ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ SURVANTA 2 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Tο Survanta αντιστοιχεί σε total phospholipids 25 mg/1 ml. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Εναιώρημα για ενδοτραχειακή ενστάλλαξη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Survanta ενδείκνυται στην πρόληψη και στη θεραπεία του Συνδρόμου Αναπνευστικής Δυσχέρειας (Σ.Α.Δ.) του νεογνού (Νόσος Υάλινης Μεμβράνης). Το Survanta ελαττώνει σημαντικά την επίπτωση του Σ.Α.Δ., τη θνησιμότητα από το Σ.Α.Δ., και τις επιπλοκές από διαφυγή αέρος στους πνεύμονες. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης ΠΡΟΟΡΙΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΗ ΕΝΔΟΤΡΑΧΕΙΑΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ. Προληπτική αγωγή Να χορηγείται σε πρόωρα ηλικίας κάτω των 28 εβδομάδων, ή σε πρόωρα με σημεία ανεπάρκειας του επιφανειοδραστικού παράγοντα ανάλογα με την εκτίμηση του παιδιάτρου. Θεραπευτική αγωγή Στα βρέφη με κλινική και ακτινογραφική διάγνωση Σ.Α.Δ. και που χρειάζονται υποβοήθηση της αναπνοής, το Survanta πρέπει να χορηγηθεί όσο το δυνατό πιο νωρίς, κατά προτίμηση μέσα στις πρώτες 8 ώρες ζωής. Το Survanta πρέπει να χορηγείται από έμπειρους ιατρούς στη διασωλήνωση, στο χειρισμό αναπνευστήρα και στη γενική αντιμετώπιση των πρόωρων βρεφών, ή υπό την επίβλεψη αυτών των ιατρών. Λίγα λεπτά μετά τη χορήγηση του Survanta, μπορεί να προκύψει σημαντική βελτίωση της οξυγόνωσης. Κατά συνέπεια απαιτείται συχνή και προσεκτική κλινική εκτίμηση καθώς και ανάλογη προσαρμογή στη συστηματική οξυγόνωση προς αποφυγήν υπεροξίας. Συνιστάται η ανασκόπηση των οδηγιών που περιγράφουν τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης από τα άτομα που πρόκειται να χορηγήσουν το Survanta. Δοσολογία Το Survanta συνιστάται στη δοσολογία των 100 mg φωσφολιπιδίων /kg βάρους σώματος (4 ml/kg). Ο παρακάτω πίνακας δείχνει την ολική δοσολογία ανά βάρος γέννησης:

3 3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ SURVANTA Βάρος (γραμμάρια) Ολική Δόση (ml) Βάρος (γραμμάρια) Ολική Δόση (ml) Μπορεί να χορηγηθούν ως και τέσσερεις δόσεις Survanta κατά τις πρώτες 48 ώρες ζωής. Πρέπει να μεσολαβήσουν τουλάχιστον 6 ώρες ανάμεσα στις δόσεις. ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ Πριν από τη χορήγηση, το Survanta, πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για τυχόν αλλαγή του χρώματος. Το Survanta είναι υπόλευκης ως ελαφρώς φαιάς χροιάς. Εάν κατά τη φύλαξη προκύψει κάποια καθίζηση, τότε πρέπει το φιαλίδιο να στροβιλίζεται αργά για να επανέλθει η διασπορά. Κατά τη διαδικασία, μπορεί να παρατηρηθεί αφρός που είναι στη φύση του προϊόντος. Το Survanta φυλάσσεται στο ψυγείο (2-8 C). Πριν από τη χορήγηση, το Survanta πρέπει να αφεθεί επί 20 λεπτά της ώρας, εκτός ψυγείου, ώστε να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου ή να κρατηθεί στο χέρι επί 8 λεπτά, προς θέρμανση. ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΤΕΧΝΗΤΗ ΜΕΘΟΔΟΣ ΘΕΡΜΑΝΣΗΣ. Εάν πρόκειται να χορηγηθεί προληπτική δόση, η προετοιμασία του Survanta πρέπει να γίνει πριν από τη γέννηση του παιδιού. Τα κλειστά, αχρησιμοποίητα φιαλίδια του Survanta που έχουν φθάσει - όπως έχει περιγραφεί στον τρόπο χορήγησης - σε θερμοκρασία δωματίου, μπορεί να φυλάσσονται εκ νέου στο ψυγείο για μελλοντική χρήση, εφόσον δεν έχουν παραμείνει εκτός ψυγείου πάνω από 8 ώρες. Το Survanta δεν πρέπει να "θερμανθεί" και να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο πάνω από μία φορά. Τα ανοιχτά φιαλίδια με υπόλοιπο φαρμάκου πρέπει να καταστρέφονται. ΤΟ SURVANTA ΔΕ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΑΝΑΣΥΣΤΑΣΗ ΠΡΙΝ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Γενικές Οδηγίες Το Survanta προορίζεται για ενδοτραχειακή χορήγηση μέσω καθετήρα 5 Fr ανοικτού άκρου. Η χορήγηση γίνεται με τους παρακάτω τρόπους. Εισάγεται ο καθετήρας στον ενδοτραχειακό σωλήνα αφού αυτός έχει αποσυνδεθεί προηγουμένως από τον αναπνευστήρα ή εισάγεται ο καθετήρας στη βαλβίδα ανάρρωσης χωρίς να αποσυνδεθεί ο ενδοτραχειακός σωλήνας από τον αναπνευστήρα ή οι ενσταλλάξεις γίνονται μέσω του βοηθητικού αυλού όταν έχει τοποθετηθεί διαυλικός ενδοτραχειακός σωλήνας.

