ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Telzir 700 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίo περιέχει 700 mg fosamprenavir ως fosamprenavir calcium (ισοδύναµα περίπου µε 600 mg amprenavir). Για τα έκδοχα, βλ. λήµµα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία. Ροδόχροα επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο, σχήµατος κάψουλας, αµφίκυρτα δισκία, µαρκαρισµένα µε το GXLL7 στη µία πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις To Telzir σε συνδυασµό µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης ενδείκνυται για τη θεραπεία των ενηλίκων µε λοίµωξη από τον Ιό της Ανοσοανεπάρκειας του ΑνθρώπουΤύπου 1 (HIV-1) για χρήση σε συνδυασµό µε άλλα αντιρετροϊκά φάρµακα. Σε ασθενείς που έχουν λάβει ξανά µέτρια αντιρετροϊκή θεραπεία το Telzir σε συνδυασµό µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης δεν έχει αποδειχθεί τόσο αποτελεσµατικό όσο η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Σε ασθενείς που ήδη έχουν λάβει εντατική αγωγή, η χρήση του Telzir σε συνδυασµό µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης δεν έχει µελετηθεί επαρκώς.. Σε ασθενείς που έχουν ξαναπάρει αναστολέα πρωτεάσης (PI) η επιλογή του Telzir θα πρέπει να βασίζεται σε ατοµικό έλεγχο ανθεκτικότητας στον ιο και σε ιστορικό θεραπείας (βλ. λήµµα 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Telzir πρέπει να χορηγείται µόνο µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης σαν φαρµακοκινητικό ενισχυτή του amprenavir και σε συνδυασµό µε άλλα αντιρετροϊκά φάρµακα. Η Περίληψη Xαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης πρέπει εποµένως να λαµβάνεται υπόψη πριν την έναρξη θεραπείας µε το Telzir. Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έµπειρους ιατρούς στην αντιµετώπιση της HIV λοίµωξης. Το Telzir (fosamprenavir) είναι ένα προφάρµακο του amprenavir και δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε άλλα φάρµακα που περιέχουν amprenavir. Η σηµασία της συµµόρφωσης στη συνιστώµενη δοσολογία πρέπει να υπογραµµίζεται σε όλους τους ασθενείς. 2

3 Ενήλικοι (µεγαλύτεροι ή ίσοι των 18 ετών) Σε ασθενείς που έχουν ή δεν έχουν λάβει ξανά αντιρετροϊκή θεραπεία η συνιστώµενη δόση είναι 700 mg fosamprenavir δύο φορές την ηµέρα µε 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ηµέρα, σε συνδυασµό µε άλλα αντιρετροϊκά φάρµακα (βλ. λήµµα 5.1). Χρειάζεται προσοχή όταν γίνει υπέρβαση στις συνιστώµενες δόσεις fosamprenavir µε ριτοναβίρη που περιγράφονται παραπάνω (βλ. λήµµα 4.4). Παιδιά (µικρότερα των 12 ετών) και έφηβοι (12 έως 17 ετών) Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Telzir µε ριτοναβίρη δεν έχει τεκµηριωθεί σε αυτούς τους πληθυσµούς ασθενών. Εποµένως αυτός ο συνδυασµός δεν πρέπει να χρησιµοποιηθεί σε αυτή την ηλικιακή οµάδα µέχρις ότου υπάρξουν νεώτερα στοιχεία. Ηλικιωµένοι (πάνω απο 65 ετών) Η φαρµακοκινητική, του fosamprenavir δεν έχει µελετηθεί σε αυτό τον πληθυσµό ασθενών. (βλ. λήµµα 5.2). Νεφρική ανεπάρκεια εν θεωρείται απαραίτητη, η ρύθµιση της αρχικής δόσης σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (βλ. λήµµα 5.2). Ηπατική ανεπάρκεια Υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία για τη χρήση του Telzir µε ριτοναβίρη όταν συγχορηγούνται σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία και εποµένως ειδικές δοσολογικές συστάσεις δεν µπορούν να γίνουν. Εποµένως το Telzir σε συνδυασµό µε ριτοναβίρη θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ήπια ή µέτρια ηπατική δυσλειτουργία και αντενδείκνυται σε αυτούς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. λήµµατα 4.3, 4.4 και 5.2). Το Telzir χορηγείται από του στόµατος. Το Telzir (δισκία) µε ριτοναβίρη µπορεί να λαµβάνεται µε ή χωρίς τροφή. Το Telzir διατίθεται επίσης και ως εναιώρηµα για λήψη από το στόµα, για παιδιά ή ενήλικες που δεν είναι σε θέση να καταπιούν δισκία. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο fosamprenavir, στο amprenavir ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του Telzir, ή στη ριτοναβίρη. Ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. λήµµατα 4.4 και 5.2). Το Telzir δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε άλλα φάρµακα περιορισµένου θεραπευτικού εύρους, τα οποία αποτελούν υποστρώµατα του κυτοχρώµατος P450 3Α4 (CYP3A4). π.χ., αµιωδαρόνη αστεµιζόλη, βεπριδίλη, σισαπρίδη, διϋδροεργοταµίνη, εργοταµίνη, πιµοζίδη, κινιδίνη, τερφεναδίνη (βλ. λήµµα 4.5). Το Telzir µε ριτοναβίρη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε άλλα φάρµακα περιορισµένου θεραπευτικού εύρους, τα οποία εξαρτώνται σε µεγάλο βαθµό από τον µεταβολισµό του CYP2D6 (π.χ φλεκαϊνίδη και προπαφαινόνη (βλ. λήµµα 4.5). Η ριφαµπικίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε το Telzir (βλ. λήµµα 4.5). 3

4 Φυτικά παρασκευάσµατα που περιέχουν Βότανο του Αγίου Ιωάννη (Hypericum perforatum) δεν πρέπει να χρησιµοποιούνται όταν λαµβάνεται amprenavir λόγω του κινδύνου µειωµένων συγκεντρώσεων στο πλάσµα και µειωµένης κλινικής δράσης του amprenavir (βλ. λήµµα 4.5). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Στους ασθενείς θα πρέπει να εξηγείται σαφώς ότι το Telzir, όπως και οποιοδήποτε άλλο διαθέσιµο αντιρετροϊικό φάρµακο, δεν είναι σε θέση να θεραπεύσει την λοίµωξη από τον HIV και ότι εξακολουθούν να διατρέχουν τον κίνδυνο των ευκαιριακών λοιµώξεων και των άλλων επιπλοκών της νόσου. εν έχει αποδειχθεί ότι τα διαθέσιµα αντιρετροϊικά, συµπεριλαµβανοµένου και του Telzir, περιορίζουν τον κίνδυνο µετάδοσης του HIV, µέσω σεξουαλικής επαφής ή µολυσµένου αίµατος. Συνεπώς, θα πρέπει να εξακολουθήσουν να λαµβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις. Το fosamprenavir περιέχει ένα τµήµα σουλφοναµίδης. Η πιθανότητα διασταυρούµενης ευαισθησίας µεταξύ των φαρµακετικών προϊόντων της κατηγορίας της σουλφοναµίδης και του fosamprenavir, είναι άγνωστη. Στις κεντρικές µελέτες του Telzir, σε ασθενείς που ελάµβαναν fosamprenavir µε ριτοναβίρη, δεν υπήρχε καµία ένδειξη αυξηµένου κινδύνου εξανθηµάτων σε ασθενείς µε ιστορικό αλλεργίας στις σουλφοναµίδες έναντι αυτών που δεν είχαν αλλεργία στις σουλφοναµίδες. Ωστόσο, το Telzir θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε γνωστή αλλεργία στις σουλφοναµίδες. Η συγχορήγηση τουtelzir 700 mg δύο φορές την ηµέρα µε ριτοναβίρη σε δόσεις µεγαλύτερες από 100 mg δύο φορές την ηµέρα δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ριτοναβίρης µπορεί να µεταβάλλει το προφίλ ασφαλείας του συνδυασµού και εποµένως δεν συνιστάται. Ηπατική νόσος Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Telzir δεν έχει τεκµηριωθεί σε ασθενείς µε σηµαντικές υποκείµενες ηπατικές δυσλειτουργίες. Το Telzir θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική δυσλειτουργία και αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που λαµβάνουν συνδυασµό αντιρετροϊκής θεραπείας είναι σε αυξηµένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε περιπτώσεις ταυτόχρονης χορήγησης αντιιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε να αναφέρεσθε επίσης στις σχετικές Περιλήψεις Χαρακτηριστικών των Προϊόντων για αυτά τα φάρµακα. Ασθενείς µε προυπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία περιλαµβανοµένης της χρόνιας ενεργής ηπατίτιδας έχουν αυξηµένη συχνότητα ανωµαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασµένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύµφωνα µε την συνήθη πρακτική. Εαν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται η παροδική ή οριστική διακοπή της θεραπείας. Φαρµακευτικά προϊόντα αλληλεπιδράσεις Η χρήση του Telzir ταυτόχρονα µε µιδαζολάµη ή τριαζολάµη δεν συνιστάται (βλ. λήµµα 4.5). Η χρήση του Telzir ταυτόχρονα µε αλοφαντρίνη ή λιδοκαϊνη (συστηµατικά) δεν συνιστάται (βλ. λήµµα 4.5). Η χρήση του Telzir ταυτόχρονα µε αναστολείς του PDE5 (π.χ. σιλδεναφίλη και βαρδεναφίλη) δεν συνιστάται (βλ. λήµµα 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση του Telzir µε σιµβαστατίνη ή λοβαστατίνη δεν συνιστάται λόγω του αυξηµένου κινδύνου µυοπάθειας, περιλαµβανοµένης της ραβδοµυολυσης (βλ. λήµµα 4.5). Συνιστάται µείωση της δοσολογίας της ριφαµπουτίνης κατά 75 % τουλάχιστον όταν χορηγείται µαζί µε Telzir µε ριτοναβίρη. Επιπλέον µείωση της δόση µπορεί να χρειασθεί (βλ λήµµα 4.5). 4

