ΥΣΤΕΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΠΟΤΥΧΗΜΕΝΕΣ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΕΣ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ι. Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθµ ΥΣΤΕΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΠΟΤΥΧΗΜΕΝΕΣ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΕΣ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΥ Ι. ΖΑΒΛΑΝΟΥ ΙΑΤΡΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007

2 2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΥΙ ΡΟΥΣΣΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΒΑΒΙΛΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΥΙ ΡΟΥΣΣΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΒΑΒΙΛΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑ ΗΜΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ ΛΟΥΦΟΠΟΥΛΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΝΤΟΣ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως». (Νόµος 5343 / 32, αρθρ και ν / 82, αρθρ. 50 8).

3 3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ

4 4 Στους γονείς µου Στον δάσκαλο µου

5 5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ I. Ορισµός Επιδηµιολογία.. 17 ΙΙ. Αιτιολογία 20 ΙΙ.α. Γυναικείος παράγοντας ΙΙ.α.1. Ωοθηκικός παράγοντας ΙΙ.α.2. Σαλπιγγικός παράγοντας ΙΙ.α.3. Ενδοµητρίωση ΙΙ.α.4. Μητριαίος παράγοντας ΙΙ.α.5. Ανοσοβιολογικός παράγοντας II.α.6. ιαγνωστική µελέτη της γυναικείας υπογονιµότητας ΙΙ.β. Ανδρικός παράγοντας ΙΙ.β.1. Αίτια της ανδρικής υπογονιµότητας II.β.1.1. Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισµός ΙΙ.β.1.2. Υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισµός ΙΙ.β.1.3. ιαταραχές της σπερµατογένεσης.. 46 ΙΙ.β.2. ιαγνωστική µελέτη της ανδρικής υπογονιµότητας.. 48 ΙΙ.γ. Ανεξήγητη υπογονιµότητα του ζευγαριού. 51 ΙΙΙ. Αντιµετώπιση-Βασικές αρχές 52

6 6 Β. ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Ι. Ιστορική αναδροµή ΙΙ. Ενδείξεις III. Πρωτόκολλα διέγερσης των ωοθηκών ΙΙΙ.α. Εξωσωµατική γονιµοποίηση σε φυσιολογικό κύκλο ΙΙΙ.β. Ήπια ωοθηκική διέγερση ΙΙΙ.γ. Ελεγχόµενη ωοθηκική διέγερση IV.Παράγοντες σχετικοί µε την επιτυχία της εξωσωµατικής IV.α. Τεχνική της εµβρυοµεταφοράς ΙV.β. Υποστήριξη της ωχρινικής φάσης V. Επιπλοκές εξωσωµατικής γονιµοποίησης V.α. Σύνδροµο ωοθηκικής υπερδιέγερσης V.β. Πολύδυµη κύηση Γ. ΥΣΤΕΡΟΣΚΟΠΗΣΗ Ι. Ιστορική αναδροµή ΙΙ. Ενδείξεις.. 82 ΙΙΙ. Τεχνικές υστεροσκόπησης ΙΙΙ.α. Εξοπλισµός υστεροσκόπησης και διαµόρφωση χειρουργείου. 88 ΙΙΙ.β. Μέσα διάτασης της ενδοµήτριας κοιλότητας ΙΙΙ.γ. ιαγνωστική υστεροσκόπηση III.δ. Επεµβατική υστεροσκόπηση ΙV. Επιπλοκές υστεροσκόπησης ΙV.α. ιεγχειρητικές επιπλοκές IV.β. Μετεγχειρητικές επιπλοκές ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΣΚΟΠΟΣ. 108 Β. ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ I. Άτοµα που µελετήθηκαν 110

7 7 I.α. Κλινικά χαρακτηριστικά των γυναικών II. Μέθοδοι 114 ΙΙΙ. Στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων Γ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ I. Ευρήµατα διαγνωστικής υστεροσκόπησης ΙΙ. Αποτελέσµατα εξωσωµατικής γονιµοποίησης ΙΙ.α. Οµάδα Ι (Γυναίκες που δεν υπεβλήθησαν σε υστεροσκόπηση) ΙΙ.β. Οµάδα ΙΙα (Γυναίκες µε φυσιολογικά υστεροσκοπικά ευρήµατα). 123 ΙΙΙ.γ. Οµάδα ΙΙβ (Γυναίκες µε παθολογικά υστεροσκοπικά ευρήµατα) III. Συγκριτικά αποτελέσµατα εξωσωµατικής γονιµοποίησης ΣΥΖΗΤΗΣΗ Ε. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

8 8 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Έχουν περάσει περίπου χρόνια από τότε που η υπογονιµότητα θεωρούνταν µη-νόσος. Πολύ λίγα στοιχεία ήταν γνωστά, στην επιστηµονική κοινότητα σχετικά µε την υπογονιµότητα, ενώ το όλο ζήτηµα δεν είναι υπερβολή να παραδεχτούµε ότι αποτελούσε θέµα «ταµπού» για την κοινωνία µας. Επιπλέον, δεν ήταν λίγοι οι ερευνητές που πίστευαν ότι επρόκειτο για µία ανίατη νόσο, διότι τις περισσότερες φορές η θεραπεία της ήταν αδύνατη. Τα τελευταία 20 χρόνια, η συχνότητα της υπογονιµότητας, ειδικότερα στις δυτικές κοινωνίες, τείνει να αυξηθεί κατά πολύ, διότι είναι πιθανόν αφ ενός να αυξάνεται το ποσοστό των υπογόνιµων γυναικών, και αφ ετέρου είναι δυνατόν όλο ένα και περισσότερα ζευγάρια µε πρόβληµα υπογονιµότητας να προστρέχουν σε αναζήτηση ιατρικής βοήθειας. Το γεγονός αυτό αναµφισβήτητα έχει οδηγήσει σε µια αλµατώδη αύξηση της έρευνας και µία µεγάλη ανάπτυξη των διαφόρων µεθόδων υποβοηθούµενης αναπαραγωγής. Η εξωσωµατική γονιµοποίηση, ιδιαίτερα τα τελευταία χρόνια, χρησιµοποιείται ευρέως σε όλες τις νέο-διαγνωσθείσες περιπτώσεις υπογονι- µότητας µε παρά πολύ καλά αποτελέσµατα επίτευξης κλινικών κυήσεων. Ωστόσο η βελτίωση των ποσοστών κυήσεων µετά από εξωσωµατική γονιµοποίηση µπορεί να οφείλετε αφ ενός στην διαδικασία επιλογής των ασθενών και αφ ετέρου τόσο στην καλύτερη κατανόηση των µηχανισµών της ανθρώπινης αναπαραγωγής όσο και στην διαλεύκανση της παθογένειας της. Από την άλλη, οι βασικές διαγνωστικές µέθοδοι, ιδιαίτερα µετά την δεκαετία του 1990, έχουν τροποποιηθεί

9 9 και επεκταθεί µε αποτέλεσµα να προτείνονται και να διενεργούνται οι πλέον κατάλληλες διαγνωστικές µέθοδοι, ώστε να αποφεύγεται η υποβολή του ζευγαριού σε ακριβές και άσκοπες εξετάσεις ή θεραπευτικές µεθόδους. Με γνώµονα τις οδηγίες του World Health Organization (WHO), στις βασικές διαγνωστικές µέθοδοι για τον έλεγχο του υπογόνιµου ζευγαριού περιλαµβάνονται το σπερµοδιάγραµµα, ο έλεγχος ωορρηξίας, ο έλεγχος της αρχιτεκτονικής της ενδοµήτριας κοιλότητας και της βατότητας των σαλπίγγων, η διενέργεια του post-coital test (PCT), και τέλος η διενέργεια λαπαροσκόπησης. Στις πέντε αυτές βασικές µεθόδους θα πρέπει να προστεθούν επιπλέον ο ορµονικός έλεγχος του ζευγαριού, ο υπερηχογραφικός έλεγχος έσω γεννητικών οργάνων της γυναίκας, η υστεροσκόπηση, οι καλλιέργειες τραχηλικού εκκρίµατος και ο έλεγχος για αντί-σπερµατικά αντισώµατα. Ειδικότερα, η υστεροσκόπηση και µάλιστα όταν αυτή διενεργείται σε επίπεδο εξωτερικού ιατρείου αποτελεί µία σηµαντική διαγνωστική και θεραπευτική µέθοδο για την µελέτη του υπογόνιµου ζευγαριού. Η υστεροσκόπηση προσφέρει την υπό άµεση όραση έλεγχο της ενδοµήτριας κοιλότητας καθιστώντας την αξιόπιστη µέθοδο διάγνωσης των ενδοµήτριων συµφύσεων, των ενδοµήτριων πολύποδων, των υποβλεννογόνιων ινοµυωµάτων, της ενδοµήτριας υπερπλασίας, της ενδοµητρίτιδας και των συγγενών δυσπλασιών της µήτρας, όπως της διθάλαµης ή της δίκερης µήτρας. Παρ όλο τις σηµαντικές πληροφορίες που µπορεί να προσφέρει η υστεροσκόπηση, τα περισσότερα κέντρα υποβοηθούµενης αναπαραγωγής εξακολουθούν να χρησιµοποιούν τη µέθοδο της υστεροσαλπιγγογραφίας (HSG) ως πρώτη επιλογή για τον έλεγχο της ενδοµήτριας κοιλότητας, διότι θεωρείται από τους περισσότερους ερευνητές αξιόπιστη, ασφαλής και απλή στην εκτέλεση της µέθοδο. Η παρούσα µελέτη σχεδιάστηκε µε σκοπό να αναδείξει τον πρωτεύοντα ρόλο που µπορεί να διαδραµατίσει η υστεροσκόπηση στην ανακάλυψη αδιάγνωστων ενδοµήτριων ανωµαλιών, να τις συνδέσει µε τις πιθανές αποτυχίες