4 Εάν το φάρμακο χορηγηθεί μέσω καθετήρα ανοικτού άκρου, τότε ο καθετήρας κόβεται έτσι ώστε η άκρη του να προεξέχει μόλις κάτω από τον ενδοτραχειακό σωλήνα και πάνω από το διχασμό της τραχείας. Το Survanta δεν πρέπει να χορηγηθεί σε κύριο βρόγχο. 4 Για να εξασφαλισθεί η ομοιογενής κατανομή του Survanta στους πνεύμονες, κάθε ολική δόση υποδιαιρείται σε δύο ή τέσσερεις δόσεις. Κάθε υποδόση χορηγείται στο νεογέννητο τοποθετημένο σε διαφορετική θέση. Εάν το Survanta χορηγηθεί σε δύο υποδόσεις συνιστάται η τοποθέτηση του παιδιού στις δύο παρακάτω θέσεις: - Κεφάλι και σώμα εστραμμένα προς τα δεξιά κατά 45 - Κεφάλι και σώμα εστραμμένα προς τα αριστερά κατά 45 Εάν το Survanta χορηγηθεί σε τέσσερεις υποδόσεις συνιστάται η τοποθέτηση του παιδιού στις τέσσερεις παρακάτω θέσεις και όπως δείχνουν οι εικόνες. - Κεφάλι και σώμα προς τα κάτω με κλίση των 5-10 και κεφάλι εστραμμένο προς τα δεξιά. - Κεφάλι και σώμα προς τα κάτω με κλίση των 5-10 και κεφάλι εστραμμένο προς τα αριστερά. - Κεφάλι και σώμα προς τα άνω με κλίση των 5-10 και κεφάλι εστραμμένο προς τα δεξιά. - Κεφάλι και σώμα προς τα άνω με κλίση των 5-10 και κεφάλι εστραμμένο προς τα αριστερά. Οι θέσεις του βρέφους απεικονίζονται στα παρακάτω σχήματα : 1. Κεφάλι και σώμα προς τα κάτω, κεφάλι προς τα δεξιά. 2. Κεφάλι και σώμα προς τα κάτω, κεφάλι προς τα αριστερά. 3. Κεφάλι και σώμα προς τα άνω, κεφάλι προς τα δεξιά. 4. Κεφάλι και σώμα προς τα άνω, κεφάλι προς τα αριστερά. Η διαδικασία είναι πιο εύκολη εάν ένα άτομο χορηγήσει τη δόση ενώ άλλο άτομο τοποθετήσει και παρακολουθήσει το παιδί. Οι διάφορες τεχνικές χορήγησης του Survanta αξιολογήθηκαν σε κλινικές μελέτες. Στις έξι κλινικές μελέτες με εφάπαξ δόση και στις τέσσερεις ελεγχόμενες μελέτες με πολλαπλές δόσεις με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, το Survanta χορηγήθηκε μέσω καθετήρα

5 τοποθετημένου στον ενδοτραχειακό σωλήνα, ενώ ο αναπνευστήρας είχε προσωρινά αποσυνδεθεί. Οι τέσσερεις υποδόσεις χορηγήθηκαν σύμφωνα με την παραπάνω περιγραφή. Αυτή η τεχνική χορήγησης συγκρίθηκε με δυο άλλες τεχνικές σε πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη. Η μελέτη αυτή διεξάχθηκε σε 299 νεογέννητα με Σ.Α.Δ. και με υποβοήθηση της αναπνοής και που είχαν βάρος γέννησης 600 gr. και άνω. Οι άλλες τεχνικές που συγκρίθηκαν ήταν: 5 - Χορήγηση δύο υποδόσεων από καθετήρα τοποθετημένο στον ενδοτραχειακό σωλήνα, ενώ ο αναπνευστήρας είχε προσωρινά αποσυνδεθεί. Οι δύο υποδόσεις αυτές χορηγήθηκαν σύμφωνα με την παραπάνω περιγραφή των τοποθετήσεων του παιδιού. - Χορήγηση δύο υποδόσεων από τον καθετήρα τοποθετημένο στον ενδοτραχειακό σωλήνα μέσω της βαλβίδας ανάρρωσης, χωρίς να αποσυνδεθεί ο αναπνευστήρας. Οι δύο υποδόσεις χορηγήθηκαν σύμφωνα με την παραπάνω περιγραφή των τοποθετήσεων του παιδιού. Δε διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις τρεις ομάδες παιδιών ως προς μέσες τιμές του FiO 2, a/apo 2 ή ΜΑΡ ή ως προς τη συχνότητα των πνευμονικών φυσαλίδων ή του ενδιαμέσου πνευμονικού εμφύσηματος, του ανοιχτού βοταλείου πόρου ή της θνησιμότητας στις 72 ώρες ζωής. Η τεχνική χορήγησης του Survanta μέσω διαυλικού ενδοτραχειακού σωλήνα είναι ουσιαστικά ισοδύναμη με τη τεχνική χορήγησης από τη βαλβίδα αναρρόφησης δηλαδή χορήγηση χωρίς να διακοπεί η υποβοήθηση της αναπνοής. Αυτή η τεχνική χορήγησης θεωρείται ότι προκαλεί αμέσως μετά την ενστάλλαξη μικρότερη υποξία και βραδυκαρδία. Όμως στη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη έκβαση δεν παρατηρήθηκαν διαφορές σε σύγκριση με τις άλλες τεχνικές. Κατά συνέπεια εάν το παιδί έχει διασωληνωθεί με μονοαυλικό ενδοτραχειακό σωλήνα, δε θα πρέπει να διασωληνωθεί εκ νέου