5 Λόγω των αλληλεπιδράσεων µε το amprenavir, η αποτελεσµατικότητα των ορµονικών αντισυλληπτικών µπορεί να επηρεασθεί. Εποµένως συνιστώνται εναλλακτικές µέθοδοι αντισύλληψης για γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. λήµµα 4.5). Αντιεπιληπτικά (καρβαµαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοϊνη) θα πρέπει να χορηγούνται µε προσοχή. Το Telzir µπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσµατικό λόγω µειωµένων συγκεντρώσεων amprenavir στο πλάσµα σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονα αυτά τα φάρµακα (βλ. λήµµα 4.5). Συνιστάται παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης των ανοσοκατασταλτικών φαρµάκων (κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ραπαµυκίνη) όταν συγχορηγούνται µε το Telzir (βλ. λήµµα 4.5). Συνιστάται παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης για τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. δεσιπραµίνη και νοτριπτιλίνη) όταν συγχορηγούνται µε το Telzir (βλ. λήµµα 4.5). Όταν συγχορηγείται µεθαδόνη µε το Telzir, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σύνδροµο στέρησης από οπιοειδή (βλ. λήµµα 4.5). Όταν η βαρφαρίνη ή άλλα από του στόµατος χορηγούµενα αντιπηκτικά συγχορηγούνται µε το Telzir συνιστάται µια επισταµένη παρακολούθηση του INR (International Normalised Ratio) (βλ. λήµµα 4.5). Εξάνθηµα / δερµατικές αντιδράσεις Οι περισσότεροι ασθενείς µε ήπιας ή µέτριας βαρύτητας εξάνθηµα µπορούν να συνεχίσουν το Telzir. Τα κατάλληλα αντιϊσταµινικά (π.χ υδροχλωρική σετριζίνη) µπορεί να ελαττώσουν τον κνησµό και να επιταχύνουν την υποχώρηση του εξανθήµατος. Σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή δερµατικές αντιδράσεις, συµπεριλαµβανοµένου του συνδρόµου Stevens-Johnson, αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1 % των ασθενών που συµπεριλήφθηκαν στο κλινικό πρόγραµµα ανάπτυξης. Το Telzir θα πρέπει να διακόπτεται µόνιµα σε περίπτωση σοβαρού εξανθήµατος ή σε περίπτωση εξανθήµατος µέτριας βαρύτητας µε συστηµατικά συµπτώµατα ή συµπτώµατα από τους βλεννογόνους. (βλ. λήµµα 4.8). Αιµορροφιλικοί ασθενείς Υπάρχουν αναφορές αυξηµένης αιµορραγίας συµπεριλαµβανοµένων των αυτόµατων αιµατωµάτων του δέρµατος και των αίµαρθρων σε αιµορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β που λαµβάνουν αναστολείς πρωτεάσης (PΙs). Σε µερικούς ασθενείς η χορήγηση του παράγοντα VIII ήταν απαραίτητη. Σε περισσότερες από τις µισές περιπτώσεις, η αγωγή µε τους αναστολείς πρωτεάσης συνεχίστηκε ή επεναχορηγήθηκαν σε περίπτωση προηγούµενης διακοπής τους. Έχει προταθεί µία αιτιολογική σχέση αν και ο µηχανισµός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Για αυτόν το λόγο οι αιµορροφιλικοί ασθενείς θα πρέπει να ενηµερωθούν για την πιθανότητα αυξηµένης αιµορραγίας. Υπεργλυκαιµία Έχουν αναφερθεί νέες περιπτώσεις σακχαρώδη διαβήτη, υπεργλυκαιµία ή επιδείνωση του ήδη υπάρχοντος σακχαρώδη διαβήτη σε ασθενείς που λαµβάνουν αντιρετροιϊκή θεραπεία συµπεριλαµβανοµένων και των αναστολέων πρωτεάσης. Σε µερικούς από αυτούς η υπεργλυκαιµία ήταν σοβαρή και σε µερικές περιπτώσεις συνοδευόταν από κετοξέωση. Πολλοί ασθενείς είχαν συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις, κάποιες από τις οποίες χρειάστηκε να αντιµετωπιστούν µε φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία έχουν συνδεθεί µε την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη ή υπεργλυκαιµίας. Λιποδυστροφία Η συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετισθεί µε την ανακατανοµή του λίπους σώµατος (λιποδυστροφία) σε ασθενείς µε HIV. Τα µακροχρόνια αποτελέσµατα αυτών των καταστάσεων είναι προς το παρόν άγνωστα. Η γνώση του µηχανισµού δράσης δεν είναι ολοκληρωµένη. Η σύνδεση 5

6 µεταξύ σπλαχνικής λιποµάτωσης και αναστολέων πρωτεάσης και λιποατροφίας και νουκλεοσιδικών αναστολέων ανάστροφης µεταγραφάσης είναι υποθετική. Ένας αυξηµένος κίνδυνος λιποδυστροφίας έχει συσχετισθεί µε ατοµικούς παράγοντες όπως ηλικία και µε παράγοντες που έχουν σχέση µε φάρµακα όπως µεγαλύτερη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας και συνοδές µεταβολικές διαταραχές. Η κλινική εξέταση πρέπει να περιλαµβάνει εκτίµηση των φυσικών σηµείων της ανακατανοµής λίπους. Απαιτείται προσοχή ως προς την µέτρηση των λιπιδίων του ορρού σε κατάσταση νηστείας και της γλυκόζης του αίµατος. Λιπιδικές διαταραχές θα πρέπει να αντιµετωπίζονται όπως αρµόζει κλινικά (βλ. λήµµα 4.8). 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Όταν συγχορηγούνται το fosamprenavir και η ριτοναβίρη, µπορεί να υπερισχύσει το προφίλ αλληλεπίδρασης του µεταβολικού φαρµάκου της ριτοναβίρης, επειδή η ριτοναβίρη είναι πιο ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Eποµένως, θα πρέπει κανείς να συµβουλεύεται τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ριτοναβίρης πριν την έναρξη της θεραπείας µε το Telzir σε συνδυασµό µε ριτοναβίρη. Η ριτοναβίρη επίσης, αναστέλλει το CYP2D6 αλλά σε µικρότερο βαθµό από ότι το CYP3A4. Η ριτοναβίρη επάγει τα CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 και την γλυκουρινοσιλική τρανσφεράση.. Επιπρόσθετα, τόσο τo amprenavir, ο ενεργός µεταβολίτης του fosamprenavir, όσο και η ριτοναβίρη µεταβολίζονται πρωταρχικά στο ήπαρ από το CYP3A4. Εποµένως, οποιαδήποτε φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία είτε µοιράζονται αυτό το µεταβολικό µονοπάτι ή τροποποιούν την δραστικότητά του CYP3A4, µπορεί να τροποποιήσουν τις φαρµακοκινητικές του amprenavir και της ριτοναβίρης. Κατά ανάλογο τρόπο ταυτόχρονη χορήγηση του fosamprenavir σε συνδυασµό µε τη ριτοναβίρη µπορεί να τροποποιήσει τις φαρµακοκινητικές των άλλων ενεργών ουσιών που µοιράζονται το ίδιο µεταβολικό µονοπάτι. Συνδυασµοί που αντενδείκνυνται (βλ. λήµµα 4.3) Υποστρώµατα CYP3A4 µε στενό θεραπευτικό δείκτη. Το Telzir δε θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε φαρµακευτικά προϊόντα µε στενό θεραπευτικό εύρος που περιέχουν δραστικές ουσίες οι οποίες είναι υποστρώµατα του κυτοχρώµατος P450 3A4 (CYP3A4). Η συγχορήγηση µπορεί να οδηγήσει σε συναγωνιστική αναστολή του µεταβολισµού αυτών των δραστικών ουσιών και εποµένως να αυξήσει το επίπεδό τους στο πλάσµα και να οδηγήσει σε σοβαρές και/ ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύµητες ενέργειες όπως καρδιακή αρρυθµία (π.χ αµιωδαρόνη, αστεµιζόλη, βεπριδίλη, σιζαπρίδη, πιµοζίδη, κινιδίνη, τερφεναδίνη), ή περιφερικό αγγειόσπασµο ή ισχαιµία (π.χ. εργοταµίνη, διυδροεργοταµίνη). Υποστρώµατα CYP2D6 µε στενό θεραπευτικό δείκτη. Το Telzir σε συνδυασµό µε ριτοναβίρη δε θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν δραστικές ουσίες οι οποίες είναι εξαρτώµενες σε µεγάλο βαθµό από το µεταβολισµό του CYP2D6 και για τις οποίες αυξηµένες συγκεντρώσεις πλάσµατος συνδέονται µε σοβαρές και /ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύµητες ενέργειες.αυτές οι δραστικές ουσίες περιλαµβάνουν τη φλεκαϊνίδη και την προπαφαινόνη. Ριφαµπικίνη Η ριφαµπικίνη ελαττώνει την AUC πλάσµατος του amprenavir κατά 82% περίπου. Με βάση πληροφορίες για άλλους αναστολείς πρωτεάσης, αναµένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση του Telzir µε ριτοναβίρη µε τη ριφαµπικίνη θα οδηγήσει επίσης σε µεγάλη ελάττωση των συγκεντρώσεων πλάσµατος του amprenavir. Επόµενως, το Telzir µε ριτοναβίρη δε θα πρέπει να συγχορηγείται µε ριφαµπικίνη. Βότανο του Αγίου Ιωάννη (Hypericum perforatum) Τα επίπεδα του amprenavir και της ριτοναβίρης στον ορό µπορεί να µειωθούν από την ταυτόχρονη λήψη του φυτικού παρασκευάσµατος Βότανο του Αγίου Ιωάννη (Hypericum perforatum). Αυτό συµβαίνει λόγω της επαγωγής των ενζύµων που µεταβολίζουν το φάρµακο από το Βότανο του Αγίου Ιωάννη. Φυτικά παρασκευάσµατα που περιέχουν Βότανο του Αγίου Ιωάννη δεν πρέπει εποµένως να 6

