ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ:

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: ARVIFAX 2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Υπάρχουν δύο περιεκτικότητες δισκίων ARVIFAX, που περιέχουν υδροχλωρική βενλαφαξίνη που αντιστοιχεί σε 37,5 και 75 mg βενλαφαξίνης. 3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκίο 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις - Το ARVIFAX ενδείκνυται για τη θεραπεία όλων των μορφών κατάθλιψης, - Το ARVIFAX ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών της κατάθλιψης ή για την πρόληψη της επανεμφάνισης νέων επεισοδίων κατάθλιψης. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Συνιστάται η λήψη του ARVIFAX με το φαγητό. Συνήθης δόση Η συνήθης συνιστώμενη αρχική δοσολογία του ARVIFAX είναι 75 mg την ημέρα, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις (37,5 mg δύο φορές ημερησίως). Όταν απαιτείται, η δοσολογία του ARVIFAX μπορεί να αυξηθεί κατά 75 mg/ ημέρα, σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 ημερών. Η δόση βενλαφαξίνης μπορεί να αυξηθεί έως 225 mg/ημέρα σε ασθενείς που πάσχουν από μετρίου βαθμού κατάθλιψη και μέχρι 375 mg/ημέρα σε ασθενείς που πάσχουν από βαριά κατάθλιψη. Η μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία δισκίων ARVIFAX είναι 375 mg ημερησίως, η οποία χορηγείται γενικώς σε τρεις διαιρεμένες δόσεις. Ταχεία έναρξη δράσης: Όταν είναι επιθυμητή η ταχεία έναρξη δράσης του φαρμάκου, π.χ σε μέτρια έως σοβαρή κατάθλιψη ή σε ενδονοσοκομειακούς ασθενείς, η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης είναι mg την ημέρα χορηγούμενη σε δύο έως τρεις δόσεις. Η ημερήσια δοσολογία πρέπει κατόπιν να αυξάνεται κατά mg, κάθε 2 έως 3 ημέρες ώστε η ημερήσια δόση να φτάσει τα 300mg μέσα σε μία εβδομάδα. Η μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία είναι 375 mg την ημέρα. Δόσεις μεγαλύτερες της δόσης έναρξης πρέπει να χορηγούνται σε τρεις διαιρεμένες δόσεις. Η δόση συντήρησης πρέπει να καθορίζεται βάσει της ανταπόκρισης και ανεκτικότητας του ασθενή. 1

2 Συντήρηση/ Συνέχιση/ Μακροχρόνια θεραπεία Κατάθλιψη Είναι γενικά παραδεκτό ότι στα οξέα επεισόδια μείζονος κατάθλιψης απαιτείται η συνέχιση της φαρμακευτικής θεραπείας για αρκετούς μήνες. Η βενλαφαξίνη έχει φανεί αποτελεσματική κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας έως 12 μήνες. Πρόληψη υποτροπών & επανεμφάνισης νέων επεισοδίων κατάθλιψης Συνήθως η δοσολογία για την πρόληψη της υποτροπής ή την πρόληψη της επανεμφάνισης ενός νέου επεισοδίου είναι παρόμοια με αυτή που εφαρμόζεται κατά την αρχική θεραπεία. Οι ασθενείς θα πρέπει να επανεξετάζονται τακτικά για να εκτιμάται το όφελος της μακροχρόνιας θεραπείας. Ο γιατρός θα πρέπει να επανεκτιμά περιοδικά την ωφέλεια της μακροχρόνιας θεραπείας με ARVIFAX για κάθε ασθενή. Διακοπή της χορήγησης του ARVIFAX Συνιστάται βαθμιαία μείωση της δοσολογίας όταν διακόπτεται η θεραπεία με βενλαφαξίνη. Εάν η βενλαφαξίνη έχει χορηγηθεί για περισσότερο από 6 εβδομάδες, συνιστάται βαθμιαία μείωση της δοσολογίας για περίοδο τουλάχιστον 2 εβδομάδων (βλ. «Ανεπιθύμητες ενέργειες»). Το χρονικό διάστημα που απαιτείται για τη βαθμιαία μείωση της δοσολογίας μέχρι τη διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξαρτάται από τη δοσολογία, τη διάρκεια της θεραπείας και τον κάθε ασθενή ξεχωριστά. Ασθενείς με Νεφρική ή Ηπατική Ανεπάρκεια Ασθενείς με νεφρική ή/και ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να λαμβάνουν μικρότερες δόσεις βενλαφαξίνης. Η ολική ημερήσια δόση βενλαφαξίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 25% έως 50% σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας με ρυθμό σπειραματικής διήθησης 10 έως 70 ml/min. Σε ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοκάθαρση πρέπει να μειωθεί η ολική ημερήσια δόση κατά 50% και η χορήγηση να γίνεται μετά το πέρας της συνεδρίας της αιμοκάθαρσης. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να μειωθεί η ολική ημερήσια δόση κατά 50%. Περαιτέρω μείωση της δοσολογίας πρέπει να εξετασθεί για την περίπτωση ασθενών με σοβαρότερη ηπατική ανεπάρκεια. Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν συνιστάται καμία προσαρμογή στη συνήθη δοσολογία για τους υπερήλικες εξαιτίας της ηλικίας τους και μόνο. Κατά την εξατομίκευση της δοσολογίας, χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την αύξηση των δόσεων. Παιδιατρική χρήση Η αποτελεσματικότητα σε άτομα κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί και για αυτό δεν συνιστάται η χρήση. 4.3 Αντενδείξεις 2

3 Το ARVIFAX αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία σε αυτό. Αντενδείκνυται η παράλληλη χορήγηση αναστολέων της ΜΑΟ (monoamine oxidase) (βλέπε Ειδικές Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις κατά τη Χρήση ). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αυτοκτονία / αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων εβδομάδων θεραπείας ή περισσότερων, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου επιτευχθεί τέτοια βελτίωση. Κατά τη γενική κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα στάδια ανάρρωσης. Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας, και γι αυτό θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μια μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών. Στενή παρακολούθηση των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και οποιεσδήποτε ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα. Παράλληλα, το φάρμακο θα πρέπει να συνταγογραφείται και να χορηγείται αρχικά σε ποσότητες τέτοιες που να καλύπτουν τις ανάγκες του ασθενούς μόνο για το διάστημα μέχρι την επόμενη επίσκεψη στον ιατρό. Με τον τρόπο αυτό ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος σκόπιμης υπέρβασης των θεραπευτικών δόσεων. Αναστολείς ΜΑΟ Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες, μερικές από τις οποίες ήταν σοβαρές, όταν η θεραπεία βενλαφαξίνης άρχισε λίγο μετά τη διακοπή θεραπείας με αναστολείς ΜΑΟ ή όταν η χορήγηση των αναστολέων ΜΑΟ άρχισε λίγο μετά τη διακοπή της βενλαφαξίνης. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονταν τρόμος, κλονικοί σπασμοί, εφίδρωση, ναυτία, έμετος, εξάψεις, ζάλη, υπερθερμία με χαρακτηριστικά ομοιάζοντα με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, επιληπτικές κρίσεις και θάνατος. Κατά την παράλληλη χρήση εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) και αναστολέων ΜΑΟ έχουν αναφερθεί υπερθερμία, ακαμψία, κλονικοί σπασμοί, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος πιθανόν με ταχείες διακυμάνσεις των ζωτικών σημείων, μεταβολές της διανοητικής κατάστασης περιλαμβανομένης υπερβολικής ανησυχίας που εξελίσσεται σε παραλήρημα και κώμα, καθώς και εκδηλώσεις που μοιάζουν με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο. Με την παράλληλη χορήγηση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και αναστολέων ΜΑΟ 3

