Νευρομυϊκή Σύναψη Σκελετικός μυς - Μυϊκή Συστολή. Ε. Παρασκευά Αναπλ. Καθηγήτρια Κυτταρικής Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής, Παν.

Transcript

1 Νευρομυϊκή Σύναψη Σκελετικός μυς - Μυϊκή Συστολή Ε. Παρασκευά Αναπλ. Καθηγήτρια Κυτταρικής Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής, Παν. Θεσσαλίας 1

2 Περιεχόμενα Νευρομυϊκή σύναψη Δομή σκελετικών μυών Μοριακή βάση της συστολής των σκελετικών μυών Μηχανική συστολής απλής ίνας Ενεργειακός μεταβολισμός σκελετικού μυός Τύποι σκελετικών μυϊκών ινών Συστολή ολόκληρου μυός 2

3 Νευρομυϊκή σύναψη Γραμμωτοί μύες Mη γραμμωτός μύς Νεύρωση από Εκούσιος μύς Σωματικό Νευρικό Σύστημα Ακούσιος μύς Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα 3

4 Η εντολή για σύσπαση φτάνει στους μυς με τους κινητικούς νευρώνες Κινητικοί ή σωματικοί απαγωγοί νευρώνες Κυτταρικά σώματα στο εγκεφαλικό στέλεχος στη σπονδυλική στήλη Εμμύελοι άξονες, μεγάλη διάμετρος Μετάδοση δυναμικών με υψηλή ταχύτητα 4

5 Κινητικός νευρώνας & σκελετικές μυϊκές ίνες Τελικά κομβία Οι άξονες των κινητικών νευρώνων διακλαδίζονται κοντά στο μυ Οι τελικές νευρικές απολήξεις διακλαδίζονται σε λεπτούς κλάδους & καταλήγουν στα τελικά κομβία Κάθε διακλάδωση σχηματίζει μία απλή σύναψη με μία μυϊκή ίνα Κάθε μυϊκή ίνα ελέγχεται από ένα μόνο κινητικό νευρώνα 5

6 Νευρομυϊκή σύναψη Σύναψη ενός τερματικού άξονα με μια τελική κινητική πλάκα Τελική κινητική πλάκα: επιφάνεια της κυτταροπλασματικής μεμβράνης της μυϊκής ίνας που βρίσκεται κάτω από τη νευρική απόληξη της κινητικής νευρικής ίνας h[p://philschatz.com/anatomy-book/contents/m46476.html 6

7 Νευρομυϊκή σύναψη Νευροδιαβιβαστής: Ακετυλοχολίνη Ach Υποδοχείς Ach στην τελική κινητική πλάκα: Νικοτινικοί 7

8 Η αλληλουχία των γεγονότων στη νευρομυϊκή σύναψη 8

9 Απελευθέρωση & απομάκρυνση της ακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη Πηγή: h(ps:// Η χολινεστεράση διασπά την ακετυλοχολίνη και τερματίζει την ηλεκτρική διέγερση των μυϊκών κυττάρων 9

10 Δυναμικό τελικής κινητικής πλάκας (ΕΡΡ) ΕΡΡ: εκπόλωση μετασυναπτικής μεμβράνης λόγω δέσμευσης ACh σε νικοτινικούς υποδοχείς Όλα τα δυναμικά της ΝΜΣ είναι διεγερτικά ΕΡΡ >> EPSP Συνήθως το ΕΡΡ παράγει δυναμικό ενεργείας στη μυϊκή ίνα 10

11 Μiniature end-plate poten als (MEPP) Τα MEPP είναι πολλαπλάσια του 0.5 mv και αντιπροσωπεύουν εκπόλωση της μεμβράνης του μυϊκού κυττάρου λόγω απελευθέρωσης ακετυλοχολίνης (κυστίδια) σε συνθήκες ηρεμίας 11

12 Δημιουργία δυναμικού ενεργείας στη μυϊκή ίνα Δημιουργία ΕΡΡ Εκπόλωση σαρκειλήματος Δημιουργία ΑΡ NMJ h[ps:// Επαναπόλωση σαρκειλήματος 12