7 συγχορηγούνται µε το Telzir µε ριτοναβίρη. Εάν ο ασθενής λαµβάνει ήδη Βότανο του Αγίου Ιωάννη, ελέγξτε το amprenavir, τη ριτοναβίρη και αν είναι δυνατόν τα επίπεδα του ιού και διακόψτε τη λήψη του Βοτάνου του Αγίου Ιωάννη. Τα επίπεδα του amprenavir και της ριτοναβίρης µπορεί να αυξηθούν µε τη διακοπή του Βοτάνου του Αγίου Ιωάννη. Η επαγωγική δράση µπορεί να διαρκέσει για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας µε Βότανο του Αγίου Ιωάννη. Άλλοι συνδυασµοί Αντιρετροίκά φάρµακα Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης Εφαβιρένζη: εν υπήρχε κλινικά σχετική αλληλεπίδραση όταν χρησιµοποιήθηκαν 700 mg fosamprenavir δύο φορές ηµερησίως και 100 mg ριτοναβίρης ταυτόχρονα µε εφαβιρένζη (600 mg άπαξ ηµερησίως). Νεβιραπίνη: βάση της επίδρασης της νεβιραπίνης σε άλλους HIV αναστολείς πρωτεάσης, η νεβιραπίνη µπορεί να µειώσει την συγκέντρωση amprenavir στο ορό. Κατάλληλες δόσεις του συνδυασµού ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα δεν έχουν τεκµηριωθεί. Αυτός ο συνδυασµός πρέπει να χορηγείται µε προσοχή. Νουκλεοσιδικοί / Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης Πραγµατοποιήθηκαν µελέτες αλληλεπίδρασης της αβακαβίρης, της λαµιβουδίνης και της ζιδοβουδίνης µε το amprenavir χωρίς τη ριτοναβίρη. Με βάση τα δεδοµένα που εξήχθησαν από αυτές τις µελέτες και λόγω του ότι η ριτοναβίρη δεν αναµένεται να έχει σηµαντική επίδραση στις φαρµακοκινητικές των NRTIs, η ταυτόχρονη χορήγηση του fosamprenavir και της ριτοναβίρης µε αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα δεν αναµένεται να µεταβάλλει σηµαντικά τη συγκέντρωση των συγχορηγούµενων ενεργών ουσιών. Μασώµενο δισκίο διδανοσίνης: δεν έχει διεξαχθεί φαρµακοκινητική µελέτη σχετικά µε την συγχορήγηση fosamprenavir µε διδανοσίνη. εν είναι πιθανή κλινικά σηµαντική αλληλεπίδραση ως αποτέλεσµα της αύξησης του ph του στοµάχου λόγω του αντιόξινου συστατικού διδανοσίνη και δεν κρίνεται αναγκαίος ο διαχωρισµός ή η προσαρµογή της δόσης, όταν το fosamprenavir και η διδανοσίνη χορηγούνται ταυτόχρονα (βλ. κεφάλαιο Αντιόξινα). εν αναµένεται σηµαντική αλληλεπίδραση µε το γαστροανθεκτικό καψάκιο διδανοσίνης. Tενοφοβίρη: Σε αυτό το στάδιο δεν µπορούν να γίνουν συστάσεις για τη συγχορήγηση του fosamprenavir µε την ριτοναβίρη µε την τενοφοβίρη. Αναστολείς πρωτεάσης Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη: δεν υπάρχουν δοσολογικές οδηγίες σχετικά µε τη συγχορήγηση του Telzir µε ριτοναβίρη και της λοπιναβίρης/ ριτοναβίρης, αλλά συνιστάται στενή παρακολούθηση επειδή η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα αυτού του συνδυασµού δεν είναι γνωστή. Οι C max, ΑUC και C min της λοπιναβίρης αυξήθηκαν κατά 30 %, 37 % και 52 % αντίστοιχα, όταν 400 mg λοπιναβίρης µαζί µε 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως χορηγήθηκαν µαζί µε 700 mg fosamprenavir µε 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως για δύο εβδοµάδες. Οι C max, ΑUC και C min του amprenavir ελαττώθηκαν κατά 58%, 63% και 65% αντίστοιχα. Όταν 533 mg λοπιναβίρης µε 133 mg ριτοναβίρης χορηγήθηκαν σε συνδυασµό µε 1400 mg fosamprenavir δύο φορές ηµερησίως για δύο εβδοµάδες, οι C max, ΑUC και C min παρέµειναν αµετάβλητες σε σχέση µε τις τιµές που παρατηρήθηκαν µετά τη χορήγηση 400 mg λοπιναβίρης µε 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως. Ωστόσο, οι ΑUC και C min του amprenavir ελαττώθηκαν κατά 26 % και 42 % αντίστοιχα, ενώ η C max δε µεταβλήθηκε σηµαντικά σε σύγκριση µε τις τιµές που ελήφθησαν όταν χορηγήθηκαν 700 mg fosamprenavir µε 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως. 7

8 εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες αλληλεπίδρασης µεταξύ του fosamprenavir µε ριτοναβίρη και των αναστολέων της πρωτεάσης: ινδιναβίρη, σακουιναβίρη, νελφιναβίρη και αταζαναβίρη. Αντιβιοτικά / Αντιµυκητιασικά Κλαριθροµυκίνη: θα πρεπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης της κλαριθροµυκίνης όταν συγχορηγούνται το Telzir µε τη ριτοναβίρη σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, επειδή αναµένεται µέτρια αύξηση στις συγκεντρώσεις της κλαριθροµυκίνης όταν συγχορηγείται µαζί µε το Telzir µε ριτοναβίρη. Ερυθροµυκίνη: δεν έχει διεξαχθεί φαρµακοκινητική µελέτη για λήψη amprenavir σε συνδυασµό µε ερυθροµυκίνη, ωστόσο, στην περίπτωση αυτή ενδέχεται να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων πλάσµατος της ερυθροµυκίνης. Κετοκοναζόλη /Ιτρακοναζόλη: Η συγχορήγηση του amprenavir µε τη κετοκοναζόλη αύξησε την AUC της κετοκοναζόλης κατά 44 %. Όταν συγχορηγείται η ριτοναβίρη, µπορεί να συµβεί µία µεγαλύτερη αύξηση της συγκέντρωσης της κετοκοναζόλης. Οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης αναµένεται να αυξηθούν κατά ανάλογο τρόπο. Λόγω απουσίας συγκεκριµένων µελετών του fosamprenavir µε ριτοναβίρη σε συνδυασµό µε την κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη, δεν υπάρχουν συστάσεις σχετικά µε την αναπροσαρµογή της δόσης. Ριφαµπουτίνη: Η συγχορήγηση του amprenavir µε την ριφαµπουτίνη έχει ως αποτέλεσµα αύξηση κατά 200 % των συγκεντρώσεων πλάσµατος της ριφαµπουτίνης (AUC), η οποία µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των ανεπιθύµητων ενεργειών που συνδέονται µε τη ριφαµπουτίνη και ειδικότερα της ραγοειδίτιδας. Όταν συγχορηγείται η ριτοναβίρη µπορεί να συµβεί µία µεγαλύτερη αύξηση των συγκεντρώσεων της ριφαµπουτίνης. Συνιστάται µείωση της δόσης της ριφαµπουτίνης κατά 75% όταν χορηγείται µαζί µε το Telzir µε τη ριτοναβίρη. Μπορεί να απαιτηθεί περαιτέρω µείωση της δόσης. Άλλα φαρµακευτικά προϊόντα Φαρµακευτικά προϊόντα που µπορεί να µειώνουν τις συγκεντρώσεις amprenavir στο πλάσµα όταν συγχορηγούνται µε το Telzir Αντιόξινα, ανταγωνιστές των H 2 υποδοχέων ισταµίνης και αναστολείς αντλίας πρωτονίων: δεν κρίνεται απαραίτητη καµία αναπροσαρµογή της δόσης για κανένα από τα αντίστοιχα φαρµακευτικά προϊόντα, όταν τα αντιόξινα, οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ή οι ανταγωνιστές των Η 2 υποδοχέων ισταµίνης χορηγούνται ταυτόχρονα µε το fosamprenavir. Οι ΑUC και C max, του amprenavir µειώθηκαν κατά 18 % και 35 % αντίστοιχα, ενώ η C min (C12h) ήταν συγκρίσιµη, όταν µια και µοναδική δόση 1400 mg fosamprenavir χορηγήθηκε µαζί µε µία και µοναδική δόση 30 ml αντιόξινου εναιωρήµατος (ισοδύναµο µε 3,6 γραµµάρια υδροξειδίου του αλουµινίου και 1,8 γραµµάρια υδροξειδίου του µαγνησίου). Τα επίπεδα του amprenavir ορού µπορεί να ελαττωθούν µε την ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων Η 2 της ισταµίνης (για παράδειγµα ρανιτιδίνη και σιµετιδίνη). Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρανιτιδίνης (µία και µοναδική δόση 300 mg ) µαζί µε fosamprenavir (µία και µοναδική δόση 1400 mg) ελάττωσε την AUC του amprenavir πλάσµατος κατά 30 % και την C max, κατά 51 %. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε καµία µεταβολή στη C min (C12h) του amprenavir. Αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες: η ταυτόχρονη χορήγηση των αντιεπιληπτικών δραστικών ουσιών, γνωστών και ως ενζυµατικοί επαγωγείς (φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαµαζεπίνη) µαζί µε το fosamprenavir, µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων του amprenavir πλάσµατος. Αυτοί οι συνδυασµοί θα πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή. 8