με διαυλικό για το σκοπό της χορήγησης. Πρώτη δόση Ενστάλλαξη μέσω καθετήρα με τελική οπή Προσδιορίστε την ολική δόση του Survanta βάσει του σωματικού βάρους του παιδιού, σύμφωνα με τον πίνακα δοσολογίας. Αναρροφήστε αργά όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου σε πλαστική σύριγγα χρησιμοποιώντας μεγάλη βελόνα (τουλάχιστον 20 Gauge). ΜΗ ΦΙΛΤΡΑΡΕΤΕ ΤΟ SURVANTA ΚΑΙ ΜΗN ΤΟ ΑΝΑΤΑΡΑΖΕΤΕ. Συνδέστε τον καθετήρα 5 Fr ανοικτού άκρου στη σύριγγα. Γεμίστε τον καθετήρα με Survanta και αφαιρέστε από τον καθετήρα την επιπλέον ποσότητα ώστε να παραμείνει στη σύριγγα μόνο ή ολική δόση που πρέπει να χορηγηθεί. Πριν χορηγήσετε Survanta, βεβαιωθείτε για τη σωστή τοποθέτηση και τη διαβατότητα του ενδοτραχειακού σωλήνα. Κατά την κρίση του ιατρού, μπορεί να πραγματοποιηθεί αναρρόφηση από το σωλήνα πριν τη χορήγηση. Πρέπει να σταθεροποιηθεί το παιδί πριν προχωρήσετε στη χορήγηση. Κατά την προληπτική αγωγή, προχωρήστε στο ζύγισμα και στη διασωλήνωση του παιδιού και σταθεροποιήστε το. Χορηγήστε το Survanta όσο το δυνατό πιο νωρίς μετά τη γέννηση, κατά προτίμηση μέσα στα πρώτα 15 λεπτά. Αφού έχετε τοποθετήσει σωστά το παιδί, χορηγήστε αργά την πρώτη υποδόση μέσω του καθετήρα σε 2-3 δευτερόλεπτα. Μετά τη χορήγηση της πρώτης υποδόσης, αφαιρέστε τον καθετήρα από τον ενδοτραχειακό σωλήνα. Προχωρήστε στον αερισμό του παιδιού με χειροκίνητο σάκο με επαρκή συγκέντρωση οξυγόνου για να αποφευχθεί η κυάνωση. Εφαρμόστε έναν ρυθμό των 60 αναπνοών / λεπτό και επαρκή θετική πίεση έτσι ώστε να παρέχεται κατάλληλη ανταλλαγή αερίων και έκπτυξη του θώρακος. Κατά τη θεραπευτική αγωγή, η πρώτη δόση πρέπει να χορηγηθεί όσο το δυνατό πιο νωρίς αφού το

6 6 παιδί είναι ήδη σε αναπνευστήρα για την αντιμετώπιση του Σ.Α.Δ.. Στις κλινικές μελέτες αμέσως πριν από την ενστάλλαξη της πρώτης δόσης, ο αναπνευστήρας είχε ρυθμιστεί στη συχνότητα των 60/ λεπτό, ο χρόνος εισπνοής στα 0.5 δευτερόλεπτα και το FiO 2 στο 1.0. Αφού έχετε τοποθετήσει σωστά το παιδί, χορηγήστε αργά σε 2-3 δευτερόλεπτα την πρώτη υποδόση μέσω του καθετήρα. Μετά τη χορήγηση αφαιρέστε τον καθετήρα και συνδέστε τον αναπνευστήρα. Και στις δύο ενδείξεις, πρέπει να χορηγηθεί αερισμός για 30 δευτερόλεπτα τουλάχιστον ή μέχρι το παιδί να σταθεροποιηθεί. Επανατοποθετήστε το παιδί για την ενστάλλαξη της επόμενης υποδόσης. Ενσταλλάξτε τις υπόλοιπες υποδόσεις με την ίδια τεχνική. Μετά από κάθε ενστάλλαξη αφαιρέστε τον καθετήρα και χορηγήστε αερισμό για 30 δευτερόλεπτα τουλάχιστον ή μέχρι το παιδί να σταθεροποιηθεί. Μετά από ενστάλλαξη της τελευταίας υποδόσης αφαιρέστε τον καθετήρα χωρίς να τον εκπλύνετε. Και, μην αναρροφήσετε για 1 ώρα μετά τη χορήγηση, εκτός εάν προκύψει σημαντική απόφραξη της αναπνευστικής οδού. ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ, ΑΝΑΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΕ ΤΟΝ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΗΡΑ ΣΤΙΣ ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΡΥΘΜΙΣΕΙΣ ΚΑΙ ΣΥΝΕΧΙΣΤΕ ΜΕ ΤΗ ΣΥΝΗΘΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ. Ενστάλλαξη μέσω βοηθητικού αυλού διαυλικού ενδοτραχειακού σωλήνα Βεβαιωθείτε ότι το παιδί έχει διασωληνωθεί με κατάλληλου μεγέθους διαυλικό ενδοτραχειακό καθετήρα. Προσδιορίστε την ολική δόση του Survanta βάσει του σωματικού βάρους του παιδιού, σύμφωνα με τον πίνακα δοσολογίας. Προσδιορίστε την ολική δόση του Survanta βάσει του σωματικού βάρους του παιδιού, σύμφωνα με τον πίνακα δοσολογίας. Αναρροφήστε αργά όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου σε πλαστική σύριγγα χρησιμοποιώντας μεγάλη βελόνα (τουλάχιστον 20 Gauge). ΜΗ ΦΙΛΤΡΑΡΕΤΕ ΤΟ SURVANTA ΚΑΙ ΜΗN ΤΟ ΑΝΑΤΑΡΑΖΕΤΕ. Πριν