10 10 των κύκλων της εξωσωµατικής γονιµοποίησης και να διαπιστώσει την πιθανή βελτίωση που µπορεί να αποφέρει η αντιµετώπιση τους στην βελτίωση των ποσοστών εµφύτευσης και κλινικών κυήσεων. Αισθάνοµαι την ειλικρινή ανάγκη να εκφράσω την βαθειά µου εκτίµηση και τις ολόψυχες ευχαριστίες µου στον εισηγητή και δάσκαλο µου Καθηγητή Μαιευτικής-Γυναικολογίας κ. Ι. Ν. Μπόντη για την δυνατότητα που µου έδωσε να εκπονήσω την µελέτη αυτήν και να του εκφράσω την βαθύτατη ευγνωµοσύνη µου για την εµπιστοσύνη µε την οποία µε περιέβαλε. Η σταθερή υποστήριξη και η γόνιµη καθοδήγηση του στον σχεδιασµό, εκτέλεση και συγγραφή της παρούσας µελέτης αποτέλεσαν απαραίτητη προϋπόθεση για την ευόδωση της προσπάθειας µου. Ευχαριστώ επίσης θερµά τον Αναπληρωτή Καθηγητή Μαιευτικής- Γυναικολογίας του Α.Π.Θ. κ.. Ρούσσο για τις εύστοχες παρατηρήσεις και υποδείξεις του, µε τις οποίες συνέβαλε καίρια στην εκπόνηση της διατριβής. Η µελέτη αυτή σίγουρα οφείλει πολλά στην επιστηµονική αλλά και στην ηθική υποστήριξη του. Ολόψυχες ευχαριστίες και βαθιά ευγνωµοσύνη οφείλω στον Επίκουρο Καθηγητή Μαιευτικής-Γυναικολογίας του Α.Π.Θ., κ.. Βαβίλη, ο οποίος συνέβαλε αποφασιστικά στον σχεδιασµό και την εκτέλεση της µελέτης. Η αγάπη του, η αφοσίωση και η οξυδέρκεια του στην ιατρική επιστήµη και ιδιαίτερα στην Μαιευτική-Γυναικολογία στάθηκαν για µένα από τα φοιτητικά µου χρόνια πηγή έµπνευσης και πρότυπο επιστηµονικού ήθους. θα ήθελα, ακόµη να ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή Μαιευτικής- Γυναικολογίας του Α.Π.Θ. κ. Γ. Γκριµπίζη για την πολύτιµη βοήθεια που µου προσέφερε σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης αυτής της µελέτης για τις σηµαντικές υποδείξεις του αλλά και για την πολύτιµη βοήθεια του στην συλλογή των περιστατικών αυτής της µελέτης. Επίσης, τον Καθηγητή Μαιευτικής-Γυναικολογίας και Ανθρώπινης

11 11 Αναπαραγωγής του Α.Π.Θ. κ Βασίλειο Ταρλατζή για την διάθεση πολύτιµων στοιχείων από το κέντρο εξωσωµατικής γονιµοποίησης της «Γενικής Κλινικής Θεσσαλονίκης», αλλά και για τις χρήσιµες παρατηρήσεις του κατά την προφορική δοκιµασία της διατριβής. Ακόµη θα ήθελα να ευχαριστώ τον Καθηγητή Ενδοκρινολογίας- Ενδοκρινολογίας της Αναπαραγωγής του Α.Π.Θ. κ. Ι. Παπαδήµα για τις πάντα πολύτιµες συµβουλές και υποδείξεις του αλλά τον Αναπληρωτή Καθηγητή Μαιευτικής-Γυναικολογίας του Α.Π.Θ. κ. Α. Λουφόπουλο και τον Λέκτορα Μαιευτικής-Γυναικολογίας του Α.Π.Θ κ. Γ. Πάντο και για τις χρήσιµες παρατηρήσεις τους. Ευχαριστίες επίσης οφείλω στον Λέκτορα Ενδοκρινολογίας της Αναπαραγωγής του Α.Π.Θ. κ. ηµήτριο Γουλή για τη σηµαντικότατη βοήθεια του στον έλεγχο των αποτελεσµάτων και την στατιστική τους επεξεργασία. Θα ήθελα, επίσης, να επισηµάνω την πολύτιµη βοήθεια των Consultant Obstetrician & Gynaecologist Mr Η. Al-Taher και Mr S. Abukhalil του King s Lynn District Hospital καθώς και των Consultant Obstetrician & Gynaecologist Mr Mark Slack και Mr R. Mathur του Addenbrooke s University Ηospital of Cambridge για τις πολύτιµες συµβουλές τους και παρατηρήσεις ιδιαίτερα κατά τα αρχικά στάδια εκπόνησης της µελέτης. Τέλος, η ολοκλήρωση αυτής της διατριβής θα ήταν αδύνατη δίχως την αµέριστη συµπαράσταση, την υποµονή και την υποστήριξη της συντρόφου µου Βάσως, την οποία ευχαριστώ θερµά.

12 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 12

13 13 Α. ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Ι. Ορισµός - Επιδηµιολογία Ως υπογονιµότητα, χαρακτηρίζεται η αδυναµία επίτευξης κύησης µετά από διάστηµα τουλάχιστον ενός έτους ελευθέρων επαφών κατά τη διάρκεια των γόνιµων ηµερών της γυναίκας (Healy et al., 1994, Evers, 2002). Ωστόσο, πρέπει να σηµειωθεί ότι, η διάρκεια του χρονικού διαστήµατος µετά την παρέλευση του οποίου το ζευγάρι θεωρείται υπογόνιµο ποικίλει, διότι οι απόψεις των ερευνητών διίστανται. Το αποτέλεσµα είναι να υπάρχουν ερευνητές που παρατείνουν το διάστηµα αυτό σε δύο έτη, ενώ άλλοι υποστηρίζουν την µείωση του σε έξι µήνες. Σε πληθυσµό µε αποδεδειγµένη φυσική γονιµότητα το µέγιστο ποσοστό επίτευξης κύησης κυµαίνεται περίπου στο 30% για τους πρώτους κύκλους επαφών, για να ελαττωθεί όµως γρήγορα στους επόµενους κύκλους. Το µέσο ποσοστό κύησης ανά κύκλο ελευθέρων επαφών, από κάποιους ερευνητές υπολογίζεται περίπου στο 20% (Juul et al., 2000, Jensen et al., 2001). Αντίθετα, από τα αποτελέσµατα δύο σχετικά πρόσφατων προδροµικών µελετών των Gnoth et al., (2003) και Wang et al., (2003) αναφέρεται ότι το µέσο ποσοστό κύησης είναι πιθανώς υψηλότερο και υπολογίζεται περίπου στο 30% και 35% αντίστοιχα, ενώ το αθροιστικό ποσοστό κύησης σε ένα έτος ελευθέρων επαφών ανέρχεται στο 90% και σε δύο έτη στο 95%. εδοµένου ότι το 90% των ζευγαριών θα επιτύχει κύηση σε ένα έτος, η καθυστέρηση πέραν του ενός έτους αποτελεί το βασικό κριτήριο για τον χαρακτηρισµό ενός ζευγαριού ως υπογόνιµο. Πραγµατικά, περίπου το 10% των ζευγαριών µετά από ένα έτος ελευθέρων επαφών θα διερευνηθεί για υπογονιµότητα.

14 14 Η υπογονιµότητα αποτελεί σίγουρα ένα πολύ σοβαρό πρόβληµα στην σηµερινή κοινωνία. Αναµφισβήτητα, διάφοροι οικονοµικοί, ηθικοί και νοµικοί παράµετροι παίζουν σηµαντικό ρόλο τόσο στην απόφαση για την πλέον κατάλληλη µορφή θεραπείας, όπου αυτή απαιτείται, όσο και στην αντιµετώπιση περιπτώσεων διάφορων ιατρικών ή ψυχολογικών επιπλοκών του υπογόνιµου ζευγαριού. Παρ όλο το γεγονός ότι η ακριβής γνώση της συχνότητας αλλά και των αιτιών εµφάνισης της υπογονιµότητας είναι απαραίτητος για τον σωστό διαγνωστικό έλεγχο και αντιµετώπιση της, η πραγµατική επίπτωση και συχνότητα της παθολογικής αυτής κατάστασης στη σηµερινή κοινωνία είναι άγνωστη. Με βάση µεγάλο αριθµό µελετών από χώρες της ύσης, η συχνότητα εµφάνισης της υπογονιµότητας υπολογίζεται από 3 έως 33% (Chandra and Stephen 1998, Karmaus and Juul, 1999, Malin et al., 2001). Στην Ελλάδα, η συχνότητα της υπογονιµότητας υπολογίζεται περίπου στο 20% των νέων ζευγαριών, µε αποτέλεσµα ο αριθµός των υπογόνιµων ζευγαριών της αναπαραγωγικής ηλικίας να ανέρχεται στις (Εθνική Στατιστική Υπηρεσία Ελλάδος, 2003). Ποσοστό σύλληψης /1000 γυναίκες Ηλικία (χρόνια) Σχήµα 1. Ποσοστά γυναικείας γονιµότητας µε βάση την ηλικία της γυναίκας (Menken et al., 1986).