9 Φαρµακευτικά προϊόντα που τα επίπεδα τους στο πλάσµα µπορεί να αυξάνονται όταν συγχορηγούνται µε το Telzir Άλλα φαρµακευτικά προϊόντα µε στενό θεραπευτικό δείκτη: µερικές ουσίες (π.χ λιδοκαϊνη (µε συστηµατική χορήγηση) και αλοφαντρίνη) χορηγούµενες µε το Telzir µπορεί να προκαλέσουν σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται. Βενζοδιαζεπίνες: η ταυτόχρονη χρήση του Telzir µε µιδαζολάµη ή τριαζολάµη µπορεί να έχει αποτέλεσµα σε παρατεταµένη καταστολή ή αναπνευστική καταστολή και εποµένως δεν συνιστάται. Φαρµακευτικά προϊόντα για την δυσλειτουργία στύσης: η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται. Με βάση τα δεδοµένα για την ριτοναβίρη και άλλους αναστολείς πρωτεάσης, οι συγκεντρώσεις πλάσµατος των αναστολέων PDE5 (π.χ σιλδεναφίλη και βαρδεναφίλη) αναµένονται να αυξηθούν σηµαντικά όταν συγχορηγούνται µε Telzir και ριτοναβίρη, πράγµα που ενδέχεται να οδηγήσει σε εµφάνιση ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονται µε τον αναστολέα της PDE5, περιλαµβανοµένης της υπότασης, των οπτικών µεταβολών και του πριαπισµού. Aναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης: αν ενδείκνυται η θεραπεία µε έναν αναστολέα της ρεδουκτάσης HMG-CoA, συνιστώνται η προβαστατίνη ή φλουβαστατίνη λόγω του ότι ο µεταβολισµός τους δεν εξαρτάται από το CYP3A4 και δεν αναµένονται αλληλεπιδράσεις µε τους αναστολείς των πρωτεασών. Οι αναστολείς της ρεδουκτάσης HMG-CoA, οι οποίοι εξαρτώνται σε µεγάλο βαθµό από το CYP3A4 για µεταβολισµό, όπως η λοβαστατίνη και η σιµβαστατίνη, ενδέχεται να παρουσιάσουν αυξηµένες συγκεντρώσεις πλάσµατος όταν συγχορηγούνται µε το Telzir µε ριτοναβίρη. εδοµένου ότι οι αναστολείς της ρεδουκτάσης HMG-CoA µπορεί να προκαλέσουν µυοπάθεια, συµπεριλαµβανοµένης της ραβδοµυόλυσης, ο συνδυασµός της λοβαστατίνης ή σιµβαστατίνης µε το Telzir µε ριτοναβίρη δε συνιστάται. εν απαιτείται αναπροσαρµογή της δόσης του fosamprenavir ή της ριτοναβίρης όταν συγχορηγούνται µαζί µε την ατορβαστατίνη. Οι C max, ΑUC και C min της ατορβαστατίνης αυξήθηκαν κατά 184 %, 153 % και 73 % αντίστοιχα, όταν η ατορβαστατίνη (10 mg άπαξ ηµερησίως για 4 ηµέρες) χορηγήθηκε µαζί µε 700 mg fosamprenavir δύο φορές ηµερησίως µαζί µε 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως για δύο εβδοµάδες. Οι C max, ΑUC και C min της αµπρεναβίρης δε µεταβλήθηκαν. Όταν χρησιµοποιείται ταυτόχρονα µε το Telzir µε ριτοναβίρη, δε θα πρέπει να χορηγούνται δόσεις ατορβαστατίνης µεγαλύτερες των 20 mg / ηµερησίως, µε προσεκτική παρακολούθηση της τοξικότητας της ατορβαστατίνης. Ανοσοκατασταλτικάs: Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων των επιπέδων των ανοσοκατασταλτικών µέχρις ότου να επιτευχθούν τα επίπεδα, καθώς οι συγκεντρώσεις πλάσµατος της κυκλοσπορίνης, της ραπαµυκίνης και του τακρόλιµους, µπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται µε τo fosamprenavir µε ριτοναβίρη. Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά: Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση των θεραπευτικών και των ανεπιθύµητων ενεργειών των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών όταν (για παράδειγµα η δεσιπραµίνη και η νορτριπτυλίνη) χορηγούνται µαζί µε το Telzir. Φαρµακευτικά προϊόντα που τα επίπεδα τους στο πλάσµα µπορεί να µειώνονται όταν συγχορηγούνται µε το Telzir Μεθαδόνη: δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για τη συγχορήγηση του fosamprenavir µε ριτοναβίρη και µεθαδόνη. Τόσο το amprenavir όσο και η ριτοναβίρη µειώνουν τις συγκεντρώσεις µεθαδόνης στο πλάσµα.. Όταν η µεθαδόνη συγχορηγείται µε Telzir και ριτοναβίρη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σύνδροµο στέρησης από οπιοειδή, µε παράλληλη παρακολούθηση των επιπέδων µεθαδόνης στο πλάσµα. Απο του στόµατος χορηγούµενα αντιπηκτικά: συνιστάται εντατική παρακολούθηση του ιεθνούς Οµαλοποιηµένου Λόγου σε περίπτωση χορήγησης του Telzir µε ριτοναβίρη µαζί µε βαρφαρίνη ή άλλα από του στόµατος αντιπηκτικά, λόγω πιθανής µείωσης ή αύξησης της αντιθροµβωτικής δράσης. 9

10 Από του στόµατος χορηγούµενα αντισυλληπτικά: εναλλακτικοί µέθοδοι αντισύλληψης συνιστώνται σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία. Τα οιστρογόνα και τα προγεσταγόνα µπορεί να αλληλεπιδράσουν µε το fosamprenavir και τη ριτοναβίρη και εποµένως η ταυτόχρονη χρήση µπορεί να επηρεάσει τη δραστικότητα των ορµονικών αντισυλληπτικών. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε το fosamprenavir στις έγκυες γυναίκες. Σε µελέτες σε ζώα συστηµατική έκθεση του πλάσµατος (AUC) στo amprenavir χαµηλότερη από την θεραπευτική έκθεση σε ασθενείς που λαµβάνουν Telzir, παρατηρήθηκε µερική ανάπτυξη τοξικότητας (βλ. λήµµα 5.3). Στην περίπτωση της χαµηλής έκθεσης σε µελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, η πιθανή ανάπτυξη τοξικότητας του Telzir δεν έχει πλήρως καθοριστεί. Το Telzir θα πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης µόνο αν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έµβρυο. Γαλουχία Αν και ουσίες συγγενείς προς το amprenavir έχουν βρεθεί στο γάλα αρουραίων, δεν είναι γνωστό εάν το φάρµακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Έµβρυα αρουραίων που εκτέθηκαν πριν και µετά τον τοκετό στo amprenavir και στο fosamprenavir κατέδειξαν ανάπτυξη τοξικότητας. (βλ. λήµµα 5.3). Συνιστάται συνεπώς οι µητέρες που λαµβάνουν Telzir να µην θηλάζουν τα βρέφη τους. Σαν γενικός κανόνας συνιστάται στις µητέρες που έχουν µολυνθεί από τον HIV να µην θηλάζουν σε καµία περίπτωση προκειµένου να αποφύγουν την µετάδοση του ιού. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιµές για τις επιδράσεις του Telzir στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισµού µηχανών. Το προφίλ ασφαλείας του Telzir θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν αξιολογείται η ικανότητα του ασθενή να οδηγήσει ή να χειρισθεί µηχανές (βλ. λήµµα 4.8). 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Η ασφάλεια του fosamprenavir µελετήθηκε σε 755 ασθενείς σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες Φασης ΙΙ και ΙΙΙ. Η ασφάλεια της συγχορήγησης του fosamprenavir µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης τεκµηριώθηκε σε δύο βασικές µελέτες Φάσης ΙΙΙ: -APV30002 (n = 322) σε ασθενείς που δεν είχαν ξαναπάρει αντιρετροϊκή θεραπεία, το fosamprenavir (1400 mg) χορηγήθηκε µία φορά την ηµέρα σε συνδυασµό µε ριτοναβίρη (200 mg) σαν µέρος µιας τριπλής αγωγής που περιελάµβανε αβακαβίρη και λαµιβουδίνη. APV30003 σε ασθενείς που είχαν δοκιµάσει αναστολέα πρωτεάσης, το fosamprenavir χορηγήθηκε σε συνδυασµό µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης, είτε µία φορά την ηµέρα (1400 mg / 200 mg) (n = 106) ή δύο φορές την ηµέρα (700 mg / 100 mg) (n = 106) σε συνδυασµό µε δύο δραστικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης (RTIs). Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόµοιο σε όλες τις µελέτες: ασθενείς που δεν είχαν ξαναπάρει αντιρετροίκά (APV30002) και ασθενείς που είχαν ξαναπάρει αναστολέα πρωτεάσης (δοσολογία δύο φορές την ηµέρα, APV30003). Οι ανεπιθύµητες ενέργειες αναφέρονται ανά οργανικό σύστηµα του σώµατος και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10.000, <1/1000) ή πολύ σπάνιες (<1/10.000) περιλαµβανοµένων των µεµονωµένων αναφορών. Η συχνότητα των ενεργειών υπολογίσθηκε χρησιµοποιώντας ανεπιθύµητες ενέργειες που ήταν τουλάχιστον µέτριας έντασης (Βαθµός 2 ή περισσότερο) και αναφέρθηκαν από τους ερευνητές ότι οφείλονταν στα φάρµακα που χρησιµοποιήθηκαν στις µελέτες. Οι πιο συχνές κλινικές ανεπιθύµητες ενέργειες (αυτές που εµφανίσθηκαν σε τουλάχιστον 1 % των ατόµων) που 10