13 Φάρμακα και ασθένειες που επηρεάζουν τη νευρομυϊκή σύναψη v Μαζική απελευθέρωση ACh v Αναστολή απελευθέρωσης Ach v Αναστολή δράσης Ach v Αναστολή αδρανοποίησης Ach 13

14 Το δηλητήριο της αράχνης «μαύρη χήρα» προκαλεί μαζική απελευθέρωση ACh Α- latrotoxin Μαζική απελευθέρωση ACh Στη νευρομυϊκή σύναψη Παρατεταμένη εκπόλωση Τασεοεξαρτώμενοι δίαυλοι Na ανενεργοί (κλειστοί & μη ενεργοποιήσιμοι) Αδυναμία δημιουργίας ΔΕ Παράλυση του διαφράγματος Ασφυξία 14

15 Η αλλαντοτοξίνη αναστέλλει την απλευθέρωση ACh Αλλαντίαση: Τροφική δηλητηρίαση σπάνια σοβαρή παραλυτική νόσος Clostridium botulinum Νευροτοξίνη (Bo linum toxin): αναστέλλει την απελευθέρωση Ach Παράλυση αναπνευστικών μυών Ασφυξία 15

16 Η αλλαντοτοξίνη σε θεραπευτικά σχήματα Botox Χρήση στη θεραπεία δυστονιών Υπερβολική διέγερση κινητικών νευρώνων Παρατεταμένες αυτόματες συσπάσεις μυών Ένεση στον υπερδραστήριο μυ προκαλεί μερική αντιστρεπτή παράλυση Η μυοχαλαρωτική δράση διαρκεί 3-6 μήνες Βλεφαρόσπασμος: 1 η έγκριση χορήγησης Παράλληλη βελτίωση ρυτίδων στις περιοχές χορήγησης Χαλάρωση των μυών του προσώπου Προσωρινή μείωση των ρυτίδων Θεραπεία αισθητικής 16

17 Σύνδρομο Lambert Eaton Lambert Eaton myasthenic syndrome (LEMS) Σπάνιο αυτοάνοσο νόσημα Μυϊκή αδυναμία των άκρων Αντισώματα κατά των τασεοεξαρτώμενων διαύλων Ca στον κινητικό νευρώνα παράγονται συνήθως από όγκους των πνευμόνων 3,4 διαμινοπυριδίνη αναστολή διαύλων Κ+ αύξηση απελευθέρωσης ACh 17

18 Κουράριο Αλκαλοειδές από το φυτό Στρύχνος Δηλητήριο στα τόξα ινδιάνων του Αμαζονίου. Κλινική χρήση σε τέτανο και σπαστικές ασθένειες (1932) Μυϊκή χαλάρωση σε γενική αναισθησία (1942) Συνδέεται στους υποδοχείς ACh Δεν προκαλεί άνοιγμα των ιοντικών διαύλων Δεν καταστρέφεται από ακετυλοχολινεστεράση Απουσία ΕΡΡ, ΔΕ & συστολής Παράλυση αναπνευστικών μυών Ασφυξία Κουράριο ACh 18

19 Βαριά Μυασθένεια (Μυασθένεια gravis) Προσβάλει τη νευρομυϊκή σύναψη Μεγάλη μυϊκή αδυναμία Αυτοάνοση νόσος Αντισώματα κατά των υποδοχέων ACh στην τελική κινητική πλάκα Μείωση των λειτουργικών διαύλων Αδυναμία δημιουργίας ΕΡΡ Θεραπεία με νεοστιγμίνη (αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης) Παράταση χρόνου δράσης ACh ΕΡΡ με επαρκές εύρος - συστολή 19

20 Αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης Οργανικά φωσφορικά άλατα Ζιζανιοκτόνα, βιολογικά όπλα Sarin (αέριο νεύρων) Η ACh δεν καταστρέφεται Δίαυλοι τελικής κινητικής πλάκας ανοικτοί Διαρκής εκπόλωση Απενεργοποίηση διαύλων Na V Αδυναμία παραγωγής ΔΕ Μυϊκή παράλυση και ασφυξία Θανατηφόρο σε ê συγκεντρώσεις 1-10 λεπτά μετά την εισπνοή Sarin ACh 20