15 15 Από τα αποτελέσµατα των µελετών των Mosher,(1987) και των Zinaman et al., (1996) καταδεικνύεται ότι µεγάλος αριθµός δηµογραφικών παραµέτρων, όπως είναι η ηλικία και η κοινωνικοοικονοµική κατάσταση σχετίζονται µε την υπογονιµότητα. Πραγµατικά το ποσοστό σύλληψης ανά κύκλο ελαττώνεται µε την αύξηση της ηλικίας της γυναίκας, µε τελικό αποτέλεσµα την σταδιακή ελάττωση της γονιµότητας της γυναίκας από την ηλικία των 25 χρόνων και ακόµα περισσότερο από το µέσο της τρίτης δεκαετίας της ζωής της γυναίκας (Σχήµα 1) (Menken et al., 1986, Leridon, 2004). Τα τελευταία χρόνια, παρατηρείται µία στατιστικά σηµαντική µείωση του αριθµού των γάµων που τελούνται σε ετήσια βάση και η οποία συνδυάζεται µε κατακόρυφη αύξηση του αριθµού των διαζυγίων. Επιπλέον, η πλειοψηφία των προσωπικών σχέσεων, ειδικότερα στις χώρες τις βορειοδυτικής Ευρώπης, αρχίζει µε την φάση της συµβίωσης η οποία όµως δεν καταλήγει στην ένωση των δύο αυτών ανθρώπων µε την γνωστή έννοια. Στα ζευγάρια αυτά, αν και ο δείκτης γονι- Έτη Ηλικία Σχήµα 2. Μέσος όρος ηλικίας γυναικών της Ευρωπαϊκής Ένωσης ( ) κατά την γέννηση του πρώτου παιδιού, Council of Europe, 2002.

16 16 µότητας δεν διαφέρει από αυτόν των παντρεµένων ζευγαριών, παρατηρείται χαµηλότερος δείκτης γεννήσεων. Επιπρόσθετα, πριν από µερικές δεκαετίες, κύηση στην ηλικία των 35 χρόνων µπορούσε να παρατηρήσει κάποιος µόνο σε πολύτοκες γυναίκες ή σε περιπτώσεις ανεπιθύµητης κύησης. Στην σηµερινή όµως εποχή, λόγω των µεγάλων κοινωνικών αλλαγών που έχουν συντελεστεί, αποτελεί σύνηθες γεγονός γυναίκες ηλικίας 35 χρόνων να τεκνοποιούν για πρώτη φορά ή ακόµη και για δεύτερη ή ακόµη και να τεκνοποιούν λόγω µίας νέας σχέσης (ESHRE Capri Workshop Group, 2004). Εποµένως, είναι πιθανό ζευγάρια ηλικίας 35 χρόνων, να δυσκολεύονται να αποκτήσουν παιδία λόγω της µείωσης του ποσοστού σύλληψης που επέρχεται µε την αύξηση της ηλικίας τους (Σχήµα 2) (Council of Europe, 2002, ESHRE Capri Workshop Group, 2004). Η υπογονιµότητα, ως κλινική οντότητα θα πρέπει να θεωρείται κατά-σταση που αφορά στο ζευγάρι. Η διερεύνηση θα πρέπει να είναι πλήρης και να κατευθύνεται και προς στους δύο συντρόφους, έστω και αν µετά από κάποιες εξετάσεις υπάρχει εµφανές πρόβληµα στον έναν από τους δύο συντρόφους, διότι η ύπαρξη παθολογίας στον έναν από τους δύο συντρόφους δεν αποκλείει την παράλληλη ύπαρξη προβλήµατος και στον άλλον, ενώ η εφαρµογή των συγχρόνων µεθόδων υποβοηθούµενης αναπαραγωγής (π.χ. ενδοµήτρια σπερµατέγχυση, εξωσωµατική γονιµοποίηση κλπ.) στηρίζεται στην πλήρη µελέτη των παραγόντων γονιµότητας του ζευγαριού. ΙΙ. Αιτιολογία Η επίτευξη της κύησης προϋποθέτει τον λειτουργικό συντονισµό µιας σειράς ευδιάκριτων παραγόντων και µηχανισµών, οι οποίοι θα επιτρέψουν σε ένα γόνιµο ωάριο και ένα σπερµατοζωάριο να ενωθούν, ενώ ένα υποδεκτικό ενδοµήτριο θα επιτρέψει την εµφύτευση του εµβρύου. Οποιαδήποτε διαταραχή ή πληµµελή λειτουργία ενός ή κάποιων από αυτούς τους µηχανισµούς θα έχει ως αποτέλεσµα την εµφάνιση υπογονιµότητας. Υπολογίζεται ότι η υπογονιµότητα οφείλεται κατά

17 17 35% στον ανδρικό παράγοντα, ενώ στο υπόλοιπο 65% των περιπτώσεων, ο γυναικείος παράγοντας είναι υπεύθυνος στο 50% των ζευγαριών, ενώ σε ένα 15% των περιπτώσεων δεν είναι δυνατή η ανεύρεση της αιτίας της υπογονιµότητας (Speroff et al., 1999). ΙΙ.α. Γυναικείος παράγοντας Οι κύριοι παράγοντες, που ευθύνονται για την πρόκληση της γυναικείας υπογονιµότητας αναφέρονται στο σχήµα 3. Σχήµα 3. Αίτια γυναικείας υπογονιµότητας. ΙΙ.α.1. Ωοθηκικός παράγοντας Οι διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας αποτελούν το 30-40% όλων των περιπτώσεων υπογονιµότητας που αφορούν στην γυναίκα (Speroff et al., 1999) και προκαλούνται από παθολογικές καταστάσεις, που εύκολα διαγιγνώσκονται και θεραπεύονται (Hull et al., 1998). ιαταραχές στην οµαλή λειτουργία του άξονα υποθαλάµου-υπόφυσης-ωοθήκες, σε διάφορα επίπεδα αυτού, εκδηλώνονται µε την πρόκληση ανωοθυλακιορρηξίας και την εκδήλωση υπογονιµότητας. Η πλέον συχνή αιτία ανωοθυλακιορρηξίας, σε ποσοστό 70%, είναι το

18 18 σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (Knochenhauer et al., 1998). Το σύνδροµο είναι ένα ετερογενές σύµπλεγµα βιοχηµικών και ορµονικών παρεκκλίσεων στην παθογένεια του οποίου κυρίαρχο ρόλο φαίνεται να διαδραµατίζει η αύξηση των επιπέδων των ανδρογόνων. Η έκθεση των αναπτυσσόµενων ωοθυλακίων στα αυξηµένα επίπεδα ανδρογόνων έχει ως αποτέλεσµα την αναστολή της έκκρισης της FSH από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης και τη δηµιουργία πολλών άτρητων ωοθυλακίων. Την πηγή των παραγόµενων ανδρογόνων στο σύνδροµο αποτελούν τα κύτταρα της θήκης των ωοθηκών και η αύξηση τους οφείλεται στην σχετική αύξηση της παραγωγής LH, η οποία µε την σειρά της προκύπτει από αντιστοίχως αυξηµένη συχνότητα παλµών της GnRH στον υποθάλαµο. Στον µηχανισµό της παθογένειας του συνδρόµου σπουδαίο ρόλο φαίνεται να διαδραµατίζουν τόσο η ινσουλίνη όσο και ο αυξητικός παράγοντας-1 της ινσουλίνης (IGF-1), διότι είναι γενικότερα παραδεκτό ότι το PCOS συνοδεύεται από αντίσταση στην ινσουλίνη και αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία. Η ινσουλίνη δρα συνεργικά µε την LH όσον αφορά την παραγωγή ανδρογόνων, ενώ παράλληλα αναστέλλει την σύνθεση της σφαιρίνης δέσµευσης των στεροειδών ορµονών (SHBG) µε αποτέλεσµα την αύξηση των επιπέδων της ελεύθερης τεστοστερόνης. Τέλος, σηµαντικό ρόλο στην παθογένεια του συνδρόµου φαίνεται να διαδραµατίζει και ο γονιδιακός παράγοντας. Ο υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισµός είναι αποτέλεσµα της αδυναµίας των ωοθηκών να απαντήσουν στην γοναδοτροφική διέγερση. H απουσία του αρνητικού-παλίνδροµου µηχανισµού, διαµέσου της οιστραδιόλης (Ε 2 ) και της ινχιµπίνης- Β από το αναπτυσσόµενο ωοθυλάκιο προς την υπόφυση προκαλεί την υπέρµετρη έκκριση των ορµονών FSH και LH. Συνήθως, εµφανίζεται ως αποτέλεσµα της πρόωρης έκπτωσης της ωοθηκικής λειτουργίας λόγω εξάντλησης των ωοθυλακίων και εκτιµάται ότι επιπλέκει το 1% των γυναικών πριν από την ηλικία των 40 ετών (Μπόντης, 2002). Παραλλαγή της παραπάνω κατάστασης αποτελεί το σύνδροµο ανθεκτικών ωοθηκών, το οποίο χαρακτηρίζεται από αµηνόρροια και