11 αναφέρθηκαν στις δύο µεγάλες κλινικές µελέτες σε ενήλικες µε τουλάχιστον πιθανή αιτιολογική συσχέτιση µε το Telzir αναφέρονται παρακάτω. Οργανικό σύστηµα του σώµατος Ανεπιθύµητη ενέργεια Συχνότητα ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Κεφαλαλγία, ζάλη Συχνές Γαστρεντερικές διαταραχές ιάρροια Πολύ συχνές ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Μαλακά κόπρανα, ναυτία, έµετος, κοιλιακό άλγος Εξάνθηµα Συχνές Συχνές Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κόπωση Συχνές Εξάνθηµα / δερµατικές αντιδράσεις: Eρυθηµατώδες ή κηλιδοβλατιδώδες δερµατικό εξάνθηµα, µε ή χωρίς κνησµό, µπορεί να συµβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Γενικά, το εξάνθηµα θα υποχωρήσει αυτόµατα χωρίς να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας µε το fosamprenavir µε ριτοναβίρη. Σοβαρού βαθµού ή απειλητικό για τη ζωή εξάνθηµα, συµπεριλαµβανοµένου του συνδρόµου Stevens- Johnson, είναι σπάνιο και αναφέρεται σε λιγότερο από το 1 % των ασθενών που περιλαµβάνονται στο κλινικό πρόγραµµα ανάπτυξης. Το fosamprenavir µε ριτοναβίρη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση σοβαρού εξανθήµατος ή σε περίπτωση εξανθήµατος ήπιας ή µέσης βαρύτητας, που συσχετίζεται µε συστηµατικά συµπτώµατα ή συµπτώµατα από τους βλεννογόνους (βλ. λήµµα 4.4). Μη φυσιολογικές τιµές παραµέτρων κλινικής χηµείας: Μη φυσιολογικές τιµές παραµέτρων κλινικής χηµείας ( 3 ου ή 4 ου Βαθµού ) δυνητικά συνδεόµενες µε τη θεραπεία µε fosamprenavir µε ριτοναβίρη, που έχουν αναφερθεί σε ποσοστό µεγαλύτερο ή ίσο του 1% των ατόµων, περιελάµβαναν αύξηση των ALT (συχνή), AST(συχνή), λιπάσης ορού(συχνή), και τριγλυκεριδίων (πολύ συχνή). Αυξήσεις 3 ου ή 4 ου Βαθµού των τιµών της ολικής χοληστερόλης παρατηρήθηκαν σε λιγότερο από το 1 % των ατόµων (<1 % APV30002, 0% APV30003). Λιποδιστροφία: Η συνδυασµένη αντιρετροιϊκή θεραπεία έχει συνδεθεί µε ανακατανοµή του σωµατικού λίπους (λιποδυστροφία) σε ασθενείς µε ΗΙV, συµπεριλαµβανοµένων της απώλειας του περιφερικού και προσωπικού λίπους, αυξηµένου ενδοκοιλιακού και σπλαγχνικού λίπους, υπερτροφίας των µαστών και οπισθοτραχηλικής συσσώρευσης λίπους (buffalo hump) (βλ. λήµµα 4.4). Μη φυσιολογικές τιµές του µεταβολισµού: Η συνδυασµένη αντιρετροιϊκή θεραπεία έχει συσχετιστεί µε µη φυσιολογικές τιµές του µεταβολισµού όπως η υπερτριγλυκεριδαιµία, η υπερχοληστερολαιµία, η αντίσταση στην ινσουλίνη, η υπεργλυκαιµία και η υπεργαλακτοζαιµία (βλ. λήµµα 4.4). Υπεργλυκαιµία: Έχουν αναφερθεί νέες περιπτώσεις σακχαρώδη διαβήτη, υπεργλυκαιµία ή επιδείνωση του ήδη υπάρχοντος σακχαρώδη διαβήτη σε ασθενείς που λαµβάνουν αντιρετροιϊκούς αναστολείς πρωτεάσης.(βλ. λήµµα 4.4). Ραβδοµυόλυση: αύξηση της CPK, µυαλγία, µυοσίτιδα και σπάνια ραβδοµυόλυση, έχουν αναφερθεί µε τους αναστολείς των πρωτεασών και ειδικότερα σε σχέση µε τα ανάλογα νουκλεοσιδίων 11

12 Αιµορροφιλικοί ασθενείς: Υπάρχουν αναφορές αυξηµένης αυτόµατης αιµορραγίας σε αιµορροφιλικούς ασθενείς που λαµβάνουν αναστολείς πρωτεάσης (βλ. λήµµα 4.4). 4.9 Υπερδοσολογία εν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το Telzir. εν είναι γνωστό αν το amprenavir µπορεί να αποµακρυνθεί µε περιτοναϊκή διάλυση ή αιµοδιάλυση. Εαν συµβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ένδειξη τοξικότητας (βλ. λήµµα 4.8) και αν χρειάζεται να εφαρµοσθεί η συνήθης υποστηρικτική θεραπεία. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊικά για συστηµατική χρήση, αναστολέας πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05A Μηχανισµός δράσης Το fosamprenavir µετατρέπεται ταχύτατα in vivo σε amprenavir από τις κυτταρικές φωσφατάσες ή τις φωσφατάσες του ορού. Το amprenavir είναι ένας συναγωνιστικός αναστολέας της HIV-1 πρωτεάσης. Το amprenavir δεσµεύεται στο ενεργό σηµείο της HIV-1 πρωτεάσης και ως εκ τούτου αποτρέπει την εξέλιξη των πολυπρωτεϊνικών πρόδροµων µορίων gag και gag-pol του ιού, µε αποτέλεσµα τον σχηµατισµό ανώριµων µη λοιµογόνων ιϊκών σωµατιδίων. Το fosamprenavir έχει ελάχιστη ή καθόλου αντιϊκή δραστηριότητα in vitro. H αντιϊκή in vitro δραστηριότητα που παρατηρείται µε τo fosamprenavir, οφείλεται στην παρουσία ανιχνεύσιµων ποσοτήτων amprenavir. Η in vitro αντιϊκή δραστικότητα τoυ amprenavir αξιολογήθηκε έναντι τόσο οξέως όσο και χρονίως HIV-1 IIIB µολυσµένων λεµφοβλαστικών κυτταρικών σειρών (MT-4, CEM- CCRG,H9) και σε λεµφοκύτταρα περιφερικού αίµατος. Η 50 % ανασταλτική συγκέντρωση (IC 50 ) του amprenavir κυµάνθηκε από 0,012 έως 0,08 µμ σε οξέως µολυσµένα κύτταρα και ήταν 0,41 µμ σε χρονίως µολυσµένα κύτταρα (1 µμ= 0,50µg/ml). In vitro το amprenavir επέδειξε συνεργιστική αντι- HIV-1 δραστικότητα σε συνδυασµό µε τους αναστολείς της νουκλεοσιδικής ανάστροφης τρανσκριπτάσης (ΝRTIs) αβακαβίρη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη και τον αναστολέα πρωτεάσης σακουιναβίρη και πρόσθετη αντι-hiv-1 δραστικότητα σε συνδυασµό µε την ινδιναβίρη, νελφιναβίρη και ριτοναβίρη. Η σχέση µεταξύ της in vitro αντι-hiv-1 δραστικότητας του amprenavir και της αναστολής του πολλαπλασιασµού του HIV-1 δεν έχει ακόµη διευκρινιστεί. Συγχορήγηση της ριτοναβίρης µε το fosamprenavir αυξάνει την AUC πλάσµατος του amprenavir περίπου κατά 2 φορές και την C τ,ss πλάσµατος κατά 4 µε 6 φορές σε σύγκριση µε τις τιµές που ελήφθησαν όταν το fosamprenavir χορηγήθηκε µόνο του. Η χορήγηση 700 mg fosamprenavir δύο φορές ηµερησίως µαζί µε 100mg ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως, έχει ως αποτέλεσµα ελάχιστες συγκεντρώσεις amprenavir πλάσµατος (µέση γεωµετρική συγκέντρωση πλάσµατος C min 1,74 µg/ml, αναφέρθηκε στη µελέτη APV30003 σε ασθενείς που είχαν λάβει ξανά αντιρετροϊκή θεραπεία) πάνω από τη µέση τιµή της IC 50 που αναφέρθηκε σε αυτή τη µελέτη (0,008 µg/ml [0, ]. Ανθεκτικότητα Αποµονωθέντα στελέχη HIV-1 µε µειωµένη ευαισθησία στο amprenavir έχουν συλλεχθεί κατά τη διάρκεια διαδοχικών in vitro πειραµάτων εισόδου. Ελαττωµένη ευαισθησία στο amprenavir συσχετίστηκε µε ιούς που έχουν αναπτύξει τις µεταλλάξεις I50V ή I84V ή V32I +I47V ή I54M. εν ανιχνεύθηκε καµία γονοτυπική ή φαινοτυπική ανάπτυξης ανθεκτικότητας στο amprenavir σε ιούς από 32 ασθενείς χωρίς προηγούµενη αντιρετροϊική θεραπεία, οι οποίοι ελάµβαναν 1400 mg fosamprenavir και 200 mg ριτοναβίρης άπαξ ηµερησίως (Μελέτη APV30002) και στους οποίους υπήρξε ιολογική αποτυχία ή συνέχιση του ιϊκού πολλαπλασιασµού. Ένα σηµαντικά υψηλότερο 12