χορηγήσετε Survanta, βεβαιωθείτε για τη σωστή τοποθέτηση και τη διαβατότητα του ενδοτραχειακού σωλήνα. Κατά την κρίση του ιατρού, μπορεί να πραγματοποιηθεί αναρρόφηση από το σωλήνα πριν τη χορήγηση. Πρέπει να σταθεροποιηθεί το παιδί πριν προχωρήσετε στη χορήγηση. Κατά την προληπτική αγωγή, προχωρήστε στο ζύγισμα και στη διασωλήνωση του παιδιού και σταθεροποιήστε το. Χορηγήστε το Survanta όσο το δυνατό πιο νωρίς μετά τη γέννηση, κατά προτίμηση μέσα στα πρώτα 15 λεπτά. Συνδέστε τη σύριγγα που περιέχει το Survanta στο βοηθητικό αυλό. Αφού έχετε τοποθετήσει σωστά το παιδί, χορηγήστε αργά σε 2-3 λεπτά την πρώτη υποδόση μέσω του βοηθητικού αυλού, χωρίς να διακοπεί ο βοηθητικός αερισμός. Εάν ο αερισμός γίνεται με χειροκίνητο σάκκο, χορηγήστε επαρκή συγκέντρωση οξυγόνου για να αποφευχθεί η κυάνωση του παιδιού. Εφαρμόστε έναν ρυθμό των 60 αναπνοών / λεπτό και επαρκή θετική πίεση έτσι ώστε να παρέχεται κατάλληλη ανταλλαγή αερίων και έκπτυξη του θώρακος. Κατά τη θεραπευτική αγωγή, η πρώτη δόση πρέπει να χορηγηθεί όσο το δυνατό πιο γρήγορα μετά τη σύνδεση του παιδιού με αναπνευστήρα για την αντιμετώπιση του Σ.Α.Δ.. Στις κλινικές μελέτες αμέσως πριν από την ενστάλλαξη της πρώτης δόσης, ο αναπνευστήρας είχε ρυθμιστεί στη συχνότητα των 60/ λεπτό, ο χρόνος εισπνοής στα 0.5 δευτερόλεπτα και το FiO 2 στο 1.0. Αφού έχετε τοποθετήσει σωστά το παιδί, χορηγήστε αργά σε 2-3 δευτερόλεπτα την πρώτη υποδόση μέσω του καθετήρα, χωρίς να διακοπεί η βοηθητική αναπνοή. Και στις δύο ενδείξεις, πρέπει να χορηγηθεί αερισμός για 30 δευτερόλεπτα τουλάχιστον ή μέχρι το παιδί να σταθεροποιηθεί. Επανατοποθετήστε το παιδί για την ενστάλλαξη της επόμενης υποδόσης. Ενσταλλάξτε τις υπόλοιπες υποδόσεις με την ίδια τεχνική. Μετά από κάθε ενστάλλαξη αφαιρέστε τον καθετήρα και χορηγήστε αερισμό για 30 δευτερόλεπτα τουλάχιστον ή μέχρι το παιδί να σταθεροποιηθεί. Μετά την ενστάλλαξη της τελευταίας υποδόσης, αφαιρέστε τη σύριγγα, ΕΓΧΥΣΑΤΕ 0,5 ML ΑΕΡΟΣ ΣΤΟ ΒΟΗΘΗΤΙΚΟ ΑΥΛΟ ΚΑΙ ΚΛΕΙΣΤΕ ΤΟΝ.

7 ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ, ΑΝΑΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΕ ΤΟΝ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΗΡΑ ΣΤΙΣ ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΡΥΘΜΙΣΕΙΣ ΚΑΙ ΣΥΝΕΧΙΣΤΕ ΜΕ ΤΗ ΣΥΝΗΘΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ. Επαλαμβανόμενες δόσεις Η δοσολογία του Survanta κατά τις επαλαμβανόμενες δόσεις είναι επίσης 100 mg φωσφολιπίδιων/kg βάρους σώματος. Δε χρειάζεται να ζυγισθεί εκ νέου το παιδί. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ο πίνακας δοσολογίας, για να καθορισθεί η ολική δόση. 7 Η ανάγκη για πρόσθετες δόσεις Survanta καθορίζεται από τη συνέχιση του Σ.Α.Δ. Στις κλινικές μελέτες πολλαπλών δόσεων, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της θνησιμότητας από το Σ.Α.Δ., σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια για την επαναληπτική χορήγηση του Survanta. Η επόμενη δόση δε χορηγήθηκε πιο νωρίς από τις έξι ώρες μετά την προηγούμενη εφόσον το παιδί ήταν διασωληνωμένο και απαιτούσε συγκέντρωση του εισπνεόμενου οξυγόνου πάνω από 30% για να διατηρηθεί το PaCo 2 στο επίπεδο των 80 Torr και κάτω. Προκειμένου να χορηγηθούν πρόσθετες δόσεις στα παιδιά που έλαβαν μία προληπτική δόση, πρέπει να επιβεβαιώνεται ακτινογραφικά η διάγνωση του Σ.Α.