Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας με XALKORI πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Transcript

1 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ XALKORI 200 mg σκληρά καψάκια 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 200 mg crizotinib. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο. Λευκό, αδιαφανές και ροζ αδιαφανές σκληρό καψάκιο, το οποίο φέρει τυπωμένη την ένδειξη «Pfizer» στο κάλυμμα και την ένδειξη «CRZ 200» στο κύριο μέρος του καψακίου. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το XALKORI ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με ήδη υποβληθέντα σε θεραπεία θετικό στην κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC-Non-Small Cell Lung Cancer). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας με XALKORI πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Εξέταση ALK Είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί μια αξιόπιστη και επικυρωμένη αξιολόγηση του γονιδίου ALK για την επιλογή των ασθενών που θα υποβληθούν σε θεραπεία με το XALKORI (βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τις εξετάσεις που χρησιμοποιούνται στις δοκιμές). Ο ALK-θετικός NSCLC θα πρέπει να τεκμηριώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με XALKORI. Η αξιολόγηση θα πρέπει να διεξάγεται από εργαστήρια με αποδεδειγμένη επάρκεια στη χρήση της συγκεκριμένης τεχνολογίας (βλ. παράγραφο 4.4). Δοσολογία Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του XALKORI είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως (500 mg ημερησίως) με συνεχή λήψη. Αν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις το θυμηθεί ο ασθενής, εκτός και αν μεσολαβούν λιγότερο από 6 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, όπου στην περίπτωση αυτή ο ασθενής δε 2

2 θα πρέπει να πάρει τη δόση που παραλείφθηκε. Οι ασθενείς δε θα πρέπει να πάρουν 2 δόσεις ταυτόχρονα για να αναπληρώσουν τη δόση που παραλείφθηκε. Προσαρμογές της δόσης Μπορεί να απαιτηθεί διακοπή και/ή μείωση της δόσης ανάλογα με την ασφάλεια και την ανοχή του κάθε ασθενή. Στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπές της δόσης ήταν ουδετεροπενία, αυξημένες τρανσαμινάσες, ναυτία και έμετος. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μειώσεις της δόσης ήταν αυξημένες τρανσαμινάσες, ηλεκτροκαρδιογράφημα, διάστημα QT παρατεταμένο και ουδετεροπενία. Αν είναι απαραίτητη μείωση της δόσης, τότε η δόση του XALKORI θα πρέπει να μειωθεί στα 200 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως. Εάν χρειαστεί περαιτέρω μείωση της δόσης, τότε η δόση θα πρέπει να τροποποιηθεί στα 250 mg χορηγούμενα μία φορά ημερησίως, ανάλογα με την ασφάλεια και την ανοχή του κάθε ασθενή. Στους Πίνακες 1 και 2 παρέχονται κατευθυντήριες γραμμές μείωσης της δόσης για αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες. Πίνακας 1. Τροποποίηση της δόσης του XALKORI - Αιματολογικές τοξικότητες α, β Βαθμός κατά CTCAE γ Θεραπεία XALKORI Βαθμού 3 Προσωρινή διακοπή μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού 2, στη συνέχεια επαναχορήγηση στο ίδιο δοσολογικό σχήμα Βαθμού 4 Προσωρινή διακοπή μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού 2, στη συνέχεια επαναχορήγηση 200 mg δύο φορές ημερησίως δ α. Εκτός από λεμφοπενία (με εξαίρεση όταν συσχετίζεται με κλινικά συμβάντα, π.χ. με ευκαιριακές λοιμώξεις). β. Για ασθενείς που αναπτύσσουν ουδετεροπενία και λευκοπενία, βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.8. γ. Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI). δ. Σε περίπτωση υποτροπής, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού 2, στη συνέχεια η δόση θα πρέπει να επαναχορηγηθεί στα 250 mg μία φορά ημερησίως. Θα πρέπει να γίνει οριστική διακοπή του XALKORI σε περίπτωση περαιτέρω υποτροπής Βαθμού 4. Πίνακας 2. Τροποποίηση της δόσης του XALKORI Μη αιματολογικές τοξικότητες Βαθμός κατά CTCAE α Θεραπεία XALKORI Αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της Προσωρινή διακοπή μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού 1 αλανίνης (ALT) ή της ασπαρτικής ή στις αρχικές τιμές και στη συνέχεια επαναχορήγηση αμινοτρανφεράσης (AST) Βαθμού 3 ή mg μία φορά ημερησίως και βαθμιαία αύξηση στα με ολική χολερυθρίνη Βαθμού mg δύο φορές ημερησίως, εάν είναι κλινικά Αύξηση της ALT ή της AST Βαθμού 2, 3 ή 4 με συνυπάρχουσα αύξηση της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 2, 3 ή 4 (απουσία χολόστασης ή αιμόλυσης) Πνευμονίτιδα/Διάμεση πνευμονοπάθεια (Interstitial Lung Disease-ILD) οποιουδήποτε Βαθμού ανεκτό β Οριστική διακοπή της θεραπείας Προσωρινή διακοπή εάν πιθανολογείται ILD/πνευμονίτιδα και οριστική διακοπή της θεραπείας εάν διαγνωσθεί σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD/πνευμονίτιδα γ Παράταση διαστήματος QTc Βαθμού 3 Προσωρινή διακοπή μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού 1, έλεγχος και, εάν απαιτείται, διόρθωση των ηλεκτρολυτών και στη συνέχεια επαναχορήγηση 200 mg δύο φορές ημερησίως β Παράταση διαστήματος QTc Βαθμού 4 Βραδυκαρδία Βαθμού 2, 3 γ, δ Συμπτωματική, ενδέχεται να είναι σοβαρή και ιατρικώς σημαντική, ενδείκνυται ιατρική παρέμβαση Οριστική διακοπή της θεραπείας Προσωρινή διακοπή μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού 1 ή μέχρι να επιτευχθεί καρδιακός ρυθμός ίσος με 60 παλμούς/λεπτό ή μεγαλύτερος Αξιολόγηση τυχόν συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία, καθώς και τυχόν αντιυπερτασικών φαρμάκων 3

3 Βαθμός κατά CTCAE α Θεραπεία XALKORI γ, δ, ε Βραδυκαρδία Βαθμού 4 Απειλητικές για τη ζωή επιπτώσεις, ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση Εάν αναγνωριστεί κάποιο συγχορηγούμενο φάρμακο που συνεισφέρει στην κατάσταση και διακοπεί η λήψη του ή γίνει προσαρμογή της δόσης του, επαναχορήγηση της προηγούμενης δόσης μετά την επαναφορά σε Βαθμού 1 ή την επίτευξη καρδιακού ρυθμού ίσου με 60 παλμούς/λεπτό ή μεγαλύτερου Εάν αναγνωριστεί κάποιο συγχορηγούμενο φάρμακο που δεν συνεισφέρει στην κατάσταση ή εάν δεν διακοπεί η λήψη ή τροποποιηθεί η δόση τυχόν συγχορηγούμενων φαρμάκων που συνεισφέρουν στην κατάσταση, επαναχορήγηση της μειωμένης δόσης μετά την επαναφορά σε Βαθμού 1 ή την επίτευξη καρδιακού ρυθμού ίσου με 60 παλμούς/λεπτό ή μεγαλύτερου Οριστική διακοπή της θεραπείας εάν αναγνωριστεί κάποιο συγχορηγούμενο φάρμακο που δεν συνεισφέρει στην κατάσταση Εάν αναγνωριστεί κάποιο συγχορηγούμενο φάρμακο που συνεισφέρει στην κατάσταση και διακοπεί η λήψη του ή γίνει προσαρμογή της δόσης του, επαναχορήγηση 250 mg μία φορά ημερησίως μετά την επαναφορά σε Βαθμού 1 ή την επίτευξη καρδιακού ρυθμού ίσου με 60 παλμούς/λεπτό ή μεγαλύτερου, με συχνή παρακολούθηση α. Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI). β. Θα πρέπει να γίνει οριστική διακοπή του XALKORI σε περίπτωση περαιτέρω υποτροπής Βαθμού 3. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8. γ. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8. δ. Καρδιακός ρυθμός μικρότερος από 60 παλμούς ανά λεπτό (bpm). ε. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω υποτροπής. Ηπατική δυσλειτουργία Το XALKORI δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Στις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με AST ή ALT > 2,5 φορές τα ανώτερα φυσιολογικά όρια (ULN-Upper Limit of Normal) ή αν οφειλόταν σε υποκείμενη κακοήθεια, > 5,0 ULN ή με ολική χολερυθρίνη > 1,5 ULN. Θα πρέπει να γίνεται προσεκτική χρήση της θεραπείας με XALKORI σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το XALKORI δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.8). Νεφρική δυσλειτουργία Δε συστήνεται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης για τους ασθενείς με ήπια (60 κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] < 90 ml/λεπτό) ή μέτρια (30 CLcr < 60 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής δεν έδειξε κλινικώς σημαντικές μεταβολές στην έκθεση στο crizotinib σε σταθερή κατάσταση σε αυτούς τους ασθενείς. Οι συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/λεπτό). Θα πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης του crizotinib σε 250 mg από του στόματος, μία φορά ημερησίως, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, όπου δεν απαιτείται περιτοναιοδιύλιση ή αιμοκάθαρση. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 200 mg δύο φορές ημερησίως, ανάλογα με την ασφάλεια και την ανοχή του κάθε ασθενή, μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). 4