13 ποσοστό ασθενών που ελάµβαναν νελφιναβίρη ανέπτυξαν πρωτοπαθείς και/ ή δευτεροπαθείς PRO µεταλλάξεις (νελφιναβίρη 27/54 (50 %) ( p< 0,001). Η ανάπτυξη ανθεκτικότητας στο amprenavir ανιχνεύθηκε σε αποµονωθέντα στελέχη ιών από ασθενείς που είχαν εκτεθεί σε πρωτεάση και ελάµβαναν 1400 mg fosamprenavir µε 200mg ριτοναβίρης άπαξ ηµερησίως ή 700 mg fosamprenavir µε 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως (Μελέτη APV30003) και οι οποίοι είχαν ιολογική αποτυχία ή συνέχιση του ιϊκού πολλαπλασιασµού. 58 % (19/33) έναντι 25 % (7/28) των ασθενών ανέπτυξαν πρωτοπαθείς και/ή δευτεροπαθείς PRO µεταλλάξεις στην οµάδα του fosamprenavir µε ριτοναβίρη έναντι της οµάδας λοπιναβίη/ ριτοναβίρη. ιασταυρούµενη ανθεκτικότητα Τα στοιχεία είναι επί του παρόντος πολύ περιορισµένα για τον καθορισµό ενός κλινικά σχετικού φαινοτυπικού κατωφλιού για το fosamprenavir µε ριτοναβίρη. Είναι απίθανό το ενδεχόµενο διασταυρούµενης ανθεκτικότητας µεταξύ του amprenavir και των αναστολέων της ανάστροφης τρανσκριπτάσης, επειδή οι ενζυµικοί στόχοι είναι διαφορετικοί. Το Telzir δε συνιστάται να χρησιµοποιείται ως µονοθεραπεία, λόγω της ταχύτατης ανάπτυξης αντίστασης στον ιό. Κλινική εµπειρία Η κλινική εµπειρία βασίζεται κυρίως σε δύο ανοικτές µελέτες που πραγµατοποιήθηκαν σε σύγκριση µε τη νελφιναβίρη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία (µελέτη APV30002) και σε σύγκριση µε τη λοπιναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς που είχαν λάβει παλαιότερα αντιρετροϊική θεραπεία (µελέτη APV30003). Και στις δύο µελέτες το fosamprenavir χρησιµοποιήθηκε ενισχυµένo µε τη ριτοναβίρη. Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά αντιρετροϊική θεραπεία Στους ασθενείς που δεν είχαν λάβει ξανά αντιρετροϊική θεραπεία στη µελέτη APV30002,το fosamprenavir (1400 mg) χορηγούµενο άπαξ ηµερησίως σε συνδυασµό µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης (200 mg) ως τµήµα ενός τριπλού σχήµατος που συµπεριελάµβανε την αβακαβίρη (300 mg δύο φορές ηµερησίως) και τη λαµιβουδίνη (150 mg δύο φορές ηµερησίως) κατέδειξαν παρόµοια αποτελεσµατικότητα για πάνω από 48 εβδοµάδες σε σύγκριση µε τη νελφιναβίρη (1250 mg) χορηγούµενη δύο φορές ηµερησίως σε συνδυασµό µε αβακαβίρη µε λαµιβουδίνη(300 mg και 150 mg δύο φορές ηµερησίως). εν απεδείχθει υπεροχή µεταξύ fosamprenavir µε ριτοναβίρη και νελφιναβίρηr βάση της αναλογίας των ασθενών που πέτυχαν επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσµα < 400 αντίγραφα/ml στις 48 εβδοµάδες (αρχικό τελικό σηµείο). Στην ανάλυση ITT (Επανεµφάνιση ή ιακοπή = Αποτυχία), 69 % (221 / 322) των ασθενών που ελάµβαναν fosamprenavir µε ριτοναβίρη πέτυχαν < 400 αντίγραφα/ml συγκριτικά µε 68 % (221 / 327) των ασθενών που ελάµβαναν νελφιναβίρη. Η µέση τιµή HIV-1 RNA πλάσµατος ελαττώθηκε κατά 3,1 log 10 αντίγραφα /ml και 3,0 log 10 αντίγραφα /ml την 48 η Εβδοµάδα στην οµάδα του fosamprenavir µαζί µε ριτοναβίρη και µε νελφιναβίρη αντίστοιχα. Ο µέσος αριθµός των κυττάρων CD4 κατά την έναρξη ήταν χαµηλός και στις δύο οµάδες (170 κύτταρα/ mm 3 συνολικά). O αριθµός των κυττάρων CD4 αυξήθηκε τόσο στην οµάδα του fosamprenavir µαζί µε τη ριτοναβίρη, όσο και στην οµάδα της νελφιναβίρης, µε τις διάµεσες αυξήσεις πάνω από την αρχική τιµή να είναι παρόµοιες σε µέγεθος την 48 η Εβδοµάδα (+203 και κύτταρα/ mm 3 αντίστοιχα). 13

14 Τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν παραπάνω δείχνουν ότι το σχήµα µία φορά την ηµέρα fosamprenavir µε ριτοναβίρη (1400 / 200 mg OD) σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά αντιρετροϊκή θεραπεία έδειξε παροµοια αποτελεσµατικότητα συγκριτικά µε τη νελφιναβίρη χορηγούµενη δύο φορές την ηµέρα. Πάντως η απόδειξη της αποτελεσµατικότητας σε αυτό τον πληθυσµό βασίζεται µόνο σε µία ανοιχτή µελέτη έναντι της νελφιναβίρης. Μια άλλη κλινική µελέτη προγραµµατίζεται να υποστηρίξει την απόδειξη αποτελεσµατικότητας του φαρµάκου σε αυτό τον πληθυσµό. Εποµένως σαν συντηρητική προσέγγιση βασισµένη στα ενισχυµένα επίπεδα C trough του amprenavir, το δοσολογικό σχήµα δύο φορές την ηµέρα fosamprenavir µε ριτοναβίρη συνιστάται για καλύτερη θεραπευτική αντιµετώπιση αυτού του πληθυσµού (βλ. λήµµα 4.2). Ασθενείς που έχουν λάβει ξανά αντιρετροϊική θεραπεία Σε µία τυχαιοποιηµένη ανοικτή µελέτη (APV30003) σε ασθενείς που είχαν λάβει αναστολείς της πρωτεάσης µε ιολογική αποτυχία (µικρότερη από ή ίση µε δύο PIs) ο συνδυασµός του fosamprenavir µε τη ριτοναβίρη (700/ 100 mg δύο φορές ηµερησίως ή 1400/ 200 mg άπαξ ηµερησίως) δεν επέδειξε µεγαλύτερη ιϊκή καταστολή σε σχέση µε τη λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη, όπως µετρήθηκε µε τον υπολογισµό της µέσης επιφάνειας κάτω από την καµπύλη µείον τη βασική τιµή ( AAUCMB) για το HIV-1 RNA πλάσµατος κατά τη διάρκεια των 48 εβδοµάδων ( το βασικό τελικό σηµείο). Τα αποτελέσµατα ήταν υπέρ της οµάδας λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη όπως περιγράφονται παρακάτω. Όλοι οι ασθενείς σε αυτήν τη µελέτη εµφάνισαν αποτυχία στη θεραπεία σε ένα προηγούµενο θεραπευτικό σχήµα µε έναν αναστολέα πρωτεάσης ( οριζόµενη ως HIV-1 RNA πλάσµατος το οποίο δεν εµφάνισε λιγότερα από 1000 αντίγραφα/ ml τουλάχιστον µετά από 12 συνεχείς εβδοµάδες θεραπείας, ή ως η αρχική καταστολή του HIV-1 RNA το οποίο επανήλθε στα 1000 αντίγραφα /ml). Πάντως µόνο 65 % των ασθενών ελάµβανε ένα σχήµα µε βάση PI στην εισαγωγή της µελέτης. Ο πληθυσµός που συµµετείχε ήταν κυρίως ασθενείς που είχαν λάβει ξανά µέτρια αντιρετροϊκή θεραπεία. H µέση διάρκεια σε προηγούµενη έκθεση στους NRTIs ήταν 257 εβδοµάδες για τους ασθενείς που ελάµβαναν fosamprenavir µαζί µε ριτοναβίρη δύο φορές ηµερησίως (79 % είχαν 3 πριν τους NRTIs) και 210 εβδοµάδες για τους ασθενείς που έλαβαν λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη (64 % είχαν 3 πριν τους NRTIs). Η µέση διάρκεια προηγούµενης έκθεσης στους αναστολείς πρωτεάσης ήταν 149 εβδοµάδες για τους ασθενείς που ελάµβαναν fosamprenavir µαζί µε ριτοναβίρη δύο φορές ηµερησίως (49 % έλαβαν 2 πριν τους PIs) και 130 εβδοµάδες για τους ασθενείς που ελάµβαναν λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη (40 % έλαβαν 2 πριν τους PΙs). Oι µέσοι όροι AAUCMBs (log 10 c/ml) στον πληθυσµό ΙΤΤ (Ε) (Παρατηρούµενη ανάλυση) στις 48 εβδοµάδες περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα. Μέσες Τιµές της Επιφάνειας Κάτω από την Καµπύλη Μείον τη Βασική Τιµή (AAUCMB) του HIV-1 RNA Πλάσµατος (log 10 αντίγραφα /ml) την 48 η Εβδοµάδα µε Τυχαιοποιηµένη Στρωµατοποίηση στoν Πληθυσµό APV30003 ITT (E) (Παρατηρούµενη Ανάλυση) Στρώµα HIV-1 RNA Πλάσµατος Παρατηρούµενη ανάλυση FOS/RTV BID N=107 Mean (n) Παρατηρούµενη ανάλυση LPV/RTV BID N=103 Mean (n) Παρατηρούµενη ανάλυση Μέση διαφορά (97.5% CI) FOS/RTV BID vs LPV/RTV BID αντίγραφα/ml > αντίγραφα/ml (41) (45) (43) (46) (-0.550, 0.342) (-0.213, 0.664) > αντίγραφα/ml (19) (14) (0.512, 1.952) 14