4 έχουν αναφερθεί σοβαρή υπερθερμία και επιληπτικές κρίσεις ορισμένες φορές θανατηφόρες. Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις αντιδράσεις καθώς και τις σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες αλληλεπιδράσεις, που έχουν αναφερθεί με την παράλληλη ή την επακόλουθη χορήγηση αναστολέων ΜΑΟ και άλλων αντικαταθλιπτικών με φαρμακολογικές ιδιότητες παρόμοιες της βενλαφαξίνης, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται το ARVIFAX σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΑΟ ή εντός 14 ημερών μετά τη διακοπή θεραπείας με αναστολείς ΜΑΟ. Πρέπει να παρέλθουν 7 ημέρες τουλάχιστον μετά τη διακοπή του ARVIFAX πριν αρχίσει η χορήγηση ενός αναστολέα ΜΑΟ. Οι παραπάνω συστάσεις σχετικά με το διάστημα ανάμεσα στη διακοπή της θεραπείας με κάποιον αναστολέα ΜΑΟ και την έναρξη της θεραπείας με βενλαφαξίνη βασίζονται σε εκτιμήσεις με τους μη αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟ. Ο απαραίτητος χρόνος ανάμεσα στη διακοπή του αναστρέψιμου αναστολέα ΜΑΟ moclobemide, και στην έναρξη της θεραπείας με βενλαφαξίνη μπορεί να είναι μικρότερος από 14 ημέρες. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται παραπάνω για τους αναστολείς ΜΑΟ, πρέπει να εξασφαλίζεται μια ικανοποιητική περίοδος έκπλυσης όταν ο ασθενής αλλάζει από moclobemide σε βενλαφαξίνη. Για την αξιολόγηση της κατάλληλης περιόδου έκπλυσης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι φαρμακολογικές ιδιότητες της moclobemide και η κλινική αξιολόγηση για τον κάθε ασθενή. Μανία/ Υπομανία Μανία/υπομανία μπορεί να εμφανιστεί σε μικρή μερίδα ασθενών με διαταραχές διάθεσης που έχουν λάβει αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της βενλαφαξίνης. Όπως με άλλα αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό μανίας. Σπασμοί Σπασμοί μπορεί να εμφανιστούν στη θεραπεία με βενλαφαξίνη. Όπως με όλα τα αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χορηγείται στην αρχή με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σπασμών. Εξανθήματα Κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών μελετών προ της κυκλοφορίας, το 3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη εμφάνισε εξάνθημα. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να ειδοποιούν τον γιατρό τους αν εμφανίσουν εξάνθημα, κνίδωση ή κάποιο άλλο σχετικό αλλεργικό φαινόμενο. Φαρμακευτική εξάρτηση/απόσυρση Δεν υπάρχουν έως σήμερα προκλινικές και κλινικές ενδείξεις ότι οι ειδικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) προκαλούν εξάρτηση. Ωστόσο, όσον αφορά στην απόσυρση, η απότομη διακοπή της χορήγησης των φαρμάκων αυτών μπορεί να προκαλέσει ορισμένα συμπτώματα (ζάλη, παραισθησίες, κεφαλαλγία, ναυτία, άγχος), που όμως είναι ήπια και παροδικά. Για αυτό το λόγο, με εξαίρεση την φλουοξετίνη, συνιστάται η διακοπή της φαρμακευτικής ουσίας να γίνεται προοδευτικά και πάντοτε σύμφωνα με τις οδηγίες του θεράποντος ιατρού. 4

5 Σε γενικές όμως γραμμές, επειδή είναι δύσκολο να προβλεφθεί ακριβώς από πειραματικά δεδομένα η εξατομικευμένη αντίδραση του ασθενούς σε φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ, θα πρέπει τα φάρμακα αυτά να χρησιμοποιούνται με ιδιαίτερη προσοχή σε άτομα με ιστορικό κατάχρησης ψυχοφαρμάκων. Νεφροί/Ήπαρ Σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά νεφρική ανεπάρκεια ή κίρρωση του ήπατος, η κάθαρση της βενλαφαξίνης και του ενεργού μεταβολίτη της μειώθηκε, παρατείνοντας έτσι την ημιπερίοδο ζωής αυτών των ουσιών. Το ARVIFAX, όπως όλα τα αντικαταθλιπτικά, πρέπει να χορηγείται με προσοχή σ αυτούς τους ασθενείς και μια μικρότερη δόση ίσως είναι αναγκαία. Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν πολύ σπάνιες σποραδικές αναφορές του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH) σε ασθενείς με υποογκαιμία, ή αφυδατωμένους ασθενείς, περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων και εκείνων που λαμβάνουν διουρητικά. Μολονότι τα περιστατικά που αναφέρθηκαν συνέβησαν συμπτωματικά με τη χρήση βενλαφαξίνης, η σχέση της θεραπείας με βενλαφαξίνη δεν είναι γνωστή. Σπάνιες περιπτώσεις υπονατριαιμίας έχουν αναφερθεί με αντικαταθλιπτικά συμπεριλαμβανομένων των SSRIs, συνήθως σε ασθενείς με υποογκαιμία, ή αφυδατωμένους ασθενείς, περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων και εκείνων που λαμβάνουν διουρητικά. Σπάνιες περιπτώσεις υπονατριαιμίας έχουν επίσης αναφερθεί με τη βενλαφαξίνη, συνήθως σε ηλικιωμένους ασθενείς, η οποία οδήγησε σε διακοπή του φαρμάκου. Αιμορραγικές εκδηλώσεις Συνιστάται να υπάρχει ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι συγχρόνως με τη βενλαφαξίνη λαμβάνουν αντιπηκτικά φάρμακα που επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων (πχ. ΜΣΑΦ, ακετυλοσαλικυλικά, τικλοπιδίνη, διπυριδαμόλη) ή άλλα φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο της αιμορραγίας. Καθώς ο κίνδυνος αιμορραγίας δέρματος και βλεννογόνων μπορεί να αυξηθεί στους ασθενείς που λαμβάνουν βενλαφαξίνη, όπως και με τους άλλους SSRIs, η βενλαφαξίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αιμορραγική προδιάθεση σε αυτά τα σημεία. Προσοχή επίσης συνίσταται και για ασθενείς με ιστορικό αιμορραγικών καταστάσεων γενικότερα. Έμφραγμα μυοκαρδίου Η βενλαφαξίνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθούς καρδιοπάθειας. Ως εκ τούτου θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Υπέρταση Σε μερικούς ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν βενλαφαξίνη αναφέρθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς που λαμβάνουν βενλαφαξίνη. Μεταβολές στο ΗΚΓ 5

6 Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών σπάνια παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα διαστήματα PR, QRS και QTc του ΗΚΓ σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε βενλαφλαξίνη. Απαιτείται όμως ιδιαίτερη προσοχή όταν η βενλαφαξίνη χορηγείται σε ασθενείς με ανωμαλίες στο ΗΚΓ συμπεριλαμβανομένης της προϋπάρχουσας επιμήκυνσης του QT διαστήματος. Καρδιακή συχνότητα Μπορεί να συμβεί αύξηση της καρδιακής συχνότητας, ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις. Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με συνυπάρχοντα νοσήματα που μπορεί να επιδεινωθούν από την αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Μυδρίαση Μπορεί να προκληθεί μυδρίαση που να σχετίζεται με τη βενλαφαξίνη. Συνιστάται να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή οι ασθενείς με κίνδυνο οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Μεταβολές όρεξης- σωματικού βάρους Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με βενλαφαξίνη όταν χορηγείται σε συνδυασμό με φάρμακα κατά της παχυσαρκίας, περιλαμβανομένης της φαιντερμίνης. Η συγχορήγηση βενλαφαξίνης και φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας δεν συνιστάται. Η υδροχλωρική βενλαφαξίνη δεν ενδείκνυται για μείωση σωματικού βάρους είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα. Αύξηση επιπέδων χοληστερόλης στον ορό Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και διάρκειας τουλάχιστον 3 μηνών, αναφέρθηκαν κλινικώς σημαντικές αυξήσεις στην χοληστερόλη του ορού σε 5,3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη και σε 0,0% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Κατά τη διάρκεια μακρόχρονης θεραπείας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων χοληστερόλης. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της γαλακτόζης, ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης πρέπει να μη λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αναστολείς ΜΑΟ Η παράλληλη χρήση ARVIFAX σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΑΟ αντενδείκνυται (βλέπε Ειδικές Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις κατά τη Χρήση). Φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ Βάσει του γνωστού μηχανισμού δράσης της βενλαφλαξίνης και της πιθανότητας εμφάνισης συνδρόμου σεροτονίνης, συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται βενλαφλαξίνη με άλλα φάρμακα τα οποία μπορεί να επηρεάσουν το σύστημα σεροτονεργικού νευροδιαβιβαστή (όπως τριπτάνες, εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή λίθιο). 6