21 Τύποι μυϊκών ινών 21

22 Λειτουργίες των μυών Η συστολή των μυών επιτρέπει -την εκούσια κίνηση του σώματος ή τμημάτων του -χειρισμό αντικειμένων -προώθηση του περιεχομένου των κοίλων οργάνων -την κένωση του περιεχομένου οργάνων στο εξωτερικό περιβάλλον Σκελετικοί μύες (Α: 40%, Γ:32% σωματικού βάρους) Εκούσια κίνηση (& ακούσιος έλεγχος) Διατήρηση στάσης σώματος έναντι της βαρύτητας Παραγωγή θερμότητας 22

23 Μυϊκή ίνα Επίπεδα οργάνωσης των σκελετικών μυών Μυς: μυϊκές ίνες & συνδετικός ιστός (όργανο) Μυς Μυϊκή ίνα (κύτταρο) Μυϊκό ινίδιο Παχέα & Λεπτά νημάτια Μυϊκό ινίδιο (ενδοκυττάρια δομή) Παχέα & Λεπτά νημάτια (στοιχεία του κυτταροσκελετού) Μυοσίνη Ακτίνη Μυοσίνη & Ακτίνη (πρωτεΐνες) L. Sherwood 23 Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου

24 Σκελετικός μυς Μυϊκές ίνες εκτείνονται σε όλο το μήκος ή είναι κοντύτερες τοποθετημένες παράλληλα προσανατολισμένες στον επιμήκη άξονα του μυός δεν φέρουν συγκυτιακές γέφυρες & Συνδετικός ιστός h[ps://online.science.psu.edu 24 h[p://philschatz.com/anatomy-book

25 Ανάπτυξη σκελετικών μυϊκών μυών DOI /A: h[p://bio1152.nicerweb.com Σχηματισμός μυϊκών ινών συγχώνευση μυοβλαστών σαρκείλημμα πολλαπλοί πυρήνες πολλά μιτοχόνδρια αδυναμία διαίρεσης 25

26 Αποκατάσταση βλάβης του σκελετικού μυ μετά από τραύμα Τραυματισμός Τοξίνες Ασθένειες Hawke & Garry J Appl Physiol 2001;91: Σε περίπτωση τραυματισμού/καταστροφής διαφοροποίηση δορυφορικών κυττάρων που βρίσκονται σε επαφή με τις μυϊκές ίνες αύξηση του μεγέθους των μυϊκών ινών που έχουν απομείνει 26

27 Σκελετικές μυϊκές ίνες γραμμωτή δομή διάμετρος μm μήκος ως 75cm Μυϊκή ίνα Αιμοφόρο αγγείο & Ερυθρά αιμοσφαίρια 27

28 Σκελετικές ίνες Μιτοχόνδρια Αλληλουχία σκοτεινών και φωτεινών λωρίδων, κάθετων στον επιμήκη άξονα της ίνας. Μυοϊνίδια, αποτελούμενα από παχέα και λεπτά νημάτια 28

29 Διάμετρος 1-2μm Μήκος = μυϊκή ίνα Μυοϊνίδιο Κυλινδρική δομή με εναλλασόμενες Σκοτεινές ζώνες Α Φωτεινές ζώνες Ι Παχέα νημάτια διάμετρος: nm μήκος: 1,6 nm Σύσταση: Μυοσίνη Λεπτά νημάτια διάμετρος: 5-8 nm μήκος: 1 nm Σύσταση: Ακτίνη Τροπονίνη Τροπομυοσίνη 29

30 Η δομή των μορίων της μυοσίνης Η οργάνωσή τους σε παχέα νημάτια Μυοσίνη 2 υπομονάδες ü επίμηκες ουραίο τμήμα ü σφαιρική κεφαλή θέση δέσμευσης της ακτίνης θέση με ενεργότητα ATPάσης Παχύ νημάτιο κυλινδρική δέσμη μορίων μυοσίνης παράλληλη διάταξη προσανατολισμός προς δύο κατευθύνσεις L. Sherwood Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου Οι σφαιρικές κεφαλές προβάλλουν κατά μήκος του παχέος νηματίου σχηματίζουν τις εγκάρσιες γέφυρες. 30