19 19 ανωοθυλακιορρηξία, µε φυσιολογική ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου και υψηλά επίπεδα γοναδοτροφινών (Μπόντης, 2002). Ο υπογοναδοτροφικός υπογοναδισµός είναι αποτέλεσµα της αδυναµίας της υπόφυσης να παράγει και να εκκρίνει τις γοναδοτροφικές ορµόνες FSH και LH προκαλώντας την αδυναµία διέγερσης των ωοθηκών. ιαταραχές της έκκρισης των γοναδοτροφινών FSH και LH από την υπόφυση προκαλούνται από αρκετές παθήσεις του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, όπως χωροκατακτητικές εξεργασίες (αδενώµατα), φλεγµονές της υπόφυσης, ή είναι το αποτέλεσµα ισχαιµίας και νέκρωσης της υπόφυσης (σύνδροµο Sheehan) ή κληρονοµικών γενετικών συνδρόµων όπως το σύνδροµο Laurence-Moon-Bield, το σύνδροµο Kallmann και το σύνδροµο Prader-Willi. Ο υπογοναδοτροφικός υπογοναδισµός µπορεί επίσης να εκδηλωθεί σε περιπτώσεις ανεπάρκειας της έκλυσης της GnRH από τον υποθάλαµο, όπως συµβαίνει σε καταστάσεις δυσλειτουργίας του υποθαλάµου µετά από έντονη σωµατική άσκηση, σε καταστάσεις άγχους και stress, σε περιπτώσεις νευρογενούς ανορεξίας ή ακόµη και στην περίπτωση γυναικών µε ιδιαίτερα χαµηλό σωµατικό βάρος (BMI< 20) (ACOG, 2002). Σε περιπτώσεις ενδοκρινολογικών διαταραχών, όπως σε περιπτώσεις υπερθυρεοειδισµού (Poppe and Velkeniers 2004) ή υποθυρεοειδισµού (Poppe and Velkeniers 2004), προκαλούνται διαταραχές στην παραγωγή και τον µεταβολισµό των ανδρογόνων και των οιστρογόνων µε συνέπεια διαταραχή των παλίνδροµων µηχανισµών και εµφάνιση διαταραχών της ωοθυλακιορρηξίας. Σε περιπτώσεις υπερπρολακτιναιµίας, οι διαταραχές του κύκλου και η εµφάνιση ανωοθυλακιορρηξίας οφείλεται στην άµεση επίδραση των αυξηµένων επίπεδων της προλακτίνης στον υποθάλαµο και την αναστολή έκκρισης της GnRH, µε συνέπεια την διαταραχή της φυσιολογικής, κατά ώσεις, έκκρισης των γοναδοτροπινών και την απουσία της µεσοκυκλικής εκκριτικής αιχµής της LH (Παπαδήµας, 2002). Οι διαταραχές αυτές εµφανίζονται κυρίως σε περιπτώσεις όγκων της υπόφυσης, σε περιπτώσεις συνδρόµου πολυκυστικών ωοθηκών ή µετά από την λήψη ορισµένων

20 20 φαρµακευτικών σκευασµάτων, όπως τα αντικαταθλιπτικά φάρµακα. Η επίδραση της ηλικίας στην γονιµότητα της γυναίκας είναι παραδεκτή από το παρελθόν (Fédération CECOS et al., 1982). Τα ωοθηκικά αποθέµατα, τα οποία αντανακλούν στο ποσοτικό µέγεθος των διαθέσιµων ωοθυλακίων αλλά και στην ποιότητα των ωοθυλακίων περιορίζεται µε την πάροδο του χρόνου µε αποτέλεσµα η µηνιαία πιθανότητα για την φυσική σύλληψη, αλλά και τα ποσοστά βιώσιµης κύησης να ελαττώνονται (Te Velde and Pearson, 2002). Εάν και δεν υπάρχει ακριβής ορισµός που να καθορίζει την πραγµατική αναπαραγωγική ηλικία της γυναίκας, φαίνεται ότι αυτή ελαττώνεται σταδιακά από την ηλικία των είκοσι ετών, ενώ γίνεται πιο εµφανής µετά την ηλικία των 35 ετών (Dunson et al., 2002). Σε µία αναδροµική µελέτη των Menken et al., (1986) σχετικά µε την επίδραση της ηλικίας της γυναίκας στην γονιµότητά της αναφέρεται ότι το ποσοστό των γυναικών που παραµένουν άτεκνες αυξάνει σταθερά σε σχέση µε την ηλικία τους. Συγκεκριµένα, το ποσοστό αυτό υπολογίζεται σε 6% στην ηλικία των χρόνων, 9% µεταξύ χρόνων, 15% µεταξύ χρόνων, 30% µεταξύ χρόνων και περίπου 64% στην ηλικία των χρόνων. Επιπλέον, σε περιπτώσεις κύησεων γυναικών προχωρηµένης ηλικίας, το ποσοστό παλίνδροµών αποβολών αυξάνεται σηµαντικά (Smith and Buyalos, 1996). Τέλος, από µία προοπτική µελέτη του Assisted Reproductive Technology Success Rates, (1999) το ποσοστό των κλινικών κυήσεων που αποτυγχάνουν να καταλήξουν σε τελειόµηνες κυήσεις αυξάνει σε σχέση µε την ηλικία των γυναικών. Τα τελευταία χρόνια µεγάλη προσπάθεια γίνεται προς την κατεύθυνση της ανακάλυψης µίας ορµονικής ή ορολογικής αξιόπιστης διαγνωστικής µεθόδου ικανής να προβλέψει τα εναποµείναντα ωοθηκικά αποθέµατα και να παρέχει τόσο την δυνατότητα πρόγνωσης των γυναικών προχωρηµένης ηλικίας να επιτύχουν εγκυµοσύνη, όσο και την ανεύρεση των γυναικών που θα υπεραντιδράσουν ή που θα έχουν µειωµένη ωοθηκική απάντηση (Te Velde and Pearson, 2002). Η πιο απλή και ταυτόχρονα η πιο αξιόπιστη µέθοδος υπολογισµού των ωοθηκικών

21 21 αποθεµάτων είναι η µέτρηση του συνολικού όγκου των ωοθηκών µε την βοήθεια της κολπικής υπερηχογραφίας (Wallace and Kelsey, 2004), διότι βρέθηκε ότι σχετίζεται µε τον αριθµό των αναπτυσσόµενων ωοθυλακίων (Yong et al., 2003), χωρίς ωστόσο να συµβαίνει το ίδιο και για τον αριθµό των λαµβανοµένων ωαρίων (Tomas et al., 1997). Η προοδευτική ελάττωση του όγκου των ωοθηκών µε την πάροδο της ηλικίας είναι πιο εύκολα ανιχνεύσιµη κατά την εµµηνόπαυση, ενώ αντίθετα κατά την αναπαραγωγική ηλικία δεν φαίνεται να έχει ιδιαίτερη προγνωστική αξία (Yong et al., 2003). Σε µία προσπάθεια ανεύρεσης ευαίσθητων δεικτών πρόγνωσης του ωοθηκικών αποθεµάτων ελεγχθήκαν, στην πρώιµη παραγωγική φάση τα επίπεδα των FSH, ινχιµπίνης-b και οιστραδιόλης E 2 (De Vet et al., 2002). Η ινχιµπίνη-β και η E 2 παράγονται από τα αρχόµενα σε ανάπτυξη ωοθυλάκια στην πρώιµη παραγωγική φάση µε αποτέλεσµα να µειώνονται µε την έκπτωση της ωοθηκικής λειτουργίας και την ελάττωση του ωοθηκικού δυναµικού (Burger et al. 1995), αν και οι αλλαγές αυτές συµβαίνουν σχετικά αργά, προς το τέλος της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας (Burger et al., 1999). Αντίθετα, η anti- Müllerian ορµόνη (AMH), η οποία παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα των αναπτυσσόµενων ωοθυλακίων (Gruijters et al., 2003) φαίνεται ότι αποτελεί εξαιρετικά ευαίσθητο δείκτη πρόγνωσης του ωοθηκικού δυναµικού και της ανταπόκρισης της ωοθήκης στην γοναδοτροπική διέγερση (van Rooij et al., 2000, Fanchin et al., 2003), διότι ενοχοποιείται για την µετάβαση των ωοθυλακίων από την πρωτόγονη κατάσταση σε αυτή της ανάπτυξης και της στρατολόγησης των ευαίσθητων ωοθυλακίων στην FSH στο πρώιµο στάδιο του άντρου, ενώ αντίθετα τα επίπεδα της πέφτουν όταν το επικρατούν ωοθυλάκιο φτάνει στην προωοθυλακιορρηκτική φάση (Gruijteantirs et al., 2003, Weenen et al., 2004). ΙΙ.α.2. Σαλπιγγικός παράγοντας Ο σαλπιγγικός παράγοντας θεωρείται υπεύθυνος για το 14% των

22 22 περιπτώσεων υπογόνιµων ζευγαριών και για περίπου το 40% των γυναικών µε προβλήµατα υπογονιµότητας. Οι γνώσεις της ανατοµικής και φυσιολογίας, οι οποίες αποκτήθηκαν τα τελευταία χρόνια, οδήγησαν µε βεβαιότητα στην διαπίστωση ότι η σάλπιγγες δεν είναι απλά δύο παθητικοί σωλήνες, αλλά έχουν πάρα πολλές σηµαντικές λειτουργίες, διότι συµµετέχουν στην µεταφορά των σπερµατοζωαρίων, στην παραλαβή του ωαρίου, συµµετέχουν στην γονιµοποιητική ικανότητα των σπερµατοζωαρίων (capacitation), στην γονιµοποίηση και την µεταφορά του γονιµοποιηµένου ωαρίου (Μπόντης, 1981). Οι πυελικές φλεγµονές είναι το κυριότερο αίτιο υπογονιµότητας, η οποία οφείλεται σε σαλπιγγικό παράγοντα. Η πυελική φλεγµονώδης νόσος είναι το αποτέλεσµα κυρίως σεξουαλικών µεταδιδόµενων µικροβίων αν και είναι δυνατόν να προκληθεί µετά από αυτόµατες αποβολές, διακοπή της κύησης, λοιµώξεις της λοχείας ή µετά από την τοποθέτηση ενδοµήτριων σπειραµάτων. Επίσης, λιγότερες συχνές αιτίες πυελικής φλεγµονής µπορεί να αποτελέσουν η σκωληκοειδίτιδα, προηγηθείσες επεµβάσεις στην πύελο, η φυµατίωση της πυέλου, διάφορες ιογενείς λοιµώξεις ή φλεγµονώδης νόσος του Crohn. Η σοβαρότητα της υπογονιµότητας, που αποδίδεται σε σαλπιγγικό παράγοντα µετά από πυελική φλεγµονή εξαρτάται από τον αριθµό και την σοβαρότητα των επεισοδίων πυελικής φλεγµονής (Collins et al, 1983). Εάν και το ιστορικό φλεγµονώδους πυελικής νόσου συνδέεται µε την πιθανότητα σαλπιγγικής βλάβης, το ποσοστό των γυναικών που το αναφέρουν στο ιστορικό τους είναι χαµηλό, διότι η πυελική λοίµωξη είναι συνήθως ασυµπτωµατική (Bjercke and Purvis,1993, Stamm, 1999). Οι φλεγµονές της πυέλου µπορούν να αποδοθούν σε διάφορους παθογόνους παράγοντες, όπως τα χλαµύδια, ο γονόκοκκος, αναερόβιο στρεπτόκοκκο, σταφυλόκοκκο και gram-αρνητικά βακτηρίδια. H φλεγµονή από χλαµύδια, τα τελευταία χρόνια, αποτελεί το συχνότερο σεξουαλικώς µεταδιδόµενο νόσηµα στην Ελλάδα και την Ευρώπη, µε περίπου το 20-40% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας να έχουν αναπτύξει αντισώµατα. Επιπλέον, υπολογίζεται ότι το 30% των