Δ. Ετοιμάστε το Survanta και τοποθετήστε το παιδί για τη χορήγηση των υποδόσεων σύμφωνα με τις παραπάνω οδηγίες. Μετά από κάθε ενστάλλαξη, αφαιρέστε τον καθετήρα από τον ενδοτραχειακό σωλήνα και χορηγήστε αερισμό για 30 δευτερόλεπτα τουλάχιστον ή μέχρι το παιδί να σταθεροποιηθεί. Στις κλινικές μελέτες, η ρύθμιση του αναπνευστήρα κατά τη χορήγηση των πρόσθετων δόσεων ήταν διαφορετική απ'αυτή της πρώτης δόσης. Στις πρόσθετες δόσεις το FiO 2 αυξήθηκε κατά 0.20 ή σε επαρκή ποσοστό για να αποφευχθεί η κυάνωση. Ο αναπνευστήρας ρυθμίστηκε στις 30 αναπνοές / λεπτό με χρόνο εισπνοής μικρότερο από 1.0 δευτερόλεπτο. Εάν η προθεραπευτική αναπνευστική συχνότητα του παιδιού ήταν 30 αναπνοές / λεπτό και πάνω, η συχνότητα αυτή δεν τροποποιήθηκε κατά την ενστάλλαξη του Survanta. Δεν πρέπει να ασκηθεί αερισμός με χειροκίνητο ασκό κατά τη χορήγηση των πρόσθετων δόσεων. ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, Ο ΙΑΤΡΟΣ ΚΑΘΟΡΙΖΕΙ ΤΗΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΟΞΥΓΟΝΩΣΗ ΚΑΙ ΑΕΡΙΣΜΟ. ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ, ΑΝΑΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΕ ΤΟΝ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΗΡΑ ΣΤΙΣ ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΡΥΘΜΙΣΕΙΣ ΚΑΙ ΣΥΝΕΧΙΣΤΕ ΜΕ ΤΗ ΣΥΝΗΘΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ. Προφυλάξεις κατά τη χορήγηση Εάν κατά τη διαδικασία χορήγησης, παρατηρηθεί βραδυκαρδία ή υποξία, διακόψτε τη χορήγηση και αντιμετωπίστε την κατάσταση με κατάλληλα μέτρα. Αφού το παιδί έχει σταθεροποιηθεί, συνεχίστε με τη χορήγηση. Μπορεί να προκύψουν παροδικοί ξηροί και υγροί ρόγχοι μετά τη χορήγηση του Survanta. Δε χρειάζεται να γίνει αναρρόφηση ή άλλη θεραπευτική παρέμβαση εκτός εάν υπάρχουν σαφή σημεία απόφραξης της αναπνευστικής οδού. 4.3 Αντενδείξεις Καμία γνωστή. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Προειδοποιήσεις Το Survanta προορίζεται για αποκλειστική ενδοτραχειακή χορήγηση.

8 8 Το Survanta ΜΠΟΡΕΙ ΓΡΗΓΟΡΑ ΝΑ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙ ΤΗΝ ΟΞΥΓΟΝΩΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΚΠΤΥΞΗ ΤΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ. Κατά συνέπεια, η χρήση του περιορίζεται σε εξειδικευμένο ιατρικό περιβάλλον που έχει στην άμεση του διάθεση προσωπικό εξειδικευμένο στη διασωλήνωση, στο χειρισμό αναπνευστήρα και στη γενική φροντίδα των πρόωρων.τα παιδιά που λαμβάνουν το Survanta, πρέπει να είναι υπό στενή παρακολούθηση με συχνές αρτηριακές ή διαδερμικές μετρήσεις των αερίων αίματος. ΕΧΟΥΝ ΑΝΑΦΕΡΘΕΙ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ ΠΑΡΟΔΙΚΗΣ ΒΡΑΔΥΚΑΡΔΙΑΣ ΚΑΙ ΥΠΟΞΙΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ. Εάν προκύψουν, διακόψτε τη χορήγηση και αντιμετωπίστε την κατάσταση με κατάλληλα μέτρα. Αφού το παιδί έχει σταθεροποιηθεί, συνεχίστε με τη χορήγηση. Προφυλάξεις Γενικές Μπορεί να προκύψουν παροδικοί ξηροί και υγροί ρόγχοι μετά τη χορήγηση του Survanta. Δε χρειάζεται να γίνει αναρρόφηση ή άλλη θεραπευτική παρέμβαση εκτός εάν υπάρχουν σαφή σημεία απόφραξης της αναπνευστικής οδού. Στις ελεγχόμενες μελέτες (πίνακας 2), παρατηρήθηκε αυξημένος μεταθεραπευτικός κίνδυνος νοσοκομειακής σηψαιμίας στα παιδιά που έλαβαν το Survanta. Ο αυξημένος κίνδυνος σηψαιμίας στα παιδιά αυτά δεν οδήγησε σε αυξημένη θνησιμότητα. Τα υπεύθυνα παθογόνα δε διέφεραν στα παιδιά της ομάδας θεραπείας με αυτά της ομάδας ελέγχου. Εκτός από τη σηψαιμία, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επίπτωση των άλλων λοιμώξεων ανάμεσα στις δύο ομάδες. Η χρήση του Survanta σε βρέφη βάρους σώματος μικρότερου από 600g ή μεγαλύτερου από 1750g δεν έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες μελέτες. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενα δεδομένα για τη χρήση του Survanta σε συνδυασμό με άλλες πειραματικές θεραπείες του Σ.Α.Δ. (όπως π.