15 Συνολικός πληθυσµός (105) (103) (-0.047, 0.536) Κλειδί: FOS/RTV BID Fosamprenavir µε ριτοναβίρη δύο φορές την ηµέρα, LPV/RTV BID Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη δύο φορές την ηµέρα Εξετάζοντας την αναλογία ασθενών µε µη ανιχνεύσιµο ιικό φορτίο στο δοσολογικό σχήµα fosamprenavir µε ριτοναβίρη δύο φορές την ηµέρα και λοπιναβιρη/ ριτοναβίρη αντιστοιχα, τα αποτελέσµατα έδειξαν µία τάση υπέρ της οµάδας λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη: 58 % έναντι 61 % (HIV-1 RNA πλάσµατος < 400 αντίγραφα/ml) ή 46 % έναντι 50 % (HIV-1 RNA πλάσµατος < 50 αντίγραφα/ml) την 48 η Εβδοµάδα (δευτερογενές τελικό σηµείο αποτελεσµατικότητας) στην ανάλυση πρόθεσης θεραπείας (RD=F). Σε ασθενείς µε υψηλό αρχικό ιικό φορτίο (> αντίγραφα/ml) 7/14 (50 %) των ασθενών στην οµάδα λοπιναβίρης ριτοναβίρης και 6/19 (32 %) των ασθενών στην οµάδα fosamprenavir µε ριτοναβίρη είχαν HIV-1 RNA πλάσµατος < 400 αντίγραφα/ml. Το θεραπευτικό σχήµα fosamprenavir µε ριτοναβίρη δύο φορές ηµερησίως και το θεραπευτικό σχήµα λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως παρουσίασαν παρόµοιες ανοσολογικές εξελίξεις κατά τη διάρκεια των 48 εβδοµάδων θεραπείας, όπως υπολογίστηκαν από την µέση µεταβολή από την αρχική τιµή του αριθµού των κυττάρων CD4+ (fosamprenavir µε ριτοναβίρη δύο φορές ηµερησίως : 81 κύτταρα/ mm 3, λοπιναβίρη /ριτοναβίρη δύο φορές ηµερησίως: 91 κύτταρα / mm 3 ). εν υπάρχουν επαρκή δεδοµένα ώστε να προτείνεται η χρήση του fosamprenavir µε ριτοναβίρη σε ασθενείς µε προηγούµενη βαρειά θεραπεία. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά την από του στόµατος χορήγηση, το fosamprenavir υδρολύεται ταχύτατα και σχεδόν ολοκληρωτικά σε amprenavir και ανόργανο φώσφορο πριν να φτάσει στην συστηµατική κυκλοφορία.η µετατροπή του fosamprenavir σε amprenavir φαίνεται να λαµβάνει χώρα καταρχήν στο εντερικό επιθήλιο. Έχουν αξιολογηθεί οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες του amprenavir µετά τη συγχορήγηση του Telzir µε ριτοναβίρη σε υγιή ενήλικα άτοµα και σε ασθενείς µολυσµένους από τον HIV-1 και δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές διαφορές µεταξύ των δύο οµάδων. Και οι δύο µορφές του Telzir, ως δισκίο και ως εναιώρηµα από του στόµατος, χορηγούµενα σε κατάσταση νηστείας, επιτυγχάνουν ισοδύναµες τιµές AUC amprenavir στο πλάσµα και το Telzir µε τη µορφή εναιωρήµατος από του στόµατος επιτυγχάνει 14 % υψηλότερη C max amprenavir στο πλάσµα σε σχέση µε τα από του στόµατος δισκία. Απορρόφηση Μετά την εφάπαξ χορήγηση του fosamprenavir, οι υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσµατος του amprenavir παρατηρούνται περίπου 2 ώρες µετά τη χορήγηση. Γενικά, οι τιµές της AUC για το fosamprenavir είναι µικρότερες του 1 % από αυτές που παρατηρούνται για το amprenavir. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του fosamprenavir στους ανθρώπους δεν έχει καθιερωθεί. Μετά την από του στόµατος χορήγηση πολλαπλών ισοδύναµων δόσεων fosamprenavir και amprenavir, παρατηρήθηκαν συγκρίσιµες τιµές της AUC για το amprenavir. Ωστόσο, οι τιµές της C max ήταν κατά 30 % χαµηλότερες και οι τιµές της C min κατά 28 % υψηλότερες µε το fosamprenavir. Μετά την από του στόµατος χορήγηση πολλαπλών δόσεων fosamprenavir 700mg µαζί µε 100mg ριτοναβίρης δύο φορές ηµερησίως, το amprenavir απορροφήθηκε ταχύτατα µε µία γεωµετρική µέση (95 % CI ) µέγιστη συγκέντρωση πλάσµατος σταθερής κατάστασης του amprenavir, (C max ) της τάξης 15

16 των 6,08 (5,38-6,86) µg/ml η οποία συµβαίνει περίπου 1,5 (0,75-5,0) ώρες µετά τη δοσολογία (t max ). Η µέση χαµηλότερη τιµή συγκέντρωσης πλάσµατος σταθερής κατάστασης του amprenavir (C min ) ήταν 2,12 (1,77-2,54) µg/ml και η AUC 0-tau ήταν 39,6 (34,5 45,3) h*µg/m. Η χορήγηση τoυ fosamprenavir µε τη µορφή δισκίου µε γεύµα πλούσιο σε λίπος δεν άλλαξε τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες του fosamprenavir στο πλάσµα (C max, t max ή AUC ο- ) σε σύγκριση µε την χορήγηση του ίδιου σκευάσµατος σε κατάσταση νηστείας. Τα δισκία Telzir µπορούν να λαµβάνονται ανεξάρτητα της λήψης τροφής. Η συγχορήγηση του amprenavir µε χυµό γκρέϊπφρουτ, δε συνδέεται µε κλινικά σηµαντικές αλλαγές στη φαρµακοκινητική του amprenavir στο πλάσµα. Κατανοµή Ο φαινόµενος όγκος κατανοµής του amprenavir µετά από χορήγηση Telzir είναι περίπου 430 λίτρα (6 l/kg-υποθέτοντας ότι το σωµατικό βάρος είναι 70 kg), υποδεικνύοντας µεγάλο όγκο κατανοµής µε διείσδυση του amprenavir ελεύθερα µέσα στους ιστούς, πέρα από τη συστηµατική κυκλοφορία. Η τιµή αυτή µειώνεται κατά 40 % περίπου όταν το Telzir συγχορηγείατι µε ριτοναβίρη, το πιθανότερο λόγω αύξησης της βιοδιαθεσιµότητας του amprenavir. Σε in vitro µελέτες η πρωτεϊνική σύνδεση του amprenavir είναι περίπου 90 %. Συνδέεται µε το άλφα- 1- οξύ της γλυκοπρωτεΐνης (AAG) και µε τη λευκωµατίνη, αλλά έχει υψηλότερη συγγένεια µε την AAG. Απεδείχθη ότι οι συγκεντρώσεις της AAG µειώνονται κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας. Αυτή η αλλαγή θα µειώσει τη συνολική συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσµα, εν τούτοις το ποσό του αδέσµευτου amprenavir, το οποίο είναι το δραστικό µέρος, µάλλον δεν θα αλλάξει. Η είσοδος του amprenavir στο CSF είναι αµελητέα στους ανθρώπους. Το amprenavir φαίνεται να διαπερνά το σπέρµα, αν και οι συγκεντρώσεις στο σπέρµα είναι µικρότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσµα.. Μεταβολισµός Το fosamprenavir υδρολύεται άµεσα και σχεδόν πλήρως σε amprenavir και ανόργανο φωσφορικό άλας καθώς απορροφάται διαµέσου του εντερικού επιθήλιου µετά από χορήγηση από το στόµα. Το amprenavir πρωταρχικά µεταβολίζεται από το ήπαρ, µε λιγότερο από 1 % να απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η κύρια οδός µεταβολισµού είναι µέσω του ενζύµου CYP3A4 του κυτοχρώµατος P450. Ο µεταβολισµός του amprenavir αναστέλλεται από τη ριτοναβίρη, µέσω αναστολής του CYP3A4, µε αποτέλεσµα αυξηµένες συγκεντρώσεις amprenavir στο πλάσµα. Επιπλέον το amprenavir είναι επίσης αναστολέας του ενζύµου CYP3A4, αν και σε µικρότερο βαθµό από τη ριτοναβίρη. Γι αυτό φάρµακα που επάγουν, αναστέλλουν ή είναι υποστρώµατα του CYP3A4, θα πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα µε το Telzir µε ριτοναβίρη (βλ. λήµµατα 4.3 και 4.5). Αποβολή Μετά από χορήγηση του Telzir, ο χρόνος ηµίσειας ζωής του amprenavir είναι 7,7 ώρες. Όταν το Telzir συγχορηγείται µε ριτοναβίρη, ο χρόνος ηµίσειας ζωής του amprenavir αυξάνεται σε ώρες. Η κύρια οδός αποβολής του amprenavir γίνεται µέσω ηπατικού µεταβολισµού, µε λιγότερο από 1 % να απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα και µη ανιχνεύσιµο amprenavir στα κόπρανα. Οι µεταβολίτες αποτελούν περίπου το 14 % της χορηγηθείσας δόσης του amprenavir στα ούρα και περίπου το 75 % στα κόπρανα. 16