23 23 γυναικών µε συµπτωµατολογία οξείας τραχηλίτιδας χλαµυδιακής αιτιολογίας δυνατόν να αναπτύξει φλεγµονώδη νόσο της πυέλου (ESHRE Capri Workshop, 2002), η οποία µε τη σειρά της µπορεί να επιπλακεί µε σοβαρή βλάβη της σάλπιγγας ή και τον σχηµατισµό υδροσάλπιγγας και τελικό αποτέλεσµα την εκδήλωση υπογονιµότητας ή έκτοπης κύησης (Coste et al., 1994). Η πυελική φλεγµονή από χλαµύδια εµφανίζει παγκόσµια διασπορά (Stamm, 1999) και αναγνωρίζεται ως η πιο συχνή αιτία σαλπιγγικής βλάβης µε ποσοστό περίπου 18-20% (WHO task force on the prevention and management of infertility, 1995, ESHRE Capri Workshop, 1996, Thomas et al., 2000, Veenemans and Van der Linden, 2002). Τα αποτελέσµατα διάφορων µελετών έχουν δείξει ότι ένα µόνο επεισόδιο χλαµυδιακής σαλπιγγίτιδας συνήθως ιάται αυτόµατα χωρίς να προκαλεί διαταραχές της γονιµότητας. Η συχνές όµως και επανειληµµένες, χλαµυδιακής αιτιολογίας, σαλπιγγίτιδες σχεδόν διπλασιάζουν τον κίνδυνο υπογονιµότητας (Westrom, 1994). Από τις ίδιες µελέτες προκύπτει η ύπαρξη ισχυρού δεσµού µεταξύ των αντιχλαµυδιακών αντισωµάτων και της σαλπιγγικής αιτιολογίας υπογονιµότητα, τόσο σε συµπτωµατικές γυναίκες όσο και σε ασυµπτωµατικές περιπτώσεις (Cates and Wasserheit, 1991). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι οι χλαµυδιακής αιτιολογίας βλάβες της σάλπιγγας περιορίζονται, κατά κύριο λόγο στο τελικό της άκρο. (Leng et al, 1998). Οι υδροσάλπιγγες προκαλούνται όταν σε χρόνιες φλεγµονώδεις καταστάσεις των σαλπίγγων έχουµε την επίδραση µίας οξείας φλεγµονής χλαµυδιακής αιτιολογίας. Οι φλεγµονώδεις παράγοντες προκαλούν την ίνωση του τοιχώµατος της σάλπιγγας, την σύγκλειση των κροσσών και τελικά την απόφραξη του κωδωνικού άκρου της (Μπόντης, 1981), ενώ φαίνεται να επιδρούν άµεσα στα επιθηλιακά κύτταρα της σάλπιγγας, επηρεάζοντας την ισορροπία µεταξύ παραγωγής και επαναρρόφησης του σαλπιγγικού υγρού µε αποτέλεσµα αυτό να συσσωρεύεται στην κοιλότητα της σάλπιγγας, να µην µπορεί να διαφύγει και να

24 24 προκαλείται βαθµιαία διάταση (Eytan et al., 2001, Ajonuma et al., 2002, Strandell et al., 2002). Οι µηχανισµοί µε τους οποίους η παρουσία της υδροσάλπιγγας υπεισέρχεται στην ελάττωση της εµφύτευσης είναι: α) η παλινδρόµηση του υδροσαλπιγγικού υγρού στην κοιλότητα της µήτρας και η ανεπανόρθωτη καταστροφή του ενδοµητρίου (Mansour et al., 1991, Strandel, 1994), β) η απελευθέρωση από την ενδοµήτριο κοιλότητα κυτοκινών, προσταγλανδινών, λευκοτριενών και άλλων φλεγµονωδών στοιχείων (Orvieto, 1994), γ) η διαταραχή της ιντεγκρίνης (Lessey, 1994), δ) η καθυστερηµένη ανταπόκριση στην αύξηση της α-57-kda Heat-Shock πρωτεΐνης (Witkin, 1994), ε) χρόνια ενδοµητρίτιδα, κυρίως χλαµυδιακής αιτιολογίας. Η φλεγµονώδης νόσος της πυέλου από γονόκοκκο αποτελεί το δεύτερο σε συχνότητα σεξουαλικώς µεταδιδόµενο νόσηµα µε συχνότητα περίπου 15-30%. Παρουσιάζει ιδιαίτερη αύξηση τα τελευταία χρόνια, κυρίως σε νεαρές γυναίκες µε χαµηλό κοινωνικοοικονοµικό επίπεδο. Η γονόρροια αν και αποτελεί τυπική φλεγµονή της ανδρικής ουρήθρας και του κόλπου της γυναίκας, αναφέρεται, από µία πρόσφατη µελέτη των Maisey et al., (2003), ότι στο 10-25% των περιπτώσεων µπορεί να επεκταθεί στο ανώτερο γεννητικό σύστηµα και να επιπλέκει µε γονοκοκκική σαλπιγγίτιδα, καταστροφή του βλεννογόνου και απόφραξη της σάλπιγγας. Ακόµη είναι δυνατόν να επιπλακεί µε περιηπατίτιδα (σύνδροµο του Fitz-Hugh), περικαρδίτιδα, µηνιγγίτιδα (Kraus, 1979). Παρ όλα αυτά, σε αρκετές περιπτώσεις η γονοκοκκική φλεγµονή του γεννητικού συστήµατος είναι ασυµπτωµατική, ενώ σε περίπου 30-50% των περιπτώσεων συνυπάρχει µε χλαµυδιακή φλεγµονή (Μπόντης, 2002). Αντίθετα, σαλπιγγίτιδες που εµφανίζονται κατά τη λοχεία ή αποτελούν συνέπεια µαιευτικών και γυναικολογικών επεµβάσεων προκαλούνται από στρεπτόκοκκο, σταφυλόκοκκο και gram-αρνητικά βακτηρίδια. Οι µικροοργανισµοί αυτοί προκαλούν συνήθως ετερόπλευρες σαλπιγγίτιδες µε ελάχιστες διαταραχές του βλεννογόνου.

25 25 Ι.α.3. Ενδοµητρίωση Η ενδοµητρίωση αποτελεί συχνή παθολογική οντότητα σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Εκτιµάται ότι αποτελεί τη δεύτερη σε συχνότητα, µετά τα ινοµυώµατα, γυναικολογική πάθηση. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία εστιών λειτουργικού ενδοµητρίου σε θέσεις εκτός της κοιλότητας της µήτρας και, αν και µπορεί να εκδηλωθεί µε µία ποικιλία συµπτωµάτων, κατά κύριο λόγο προκαλεί πυελικό άλγος και υπογονιµότητα. Ο έκτοπος ενδοµήτριος ιστός συνήθως ανευρίσκεται στην πύελο και διατηρεί την λειτουργικότητα του ανταποκρινόµενος στις φυσιολογικές διακυµάνσεις και αλλαγές των επιπέδων των στεροειδών ορµονών του φύλου. Σε ασυµπτωµατικές γυναίκες η συχνότητα της ενδοµητρίωσης κυµαίνεται στο 2-22% (Μπόντης και Βαβίλης, 2000). Αντίθετα, υπολογίζεται ότι στο 21-48% των γυναικών µε υπογονιµότητα, ανευρίσκονται εστίες ενδοµητρίωσης µε τη βοήθεια της διαγνωστικής λαπαροσκόπησης (Drake and Grunert, 1980, Strathy et al., 1982). Η επανάληψη της λαπαροσκόπησης, σε γυναίκες µε προηγούµενα φυσιολογικά ευρήµατα και ανεξήγητη υπογονιµότητα, ανευρίσκει στο 20% αυτών µακροσκοπικά ευρήµατα ενδοµητρίωσης (Pepperell and McBain, 1985). Η παθογένεια της ενδοµητρίωσης παρά την εκτεταµένη έρευνα εξακολουθεί να είναι ασαφής και όχι ιδιαίτερα κατανοητή (Zreik and Olive, 1997). Η πλέον κατανοητή θεωρία είναι αυτή κατά την οποία υπάρχει παλινδρόµηση και διασπορά του εµµηνορρυσιακού υλικού µέσω των σαλπίγγων στην ελάσσονα πύελο (Wardle and Hull, 1993). Έχοντας όµως ως δεδοµένο το γεγονός, ότι στην πλειονότητα των γυναικών η παλινδρόµηση εµµηνορρυσιακού υλικού δεν προκαλεί την εµφάνιση ενδοµητρίωσης συµπεραίνει κανείς ότι πρέπει να συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες ώστε να επιτευχθεί εµφύτευση του παλινδροµηθέντος υλικού. Άλλες θεωρίες που προτάθηκαν για να ερµηνεύσουν την παθογένεση της ενδοµητρίωσης είναι η θεωρία της µετάπλασης των επιθηλιακών κυττάρων, η θεωρία της µεταφοράς ενδοµήτριου ιστού µέσω της αιµατικής ή της λεµφικής οδού, η θεωρία