χ. ο ταχύς αερισμός ή η εξωσωματική οξυγόνωση μεμβράνης). Δεν υπάρχει διαθέσιμη πληροφόρηση για τα αποτελέσματα διαφορετικών δοσολογιών απ' αυτή των 100mg φωσφολιπιδίων, ή για περισσότερες δόσεις από τις τέσσερεις ή για δόσεις που χορηγήθηκαν σε χρονικά διαστήματα μικρότερα των 6 ωρών ή που χορηγήθηκαν μετά τις 48 ώρες ζωής. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχει παρατηρηθεί αλληλεπίδραση μεταξύ Survanta και φαρμάκων που χορηγούνται συνήθως κατά τη νεογνική εντατική θεραπεία όπως: κατεχολαμίνες, ινδομεθακίνη, τολαζολίνη, πανκουρόνιο, φαινοβαρβιτάλη, οπιούχα, αντιβιοτικά και προϊόντα παρεντερικής διατροφής. Επίσης, φάρμακα που χορηγούνται σε μητέρες πριν από τον τοκετό, όπως τοκολυτικά και κορτικοστεροειδή, δεν αλληλεπιδρούν με τη χρήση του Survanta στο νεογέννητο. 4.6 Κύηση και γαλουχία Χρήση κατά την κύηση: Δεν εφαρμόζεται. Χρήση κατά τη γαλουχία: Δεν εφαρμόζεται. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν εφαρμόζεται. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν κατά τη διαδικασία χορήγησης. Στις κλινικές μελέτες πολλαπλών δόσεων, κάθε ολική δόση του Survanta υποδιαιρέθηκε σε 4 υποδόσεις. Κάθε 1/4 της δόσης χορηγήθηκε από καθετήρα τοποθετημένο σε ενδοτραχειακό σωλήνα ενώ είχε αποσυνδεθεί προσωρινά ο αναπνευστήρας. Προέκυψε παροδική βραδυκαρδία στο 11,9% των

9 9 χορηγήσεων και υποξία στο 9,8%. Άλλες αντιδράσεις κατά τη διαδικασία χορήγησης προέκυψαν σε ποσοστό μικρότερο του 1% όπως παλινδρόμηση στον ενδοτραχειακό σωλήνα, ωχρότητα, αγγειοσυστολή, υπόταση, απόφραξη του ενδοτραχειακού σωλήνα, υπέρταση, υποκαπνία, υπερκαπνία και άπνοια. Δεν προέκυψε θάνατος κατά τη διαδικασία χορήγησης και όλες οι αντιδράσεις υποχώρησαν με την κατάλληλη συμπτωματική αγωγή. Σε μία κλινική μελέτη συγκρίθηκε η ως άνω χορήγηση τεσσάρων υποδόσεων με τη χορήγηση δύο υποδόσεων είτε με διακοπή της βοηθητικής αναπνοής όπως περιγράφεται παραπάνω είτε χωρίς να διακόπτεται η βοηθητική αναπνοή (με καθετήρα περασμένο από τη βαλβίδα αναρρόφησης στον ενδοτραχειακό σωλήνα ).Κατά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, διαπιστώθηκε μικρότερος κίνδυνος παλινδρόμησης στον ενδοτραχειακό σωλήνα στην ομάδα που έλαβε 4 υποδόσεις (P=0,07) συγκριτικά με την ομάδα υπό συνεχή βοηθητική αναπνοή. Επίσης παρατηρήθηκε μικρότερος κίνδυνος υποξίας στην ομάδα που έλαβε δύο υποδόσεις χωρίς να διακοπεί η βοηθητική αναπνοή (P=0,08) συγκριτικά με την άλλη ομάδα που έλαβε δύο υποδόσεις. Δε διαπιστώθηκαν διαφορές ως προς αυτά τα συμβάντα κατά τη χορήγηση πρόσθετων δόσεων ούτε και διαφορές στην καρδιακή συχνότητα για καμιά δόση.(βλέπε ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ). Οι παρεμβαλλόμενες ασθένειες, κοινές καταστάσεις στα πρόωρα βρέφη, εκτιμήθηκαν ως προς τη συχνότητα τους στις ελεγχόμενες μελέτες. Τα συνολικά ποσοστά όλων των ελεγχόμενων μελετών αναγράφονται στον παρακάτω πίνακα. ΣΥΝΟΛΟ ΤΩΝ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ Παρεμβαλλόμενο συμβάν Beractant Ελέγχου(%) P* (%) Ανοιχτός Βοτάλειος Πόρος Ενδοκρανιακή αιμορραγία Βαριά ενδοκρανιακή αιμορραγία Πνευμονικές φυσαλλίδες <0,001 Ενδιάμεσο πνευμονικό εμφύσημα <0.001 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Άπνοια Σοβαρή άπνοια Μεταθεραπευτική σηψαιμία Μεταθεραπευτική λοίμωξη Πνευμονική αιμορραγία * Τιμές P σύγκρισης των ομάδων σε ελεγχόμενες μελέτες Στο σύνολο των ελεγχόμενων κλινικών μελετών, δεν υπήρξε διαφορά ανάμεσα στις ομάδες ως προς τις ενδοκρανιακές αιμορραγίες. Όπως σε μια μελέτη θεραπευτικής αντιμετώπισης με εφ'άπαξ δόση και μία άλλη μελέτη προληπτικής αντιμετώπισης με πολλαπλές δόσεις, το ποσοστό των ενδοκρανειακών αιμορραγιών βρέθηκε σημαντικά πιο υψηλό στις ομάδες Survanta σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου (63,3% έναντι 30,8%, P= 