µυϊκούς σπασµούς, µεταβολές στη σκέψη ή στη διάθεση. ιαταραχές του µεταβολισµού, του αίµατος και των αγγείων όπως αφυδάτωση, απώλεια βάρους, αύξηση του σακχάρου στο αίµα, αιµορραγία, θρόµβους και µώλωπες, µεταβολές στην πίεση του αίµατος και ανωµαλίες στο ρυθµό της καρδιάς µπορεί να παρατηρηθούν. Άλλες παρενέργειες που προκαλούνται από την ενδοφλέβια έγχυση περιλαµβάνουν τοπική φλεγµονή των φλεβών. ιαταραχές των πνευµόνων όπως πνευµονία, βρογχίτιδα, λαχάνιασµα, βήχα, υγρό στους πνεύµονες/στη θωρακική κοιλότητα, προβλήµατα στις ρινικές κοιλότητες. Εάν σας παρουσιαστεί κάποια παρενέργεια, ή εάν παρατηρήσετε άλλα προβλήµατα που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης κατά τη διάρκεια της αγωγής µε CellCept, παρακαλούµε ενηµερώστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ CELLCEPT Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση: µη φυλάσσετε πάνω από 30 o C. Ανασυσταµένο διάλυµα και αραιωµένο διάλυµα: φυλάσσονται σε θερµοκρασία o C. Να µη χρησιµοποιείτε την κόνι για διάλυµα προς έγχυση µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στο κουτί και στα φιαλίδια. 81

82 Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 6. ΛΟΙΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) Česká republika Roche s. r. o. Tel: Danmark Roche a/s Tlf: Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) Eesti Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: España Roche Farma S.A. Tel: France Roche Tél: +33 (0) Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: Italia Roche S.p.A. Tel: Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: Malta (See United Kingdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) Norge Roche Norge AS Tlf: Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0)

83 Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: Latvija Hoffmann-La Roche Ltd Tel: Sverige Roche AB Tel: +46 (0) United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις {ηµεροµηνία} 83

84 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το CellCept και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το CellCept 3. Πώς να πάρετε το CellCept 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του CellCept 6. Λοιπές πληροφορίες CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα mycophenolate mofetil 5 ml του ανασυσταµένου εναιωρήµατος περιέχουν 1 g µυκοφαινολάτη µοφετίλ. Το εναιώρηµα περιέχει σορβιτόλη, κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, κιτρικό νάτριο, λεκιθίνη σόγιας, βελτιωτικό γεύσης ανάµικτα φρούτα, κόµµι ξανθάνης, ασπαρτάµη (Ε951), παραϋδροξυβενζοϊκό µεθυλεστέρα (Ε218) και άνυδρο κιτρικό οξύ. Η ασπαρτάµη περιέχει φαινυλαλανίνη ισοδύναµη µε 2,78 mg/5 ml εναιωρήµατος. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Ηνωµένο Βασίλειο. Κάτοχος της άδειας παραγωγής, υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Hoffmann - La Roche A.G., Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Γερµανία. 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ CELLCEPT ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα ανήκει στην κατηγορία φαρµάκων τα οποία είναι γνωστά ως ανοσοκατασταλτικά. Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα διατίθεται σε φιάλη που περιέχει 110 g κόνι. Μετά την ανασύσταση, το εναιώρηµα έχει χρώµα λευκό προς υπόλευκο. Επίσης παρέχονται 2 δοσιµετρικές σύριγγες για από στόµατος χορήγηση. Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα χρησιµοποιείται για να εµποδίσει την απόρριψη µεταµοσχευµένου νεφρού, καρδιάς ή ήπατος από τον οργανισµό σας. Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα χρησιµοποιείται µαζί µε άλλα φάρµακα τα οποία είναι γνωστά ως κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. 84