26 26 της γενετικής προδιάθεσης καθώς και η ανοσιακή θεωρία κατά την οποία µεταβολές της κυτταρικής ανοσίας επιτρέπουν την ανάπτυξη του εµφυτευθέντος ενδοµήτριου υλικού, ενώ µεταβολές της χυµικής ανοσίας επιτρέπουν την ανάπτυξη αντισωµάτων κατά του ενδοµητρίου. Σήµερα η έρευνα για την παθογένεια της ενδοµητρίωσης στρέφεται προς την γενετική, την βιολογία του καρκίνου και την ανοσολογία, διότι καθίσταται περισσότερο εµφανές ότι πρόκειται για µία πολυγονιδιακή νοσολογική οντότητα (Wardle and Hull, 1993). Η ενδοµητρίωση είναι µία ετερογενής πάθηση, η βαρύτητα της οποίας κυµαίνεται από την ελάχιστη µέχρι την σοβαρή µορφή. Εποµένως, η κλινική σταδιοποίηση της νόσου έχει µεγάλη σηµασία για το σχεδιασµό της θεραπευτικής αντιµετώπισης και την εκτίµηση της πρόγνωσης της νόσου. Σήµερα, ευρεία απόδο- Πίνακας 1. Ανανεωµένη ταξινόµηση ενδοµητρίωσης(a.s.r.m., 1996). Περιτόναι ο Ενδοµητρίωση <1cm 1-3cm >3cm Επιφανειακή Εν τω βάθει Ωοθήκη. Επιφανειακή Εν τω βάθει Α. Επιφανειακή Εν τω βάθει Ωοθήκη Σάλπιγγα Εξάλειψη Μερική Ολική ουγλασείου 4 40 Συµφύσεις <1/3 1/3-2/3 >2/3 Εγκλωβισµού εγκλωβισµού εγκλωβισµού. Ταινιοειδείς Παχείες Α. Ταινιοειδείς Παχείες Ταινιοειδείς Παχείες 4* 8* 16 Α. Ταινιοειδείς Παχείες 4* 8* 16 *Αν το κροσσωτό άκρο της σάλπιγγας είναι τελείως εγκλωβισµένο µετατρέπεται η βαθµολογία σε 16.

27 27 χή έχει το τροποποιηµένο σύστηµα ταξινόµησης της Αµερικάνικης Εταιρίας της Ιατρικής της Αναπαραγωγής (ΑSRM) (American Fertility Society, 1985, American Society for Reproductive Medicine, 1996) βάση του οποίου η ταξινόµηση βασίζεται στο µέγεθος, την θέση, το βάθος διήθησης των ιστών και την ποσότητα του ουλώδους ιστού στις ωοθήκες και στις σάλπιγγες (Πίνακας 1). Με βάση αυτή η ενδοµητρίωση διακρίνεται από άποψη βαρύτητας σε τέσσερα στάδια και συγκεκριµένα στο στάδιο Ι (ελάχιστη) (βαθµοί 1-5), στο στάδιο ΙΙ (ελαφρά) (βαθµοί 6-15), στο στάδιο ΙΙΙ (µέση) (βαθµοί 16-40) και στο στάδιο ΙV (σοβαρή) (βαθµοί >40). Η συσχέτιση της ενδοµητρίωσης µε την υπογονιµότητα, σε περιπτώσεις προχωρηµένου σταδίου (Στάδια ΙΙΙ και ΙV) είναι αποδεκτή όπως καταδεικνύεται από µελέτες που αφορούν, τόσο σε φυσιολογικούς κύκλους (Olive and Lee, 1986), όσο και σε κύκλους υποβοηθούµενης αναπαραγωγής (Azem et al.,1999, Olive and Pritts, 2001). Αντίθετα, σε αλλοιώσεις της αρχιτεκτονικής της ελάσσονος πυέλου, ο ρόλος της ενδοµητρίωσης στην πρόκληση της υπογονιµότητας παραµένει ασαφής. Από τα αποτελέσµατα της µελέτης των Akande et al., (2001) αναφέρεται ότι το αθροιστικό ποσοστό εγκυµοσύνης σε γυναίκες µε ενδοµητρίωση Σταδίου Ι και ΙΙ ανέρχεται στο 36% ενώ αυτό της οµάδας ελέγχου (γυναίκες µε ανεξήγητη υπογονιµότητα) ήταν περίπου 54%. Από άλλες µελέτες αναφέρεται ότι σε γυναίκες µε ελάχιστη ενδοµητρίωση η πιθανότητα εγκυµοσύνης είναι µικρότερη του 1-3% ανά κύκλο, ενώ σύµφωνα µε τη µελέτη των Panidis and Matalliotakis, (1998) γυναίκες µε ενδοµητρίωση Σταδίου Ι και ΙΙ έχουν ποσοστά εγκυµοσύνης 50-60% χαµηλότερα σε σχέση µε γυναίκες χωρίς τη νόσο. Παρ όλο που έχει γίνει πλέον αποδεκτό ότι η ελάχιστη ή η ελαφριάς µορφή ενδοµητρίωση σχετίζεται µε την εκδήλωση υπογονιµότητας, παραµένει ακόµη ασαφές εάν η υπογονιµότητα είναι το αίτιο ή το αιτιατό. Υπάρχουν αρκετές µελέτες που υποστηρίζουν ότι η ενδοµητρίωση δεν είναι το αίτιο της υπογονιµότητας (Audebert et al., 1992, Vercellini et al., 1992) ή ότι η αίτια της

28 28 υπογονιµότητας στις γυναίκες αυτές είναι πολυπαραγοντική (Halme and Surrey, 1990). Το γεγονός αυτό έρχεται να επιβεβαιώσει η Καναδική πολυκεν-τρική τυχαιοποιηµένη µελέτη, σύµφωνα µε την οποία η λαπαροσκοπική εξάγχωση των εστιών ενδοµητρίωσης Σταδίου Ι είχε ευεργετική επίδραση στα ποσοστά κύησης (Marcoux et al., 1997). Παρ όλο που τα αποτελέσµατα αυτά ένα χρόνο αργότερα δεν επιβεβαιώθηκαν από τη µελέτη του Parazzini, (1999), ο συνδυασµός των δύο αυτών µελετών έδειξε ότι το ποσοστό κυήσεων ήταν υψηλότερο µετά από χειρουργική επέµβαση (Olive and Pritts, 2001). Οι ακριβείς µηχανισµοί µε τους οποίους η ελάχιστη ή η ελαφρά ενδοµητρίωση επηρεάζει την γονιµότητα δεν είναι απολύτως γνωστοί. Φαίνεται ότι η πάθηση εµπλέκεται σε αρκετά στάδια της γονιµότητας, όπως σε διαταραχές της ανάπτυξης του ωοθυλακίου (Doody et al., 1988), στο σύνδροµο ωχρινοποιηθέντος άρρηκτου ωοθυλακίου (Cahillet al., 1995), σε διαταραχές της ωοθηλακιορρηξίας (Cahill et al., 1995) και σε ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης (Cheesman et al., 1982). Σε µία µελέτη των Cahill et al., (1995) έγινε προσπάθεια να αποδοθούν οι παραπάνω διαταραχές στην αυξηµένη ορµονική λειτουργία των κυττάρων της θήκης, µε αποτέλεσµα την χαµηλή παραγωγή προγεστερόνης και άλλων στεροειδών ορµονών από το ωχρό σωµάτιο. Αντίθετα, η µελέτη των Pellicer et al., (1998) κατέληξε στο γεγονός ότι στις γυναίκες αυτές υπάρχει υπερπαραγωγή της προγεστερόνης. Άλλοι ερευνητές απέδωσαν τις παραπάνω διαταραχές τόσο στην αυξηµένη παραγωγή παραγόντων, όπως οι ιντερλευκίνες IL-6, IL-8, IL-1β, του TNF-α και του παράγοντα VEGF από τα κύτταρα της θήκης (Carlberg et al., 2000), όσο και στην αυξηµένη απόπτωση των κυττάρων της ωοθήκης (Toya et al., 2000). ιάφορες µελέτες, σχετικές µε την εµφυτευτική ικανότητα των εµβρύων σε γυναίκες µε ενδοµητρίωση έδειξαν ότι το ποσοστό εµφύτευσης είναι χαµηλότερο σε ασθενείς µε ενδοµητρίωση από ότι σε ασθενείς µε άλλα αίτια υπογονιµότητας(bukulmez et al., 2001). Ως αίτια της διαταραχής αυτής