0,001 και 48,8% έναντι 34,2%, P= 0,047 αντίστοιχα). Το ποσοστό αυτού του συμβάντος σε ανοιχτές μελέτες με 8100 βρέφη περίπου ήταν μικρότερο απ'αυτό στις ελεγχόμενες μελέτες. Στις ελεγχόμενες μελέτες, το Survanta δεν επηρέασε τις τιμές κοινών εργαστηριακών παραμέτρων όπως λευκά αιμοσφαίρια, νάτριο ορού, κάλιο ορού, χολερυθρίνη και κρεατινίνη. Πάνω από 4300 προθεραπευτικά και μεταθεραπευτικά δείγματα πλάσματος ελέγχθηκαν με την ανοσολογική δοκιμασία Western Block για την ανίχνευση τυχόν αντισωμάτων στις πρωτεϊνες SP-B και SPC του επιφανειοδραστικού παράγοντα. Δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα IgG ή IgM. Τα πρόωρα βρέφη παρουσιάζουν ορισμένες άλλες κοινές για αυτά επιπλοκές. Αυτές οι επιπλοκές παρατηρήθηκαν και στις ελεγχόμενες μελέτες που διεξήχθηκαν αλλά το ποσοστό τους δε

10 10 διαφοροποιήθηκε ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας και στις ομάδες ελέγχου. Έτσι καμμία απ'αυτές τις επιπλοκές δεν αποδόθηκε στο Survanta. Αναπνευστικό: Πνευμονική πύκνωση, αίμα από τον ενδοτραχειακό σωλήνα, επιδείνωση μετά από τη διακοπή της υποβοήθησης της αναπνοής, αναπνευστική κάμψη, υπογλωττιδική στένωση, παράλυση διαφράγματος, αναπνευστική ανεπάρκεια. Καρδιαγγειακό: Υπόταση, υπέρταση, ταχυκαρδία, κοιλιακή ταχυκαρδία, θρόμβωση αορτής, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιο-αναπνευστική παύση, αυξημένοι παλμοί στην πηγή, διατήρηση της εμβρυϊκής κυκλοφορίας, εμβολή αέρος, παθολογική φλεβική επιστροφή στην πνευμονική κυκλοφορία. Γαστρεντερικό: Μετεωρισμός, αιμορραγία, διάτρηση εντέρου, εγκολεασμός, έμφραγμα πλαγχνών, δυσανεξία στην τροφή, ηπατική ανεπάρκεια, έλκος από στρες. Ουροποιητικό: Νεφρική ανεπάρκεια, αιματουρία. Αιματολογικό: Σύνδρομο πήξεως, θρομβοκυτταροπενία, διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη. Κεντρικό Νευρικό Σύστημα: Σπασμοί. Ενδοκρινείς αδένες, μεταβολισμός: Eπινεφριδική αιμορραγία, παθολογική έκκριση ADH, υπερφωσφαταιμία. Μυοσκελετικό: Βουβωνοκήλη. Γενική κατάσταση: Πυρετός, επιδείνωση της κατάστασης. ΜΕΤΑΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ Ως σήμερα δεν έχουν διαπιστωθεί μακροπρόθεσμες επιπλοκές ή συνέπειες από τη θεραπεία με Survanta. Μελέτες εφάπαξ δόσης Η αξιολόγηση 232 βρεφών (115 στην ομάδα θεραπείας) ηλικίας 6 μηνών δεν έδειξε σημαντικές κλινικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες ως προς τις πνευμονικές και νευρολογικές επιπλοκές, τη συχνότητα ή τη σοβαρότητα της αμφιβληστροειδοπάθειας, της προωρότητας, τις επαναεισαγωγές σε νοσοκομεία, την ανάπτυξη ή άλλες αλλεργικές εκδηλώσεις. Μελέτες πολλαπλών δόσεων Έγινε αξιολόγηση 631 βρεφών (345 σε ομάδες θεραπείας ) ηλικίας 6 μηνών από τα 916 βρέφη που επέζησαν. Στα παιδιά που έλαβαν το Survanta παρατηρήθηκε μικρότερη συχνότητα στη σπαστικότητα και στην αυξημένη ανάγκη για οξυγόνο. Κατά το χρόνο εξέτασης, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα συριγμού στα βρέφη που είχαν λάβει το Survanta ενώ δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη βρογχοδιασταλτική θεραπεία. Η εξέταση στην ηλικία των 12 μηνών έγινε σε 521 βρέφη (272 σε ομάδες θεραπείας) από τα 909 βρέφη που επέζησαν. Σε αντίθεση με την αξιολόγηση στους 6 μήνες, διαπιστώθηκε μικρότερη συχνότητα συριγμού στα παιδιά που είχαν λάβει το Survanta. Δεν υπήρξε ανάμεσα στις ομάδες, διαφορά στην επίπτωση της σπαστικότητας. Άλλη αξιολόγηση στην ηλικία των 24 μηνών έγινε σε 429 βρέφη (226 σε ομάδες θεραπείας) από τα 906 βρέφη που επέζησαν. Κατά το χρόνο εξέτασης, παρατηρήθηκε μικρότερη συχνότητα στους ρόγχους, στο συριγμό και ταχύπνοια στα παιδιά που είχαν λάβει το Survanta.Δε βρέθηκε καμία άλλη διαφορά.