7 Διαζεπάμη Η διαζεπάμη δεν φαίνεται να επιδρά στη φαρμακοκινητική εικόνα είτε της βενλαφαξίνης είτε της O-desmethylvenlafaxine (ODV). Η βενλαφαξίνη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της διαζεπάμης και του ενεργού μεταβολίτη της, της desmethyldiazepam. Η χορήγηση της βενλαφαξίνης δεν επηρέασε τα ψυχοκινητικά και ψυχομετρικά αποτελέσματα που επιφέρει η διαζεπάμη. Λίθιο Η φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της O-desmethylvenlafaxine (ODV) σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάζονται όταν συγχορηγείται λίθιο. Η βενλαφαξίνη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική εικόνα του λιθίου (βλέπε επίσης «Φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ»). Ινδιναβίρη Μια φαρμακοκινητική μελέτη με ινδιναβίρη έδειξε 28% μείωση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) και 36% μείωση της C max για την ινδιναβίρη. Η ινδιναβίρη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της O- desmethylvenlafaxine. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή. Αλοπεριδόλη Η βενλαφαξίνη χορηγούμενη σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης μείωσε την ολική κάθαρση της από στόματος δόσης της αλοπεριδόλης κατά 42% και επέφερε μια αύξηση στην επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) της αλοπεριδόλης κατά 70%. Επιπλέον, η C max της αλοπεριδόλης αυξήθηκε κατά 88% όταν χορηγήθηκε παράλληλα με βενλαφαξίνη, αλλά ο χρόνος ημιζωής (t ½ ) της αλοπεριδόλης δεν μεταβλήθηκε. Ο μηχανισμός που εξηγεί αυτά τα ευρήματα δεν είναι γνωστός. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περιπτώσεις συγχορήγησης βενλαφαξίνης και αλοπεριδόλης. Σιμετιδίνη Η σιμετιδίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση ανέστειλε τον μεταβολισμό πρώτης διόδου της βενλαφαξίνης αλλά δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στο σχηματισμό ή την απέκκριση της ODV, που εμφανίζεται σε πολύ μεγαλύτερες ποσότητες στη συστηματική κυκλοφορία. Ετσι δεν φαίνεται να είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δοσολογίας όταν το ARVIFAX χορηγείται παράλληλα με σιμετιδίνη. Στους περισσότερους ασθενείς αναμένεται μικρή μόνο αύξηση της συνολικής φαρμακολογικής δράσης της βενλαφαξίνης και της ODV. Όμως σε ηλικιωμένους, σε υπερτασικούς ή σε ασθενείς με δυσλειτουργία του ήπατος, η αλληλεπίδραση από τη συγχορήγηση της βενλαφαξίνης με σιμετιδίνη δεν είναι γνωστή και μπορεί να είναι εντονότερη, συνεπώς γι' αυτούς τους ασθενείς ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση. Αιθανόλη Η φαρμακοκινητική εικόνα της βενλαφαξίνης, ODV και της αιθανόλης δεν μεταβλήθηκαν όταν χορηγήθηκαν από κοινού αιθανόλη (0,5g/kg μία φορά ημερησίως) και βενλαφαξίνη σε υγιείς εθελοντές. Η χορήγηση βενλαφαξίνης σε σταθερό δοσολογικό σχήμα δεν ενίσχυσε τα ψυχοκινητικά και ψυχομετρικά αποτελέσματα που προκαλoύσε η αιθανόλη στα ίδια άτομα/πότες, όταν δεν 7

8 ελάμβαναν βενλαφαξίνη. ΙΙαρόλα αυτά, όπως με όλα τα φάρμακα που επενεργούν στο ΚΝΣ, συνιστάται να μη γίνεται κατανάλωση αλκοόλ από άτομα που βρίσκονται σε θεραπεία με βενλαφαξίνη. Ρισπεριδόνη Η βενλαφαξίνη προκάλεσε αύξηση της επιφάνειας κάτω απο την καμπύλη (AUC) της ρισπεριδόνης κατά 32% αλλά δεν προκάλεσε σημαντική μεταβολή στο φαρμακοκινητικό προφίλ της ολικής δραστικής ουσίας (ρισπεριδόνη και 9- hydroxyrisperidone). Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή. Ιμιπραμίνη Η βενλαφαξίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της Ιμιπραμίνης και της 2-OHimipramine. Όμως η AUC, C max, και C min της desipramine αυξήθηκαν περίπου κατά 35% παρουσία της βενλαφαξίνης. Οι AUCs της 2-OH-desipiramine αυξήθηκαν τουλάχιστον κατά 2,5 φορές με 37,5 mg βενλαφαξίνης χορηγούμενα κάθε 12 ώρες και 4,5 φορές με 75 mg χορηγούμενα κάθε 12 ώρες. Η ιμιπραμίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της ODV. Τα παραπάνω θα πρέπει να λαμβάνονται υπ όψιν σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία βενλαφαξίνης και ιμιπραμίνης. Η κλινική σημασία των αυξημένων επιπέδων της 2- OH-desipramine είναι άγνωστη. Φάρμακα που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η βενλαφαξίνη είναι σχετικά ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η φαρμακοκινητική όμως εικόνα της βενλαφαξίνης στα άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα έναν αναστολέα CYP2D6 δεν θα είναι σημαντικά διαφορετική συγκριτικά με την φαρμακοκινητική της εικόνα στα άτομα με φτωχό μεταβολισμό CYP2D6 (βλέπε ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ), συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Η βενλαφαξίνη δεν ανέστειλε τα CYP3A4, CYP1A2 και CYP2C9 in vitro. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε in vivo μελέτες με τις ακόλουθες ουσίες: αλπραζολάμη (υπόστρωμα του CYP3A4), καφεΐνη (υπόστρωμα του CYP1A2), τερφεναδίνη (υπόστρωμα του CYP3A4), καρβαμαζεπίνη (υπόστρωμα του CYP3A4), διαζεπάμη (υπόστρωμα του CYP3A4 και του CYP2C19) και CYP2C9. Καθώς δεν έχουν μελετηθεί οι αλληλεπιδράσεις κατά την παράλληλη λήψη αναστολέων και των δύο μεταβολικών οδών (CYP2D6 και CYP3A4) και βενλαφαξίνης, δεν συνιστάται τέτοια παράλληλη λήψη αναστολέων και των δυο μεταβολικών οδών. Φάρμακα που δεσμεύονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος Η βενλαφαξίνη και η ODV είναι δεσμευμένες κατά 27% και 30% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, και έτσι, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις εξαιτίας της δέσμευσης των πρωτεϊνών με τo ARVIFAX και τον κύριο ενεργό μεταβολίτη του. Άλλα στοιχεία αλληλεπιδράσεων Από την αναδρομική ανάλυση ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που λάμβαναν βενλαφαξίνη μαζί με αντιϋπερτασικούς ή υπογλυκαιμικούς παράγοντες σε κλινικές 8