31 Οργάνωση λεπτών νηματίων Ακτίνη σφαιρικά μόρια ακτίνης θέση δέσμευσης στη μυοσίνη έλικα από 2 αλυσίδες Τροπομυοσίνη σύνδεση με έλικα ακτίνης. Τροπονίνη 3 σφαιρικές υπομονάδες. Πρόσδεση σε Τροπομυοσίνη (Τ) Ακτίνη (Ι) Ca 2+ (C) 31

32 Δομή των Μυοϊνιδίων - Σαρκομέρια Ζώνη Α Παχέα+Λεπτά νημάτια Ζώνη Η Παχέα νημάτια Γραμμή Μ συνδετικές πρωτεΐνες Ζώνη Ι Λεπτά νημάτια Γραμμή Ζ πρωτεΐνες διασύνδεσης Νημάτια τιτίνης Σαρκομέριο: Η περιοχή ανάμεσα σε δύο γραμμές Ζ Λειτουργική μονάδα του σκελετικού μυ 32

33 Τιτίνη Εκτείνεται από τη Γραμμή Μ ως τη Γραμμή Ζ Η μεγαλύτερη πρωτεΐνη ( aa) Ρόλοι Ικρίωμα Δομική σταθερότητα σαρκομεριδίου Ελαστικό ελατήριο Παράλληλο ελαστικό στοιχείο του μυ Μετάδοση σημάτων Πχ διόγκωση μυών στην άρση βαρών h[p://circ.ahajournals.org 33

34 Εγκάρσια τομή Μυοϊνιδίου Παχέα νημάτια Λεπτά νημάτια Νημάτια τιτίνης Συνδετικές πρωτεΐνες Γραμμή Ζ Ζώνη Ι Γραμμή Μ Ζώνη Η 34 Ζώνη Α

35 Εγκάρσια διατομή ζώνης Α Διάταξη των νηματίων κάθε παχύ νημάτιο περιστοιχίζεται από 6 λεπτά νημάτια κάθε λεπτό νημάτιο περιστοιχίζεται από 3 παχέα νημάτια 2 λεπτά νημάτια 1 παχύ νημάτιο Συνολικά διπλάσιος αριθμός λεπτών σε σχέση με τον αριθμό παχιών νηματίων 35

36 Εγκάρσιες Γέφυρες Προεκτάσεις των μορίων μυοσίνης Προεξέχουν μεταξύ γειτονικών παχέων και λεπτών νηματίων. Κατά τη μυϊκή συστολή εφάπτονται στα λεπτά νημάτια & εξασκούν δύναμη 36

37 Μοριακή βάση της μυϊκής συστολής Θεωρία διολίσθησης ινιδίων Sliding filament theory h[ps:// 37

38 Μηχανισμός διολίσθησης νηματιών Το μήκος των παχέων και λεπτών νηματίων παραμένει σταθερό 38

39 Συστολή και χάλαση μυϊκών ινών Συστολή: ενεργοποίηση των σημείων δυναμογένεσης των εγκάρσιων γεφυρών σε μια μυϊκή ίνα Χάλαση: απενεργοποίηση των μηχανισμών που ξεκινούν τη δημιουργία δύναμης L. Sherwood. Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου Η συστολή δεν σημαίνει απαραίτητα βράχυνση 39

40 Κύκλος αλληλεπίδρασης των εγκάρσιων γεφυρών με την ακτίνη L. Sherwood. Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου 40

41 Η λειτουργία των εγκάρσιων γεφυρών Κάθε ενεργοποιημένη εγκάρσια γέφυρα Διαγράφει τροχιά τόξου (κουπιά βάρκα Έλκει τα λεπτά νημάτια προς το κέντρο του παχέος νηματίου (σαρκομερίου) L. Sherwood. Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου Και τα 6 λεπτά νημάτια που περιβάλουν κάθε παχύ νημάτιο έλκονται ταυτόχρονα προς το κέντρο του νηματίου 41