4 Ηλικιωμένοι Από τους 172 ασθενείς που έλαβαν crizotinib στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, οι 27 (16%) ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι. Από τους 149 ασθενείς στη Μελέτη Α, οι 20 (13%) ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι. Από τους 934 ασθενείς στη Μελέτη Β, οι 152 (16%) ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι (βλ. παράγραφο 5.2). Σε γενικές γραμμές, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές όσον αφορά την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του XALKORI σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα κατά προτίμηση με νερό, και δεν πρέπει να συνθλίβονται, να διαλύονται ή να ανοίγονται. Μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Το φρούτο ή ο χυμός γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του crizotinib στο πλάσμα. Το St. John s Wort θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση του crizotinib στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο crizotinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αξιολόγηση της κατάστασης του ALK Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης του ALK ενός ασθενούς, είναι σημαντικό να επιλέγεται μια καλά πιστοποιημένη και αξιόπιστη μεθοδολογία, προς αποφυγή ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Ηπατοτοξικότητα Υπήρξε επαγόμενη από φάρμακο ηπατοτοξικότητα με θανατηφόρα έκβαση. Οι περιπτώσεις αυτές έχουν εμφανισθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XALKORI σε λιγότερο από 1% των ασθενών σε κλινικές δοκιμές. Έχουν παρατηρηθεί ταυτόχρονες αυξήσεις στην ALT μεγαλύτερες από 3 ULN και στην ολική χολερυθρίνη μεγαλύτερες από 2 ULN χωρίς αυξημένη αλκαλική φωσφατάση σε λιγότερο από 1% των ασθενών σε κλινικές δοκιμές. Αυξήσεις σε Βαθμό 3 ή 4 σε αυξημένες τιμές της ALT παρατηρήθηκαν στο 17% των ασθενών που έλαβαν crizotinib έναντι του 4% των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3. Αυξήσεις σε Βαθμό 3 ή 4 σε αυξημένες τιμές της ALT παρατηρήθηκαν στο 7% των ασθενών στη Μελέτη Α και στο 8% των ασθενών στη Μελέτη Β. Οι αυξήσεις Βαθμού 3 και 4 ήταν γενικά αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της δόσης. Χρειάστηκε να γίνει οριστική διακοπή της θεραπείας σε 2 ασθενείς της τυχαιοποιημένης Μελέτης 1 Φάσης 3 (1%), σε 1 ασθενή από τη Μελέτη Α (< 1%) και σε 6 ασθενείς από τη Μελέτη B (< 1%). Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν γενικά κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων μηνών της θεραπείας. Δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται το XALKORI σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ολική χολερυθρίνη > 3 ULN ανεξαρτήτως των ALT/AST) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.8). Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένων των ALT, AST και ολικής χολερυθρίνης μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων μηνών της θεραπείας, στη συνέχεια μία φορά το μήνα και όπως ενδείκνυται κλινικώς, με συχνότερα επαναλαμβανόμενες εξετάσεις για αυξήσεις Βαθμών 2, 3 ή 4. Για ασθενείς που αναπτύσσουν αυξήσεις τρανσαμινασών, βλ. παράγραφο

5 Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή και/ή θανατηφόρα διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα ενδέχεται να παρουσιαστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με XALKORI. Στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και στις Μελέτες A και B (n=1.255), 33 (2,6%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib εμφάνισαν ILD οποιουδήποτε βαθμού, συμπεριλαμβανομένων 13 (1%) ασθενών με Βαθμού 3 ή 4 και 6 (0,5%) ασθενών με θανατηφόρα περιστατικά. Αυτές οι περιπτώσεις γενικά εμφανίστηκαν μέσα σε διάστημα 2 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς με πνευμονολογικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας θα πρέπει να παρακολουθούνται. Θα πρέπει να γίνεται προσωρινή διακοπή της θεραπείας με XALKORI εάν υπάρχει υποψία ILD/πνευμονίτιδας. Η επαγόμενη από φάρμακα ILD/πνευμονίτιδα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση ασθενών με παθήσεις που μοιάζουν με ILD, όπως: πνευμονίτιδα, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία, πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας, διάμεση πνευμονίτιδα, πνευμονική ίνωση, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), κυψελιδίτιδα, διήθηση πνεύμονα, πνευμονία, πνευμονικό οίδημα, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονία από εισρόφηση, βρογχίτιδα, αποφρακτική βρογχιολίτιδα και βρογχεκτασία. Θα πρέπει να αποκλείονται άλλες πιθανές αιτίες ILD/πνευμονίτιδας και να διακόπτεται οριστικά το XALKORI σε ασθενείς με διάγνωση ILD/πνευμονίτιδας σχετιζόμενης με τη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Παράταση διαστήματος QT Σε κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XALKORI (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2), έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QTc, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για κοιλιακές ταχυαρρυθμίες (π.