9 μελέτες, δεν υπήρξαν ενδείξεις ασυμβατότητας μεταξύ της βενλαφαξίνης και αντιϋπερτασικών ή υπογλυκαιμικών παραγόντων. Δεν έχουν γίνει κλινικές έρευνες για την εκτίμηση του οφέλους από τη συνδυασμένη χρήση της βενλαφαξίνης με ένα άλλο αντικαταθλιπτικό. Δεν έχει εκτιμηθεί τo όφελος από τo συνδυασμό βενλαφαξίνης και θεραπείας ηλεκτροσόκ. Έχουν αναφερθεί υψηλά επίπεδα της κλοζαπίνης μετά τη χορήγηση βενλαφαξίνης, τα οποία προσωρινά συσχετίσθηκαν με τις ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων σπασμών. Βαρφαρίνη Μπορεί να ενισχυθεί η αντιπηκτική δράση μετά την προσθήκη βενλαφαξίνης στο θεραπευτικό σχήμα με βαρφαρίνη. Φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση Η σύγχροντη χορήγηση με αντιπηκτικά φάρμακα που επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων (π.χ. ΜΣΑΦ, ακετυλοσαλικυλικά, τικλοπιδίνη, διπυριδαμόλη) ή άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση αυξάνουν τον κίνδυνο εμφανίσεως αιμορραγιών. 4.6 Κύηση και γαλουχία Χρήση κατά την κύηση Σε μία μελέτη τερατογένεσης σε αρουραίους, χορηγήθηκε βενλαφαξίνη από στόματος σε δοσολογίες μέχρι 80 mg/kg/ημέρα (περίπου 11 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Στη δόση 80 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα χαρακτηριζόμενη από καθυστέρηση στην ανάπτυξη. Το γεγονός αυτό πιθανόν να σχετίζεται με τοξικότητα της μητέρας σε αυτό το επίπεδο δόσης. Δεν υπήρξε επίδραση από καμία δοσολογία στην επιβίωση του εμβρύου και τη μορφολογική του ανάπτυξη. Σε μια άλλη μελέτη τερατογένεσης, δόθηκαν σε κουνέλια ποσότητες βενλαφαξίνης που έφταναν τα 90 mg/kg/ημέρα (περίπου 12 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Οι ενδείξεις εμβρυοτοξικότητας, βάσει απορρόφησης και αποβολής του εμβρύου, αυξήθηκαν ελαφρά στη δοσολογία των 90 mg/kg/ημέρα. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να συσχετισθούν με τοξικότητα της μητέρας. Κανένα αποτέλεσμα τερατογένεσης σχετιζόμενο με τη βενλαφαξίνη δεν παρατηρήθηκε σε κανένα από τα δύο είδη και σε καμία δοσολογία. Η ασφάλεια χρήσης της βενλαφαξίνης στην ανθρώπινη κύηση δεν είναι τεκμηριωμένη. Δεν υπάρχουν αρκετές και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Η βενλαφαξίνη δεν πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση ή τη γαλουχία εκτός εάν κρίνεται απολύτως απαραίτητο. Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στις ασθενείς να ειδοποιήσουν το γιατρό τους όταν μείνουν έγκυες ή όταν προτίθενται να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Χρήση κατά τη γαλουχία Σε προκλινικές μελέτες βρέθηκε ότι η βενλαφαξίνη και η ODV περνούν στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν. Έχει αναφερθεί ότι η βενλαφαξίνη και η ODV απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των ενδεχομένων ανεπιθύμητων ενεργειών της βενλαφαξίνης σε μωρά που θηλάζουν, πρέπει να αποφασίζεται αν θα 9

10 σταματήσει ο θηλασμός, ή θα διακοπεί η βενλαφαξίνη, λαμβάνοντας υπόψη τη σπουδαιότητα της βενλαφαξίνης για τη μητέρα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Αν και έχει δειχθεί ότι η βενλαφαξίνη δεν επηρεάζει την ψυχοκινητική λειτουργία, αντίληψη ή την πολύπλοκη λειτουργία της συμπεριφοράς σε υγιείς εθελοντές, οποιοδήποτε φάρμακο μπορεί να βλάψει την κρίση, τη σκέψη ή την κινητική δεξιότητα. Γι αυτό οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι πριν οδηγήσουν επικίνδυνα μηχανήματα, συμπεριλαμβανομένων των αυτοκινήτων, θα πρέπει να είναι βέβαιοι ότι η φαρμακευτική αγωγή με βενλαφαξίνη δεν τους επηρεάζει αρνητικά. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η συχνότητα πολλών από τις συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες εξαρτάται από τη δόση. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες μειώνονται σε ένταση και συχνότητα με τη συνέχιση της θεραπείας. Τα περιστατικά ταξινομούνται στον κάτωθι πίνακα ανά σύστημα του οργανισμού και με φθίνουσα συχνότητα βάσει των παρακάτω κατηγοριών (συχνότητα κατά CIOMS): Συχνές: 1% Μη συχνές: 0,1% και <1% 0,01% και <0,1% Πολύ σπάνιες: <0,01% Σύστημα Σώμα ως Σύνολο Συχνές: Μη συχνές: Πολύ σπάνιες: Καρδιαγγειακό* Συχνές: Μη συχνές: Ανεπιθύμητες Ενέργειες Αίσθημα αδυναμίας / κόπωση, κοιλιακός πόνος, τυχαίος τραυματισμός, πόνος στην πλάτη, θωρακικό άλγος, ρίγη, πυρετός, συμπτώματα κρυολογήματος, πονοκέφαλος, λοίμωξη, πόνος στο λαιμό Αντίδραση φωτοευαισθησίας, οίδημα προσώπου, τραυματισμός από πρόθεση, δυσφορία, μονιλίαση, δυσκαμψία του αυχένα, υπερδοσολογία, πόνος στην πύελο, απόπειρα αυτοκτονίας, σύνδρομο στέρησης Σκωληκοειδίτιδα, δυσοσμία σώματος, καρκίνωμα, κυτταρίτιδα, δυσοσμία του στόματος, σκωληκοειδίτιδα Αναφυλαξία Υπέρταση, αγγειοδιαστολή (κυρίως εξάψεις), ημικρανία, αίσθημα παλμών Υπόταση, ορθοστατική υπόταση, συγκοπτική κρίση, ταχυκαρδία, στηθάγχη, αρρυθμία, εκτακτοσυστολές, περιφερική αγγειακή διαταραχή (κυρίως κρύα πόδια ή και κρύα χέρια), θρομβοφλεβίτιδα Αρτηρίτιδα, διδυμία, βραδυκαρδία, ημισκελικός αποκλεισμός, καρδιαγγειακή νόσος (περιλαμβάνει διαταραχή της μιτροειδούς βαλβίδας και διαταραχές της 10

11 Πολύ σπάνιες: Πεπτικό Συχνές: Μη συχνές: Απροσδιόριστης συχνότητας: Ενδοκρινικό Αίμα/ Λεμφικό Μη συχνές: Απροσδιόριστης συχνότητας: Μεταβολισμός/ Διατροφή Συχνές: Μη συχνές: κυκλοφορίας), εγκεφαλική ισχαιμία, νόσος των στεφανιαίων αγγείων, πρώτου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα μυοκαρδίου, κιρσώδεις φλέβες, φλεβική ανεπάρκεια Επιμήκυνση του διαστήματος QT, κοιλιακή μαρμαρυγή, κοιλιακή ταχυκαρδία (περιλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου) Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος, ανορεξία, δυσπεψία, ερυγές, μετεωρισμός, αύξηση της όρεξης Τριγμός των δοντιών, κολίτιδα, δυσφαγία, οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, γαστρεντερικό έλκος, ουλίτιδα, γλωσσίτιδα, αιμορροΐδες, μέλαινα κένωση, έλκος στόματος, στοματική μονιλίαση, αιμορραγία από το ορθό, στοματίτιδα, οίδημα γλώσσας Χειλίτιδα, χολοκυστίτιδα, χολολιθίαση, γαστρεντερική αιμορραγία, αιμορραγία των ούλων, αιματέμεση, ειλεΐτιδα, εντερική απόφραξη, σιελόρροια, ίκτερος, πρωκτίτιδα, μαλακές κενώσεις, αποχρωματισμός της γλώσσας Παγκρεατίτιδα, διάρροια Βρογχοκήλη, υπερθυρεοειδισμός, υποθυρεοειδισμός, όζος του θυρεοειδή, θυρεοειδίτιδα Εκχύμωση, αιμορραγία των βλεννογόνων, αναιμία, λευκοκυττάρωση, λευκοπενία, λεμφαδενοπάθεια, θρομβοκυτταραιμία Παρατεταμένος χρόνος ροής αίματος, θρομβοκυτοπενία, βασεοφιλία, κυάνωση, ηωσινοφιλία, λεμφοκυττάρωση Δυσκρασίες αίματος (περιλαμβάνονται ακκοκιοκυττάρωση, απλαστική αναιμία, ουδετεροπενία και πανκυτοπενία) Υπερχοληστεριναιμία (ιδιαίτερα με παρατεταμένη χορήγηση και πιθανόν με υψηλότερες δόσεις), απώλεια σωματικού βάρους, οίδημα Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, υπονατριαιμία, αύξηση βάρους, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης, υπεργλυκαιμία, υπερλιπιδαιμία, υποκαλιαιμία, αύξηση της SGOT, αύξηση της SGPT, δίψα Ηπατίτιδα, σύνδρομο απρόσφορης εκκρίσεως αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH), μη ανοχή στο αλκοόλ, χολερυθριναιμία, αύξηση της ουρίας, αύξηση της 11