29 29 προτάθηκε, από διάφορους ερευνητές, ο ρόλος της ιντεργκρίνης που παράγεται έκτοπα στο ενδοµήτριο και η οποία επηρεάζει την υποδεκτικότητα του ενδοµητρίου (Lessey et al., 1999b). Οι Valbueva et al., (1999) σε µελέτες τους υποστήριξαν το ρόλο που παίζει η αυξηµένη παράγωγή της οιστραδιόλης στην εµφύτευση, ενώ από αρκετούς µελετητές, υποστηρίζεται η εµβρυοτοξικότητα του περιτοναϊκού υγρού στις γυναίκες µε ενδοµητρίωση (Illera et al., 2000, Torres et al., 2002). Η αδενοµύωση αποτελεί καλοήθη πάθηση κατά την οποία το ενδοµήτριο προσεκβάλει στο µυοµήτριο προκαλώντας την διόγκωση της µήτρας, η οποία µικροσκοπικά αποτελείται από έκτοπους, µη νεοπλαστικούς ενδοµήτριους αδένες και στρώµα περιβαλλόµενοι από υπερπλαστικό και υπερτροφικό µυοµήτριο (Ferenczy, 1998). Αν και πολλοί ερευνητές υποστήριζαν ότι, η αδενοµύωση συσχετιζόταν µε την πολυτοκία, τελευταία από πολλούς υποστηρίζεται η σχέση της µε την υπογονιµότητα (Hirata et al., 1993). Η αδενοµύωση σχετίζεται µε ανωµαλίες του ενδοµήτριου και του υποκείµενου µυοµητρίου, ειδικότερα στον πυθµένα της µήτρας µε αποτέλεσµα την πρόκληση διαταραχών της εµφύτευσης. Ωστόσο, από νεότερες µελέτες δεν κατέστη δυνατόν να αποδειχτεί ότι η αδενοµύωση επηρεάζει το ποσοστό εµβρυϊκής εµφύτευσης (Camargo et al., 2001), αλλά πιθανολογείται ότι το ενδοµήτριο περιβάλλον στις ασθενείς αυτές παρουσιάζει διαφορετικές ανοσολογικές παραµέτρους και ειδικότερα µεγαλύτερη συγκέντρωση οξειδίου του αζώτου, το οποίο είναι γνωστό για τις αρνητικές του επιπτώσεις στο εµβρυϊκό περιβάλλον (Matalliotakis et al., 2005). ΙΙ.α.4. Μητριαίος παράγοντας Είναι γενικώς αποδεκτό ότι οι παθολογικές καταστάσεις της µήτρας δεν αποτελούν βέβαιο και αποκλειστικό παράγοντα υπογονιµότητας, προκαλώντας έτσι αρκετές διαφωνίες µεταξύ των διάφορων ερευνητών. Όπως είναι γνωστό, ο ρόλος της µήτρας στην αναπαραγωγική λειτουργία

30 30 είναι σύνθετος. Αφ ενός επιτρέπει την διέλευση των σπερµατοζωαρίων προς τις σάλπιγγες, µέσω των µητριαίων στοµίων και αφ ετέρου αποδέχεται την τροφοβλάστη στην κοιλότητα της µήτρας. Επίσης, εξίσου σηµαντικό ρόλο, διαδραµατίζει το µυϊκό τοίχωµα της µήτρας τόσο στην διέλευση των γαµετών όσο και στην εµφύτευση της βλαστοκύστης. Οι κυριότερες παθήσεις που πιθανόν συνδέονται µε υπογονιµότητα αφορούν σε συγγενείς ή σε επίκτητες παθήσεις. Οι επίκτητες παθήσεις της µήτρας που πιθανόν να συνδέονται µε υπογονιµότητα είναι κυρίως τα ινοµυώµατα, η ενδοµητρίτιδα και οι ενδοµήτριες συµφύσεις (Taylor, 1983). Η συσχέτιση υπογονιµότητας µε την παρουσία υπορογόνιων ή ενδοτοιχωµατικών λειοµυωµάτων εξακολουθεί να προκαλεί πολλές διαφωνίες µεταξύ των ερευνητών (Smith and Uhlir, 1990, Verkauf, 1992). Αντίθετα, η παρουσία των υποβλεννογόνιων ινοµυωµάτων, η συχνότητα των οποίων υπολογίζεται στο 5-18% των γυναικών (Ubaldi et al., 1995) ως αιτιολογικού παράγοντα υπογονιµότητας δεν αµφισβητείται. Σύµφωνα µε την Ευρωπαϊκή Εταιρία Υστεροσκόπησης τα υποβλεννογόνια ινοµυώµατα διακρίνονται σε τρεις τύπους και συγκεκριµένα στον τύπο 0, που χαρακτηρίζει τα ινοµυώµατα που δεν προβάλουν στο τοίχωµα της µήτρας και είναι αποκλειστικά ενδοµήτρια, στον τύπο Ι, που χαρακτηρίζει τα ινοµυώµατα που προβάλουν στο τοίχωµα της µήτρας µε <50% του όγκου τους και στον τύπο ΙΙ, που χαρακτηρίζει όσα ινοµυώµατα προβάλουν στο τοίχωµα της µήτρας µε >50% του όγκου τους. Τα υποβλεννογόνια ινοµυώµατα, φαίνεται ότι µπορούν να επιπλακούν µε διαταραχές της εµφύτευσης του εµβρύου, µε αυξηµένη πιθανότητα αποβολών και πρόωρου τοκετού ή µε διαφορές επιπλοκές κατά την διάρκεια της κύησης, όπως η αποκόλληση του πλακούντα (Vercellini et al., 1998, 1999, Emanuel et al., 1999). Παρ όλα αυτά, αρκετοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι η παρουσία των ινοµυωµάτων όταν δεν διαταράσσεται η φυσιολογική αρχιτεκτονική της µητριαίας κοιλότητας, δεν συνοδεύεται από διαταραχές της εµφύτευσης ή των ποσοστών

31 31 κλινικών κυήσεων (Fathi et al., 1995, Rhamzi et al., 1998). Οι ενδοµήτριες συµφύσεις αποτελούν ένα εξίσου σοβαρό πρόβληµα, το οποίο µπορεί να επιπλακεί µε υπογονιµότητα, επιπλοκές κατά την κύηση και χαµηλά ποσοστά εγκυµοσύνης (Hamou, 1998). Το ποσοστό εµφάνισης των ενδοµήτριων συµφύσεων στις υπογόνιµες γυναίκες, αν και δεν µπορεί να υπολογισθεί µε ακρίβεια, υπολογίζεται στο 20% (March, 1995). Οι ενδοµήτριες συµφύσεις δηµιουργούνται, σε ποσοστό 90%, από την διενέργεια αποξέσεων του ενδοµητρίου λόγω αιµορραγιών µετά από τον τοκετό (Hamou,1998) ή αποβολών κυρίως σηπτικής αιτιολογίας (Diamond and Freeman, 2001, The ESHRE Capri Workshop Group, 2002). Εξαιρετικά σπάνια οι ενδοµήτριες συµφύσεις µπορεί να είναι αποτέλεσµα ενδοµητρίτιδας, µε εξαίρεση την φυµατιώδη ενδοµητρίτιδα. Με εξαίρεση ίσως την φυµατιώδη ενδοµητρίτιδα, µικρή έµφαση έχει δοθεί στην σχέση ανάµεσα στην ενδοµητρίτιδα και την υπογονιµότητα. Η χρόνια ενδοµητρίτιδα αποτελεί µία από τις αιτίες υπογονιµότητας και καθ έξιν αποβολών. Είναι γενικώς ασυµπτωµατική και σπάνια διαγιγνώσκεται κλινικά. Η ενδοµητρίτιδα έχει ως αποτέλεσµα την πρόκληση αλλαγών σε επίπεδο αδένων στρώµατος και αγγείων, ενώ οι βλάβες που προκαλούνται µπορεί να είναι γενικευµένες ή να αφορούν περιορισµένες µικρές περιοχές περιβαλλόµενες από ωχρό φυσιολογικό ενδοµήτριο και µπορούν να διακριθούν υστεροσκοπικά. Από τα αποτελέσµατα της µελέτης του Frydman, (1991) η χρόνια ενδοµητρίτιδα ανιχνεύτηκε σε ποσοστό 14,3% γυναικών µε ανεξήγητη υπογονιµότητα και στο 23,6% των γυναικών µε καθ έξιν αποβολές. Οι συγγενείς παθήσεις της µήτρας αποτελούν µία ξεχωριστή κατηγορία παθήσεων του γυναικείου γεννητικού συστήµατος µε συχνότητα που υπολογίζεται στο 4,5% του γενικού πληθυσµού (Byrne et al., 2000). Οι συγγενείς παθήσεις της µήτρας είναι αποτέλεσµα των διαφόρων βαθµών ατελούς σύγκλεισης των πόρων του Müller, οι οποίοι εµφανίζονται κατά την 6 η -7 η εβδοµάδα της κύησης. Επί απουσίας της αντί-müllerian ορµόνης, η επέκταση των

32 32 πόρων προχωρά προς την ουραία και την διάµεση πλευρά όπου συναντούν τον ουρογεννητικό κόλπο και σχηµατίζουν το φύµα του Müller. Η συνένωση και η σηραγγοποίηση των δύο πόρων του Müller είναι συνέπεια της διάλυσης του διαφράγµατος προς το κεφαλικό και το ουραίο άκρο. Ο ακριβής µηχανισµός διάλυσης του διαφράγµατος είναι άγνωστος, αν και πιθανολογείται ότι πρωτεύοντα ρόλο διαδραµατίζει η πρωτεΐνη Bcl-2. Η απουσία της πρωτεΐνης αυτής οδηγεί σε αδυναµία διάλυσης του διαφράγµατος (Lee et al., 1998). Με τη βοήθεια των µοντέρνων διαγνωστικών µεθόδων, η Αµερικανική Εταιρεία Γονιµότητας προχώρησε στην τροποποιηµένη ταξινόµηση των συγγενών ανωµαλιών (The American fertility Society, 1988). Η διθάλαµη µήτρα αποτελεί την πλέον συχνή συγγενή ανωµαλία της µήτρας σε ποσοστό περίπου 35% και ακολουθείται από την δίκερη µήτρα σε ποσοστό περίπου 25%, η τοξοειδής σε ποσοστό 20%, η διδέλφυς και η µονόκερως σε ποσοστό περίπου 8% η κάθε µία (Grimbizis et al., 2001). Εάν και η πλειοψηφία των γυναικών µε συγγενείς ανωµαλίες της µήτρας εµφανίζουν ελάχιστα προβλήµατα γονιµοποίησης, εντούτοις εµφανίζουν µεγαλύτερα ποσοστά αυτόµατων αποβολών (Homer et al., 2000, Grimbizis et al., 2001). ΙΙ.α.5. Ανοσοβιολογικός παράγοντας Από τις προηγούµενες δεκαετίες, είχε γίνει ήδη αποδεκτό ότι πολλές παθολογικές καταστάσεις οφείλονται, τουλάχιστον κατά ένα µέρος, σε αυτοάνοσες καταστάσεις. Από διάφορες µελέτες υποστηρίζεται ότι αντισώµατα και λεµφοειδή κύτταρα µπορούν να αλληλεπιδρούν µε ειδικές δοµές του οργανισµού, όπως είναι ο πυρήνας και υποδοχείς του κυττάρου ή µε διάφορους ιστούς όπως το κολλαγόνο και µυϊκές ίνες. Οι στεροειδείς ορµόνες παίζουν διαφορετικό ρόλο στην παθογένεια των αυτοάνοσων παθήσεων (Lahita, 1990). Μελέτες σε πειραµατόζωα έχουν δείξει ότι η χορήγηση οιστρογόνων µπορεί να προκαλέσει τη διέγερση ορισµένων