85 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ CELLCEPT Μην πάρετε το CellCept: - Σε περίπτωση υπερευαισθησίας (αλλεργίας) στη µυκοφαινολάτη µοφετίλ, στο µυκοφαινολικό οξύ ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του CellCept. - Σε περίπτωση που θηλάζετε. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το CellCept: Εάν η απάντηση σε οποιαδήποτε από τις παρακάτω ερωτήσεις είναι ναι, συµβουλευθείτε το γιατρό σας πριν αρχίσετε να παίρνετε το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα: - Έχετε τώρα, ή είχατε ποτέ προβλήµατα µε το πεπτικό σας σύστηµα, π.χ. έλκη στοµάχου; - Πάσχετε από φαινυλκετονουρία (µια σπάνια κληρονοµική διαταραχή του µεταβολισµού); - Παίρνετε κάποιο φάρµακο που περιέχει: αζαθειοπρίνη ή άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (που µερικές φορές δίδονται στους ασθενείς µετά από µεταµόσχευση), χολεστυραµίνη (χρησιµοποιείται για την αντιµετώπιση ασθενών µε υψηλά επίπεδα χοληστερίνης στο αίµα τους), αντιόξινα, ή άλλα φάρµακα (συµπεριλαµβανοµένων και εκείνων που µπορείτε να αγοράσετε χωρίς συνταγή) για τα οποία δεν είναι ενηµερωµένος ο γιατρός σας; - Μήπως χρειάζεται να εµβολιαστείτε (εµβόλια από ζώντες οργανισµούς); Ο γιατρός σας θα πρέπει να σας υποδείξει ποιο είναι το κατάλληλο εµβόλιο για σας. Σε περίπτωση που εµφανίσετε κάποια ένδειξη λοίµωξης (π.χ. πυρετό, ερεθισµένο λαιµό), µη αναµενόµενο µώλωπα και/ή αιµορραγία θα πρέπει να ενηµερώσετε αµέσως το γιατρό σας. Το CellCept µειώνει το µηχανισµό άµυνας του οργανισµού σας. Εξαιτίας αυτού, υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος να αναπτύξετε καρκίνο του δέρµατος. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει να περιορίσετε την έκθεσή σας στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως φορώντας κατάλληλα προστατευτικά ρούχα και χρησιµοποιώντας αντηλιακή κρέµα µε υψηλό δείκτη προστασίας. Εγκυµοσύνη και Θηλασµός Μην πάρετε το CellCept εάν θηλάζετε. Ο γιατρός σας πρέπει να σας συµβουλεύσει να χρησιµοποιήσετε αντισυλληπτικά πριν πάρετε το CellCept, για όσο διάστηµα παίρνετε CellCept και για 6 εβδοµάδες αφότου σταµατήσατε να παίρνετε CellCept. Ο λόγος γι αυτό είναι ότι το CellCept µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο µωρό σας. Ενηµερώστε αµέσως το γιατρό σας εάν είστε έγκυος, θηλάζετε, µείνετε έγκυος ή σχεδιάζετε να δηµιουργήσετε οικογένεια στο προσεχές µέλλον. Οδήγηση και χειρισµός µηχανών: Το CellCept δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την ικανότητά σας για οδήγηση ή χειρισµό µηχανών. Σηµαντικές πληροφορίες σχετικά µε ορισµένα συστατικά του CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα: Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα περιέχει ασπαρτάµη. Εάν πάσχετε από φαινυλκετονουρία (µία σπάνια κληρονοµική διαταραχή του µεταβολισµού) συζητήστε µε το γιατρό σας πριν ξεκινήσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο. Λήψη άλλων φαρµάκων: Ενηµερώστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. 85