12 Απροσδιόριστης συχνότητας: Μυοσκελετικό: Συχνές: Μη συχνές: Απροσδιόριστης συχνότητας: Νευρικό: Συχνές: Μη συχνές: Απροσδιόριστης συχνότητας: κρεατινίνης, αφυδάτωση, σακχαρώδης διαβήτης, γλυκοζουρία, ουρική αρθρίτιδα, αιμοχρωμάτωση, υπερασβεστιουρία, υπερκαλιαιμία, υπερφωσφαταιμία, υπερουριχαιμία, υπογλυκαιμία, υποφωσφαταιμία, υποπρωτεϊναιμία, ουραιμία Αύξηση προλακτίνης Αρθραλγία, μυαλγία Αρθρίτιδα, αρθροπάθεια, πόνος στα οστά, οστεόφυτα, θυλακίτιδα, κράμπες στα πόδια, μυασθένεια, τενοντοθυλακίτιδα Μυοπάθεια, οστεοπόρωση, οστεοσκλήρυνση, παθολογικό κάταγμα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, ρήξη τένοντα Ραβδομυόλυση Παράδοξα όνειρα, ελάττωση της libido, ζάλη, ξηροστομία, αυξημένος μυϊκός τόνος, υπερτονία, αϋπνία, νευρικότητα, παραισθησία, καταστολή / υπνηλία, τρόμος, ανησυχία, αμνησία, άγχος, σύγχυση, κατάθλιψη, συναισθηματική αστάθεια, υπαισθησία, τρισμός, ίλιγγος Απάθεια, παραισθήσεις, μυοκλονία, διαταραχή της ομιλίας, αταξία, περιστοματική παραισθησία, ευφορία, εχθρικότητα, υπεραισθησία, υπερκινησία, υποτονία, έλλειψη συντονισμού των κινήσεων, μανιακή αντίδραση, νευραλγία, νευροπάθεια, παρανοϊκή αντίδραση, ψύχωση, εμβροντησία, νευρική σύσπαση του προσώπου Σπασμοί, μανιακό επεισόδιο, κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS), σεροτονινεργικό σύνδρομο, διαταραχή του βαδίσματος, ακαθησία, ακινησία, κατάχρηση αλκοόλ, αφασία, βραδυκινησία, στοματο-γλωσσικό σύνδρομο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ψευδαισθήσεις, άνοια, δυστονία, παράλυση του προσωπικού νεύρου, σύνδρομο Guillain Barre, υποκινησία, αύξηση της libido, απώλεια συνείδησης, νευρίτιδα, νυσταγμός, ψυχωτική κατάθλιψη, μείωση των αντανακλαστικών, αύξηση των αντανακλαστικών, ιδεασμός αυτοκαταστροφής, ραιβόκρανο Διέγερση, παραλήρημα, εξωπυραμιδικές αντιδράσεις (περιλαμβανομένων δυστονίας και δυσκινησίας), όψιμη δυσκινησία, εγκεφαλική αιμορραγία. Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά: περιστατικά αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενλαφαξίνη ή λίγο μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). 12

13 Αναπνευστικό: Συχνές: Μη συχνές: Απροσδιόριστης συχνότητας: Δέρμα και τα εξαρτήματά του: Συχνές: Μη συχνές: Πολύ σπάνιες: Απροσδιόριστης συχνότητας: Αισθητηριακό: Συχνές: Μη συχνές: Απροσδιόριστης συχνότητας: Ουροποιογεννητικό: Συχνές: Χασμουρητό, βρογχίτιδα, αύξηση του βήχα, δύσπνοια, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, παραρινοκολπίτιδα Άσθμα, πνευμονική συμφόρηση, ρινορραγία, υπεραερισμός, λαρυγγισμός, λαρυγγίτιδα, πνευμονία, μεταβολή της φωνής Ατελεκτασία, αιμόπτυση, λόξυγγας, υποαερισμός, υποξία, πλευρίτιδα, πνευμονική εμβολή, νυκτερινή άπνοια, αύξηση των πτυέλων Πνευμονική ηωσινοφιλία Αυξημένη εφίδρωση (περιλαμβανομένων των νυκτερινών εφιδρώσεων) Εξάνθημα, αλωπεκία, ακμή, εύθραυστα νύχια, δερματίτιδα εξ επαφής, ξηροδερμία, έκζεμα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ψωρίαση, υπερτροφία δέρματος, κνίδωση Οζώδες ερύθημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, λειχηνοειδής δερματίτιδα, αποχρωματισμός των μαλλιών, δοθιήνωση, δασυτριχισμός, λευκόδερμα, φλυκταινώδες εξάνθημα, σμηγματόρροια, ατροφία δέρματος, αποχρωματισμός του δέρματος, φυσαλιδοφλυκταινώδες εξάνθημα Πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens Johnson Κνησμός Διαταραχή στην προσαρμογή, μυδρίαση, διαταραχές όρασης, διαταραχή του συντονισμού Διαταραχές γεύσης, καταρράκτης, επιπεφυκίτιδα, αλλοίωση του κερατοειδή, διπλωπία, ξηροφθαλμία, οφθαλμικός πόνος, υπερακουσία, μέση ωτίτιδα, παροσμία, φωτοφοβία, απώλεια της γεύσης, διαταραχή του οπτικού πεδίου Βλεφαρίτιδα, χρωματοψία, οίδημα του επιπεφυκότα, καταστολή των αντανακλαστικών της κόρης του οφθαλμού, εξώφθαλμος, κώφωση, γλαύκωμα, κερατίτιδα, λαβυρινθίτιδα, μύση, οίδημα της οπτικής θηλής, έξω ωτίτιδα, αιμορραγία του αμφιβληστροειδή, σκληρίτιδα, υπόσφαγμα, ραγοειδίτιδα, διαταραχή του υαλοειδούς Εμβοές, θάμβος όρασης Διαταραχές εκσπερμάτισης / οργασμού (άνδρες), ανοργασμία, διαταραχή της στύσης, διαταραχή της 13