11 Υπερδοσολογία Δεν έχει αναφερθεί υπέρβαση δοσολογίας με Survanta. Βάσει των δεδομένων στα πειραματόζωα, η υπέρβαση δοσολογίας μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την οξεία απόφραξη της αναπνευστικής οδού. Η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Μετά τη χορήγηση Survanta, μπορεί να προκύψουν παροδικοί ξηροί ή υγροί ρόγχοι που δεν είναι ένδειξη υπερδοσολογίας. Δεν απαιτείται ενδοτραχειαία αναρρόφηση ή άλλη ιατρική παρέμβαση, εκτός εάν διαπιστωθούν σαφή σημεία απόφραξης της αναπνευστικής οδού. ΤΗΛΕΦΩΝΟ ΚΕΝΤΡΟΥ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΩΝ ΑΘΗΝΑ 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Ο ενδογενής επιφανειοδραστικός παράγοντας ελαττώνει την επιφανειακή τάση των κυψελίδων κατά την αναπνοή και τις εμποδίζει να συμπτυχθούν σε συνθήκες διπνευμονικών πιέσεων ηρεμίας. Η ανεπάρκεια πνευμονικού επιφανειοδραστικού παράγοντα οδηγούν στο Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας στα πρόωρα βρέφη. Το Survanta αναπληρώνει τον επιφανειοδραστικό παράγοντα και αποκαθιστά την επιφανειακή δραστηριότητα στους πνεύμονες των βρεφών αυτών. Δράση Στις in vitro μετρήσεις το Survanta μειώνει σταθερά, την επιφανειακή τάση σε επίπεδο μικρότερο των 8 dynes/cm. In situ, το Survanta αποκαθιστά την πνευμονική ενδοτικότητα, σε πνευμονικά παρασκευάσματα αρουραίων με τεχνητή έλλειψη επιφανειοδραστικού. In vivo, σε εφάπαξ δόση το Survanta βελτιώνει τις πνευμονικές πιέσεις και όγκους, την πνευμονική ενδοτικότητα και την οξυγόνωση σε πρόωρα κουνέλια και αρνιά. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το Survanta χορηγείται απευθείας στους πνεύμονες, όργανο στόχο, όπου ασκεί βιοφυσική επίδραση στην επιφάνεια των κυψελίδων. Στα πρόωρα κουνέλια και αρνιά με έλλειψη επιφανειοδραστικού, η κυψελιδική κάθαρση των ραδιενεργών λιπιδικών συστατικών του Survanta υπήρξε ταχεία. Μερικές ώρες μετά τη χορήγηση, το μεγαλύτερο τμήμα της χορηγούμενης δόσης ενσωματώνεται στους πνεύμονες, το λιπιδικό κλάσμα του εισέρχονται στον κύκλο του ενδογενούς επιφανειοδραστικού, επαναχρησιμοποιείται και επανακυκλώνεται. Σε ενήλικα πειραματόζωα με φυσιολογικό επιφανειοδραστικό πνευμόνων, η κάθαρση του Survanta υπήρξε πιο γρήγορη από ότι στα πρόωρα ή νέα ζώα. Στα ενήλικα ζώα το επιφανειοδραστικό επαναχρησιμοποιείται και επανακυκλώνεται σε μικρότερο βαθμό. Τα περιορισμένα πειράματα στα ζώα δεν έδειξαν επιδράσεις του Survanta στο μεταβολισμό του ενδογενούς πνευμονικού επιφανειοδραστικού. Η ενσωμάτωση προδρόμων παραγόντων καθώς και η μετέπειτα έκκριση κεκορεσμένης φωσφατιδυλοχολίνης δεν τροποποιήθηκε από τη θεραπεία με Survanta στα πρόωρα αρνιά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με το μεταβολισμό του πρωτείνικού κλάσματος του επιφανειοδραστικού που περιέχεται στο Survanta. Ο μεταβολισμός του Survanta δεν έχει μελετηθεί στον άνθρωπο. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Το Survanta χορηγήθηκε υποδορίως σε νεογέννητους αρουραίους σε δοσολογία μέχρι και 500mg/kg/ημέρα για 5 ημέρες. Δεν επηρεάστηκε η αναπαραγωγή των αρουραίων αυτών ούτε και παρατηρήθηκε δυσμενής επίδραση στους απογόνους τους.

12 12 Οι μελέτες μεταλλαξιογένεσης ήταν αρνητικές. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης με το Survanta. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Sodium chloride, Water for injections, Sodium hydroxide*, Hydrochloric acid*. * για ρύθμιση του ph 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 18 μήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Τα σφραγισμένα φιαλίδια φυλάσσονται σε θερμοκρασία 2-8 C (ψυγείο) προστατευμένα από το φως, μέσα στη συσκευασία τους μέχρι να χρησιμοποιηθούν. Τα φιαλίδια είναι μιας χρήσης. Τα ανοιχτά φιαλίδια με υπόλοιπο φαρμάκου πρέπει να καταστρέφονται. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Γυάλινο φιαλίδιο μιας χρήσης που περιέχει 8ml Survanta. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού ΑΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΤΑ ΦΙΑΛΙΔΙΑ Τα κλειστά, αχρησιμοποίητα φιαλίδια του Survanta που έχουν φθάσει όπως έχει περιγραφεί στον τρόπο χορήγησης σε θερμοκρασία δωματίου, μπορεί να φυλάσσονται εκ νέου στο ψυγείο για μελλοντική χρήση, εφόσον δεν έχουν παραμείνει εκτός ψυγείου πάνω από 8 ώρες. Το Survanta δεν πρέπει να "θερμανθεί" και να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο πάνω από μία φορά. Τα ανοικτά φιαλίδια με υπόλοιπο φαρμάκου πρέπει να καταστρέφονται. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Υπεύθυνος Κυκλοφορίας στην Ελλάδα: AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ A.E. Μαρίνου Αντύπα Νέο Ηράκλειο Τηλ.: Kάτοχος αδείας κυκλοφορίας στην Κύπρο: Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Αγ. Νικολάου 8, 1055 Λευκωσία Τηλ.: Παρασκευαστής: ΑbbVie Inc., Illinois, USA.

13 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ελλάδα: 43328/ Κύπρος: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