86 3. ΠΩΣ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ CELLCEPT Πάρετε πάντοτε το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιµο εναιώρηµα αυστηρώς σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε τον γιατρό ή τον φαρµακοποιό σας. Ο συνηθισµένος τρόπος για να πάρει κανείς το CellCept πόσιµο εναιώρηµα έχει ως ακολούθως: Μεταµόσχευση νεφρού Ενήλικες: Η πρώτη δόση θα σας χορηγηθεί εντός 72 ωρών από τη µεταµόσχευση. Η συνιστώµενη ηµερήσια δόση είναι 10 ml εναιωρήµατος (2 g του δραστικού συστατικού) που λαµβάνονται ως 2 ξεχωριστές δόσεις. Αυτό σηµαίνει ότι πρέπει να παίρνετε 5 ml εναιωρήµατος το πρωί και στη συνέχεια 5 ml εναιωρήµατος το βράδυ. Παιδιά (ηλικίας 2 έως 18 ετών): Η χορηγούµενη δόση εξαρτάται από τη διάπλαση του παιδιού. Ο γιατρός σας θα αποφασίσει για την καταλληλότερη δόση, βάσει της σωµατικής επιφάνειας (ύψος και βάρος). Η συνιστώµενη δόση είναι 600 mg/m 2 χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα. Μεταµόσχευση καρδιάς Ενήλικες: Η πρώτη δόση θα σας χορηγηθεί εντός 5 ηµερών από τη µεταµόσχευση. Η συνιστώµενη ηµερήσια δόση είναι 15 ml εναιωρήµατος (3 g του δραστικού συστατικού) που λαµβάνονται ως 2 ξεχωριστές δόσεις. Αυτό σηµαίνει ότι πρέπει να παίρνετε 7,5 ml εναιωρήµατος το πρωί και στη συνέχεια 7,5 ml εναιωρήµατος το βράδυ. Παιδιά: εν υπάρχουν δεδοµένα που να συνιστούν τη χρήση CellCept σε παιδιά που έχουν λάβει καρδιακό µόσχευµα. Μεταµόσχευση ήπατος Ενήλικες: Η πρώτη δόση του από στόµατος CellCept θα σας χορηγηθεί τουλάχιστον 4 ηµέρες µετά την εγχείρηση µεταµόσχευσης και όταν θα µπορείτε να καταπιείτε από στόµατος χορηγούµενα φάρµακα. Η συνιστώµενη ηµερήσια δόση είναι 15 ml εναιωρήµατος (3 g δραστικού συστατικού) που λαµβάνονται ως 2 ξεχωριστές δόσεις. Αυτό σηµαίνει ότι πρέπει να παίρνετε 7,5 ml εναιωρήµατος το πρωί και στη συνέχεια 7,5 ml εναιωρήµατος το βράδυ. Παιδιά: εν υπάρχουν δεδοµένα που να συνιστούν τη χρήση του CellCept σε παιδιά που έχουν λάβει ηπατικό µόσχευµα. Τρόπος και οδός χορήγησης Συνιστάται η ανασύσταση του CellCept κόνις για πόσιµο εναιώρηµα να γίνεται από το φαρµακοποιό πριν τη διάθεση. Για την ανασύσταση του εναιωρήµατος ο φαρµακοποιός θα εκτελέσει τα ακόλουθα: Παρασκευή του εναιωρήµατος 1. Χτυπήστε ελαφρά την κλειστή φιάλη αρκετές φορές για να αναταραχτεί η κόνις. 2. Μετρήστε 94 ml κεκαθαρµένου ύδατος σε ογκοµετρικό κύλινδρο. 3. Προσθέστε περίπου µισή από τη συνολική ποσότητα του κεκαθαρµένου ύδατος στη φιάλη και ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για περίπου 1 λεπτό. 86

87 4. Προσθέστε το υπόλοιπο ύδωρ και ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για περίπου 1 λεπτό. 5. Βγάλτε το πώµα ασφαλείας για παιδιά και πιέστε το εξάρτηµα προσαρµογής µέσα στο λαιµό της φιάλης. 6. Κλείστε σφικτά τη φιάλη µε το πώµα ασφαλείας για παιδιά. Αυτό θα εξασφαλίσει τη σωστή τοποθέτηση του εξαρτήµατος προσαρµογής στη φιάλη και την ασφάλεια, ως προς τα παιδιά, του πώµατος. 7. Γράψτε την ηµεροµηνία λήξης του ανασυσταµένου εναιωρήµατος πάνω στην ετικέτα της φιάλης. (Η διάρκεια ζωής του ανασυσταµένου εναιωρήµατος είναι 2 µήνες). Αποφύγετε την εισπνοή ή την απευθείας επαφή της ξηράς κόνεως µε το δέρµα ή τους βλεννογόνους όπως και την απευθείας επαφή του ανασυσταµένου εναιωρήµατος µε το δέρµα. Εάν συµβεί τέτοια επαφή, πλύνετε καλά µε σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα µάτια µε καθαρό νερό. Για να πάρετε το εναιώρηµα µε την από στόµατος δοσιµετρική σύριγγα ακολουθήστε τα παρακάτω βήµατα: 1. Ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για περίπου 5 δευτερόλεπτα πριν από κάθε χρήση. 2. Βγάλτε το πώµα ασφαλείας για παιδιά. 3. Πριν εισάγετε το ακροφύσιο της από στόµατος δοσιµετρικής σύριγγας µέσα στο εξάρτηµα προσαρµογής της φιάλης, πιέστε το έµβολο της σύριγγας εντελώς ως το ακροφύσιο της σύριγγας. Εισάγετε το ακροφύσιο της σύριγγας σταθερά µέσα στο εξάρτηµα προσαρµογής της φιάλης. 4. Αναποδογυρίστε όλο το σύστηµα (φιάλη + σύριγγα). 5. Τραβήξτε αργά προς τα έξω το έµβολο της σύριγγας έως ότου η επιθυµητή ποσότητα της θεραπευτικής δόσης αναρροφηθεί µέσα στην σύριγγα (βλέπε την εικόνα). 6. Γυρίστε όλο το σύστηµα στη σωστή θέση και αποµακρύνετε τη σύριγγα αργά από τη φιάλη. 7. Χορηγήστε απευθείας στο στόµα και καταπιείτε. Μην το αναµιγνύετε µε άλλο υγρό πριν τη χορήγηση. 87