14 Μη συχνές: ούρησης (κυρίως διστακτικότητα), δυσμηνόρροια, δυσουρία, ανικανότητα, μητρορραγία, διαταραχή του προστάτη (συμπεριλαμβανομένης προστατίτιδας και υπερτροφίας προστάτη), συχνουρία, κολπίτιδα Ανώμαλος οργασμός (γυναίκες), μηνορραγία, κατακράτηση ούρων, λευκωματουρία, αμηνόρροια, πόνος στην κύστη, πόνος στους μαστούς, κυστίτιδα, αιματουρία, λευκόρροια, νυκτερινή ενούρηση, πολυουρία, πυουρία, ακράτεια ούρων, συχνουρία, κολπική αιμορραγία Αποβολή, ανουρία, τάση των μαστών, διόγκωση των μαστών, ασβέστιο κρυσταλλουρία, τραχηλίτιδα, γαλακτόρροια, ινοκυστικοί μαστοί, γυναικομαστία, υπομηνόρροια, πέτρες στους νεφρούς, μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πόνος στους νεφρούς, μαστίτιδα, εμμηνόπαυση, ωοθηκική κύστη, παρατεταμένη στύση, ορχίτιδα, πυελονεφρίτιδα, σαλπιγγίτιδα, ουρολιθίαση, αιμορραγία από τη μήτρα, σπασμός της μήτρας *Η θεραπεία με βενλαφαξίνη συσχετίστηκε με αυξήση αρτηριακής πίεσης σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών μελετών πριν την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Παρατηρήθηκαν μέσες αυξήσεις της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση κατά περίπου 2 mm Hg σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βενλαφαξίνη σε μελέτες πριν την κυκλοφορία στην αγορά σε σύγκριση με λίγο μεγαλύτερες αυξήσεις (περίπου 3,5 mm Hg) σε ασθενείς που έπαιρναν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και με τη μείωση κατά περίπου 2 mm Hg σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Από τους ασθενείς που έλαβαν βενλαφαξίνη σε όλες τις κλινικές μελέτες, το 1,7% κρίθηκε ότι παρουσίασε σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με το 0,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε μελέτες με βενλαφαξίνη, οι αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν δοσοεξαρτώμενες. Γενικά, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 200 mg/ημέρα παρουσίασαν μη σημαντικές αυξήσεις, ενώ σε μια βραχείας διάρκειας μελέτη με κυμαινόμενη δοσολογία, η μέγιστη δόση ( mg/ημέρα) συσχετίστηκε με μέσες αυξήσεις της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση κατά 4 mm Hg την εβδομάδα 4 και κατά 7 mm Hg την εβδομάδα 6. Η ύπαρξη υπέρτασης υπό θεραπεία ή αυξημένης πίεσης αίματος κατά την έναρξη της θεραπείας δεν φαίνεται να αποτελεί προδιάθεση για περαιτέρω αυξήσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με venlafaxine. Για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν βενλαφαξίνη συνιστάται η τακτική παρακολούθηση της πίεσης του αίματος. Η βενλαφαξίνη δεν έχει αξιολογηθεί ή χρησιμοποιηθεί σε επαρκή έκταση σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου ή ασταθή καρδιακή πάθηση. Οι ασθενείς με τέτοια διάγνωση αποκλείστηκαν συστηματικά από οποιαδήποτε κλινική μελέτη κατά τις κλινικές δοκιμές του προϊόντος. Στο σύνολο των κλινικών μελετών πριν την κυκλοφορία του προϊόντος, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικά ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα σε ποσοστό 0,8% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη, σε σύγκριση με ποσοστό 0,5% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στα διαστήματα PR, QRS ή QTc σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών πριν την κυκλοφορία του προϊόντος. Ο μέσος καρδιακός ρυθμός αυξήθηκε περίπου κατά 4 παλμούς/λεπτό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενλαφαξίνη. 14

15 Κλινικά σημαντική αύξηση ή απώλεια βάρους παρατηρήθηκε σε λιγότερους από 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βενλαφαξίνη κατά τη διάρκεια των μελετών πριν την κυκλοφορία. Απότομη διακοπή, ή μείωση της δοσολογίας, έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την εμφάνιση νέων συμπτωμάτων, η συχνότητα των οποίων αυξάνεται με τα αυξημένα επίπεδα δόσης και τη μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας. Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν άγχος, διέγερση, ανησυχία, σύγχυση, διάρροια, ζάλη, ξηροστομία, αίσθημα κόπωσης, πονοκέφαλο, υπομανία, αϋπνία ή άλλες διαταραχές του ύπνου, υπνηλία, ανορεξία, ναυτία, νευρικότητα, παραισθησία, εμβοές, εφίδρωση, σπασμούς, ίλιγγο, και έμετο. Όταν αυτά τα συμπτώματα συνέβησαν ήταν συνήθως μικρής διάρκειας αλλά σε μερικούς ασθενείς συνεχίζονταν για αρκετές εβδομάδες. Στην πλειοψηφία τους τα συμπτώματα εκ διακοπής είναι ήπια και αντιμετωπίζονται χωρίς θεραπεία. Είναι γνωστό ότι εμφανίζονται συμπτώματα από την απότομη διακοπή γενικά των αντικαταθλιπτικών και γι' αυτό συνιστάται η βαθμιαία μείωση της δοσολογίας του ARVIFAX και η παρακολούθηση του ασθενή. Η περίοδος που χρειάζεται για τη μείωση της δοσολογίας εξαρτάται από τη δόση, τη διάρκεια της θεραπείας και την ιδιοσυγκρασία του ασθενή (βλ. και 4.4). 4.9 Υπερδοσολογία Σε τοξικολογικές μελέτες σε ζώα οι τιμές LD 50 της από του στόματος λαμβανόμενης βενλαφαξίνης ισοδυναμούν με φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο. Υπήρξαν 14 αναφορές οξείας υπερδοσολογίας σε κλινικές μελέτες με βενλαφαξίνη που λαμβανόταν μόνο ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα ή και αλκοόλη. Η πλειονότητα των αναφορών αφορούσε λήψεις στις οποίες η συνολική δόση της βενλαφαξίνης υπολογίσθηκε ότι ήταν αρκετές φορές υψηλότερη της συνήθους θεραπευτικής δόσης. Οι 3 ασθενείς, που πήραν τις μεγαλύτερες δόσεις, υπολογίστηκε ότι είχαν λάβει περίπου 6,75, 2,75 και 2,5 g. Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν χωρίς επακόλουθα. Οι περισσότεροι ασθενείς δεν ανέφεραν συμπτώματα. Στους υπόλοιπους ασθενείς, η υπνηλία ήταν το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα που αναφέρθηκε. Στον ασθενή που έλαβε 2,75 g βενλαφαξίνης εκδηλώθηκαν 2 γενικευμένοι σπασμοί και επιμήκυνση του QTc στα 500 msec, σε σύγκριση με τα 405 msec πριν την υπερδοσολογία. Ακολούθησε κώμα και δημιουργήθηκε ανάγκη καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης. Ήπια φλεβοκομβική ταχυκαρδία αναφέρθηκε σε 2 από τους υπόλοιπους ασθενείς. Σύμφωνα με την αποκτηθείσα εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπερδοσολογία βενλαφαξίνης αναφέρθηκε κυρίως σε συνδυασμένη χορήγηση με άλλα φάρμακα ή/και αλκοόλ. Αναφέρθηκαν αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (π.χ. επιμήκυνση του διαστήματος QT, ημισκελικό αποκλεισμό, επιμήκυνση του QRS), φλεβοκομβική και κοιλιακή ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, υπόταση, ίλιγγος, μεταβολή της διανοητικής κατάστασης (κυμαινόμενη από υπνηλία μέχρι κώμα), σπασμοί και θάνατοι. Αντιμετώπιση της Υπερδοσολογίας Συνιστώνται γενικά υποστηρικτικά και συμπτωματικά μέτρα. Πρέπει να παρακολουθούνται ο καρδιακός ρυθμός και τα ζωτικά σημεία. Να εξασφαλίζεται μια ικανοποιητική οδός αερισμού, οξυγόνωση και τεχνητή αναπνοή. Δεν συνιστάται η 15