17 Ειδικοί πληθυσµοί Παιδιά Η φαρµοκοκινητική του fosamprenavir σε συνδυασµό µε ριτοναβίρη δεν έχει µελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Ηλικιωµένοι Η φαρµοκοκινητική του fosamprenavir σε συνδυασµό µε ριτοναβίρη δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Νεφρική ανεπάρκεια εν έχουν γίνει ειδικές µελέτες σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Λιγότερο από 1 % της θεραπευτικής δόσης του amprenavir απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η νεφρική απέκκριση της ριτοναβίρης είναι επίσης αµελητέα, εποµένως η επίπτωση της νεφρικής ανεπάρκειας στην αποβολή του amprenavir και της ριτοναβίρης θα πρέπει να είναι ελάχιστη. Ηπατική ανεπάρκεια Στον άνθρωπο το fosamprenavir µετατρέπεται σε amprenavir. Η κύρια οδός αποβολής του amprenavir και της ριτοναβίρης είναι µέσω ηπατικού µεταβολισµού. Υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία σχετικά µε την χρήση αυτού του συνδυασµού σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια και εποµένως δεν είναι δυνατό να γίνουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις (βλ. λήµµατα 4.3 και 4.4). 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Η τοξικότητα ήταν παρόµοια µε αυτή του amprenavir και συνέβη σε επίπεδα έκθεσης πλάσµατος στο amprenavir κάτω από τα επίπεδα έκθεσης στους ανθρώπους µετά τη θεραπεία µε fosamprenavir σε συνδυασµό µε ριτοναβίρη στη συνιστώµενη δόση. Σε επαναλαµβανόµενες µελέτες τοξικότητας σε ενήλικες σκύλους και γάτες, το fosamprenavir εµφάνισε ενδείξεις γαστρεντερικών διαταραχών (σιελόρροια, έµετο και µαλακά έως υδαρή κόπρανα), και ηπατικές µεταβολές (αυξηµένο βάρος ήπατος, αυξηµένη δραστηριότητα ηπατικών ενζύµων ορού και µικροσκοπικές αλλαγές, συµπεριλαµβανοµένης της ηπατικής νέκρωσης). Σε µελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας του fosamprenavir σε αρουραίους, η γονιµότητα στα αρσενικά δεν επηρεάστηκε, αλλά στα θηλυκά το βάρος της κυοφορούσας µήτρας, ο αριθµός των ωχρών σωµατίων των ωοθηκών και τα σηµεία µητρικής εµφύτευσης ήταν ελαττωµένα. Στους κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια δεν υπήρξε σηµαντική επίδραση στην εµβρυο- εµβρυϊκή ανάπτυξη. Ωστόσο, ο αριθµός των αποβολών αυξήθηκε. Στα κουνέλια, η συστηµατική έκθεση σε υψηλές δόσεις ήταν µόνο 0,3 φορές της ανθρώπινης έκθεσης στη µέγιστη κλινική δόση και εποµένως η ανάπτυξη τοξικότητας του fosamprenavir δεν έχει πλήρως καθοριστεί. Σε αρουραίους που εκτέθηκαν πριν και µετά τη γέννηση στο fosamprenavir, τα νεογνά εµφάνισαν επηρεασµένη φυσική και λειτουργική ανάπτυξη και ελαττωµένη κατά µήκος αύξηση. Η επιβίωση των νεογνών ήταν ελαττωµένη. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ελαττωµένος αριθµός σηµείων εµφύτευσης ανά λίτρο και παράταση της κυοφορίας όταν τα νεογνά ζευγάρωσαν µετά την ωρίµανσή τους. Το fosamprenavir δεν ήταν µεταλλαξιογόνο ή γονιδιοτοξικό σε µεγάλο αριθµό in vivo και in vitro γενετικών προσδιορισµών τοξικότητας..οι µελέτες καρκινογέννεσης µε το fosamprenavir σε αρουραίους και ποντίκια δεν έχουν ολοκληρωθεί, πάντως, σε παρατεταµένες µελέτες καρκινογέννεσης µε το amprenavir σε ποντίκια και αρουραίους, υπήρχαν καλοήθη ηπατοκυτταρικά αδενώµατα σε άρρενες σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναµα µε 2,0-φορές (ποντίκια) ή 3,8-φορές (αρουραίοι) αυτών σε ανθρώπους χορηγούµενα mg µόνο amprenavir δύο φορές την ηµέρα. Σε άρρενα ποντίκια η µεταβολή των ηπατοκυτταρικών εστιών παρατηρήθηκε σε δόσεις τουλάχιστον 2,0 φορές της ανθρώπινης θεραπευτικής έκθεσης. 17

18 Αυξηµένη συχνότητα ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος παρατηρήθηκε σε όλες τις οµάδες αρρένων ποντικών που έλαβαν amprenavir. Πάντως η αύξηση αυτή δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την οµάδα ελέγχου αρρένων ποντικών µε τις κατάλληλες δοκιµασίες. Ο µηχανισµός για το ηπατοκυτταρικό αδένωµα και το καρκίνωµα που βρέθηκε σε αυτές τις µελέτες δεν αποσαφηνίσθηκε και η σηµασία αυτών των παρατηρηθέντων επιδράσεων για τους ανθρώπους είναι αβέβαιη. Πάντως υπάρχει µικρή ένδειξη από τα στοιχεία έκθεσης σε ανθρώπους, τόσο από κλινικές µελέτες όσο και από στοιχεία µετά τη κυκλοφορία του φαρµάκου, που να υποστηρίζουν ότι αυτά τα ευρήµατα είναι κλινικά σηµαντικά. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας του δισκίου: Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρµελλόζη νατριούχος διασταυρούµενη Ποβιδόνη K30 Στεατικό µαγνήσιο Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο πυριτίου Επικάλυψη του δσκίου: Υπροµελόζη ιοξείδιο του τιτανίου (E171) Γλυκερόλη τριοξεική Οξείδιο σιδήρου κόκκινο (E172) 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιάλες από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) µε κλείσιµο ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχουν 60 δισκία. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Καµία ειδική υποχρέωση. 18

19 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 19

20 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Telzir 50 mg/ml πόσιµο εναιώρηµα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε ml του πόσιµου εναιωρήµατος περιέχει 50 mg fosamprenavir ως fosamprenavir calcium (ισοδύναµα περίπου µε 43 mg amprenavir). Για τα έκδοχα, βλ. λήµµα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πόσιµο εναιώρηµα. Το εναιώρηµα έχει χρώµα λευκό έως υπόλευκο. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις To Telzir σε συνδυασµό µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης ενδείκνυται για τη θεραπεία των ενηλίκων µε λοίµωξη από τον Ιό της Ανοσοανεπάρκειας του ΑνθρώπουΤύπου 1 (HIV-1) για χρήση σε συνδυασµό µε άλλα αντιρετροϊκά φάρµακα. Σε ασθενείς που έχουν λάβει ξανά µέτρια αντιρετροϊκή θεραπεία το Telzir σε συνδυασµό µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης δεν έχει αποδειχθεί τόσο αποτελεσµατικό όσο η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Σε ασθενείς που ήδη έχουν λάβει εντατική αγωγή, η χρήση του Telzir σε συνδυασµό µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης δεν έχει µελετηθεί επαρκώς.. Σε ασθενείς που έχουν ξαναπάρει αναστολέα πρωτεάσης (PI) η επιλογή του Telzir θα πρέπει να βασίζεται σε ατοµικό έλεγχο ανθεκτικότητας στον ιο και σε ιστορικό θεραπείας (βλ. λήµµα 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Telzir πρέπει να χορηγείται µόνο µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης σαν φαρµακοκινητικό ενισχυτή του amprenavir και σε συνδυασµό µε άλλα αντιρετροϊκά φάρµακα. Η Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης πρέπει εποµένως να λαµβάνεται υπόψη πριν την έναρξη θεραπείας µε το Telzir. Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έµπειρους ιατρούς στην αντιµετώπιση της HIV λοίµωξης. Το Telzir (fosamprenavir) είναι ένα προφάρµακο του amprenavir και δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε άλλα φάρµακα που περιέχουν amprenavir. Η σηµασία της συµµόρφωσης στη συνιστώµενη δοσολογία πρέπει να υπογραµµίζεται σε όλους τους ασθενείς. 20