33 33 αυτοάνοσων παθήσεων, ενώ αντίθετα η χορήγηση των ανδρογόνων συνδέεται µε την καταστολή αυτών (Ahmed et al., 1985). Επιπλέον η παρουσία των αυτόαντισωµάτων είναι δυνατή τόσο σε ασθενείς µε αυτοάνοσα νόσηµα όσο και σε ασθενείς χωρίς καµία συµπτωµατολογία (El-Roeiy and Gleicher, 1988). Η παρουσία παθολογικών επιπέδων αυτό-αντισωµάτων συνδέεται µε διάφορες διαταραχές της γονιµοποιητικής ικανότητας, όπως καθ έξιν αποβολές (Gleicher et al., 1989), ενδοµητρίωση (Gleicher et al., 1987), πρόωρη έκπτωση ωοθηκικής λειτουργίας (La Barbera et al., 1988) και ανεξήγητη υπογονιµότητα (Taylor et al.,1989). Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώµατα, τα οποία εµφανίζονται συχνότερα στον συστηµατικό ερυθυµατώδη λύκο, είναι γνωστό ότι συνδέονται µε αυξηµένη πιθανότητα αυτόµατων αποβολών (Gleicher et al., 1989), ενδοµήτριας υπολειπόµενης ανάπτυξης (Polzin et al., 1991) και θροµβοκυτταροπενίας (Love and Santoro, 1990). Ο µηχανισµός, µε τον οποίο τα αντιφωσφολιποειδικά αντισώµατα προκαλούν υπογονιµότητα φαίνεται ότι είναι η πρόκληση µητροπλακουντιακών θροµβώσεων και αγγειοσύσπασης λόγω της επίδρασης των ανοσοσφαιρίνων (Ig) στα αιµοπετάλια και στην ενδοθηλιακή µεµβράνη (Lockwood et al., 1986), αλλά και η πρόκληση διαταραχών στο σχηµατισµό της συγκυτιοτροφοβλάστης (Rote et al., 1992). Στην µελέτη των Gleicher et al., (1989) µελετήθηκε η σχέση των αυτοαντισωµάτων και της ανεξήγητης υπογονιµότητας. Το ποσοστό των αυτοαντισωµάτων που ανιχνεύτηκε έφτασε το 88% των γυναικών µε ανεξήγητη υπογονιµότητα. Σε µία παρόµοια µελέτη των Taylor et al.,(1989) αποδείχτηκε και πάλι η παρουσία, σε υψηλά ποσοστά αυτοαντισωµάτων σε γυναίκες µε ανεξήγητη υπογονιµότητα και συγκεκριµένα ανευρέθηκαν αντιφωσφολιποεδικά αντισώµατα στο 17% των γυναικών µε υπογονιµότητα έναντι ποσοστού 5% στην οµάδας αναφοράς. Τα τελευταία χρόνια γίνεται προσπάθεια συσχέτισης των αντιπυρηνικών

34 34 αντισωµάτων µε την υπογονιµότητα. Σε µία µελέτη των Taylor et al., (1989) αναφέρεται ότι αντιπυρηνικά αντισώµατα ανιχνεύτηκαν σε ποσοστό 10% των γυναικών µε ανεξήγητη υπογονιµότητα σε σχέση µε το µόλις 3% των γυναικών της οµάδας αναφοράς. Σε µία αντίστοιχη µελέτη η οποία προσπάθησε να συσχετίσει τα αντιπυρηνικά αντισώµατα µε την πρόωρη έκπτωση της ωοθηκικής λειτουργίας, αναφέρθηκε ποσοστό πρόωρης ωοθηκικής έκπτωσης στο 24% των γυναικών µε αντιπυρηνικά αντισώµατα, ενώ αντίστοιχα το ποσοστό αυτό ήταν 5% στην οµάδα αναφοράς (Blumenfeld et al., 1993). Η σχέση µεταξύ των αντι-dna αντισωµάτων και υπογονιµότητας δεν έχει ακόµα αποδειχτεί. Από τα αποτελέσµατα της µελέτης των Blumenfeld et al.,(1993), αντι-dna αντισώµατα ανιχνεύτηκαν στο 10,5% των γυναικών µε πρόωρη ωοθηκική έκπτωση σε σχέση µε το 3,3% των γυναικών της οµάδας αναφοράς. Σε µία άλλη µελέτη των Geva et al., (1995), σε 50 γυναίκες µε τρεις ή περισσότερες αποτυχηµένες προσπάθειες IVF/ET το ποσοστό των αντι-dna αντισωµάτων που ανιχνεύτηκαν ήταν 6% σε σχέση µε το 0% σε 40 γυναίκες, οι οποίες είχαν επιτύχει κύηση µετά από τρεις ή λιγότερες αποτυχηµένες προσπάθειες IVF/ET και 2,5% σε 40 υγιείς άτοκες γυναίκες (Geva et al., 1995). Η παρουσία αντισωµάτων έναντι των ωοθυλακικών κυττάρων έχει περιγραφή από πολλούς ερευνητές. Η παρουσία των αντισωµάτων έχει συσχετισθεί τόσο µε παθήσεις, όπως η νόσος του Addison s (Ahonen et al., 1987), όσο και µε καταστάσεις όπως η πρόωρη ωοθηκική έκπτωση (Coulam et al., 1981), η ενδοµητρίωση (Mathur et al., 1981) και η υπογονιµότητα (Donat and Morenz,1983). Οι περισσότερες µελέτες υποστηρίζουν ότι τα αντισώµατα στρέφονται κυρίως εναντίον των υποδοχέων FSH και LH µε αποτέλεσµα να παρεµποδίζεται η δράση των γοναδοτροπινών (Coulam et al., 1981). Από τα αποτελέσµατα της µελέτης των Moncayo et al., (1989) αναφέρεται ότι το ποσοστό των αντισωµάτων έναντι των ωοθηκικών ιστών φτάνει το 22,7% των γυναικών µε πρωτοπαθή υπογονιµότητα και το 37,5% των γυναικών µε δευτερογενή

35 35 υπογονιµότητα. Εκτός από τα αντισώµατα εναντίων των ορµονικών υποδοχέων, έχουν βρεθεί αυτοαντισώµατα που στρέφονται κατά του ωχρού σωµατίου, µε αποτέλεσµα να πιθανολογείται ότι τα αντιωοθηκικά αντισώµατα είναι ικανά να προκαλέσουν διαταραχές της εµφύτευσης. Επανειληµµένες προσπάθειες IVF έχει αποδειχθεί ότι είναι δυνατόν να προκαλέσουν τη δηµιουργία αντιωοθηκικών αντισωµάτων, τόσο λόγω της ορµονικής διέγερσης (Moncayo et al., 1990) όσο και των συνεχών µικροτραυµατισµών, που προκαλούνται κατά την λήψη των ωαρίων (Gobert et al., 1992, Geva et al., 1996). ΙΙ.α.6. ιαγνωστική µελέτη της γυναικείας υπογονιµότητας Η γυναικεία υπογονιµότητα είναι δυνατόν να διακριθεί σε δύο κατηγορίες. Στην πρώτη κατηγορία κατατάσσονται γυναίκες, οι οποίες είναι αδύνατον να τεκνοποιήσουν χωρίς θεραπεία, όπως σε περιπτώσεις ολικής σαλπιγγικής απόφραξης ή σε περιπτώσεις ανωοθυλακιορρηξίας ενώ στην δεύτερη κατηγορία κατατάσσονται γυναίκες που παρουσιάζουν υπογονιµότητα και οι οποίες µε την πάροδο του χρόνου πιθανόν να τεκνοποιήσουν χωρίς κάποια ιατρική θεραπεία, όπως συµβαίνει σε περιπτώσεις ελαφριάς ενδοµητρίωσης ή ανεξήγητης υπογονιµότητας (ESHRE Capri Workshop, 1996). Εποµένως, είναι πολύ σηµαντικό σε κάθε περίπτωση να µπορεί να χρησιµοποιηθεί η πλέον κατάλληλη διαγνωστική µέθοδος προκειµένου να διαπιστωθεί η αιτία της αδυναµίας επίτευξης εγκυµοσύνης από ένα υπογόνιµο ζευγάρι. Η διαπίστωση της ωοθυλακιορρηξίας αποτελεί ένα βασικό παράγοντα στην διαγνωστική προσέγγιση και θεραπεία του γυναικείου παράγοντα υπογονιµότητας. Με τη βοήθεια αρκετών διαγνωστικών µεθόδων έχει καταστεί δυνατή η επιβεβαίωση της ωοθυλακιορρηξίας, γεγονός πολύ σηµαντικό, διότι έτσι µπορεί να διαπιστωθεί το παράθυρο γονιµοποίησης σε γυναίκες που επιθυµούν να τεκνοποιήσουν (Wilcox et al., 1995). Την τελευταία δεκαετία, νέες µέθοδοι