16 πρόκληση εμέτου όταν υφίσταται κίνδυνος εισρρόφησης. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πλύσης στομάχου, εάν μπορεί να γίνει σύντομα μετά τη λήψη του φαρμάκου ή σε συμπτωματικούς ασθενείς. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να περιορίσει την απορρόφηση του φαρμάκου. Δεν είναι γνωστά ειδικά αντίδοτα για τη βενλαφαξίνη. Δεν είναι πιθανό να υπάρξει όφελος από πρόκληση διούρησης, αιμοκάθαρση, αιμοδιήθηση και αφαιμαξομετάγγιση. Τηλ. Κέντρου Δηλητηριάσεων Αθήνας: ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: N06AX16 Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντικαταθλιπτικό Η βενλαφαξίνη είναι αντικαταθλιπτικό χωρίς χημική συγγένεια με τις τρικυκλικές, τετρακυκλικές ή άλλες διαθέσιμες αντικαταθλιπτικές ουσίες. 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Ο μηχανισμός αντικαταθλιπτικής δράσης του βενλαφαξίνης πιστεύεται ότι συνδέεται με την ενίσχυση της νευροδιαβιβαστικής δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η βενλαφαξίνη και ο βασικός μεταβολίτης της, ODV, είναι ισχυροί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης Η βενλαφαξίνη αναστέλλει επίσης ασθενώς την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να μειώσουν τη διεγερσιμότητα των β-αδρενεργικών υποδοχέων μόνο μετά από χρόνια χορήγηση. Αντίθετα, η βενλαφαξίνη και ODV μειώνουν τη β-αδρενεργική διεγερσιμότητα τόσο με την εφάπαξ όσο και μετά από χρόνια χορήγηση. Το γεγονός αυτό δείχνει μια πιο γρήγορη έναρξη δράσης για τη βενλαφαξίνη. Η βενλαφαξίνη και η ODV φαίνεται να είναι ισοδύναμες ως προς τη συνολική δράση στην επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών. Η βενλαφαξίνη in vitro δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους μουσκαρινικούς, Η 1 - ισταμινεργικούς ή α 1 - αδρενεργικούς υποδοχείς του εγκεφάλου του αρουραίου. Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει τη δράση της μονοαμινοξειδάσεις ΜΑΟ. Μελέτες in vitro αποκάλυψαν ότι η βενλαφαξίνη δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους υποδοχείς οπίου, βενζοδιαζεπίνης, φαινυλκικλιδίνης (PCP) ή με τους υποδοχείς του N-μεθυλ-d-ασπαρτικού οξέος (NMDA). Η βενλαφαξίνη επίσης δεν προκαλεί απελευθέρωση νοραδρεναλίνης στον εγκέφαλο. Δεν έχει σημαντική διεγερτική δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα των τρωκτικών. Σε μελέτες διαφοροποίησης φαρμάκων με πρωτεύοντα θηλαστικά, η βενλαφαξίνη δεν επέδειξε σημαντική συσχέτιση με κατάχρηση διεγερτικού ή κατασταλτικού τύπου. Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης τεκμηριώθηκε με πέντε, τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μικρής διάρκειας μελέτες. Τέσσερις από αυτές τις πέντε μελέτες ήταν διάρκειας 6 εβδομάδων σε εξωνοσοκομειακούς ασθενείς, οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια DSM-III και DSM- III-R για μείζονα κατάθλιψη. Από αυτές τις τέσσερις μελέτες, οι δύο αξιολόγησαν τη ρύθμιση της δόσης βενλαφαξίνης σε δοσολογία που κυμαινόταν από 75 έως 200 mg 16

17 ημερησίως, ή 75 έως 225 mg ημερησίως. Μία από τις τέσσερις μελέτες, αξιολόγησε τη βενλαφαξίνη σε καθορισμένες δόσεις των 75, 150 έως 225 και 300 έως 375 mg ημερησίως. Η τέταρτη μελέτη αξιολόγησε τη βενλαφαξίνη σε καθορισμένες δόσεις των 25, 50 έως 75 και 150 έως 200 mg ημερησίως. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δείχνουν ότι η βενλαφαξίνη σε δόσεις που κυμαινόνταν από 75 έως 225 mg ημερησίως, ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου και από αυτά υποδεικνύεται ότι υπάρχει δοσοεξαρτώμενη σχέση έως τα 225 mg ημερησίως. Μια από τις πέντε μελέτες ήταν τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, τεσσάρων εβδομάδων σε ενδονοσοκομειακούς ασθενείς οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια DSM-III-R για μείζονα κατάθλιψη με μελαγχολία. Η δοσολογία βενλαφαξίνης αυξήθηκε γρήγορα έως τα 375 mg ημερησίως. Μια μέση δόση περίπου 350 mg ημερησίως ήταν αποτελεσματική σε ασθενείς με βαριάς μορφής κατάθλιψη. Μία μελέτη με καταθλιπτικούς εξωνοσοκομειακούς ασθενείς οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί στη βενλαφαξίνη (δισκία) κατά τη διάρκεια αρχικής φάσης ανοιχτής (open label) θεραπείας διάρκειας 6 μηνών και τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία συντήρησης με βενλαφαξίνη ή εικονικό φάρμακο για 12 μήνες, επέδειξε ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό υποτροπών για τους ασθενείς που ελάμβαναν βενλαφαξίνη συγκριτικά με αυτούς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Τουλάχιστον το 92% μίας απλής δόσης βενλαφαξίνης απορροφάται, υποδεικνύοντας σχεδόν πλήρη απορρόφηση της βενλαφαξίνης. Ο προ συστηματικός μεταβολισμός της βενλαφαξίνης (μέσω του οποίου σχηματίζεται κυρίως ο δραστικός μεταβολίτης ODV) ελαττώνει την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βενλαφαξίνης στο 40% με 45%. Σε μελέτες εφάπαξ δόσης 25 έως 150mg δισκίων βενλαφαξίνης, ο μέσος όρος των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα C max κυμαίνεται από 37 έως 163 ng/ml αντιστοίχως και επιτυγχάνεται εντός 2,1 έως 2,4 ωρών (t max ). Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της ODV στο πλάσμα κυμαίνεται από 61 έως 325 ng/ml περίπου και επιτυγχάνεται μετά περίπου 3 ώρες. Μετά τη χορήγηση απλών δισκίων βενλαφαξίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις βενλαφαξίνης και ODV στο πλάσμα παρουσιάζονται σε 2 και 3 ώρες αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, η μέγιστη συγκέντρωση της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα επιτυγχάνονται στις 5,5 και 9,0 ώρες αντίστοιχα. Τα δισκία ARVIFAX XR και τα δισκία ARVIFAX σχετίζονται με παρόμοια έκταση απορρόφησης. Κατανομή Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται για τη βενλαφαξίνη και την ODV εντός 3 ημερών από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων δισκίων από το στόμα. Η βενλαφαξίνη και η ODV παρουσιάζουν γραμμική φαρμακοκινητική στο δοσολογικό εύρος των mg/ημέρα όταν χορηγούνται κάθε 8 ώρες. Η κάθαρση του πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση (μέση ± SD) για τη βενλαφαξίνη και την ODV είναι 1,3 ± 0,6 και 0,4 ± 0,2 L/h/kg αντίστοιχα. Ο φαινομενικός χρόνος ημιζωής είναι 5 ± 2 και 11 ± 2 ώρες αντίστοιχα και ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 7,5 ± 3,7 και 5,7 ± 1,8 L/kg αντίστοιχα. 17

18 Ο βαθμός σύνδεσης της βενλαφαξίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι 27% ± 2% στις συγκεντρώσεις που κυμαίνονται μεταξύ 2,5 έως 2215 ng/ml. Ο βαθμός σύνδεσης της ODV με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι 30% ± 12% σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται μεταξύ ng/ml. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που συνδέονται με τις πρωτεΐνες κατά την παράλληλη χορήγηση βενλαφαξίνης δεν αναμένονται. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση για τη βενλαφαξίνη, είναι 4,4 ± 1,9 L/kg. Μεταβολισμός Η βενλαφαξίνη υφίσταται εκτεταμένο προ συστηματικό μεταβολισμό στο ήπαρ. Ο κύριος μεταβόλιτης της βενλαφαξίνης είναι η ODV, μεταβολίζεται όμως και σε N desmethylvenlafaxine, N,O didesmethylvenlafaxine και άλλους δευτερεύοντες μεταβολίτες. Σε μελέτες in vitro φαίνεται ότι ο σχηματισμός της ODV καταλύεται από το CYP2D6 και ότι ο σχηματισμός της N- desmethylvenlafaxine καταλύεται από το CYP3A3/4. Τα αποτελέσματα των in vitro μελετών έχουν επιβεβαιωθεί σε μια κλινική μελέτη που περιελάμβανε άτομα που είχαν έλλειψη CYP2D6 καθώς και άτομα με έντονη μεταβολική ικανότητα. Παρά τις μεταβολικές διαφορές μεταξύ των ατόμων με μειωμένη και έντονη μεταβολική ικανότητα, η ολική έκθεση στο άθροισμα των 2 δραστικών συστατικών (βενλαφαξίνη και ODV) ήταν παρόμοια και για τις δύο μεταβολικές ομάδες. Συνεπώς τα άτομα τόσο με μειωμένη όσο και με έντονη μεταβολική ικανότητα ως προς το CYP2D6 μπορούν να αντιμετωπίζονται με το ίδιο σχήμα ARVIFAX. Απέκκριση Περίπου 87% μιας δόσης βενλαφαξίνης εμφανίζεται στα ούρα σε 48 ώρες μετά τη χορήγηση μιας ραδιοσημασμένης δόσης ως αμετάβλητη βενλαφαξίνη (5%), μη συζευγμένη ODV (29%), συζευγμένη ODV (26%), ή με τη μορφή άλλου αδρανή μεταβολίτη μικρής σημασίας (27%). Το 92% της ραδιοεπισημασμένης δόσης αποβάλλεται εντός 72 ωρών. Συνεπώς η νεφρική απέκκριση της βενλαφαξίνης και των μεταβολιτών της είναι η κύρια οδός απέκκρισης. Αλληλεπίδραση με το φαγητό Η χορήγηση του ARVIFAX με την τροφή δεν έχει σημαντική επίδραση στην απορρόφηση της βενλαφαξίνης ή στο σχηματισμό της ODV. Μελέτες σε σχέση με την ηλικία και το φύλο Η ηλικία και το φύλο του ασθενή δεν επηρεάζουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης. Παρατηρήθηκε μείωση της τάξεως του 20% στην κάθαρση της ODV σε ασθενείς άνω των 60 ετών. Αυτό πιθανόν να προκλήθηκε από την ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας που επέρχεται συνήθως με την ηλικία. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της βενλαφαξίνης ή της ODV κατά τη διάρκεια χρόνιας χορήγησης σε υγιείς εθελοντές. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση 404 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δισκία βενλαφαξίνης σε 2 μελέτες, τόσο σε δύο δόσεις/24h όσο και σε τρεις δόσεις/24h, έδειξε ότι τα δοσολογικά ομαλοποιημένα χαμηλότερα επίπεδα (trough) της βενλαφαξίνης ή της ODV στο πλάσμα ήταν όμοια ανεξάρτητα από την ηλικία ή το φύλο. Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια 18