42 ü Μια περιστροφική κίνηση μιας εγκάρσιας γέφυρας παράγει πολύ μικρή μετακίνηση ενός λεπτού νηματίου ü Η παρατεταμένη ενεργοποίηση και η επανάληψη των κύκλων των εγκάρσιων γεφυρών, προκαλεί σημαντική μετατόπιση, που επιτυγχάνεται σε μικρά βήματα 42

43 Ο κύκλος των εγκάρσιων γεφυρών Υδρόλυση ΑΤΡ & ενεργοποίηση εγκάρσιας γέφυρας Πρόσδεση εγκάρσιας γέφυρας Πρόσδεση ΑΤΡ & αποσύνδεση εγκάρσιας γέφυρας Κίνηση εγκάρσιας γέφυρας 43

44 ü Κάθε εγκάρσια γέφυρα επιτελεί τον δικό της κύκλο ανεξάρτητα από τις άλλες γέφυρες ü Σε μια δεδομένη στιγμή, κατά τη συστολή, μόνο το 50% των εγκάρσιων γεφυρών είναι προσδεδεμένο στα λεπτά νημάτια παράγοντας κίνηση ü Το ΑΤΡ δρα ως τροποποιητικό μόριο το οποίο ελέγχει την πρόσδεση της ακτίνης στη μυοσίνη 44

45 45

46 Ο ρόλος του ΑΤΡ στον κύκλο της εγκάρσιας γέφυρας u u Απελευθέρωση ενέργειας & u Υδρόλυση ΑΤΡ δεν συμβαίνουν ταυτόχρονα u Η υδρόλυση του ΑΤΡ παρέχει την ενέργεια για την κίνηση της εγκάρσιας γέφυρας Η πρόσδεση του ΑΤΡ στη μυοσίνη σπάει τον σχηματισμένο σύνδεσμο ακτίνης-μυοσίνης 46

47 Γιατί οι μύες δεν βρίσκονται σε κατάσταση συνεχούς σύσπασης; 47

48 Ο ρόλος της τροπομυοσίνης, της τροπονίνης και του ασβεστίου στη μυική σύσπαση Σε κατάσταση ηρεμίας η τροπομυοσίνη καλύπτει τις θέσεις πρόσδεσης της μυοσίνης στην ακτίνη και παραμένει στη θέση αυτή με τη δράση της τροπονίνης Η δραστηριότητα των εγκάρσιων γεφυρών πυροδοτείται από την πρόσδεση Ca 2+ στην τροπονίνη 48

49 Ο ρόλος της τροπομυοσίνης, της τροπονίνης και του ασβεστίου στη μυική σύσπαση Cross bridge cycle h[ps:// 49

50 Σύζευξη διέγερσης-συστολής Αλληλουχία γεγονότων που επιφέρει ένα δυναμικό ενέργειας στο σαρκείλημα μιας μυϊκής ίνας και καταλήγει σε κυκλική δραστηριότητα της εγκάρσιας γέφυρας 50

51 Σχέση ΔΕ και συστολής μυϊκής ίνας Η ηλεκτρική δραστηριότητα (δυναμικό ενεργείας) δεν επιδρά άμεσα στις πρωτεΐνες συστολής προκαλεί έμμεσα ενεργοποίηση του μηχανισμού συστολής η ενεργοποίηση συνεχίζει μετά το τέλος του δυναμικού ενεργείας μέσω αύξησης της κυτταροπλασματικής συγκέντρωσης Ca 2+ 51

52 Σχέση ΔΕ και συστολής μυϊκής ίνας h[ps://online.science.psu.edu Δυναμικό ενεργείας : 1-2ms Ολοκληρώνεται πριν την έναρξη της συστολής Συστολή: 100ms 52

53 Αύξηση της κυτταροπλασματικής συγκέντρωσης Ca 2+ Κυτταροπλασματική συγκέντρωση Ca 2+ πριν τη συστολή 10-7Μ mol/l Πηγή αύξησης του ασβεστίου είναι το σαρκοπλασματικό δίκτυο 53

54 Σαρκοπλασματικό δίκτυο Εξειδικευμένο ενδοπλασματικό δίκτυο εκτείνεται κατά μήκος της μυϊκής ίνας περιβάλλει κάθε μυϊκό ινίδιο Ξεχωριστά τμήματα του περιβάλλουν κάθε ζώνη Α και ζώνη Ι Τα τμήματα που περιβάλουν τις ζώνες Ι ονομάζονται τελικές δεξαμενές ή πλευρικοί σάκοι (αποθήκες Ca++) 54

55 Σαρκείλημμα - Eγκάρσιοι (Τ) σωλήνες Εγκάρσιες προεκτάσεις της κυτταρικής μεμβράνης Άγουν το δυναμικό ενεργείας Περιοχή όπου συναντιούνται οι ζώνες Α και Ι των μυϊκών ινιδίων. Διαχωρίζουν τις περιοχές του σαρκοπλασματικού δικτύου που περιβάλλουν τις ζώνες Ι σε δύο πλευρικούς σάκους. Οι πλευρικοί σάκοι περιβάλλουν τα σωληνάρια Τ διατηρώντας μικρή απόσταση από αυτά. 55

56 Σύζευξη διέγερσης-συστολής 56

57 Σύνδεση σωληνίσκων Τ & πλευρικών σάκων Διαύλοι Ca 2 Σωληνάρια Τ: υποδοχείς διυδροξυπυριδίνης Πλευρικοί σάκοι: υποδοχείς ρυανοδίνης Δυναμικό ενεργείας Τ-σωληνίσκους Μεταβολή της στερεοδιάταξης των διαύλων της διϋδροπυριδίνης Σύνδεση με διαύλους ρυανοδίνης του σαρκοπλασματικού δικτύου 57

58 Λήξη της συστολής-απομάκρυνση ασβεστίου Αντλία ασβεστίου Άντληση Ca 2+ πίσω στο σαρκοπλασματικό δίκτυο πολύ πιο αργή από την απελευθέρωση του στο κυτταρόπλασμα Κατανάλωση ΑΤΡ από την αντλία Ca 2+ 58

59 Ο ρόλος του ΑΤΡ στην μυϊκή συστολή Η υδρόλυση του ΑΤΡ παρέχει την ενέργεια για την κίνηση της εγκάρσιας γέφυρας Η πρόσδεση του ΑΤΡ στη μυοσίνη σπάει τον σχηματισμένο σύνδεσμο ακτίνης-μυοσίνης Η υδρόλυση του ΑΤΡ παρέχει ενέργεια στην αντλία ασβεστίου για την μετακίνηση του Ca από το κυτταρόπλασμα στο σαρκοπλασματικό δίκτυο 59

60 Μεταθανάτια ακαμψία Προοδευτικά αυξανόμενη δυσκαμψία των σκελετικών μυών Μέγιστο 12 ώρες μετά τον θάνατο Αύξηση Ca 2+ στο κυτταρόπλασμα (απενεργοποίηση αντλιών) Μείωση της συγκέντρωσης ΑΤΡ Δεν παρέχεται ενέργεια για την κίνηση των εγκάρσιων γεφυρών Δεν είναι δυνατή η αποδέσμευση των εγκάρσιων γεφυρών από την ακτίνη Κατάσταση ακαμψίας Η νεκρική ακαμψία υποχωρεί με την αποδόμηση των μυϊκών πρωτεϊνών 60

61 Σύνδεσμοι NMJ h[ps:// Sliding filament theory h[ps:// Excita on- contrac on coupling h[ps:// Cross bridge cycle h[ps:// 61

62 Vander τόμος Ι Κεφ. 11 Μυς σελ Vander (2 η έκδοση) Κεφ. 9 Μυς Μέρος Α Σκελετικός μυς σελ Sherwood Κεφ. 7.3 Νευρομυϊκή σύναψη σελ Κεφ. 8.1 Δομή των σκελετικών μυών σελ Κεφ. 8.2 Μοριακή βάση της συστολής των σκελετικών μυών σελ Ganong s Ιατρική Φυσιολογία Κεφ. 5 Διεγέρσιμος ιστός: Μυς σελ. 129/144, Κεφ. 6 Συναπτική και Συνδετική Διαβίβαση Νευρομυϊκή μετάδοση σελ. 163/167 62