19 Σε μερικούς ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος, η φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της ODV μεταβλήθηκαν σημαντικά μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης βενλαφαξίνης. Η ελάττωση του μεταβολισμού της βενλαφαξίνης και της αποβολής της ODV είχαν ως αποτέλεσμα μεγαλύτερες συγκεντρώσεις βενλαφαξίνης και ODV στο πλάσμα. Ο χρόνος ημιζωής της βενλαφαξίνης επιμηκύνθηκε κατά 30% και η απέκκριση μειώθηκε κατά 50% σε κιρρωτικούς ασθενείς σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ο χρόνος ημιζωής της ODV επιμηκύνθηκε κατά 60% και η απέκκριση μειώθηκε κατά 30% σε κιρρωτικούς ασθενείς σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σημειώθηκε μεγάλο ποσοστό μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών. Απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς αυτούς. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή βλάβη της νεφρικής λειτουργίας, η ολική κάθαρση της βενλαφαξίνης και της ODV μειώθηκε και η ημιπερίοδος ζωής (t ½ ) επιμηκύνθηκε. Η μείωση της ολικής κάθαρσης ήταν πιο έντονη σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min. Ο χρόνος απέκκρισης επιμηκύνθηκε κατά 50% και η απέκκριση μειώθηκε περίπου 24% σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (GFR=10-70 ml/min). Σε ασθενείς που υφίστανται αιμοδιάλυση ο χρόνος ημιζωής επιμηκύνθηκε κατά 180% και η απέκκριση μειώθηκε κατά 57% σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ο χρόνος ημιζωής της ODV επιμηκύνθηκε κατά 40% ενώ η απέκκριση παρέμεινε αναλλοίωτη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (GFR=10-70 ml/min). Σε ασθενείς που υφίστανται αιμοκάθαρση ο χρόνος ημιζωής επιμηκύνθηκε κατά 142% και η απέκκριση μειώθηκε κατά 56% σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σημειώθηκε μεγάλο ποσοστό μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών. Απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς αυτούς. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Η LD 50 της λαμβανόμενης από το στόμα βενλαφαξίνης στα ποντίκια ήταν 405 mg/kg, 336 mg/kg στα θηλυκά ποντίκια και 673 mg/kg στα αρσενικά. Αυτές οι τιμές ισοδυναμούν με φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο. Καρκινογένεση Μελέτες σε ποντίκια και αρουραίους δεν έδωσαν ενδείξεις καρκινογένεσης. Η βενλαφαξίνη χορηγήθηκε με τεχνητή σίτιση από του στόματος σε ποντικούς για 18 μήνες σε δόσεις έως 120 mg/kg ημερησίως, το οποίο ήταν 1,7 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση ως προς mg/m². Η βενλαφαξίνη χορηγήθηκε επίσης σε αρουραίους από του στόματος για 24 μήνες σε δόσεις έως 120 mg/kg ημερησίως. Σε αρουραίους οι οποίοι ελάμβαναν τη δόση 120 mg/kg οι συγκεντρώσεις βενλαφαξίνης στο πλάσμα κατά τη νεκροψία ήταν ίδιες (στους αρσενικούς αρουραίους) και εξαπλάσιες (στους θηλυκούς αρουραίους) των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των ασθενών οι οποίοι ελάμβαναν τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση. Τα επίπεδα της ODV στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα στους αρουραίους από ότι στους ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν τη μέγιστη συνιστώμενη δόση. Οι όγκοι δεν αυξήθηκαν κατά τη θεραπεία με βενλαφαξίνη στα ποντίκια ή στους αρουραίους. Μεταλλαξιογένεση 19

20 Η βενλαφαξίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε ένα ευρύ φάσμα in vitro και in vivo δοκιμών. Η βενλαφαξίνη και η ODV δεν παρουσίασαν μεταλλαξιογόνο δράση στην ανάλυση αντίστροφης μετάλλαξης Ames σε βακτήρια Salmonella ή στη δοκιμασία γονιδιακής μετάλλαξης θηλαστικών κυττάρων ωοθήκης/hgprt κινέζικου χάμστερ. Η βενλαφαξίνη επίσης δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο δράση ή θραύση χρωμοσωμάτων στην in vitro ανάλυση μετατροπής κυττάρων ποντικών BALB/c-3T3, στη μελέτη ανταλλαγής χρωμοσωμικού υλικού μεταξύ αδελφών χρωματίδων σε καλλιέργειες κυττάρων ωοθήκης κινέζικων χάμστερ, ή στην in vivo ανάλυση χρωμοσωμικής ανωμαλίας στον μυελό των οστών των αρουραίων. Η ODV δεν προκάλεσε θραύση χρωμοσωμάτων στην in vitro ανάλυση χρωμοσωμικής ανωμαλίας κυττάρων ωοθήκης σε Κινέζικα χάμστερ, αλλά προκάλεσε θραύση χρωμοσωμάτων στη in vivo ανάλυση χρωμοσωμικής ανωμαλίας στον μυελό των οστών των αρουραίων. Επίδραση επί της γονιμότητας Μελέτες αναπαραγωγής και γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους δεν έδειξαν επιδράσεις στην γονιμότητα σε δόσεις από του στόματος έως διπλάσιες της μέγιστης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης σε mg/m². Μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκε σε μια μελέτη κατά την οποία τόσο θηλυκοί όσο και αρσενικοί αρουραίοι εξετέθησαν στον κύριο μεταβολίτη της βενλαφαξίνη (ODV). Η έκθεση αυτή ήταν περίπου 2 έως 3 φορές μεγαλύτερη της ανθρώπινης δόσης των 225 mg ανά ημέρα. Η συσχέτιση αυτού του ευρήματος με τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. 6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Λακτόζη μονοϋδρική, Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο, Ποβιδόνη, Μαγνήσιο στεατικό, Σιδήρου οξείδιο (κίτρινο) Ε172, Σιδήρου οξείδιο (καστανό) Ε Ασυμβατότητες Καμία γνωστή. 6.3 Διάρκεια ζωής 36 μήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Blister strips τύπου ACLAR-coated-PVC/ Αluminium foil που περιέχουν 14 ή 28 δισκία συσκευάζονται μαζί με την έντυπη οδηγία χρήσης σε χάρτινο κουτί. 20