χ. κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου) ή αιφνίδιο θάνατο. Θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι πιθανοί κίνδυνοι του crizotinib πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με προϋπάρχουσα βραδυκαρδία και ιστορικό προδιάθεσης για παράταση του διαστήματος QTc, οι οποίοι λαμβάνουν αντιαρρυθμικά ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, καθώς και σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο και/ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Το XALKORI θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και απαιτείται περιοδική παρακολούθηση των ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ), των ηλεκτρολυτών και της νεφρικής λειτουργίας. Κατά τη χρήση του XALKORI, θα πρέπει να λαμβάνονται ΗΚΓ και μετρήσεις ηλεκτρολυτών (π.χ. ασβέστιο, μαγνήσιο, κάλιο) όσο το δυνατόν πιο κοντά στην πρώτη δόση και συνιστάται περιοδική παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ και μέτρησης των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, σε περίπτωση που παρουσιαστεί έμετος, διάρροια, αφυδάτωση ή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Πρέπει να γίνει διόρθωση των ηλεκτρολυτών, ανάλογα με τις ανάγκες. Εάν το διάστημα QTc αυξηθεί κατά 60 msec ή περισσότερο από την αρχική τιμή, αλλά το QTc είναι < 500 msec, θα πρέπει να διακοπεί η λήψη του crizotinib και να ζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου. Εάν το διάστημα QTc αυξηθεί σε μεγαλύτερο από ή ίσο με 500 msec θα πρέπει να ζητηθεί αμέσως η συμβουλή καρδιολόγου. Για ασθενείς που αναπτύσσουν παράταση του διαστήματος QTc, βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2. Βραδυκαρδία Βραδυκαρδία κάθε αιτιολογίας, οφειλόμενη στη θεραπεία, αναφέρθηκε στο 5 έως 10% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με crizotinib στις κλινικές μελέτες. Συμπτωματική βραδυκαρδία (π.χ. συγκοπή, ζάλη, υπόταση) ενδέχεται να παρουσιαστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν XALKORI. Η πλήρης επίδραση του crizotinib στη μείωση του καρδιακού ρυθμού μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αποφύγετε κατά το δυνατόν περισσότερο τη χρήση του crizotinib σε συνδυασμό με άλλους βραδυκαρδιακούς παράγοντες (π.χ. β-αναστολείς, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μη-διυδροπυριδίνης, όπως η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη, κλονιδίνη, διγοξίνη), λόγω του αυξημένου κινδύνου πρόκλησης συμπτωματικής βραδυκαρδίας. Παρακολουθείτε ανά τακτά διαστήματα τον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε περιπτώσεις ασυμπτωματικής βραδυκαρδίας. Για τη διαχείριση ασθενών που αναπτύσσουν συμπτωματική βραδυκαρδία, ανατρέξτε στις παραγράφους «Τροποποίηση της δόσης» και «Ανεπιθύμητες ενέργειες» (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). 6

6 Ουδετεροπενία και Λευκοπενία Σε κλινικές δοκιμές με crizotinib (τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και Μελέτες Α και Β) αναφέρθηκε πολύ συχνά ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 (6%-13%). Λευκοπενία Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε συχνά (2%) (βλ. παράγραφο 4.8). Λιγότερο από το 1% των ασθενών παρουσίασαν εμπύρετη ουδετεροπενία στις κλινικές δοκιμές με το crizotinib. Ο πλήρης αιματολογικός έλεγχος συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις, με συχνότερους επαναληπτικούς ελέγχους αν εντοπιστούν παθολογικά ευρήματα Βαθμού 3 ή 4 ή αν εμφανιστεί πυρετός ή λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.2). Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα Σε κλινικές μελέτες με το crizotinib, αναφέρθηκαν συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα. Υπήρξαν αναφορές θανατηφόρων περιπτώσεων διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη χρήση του XALKORI μετά την κυκλοφορία του στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8). Το crizotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ. με ιστορικό εκκολπωματίτιδας, μεταστάσεις στη γαστρεντερική οδό, ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων με αναγνωρισμένο κίνδυνο πρόκλησης διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα). Το crizotinib θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα πρώτα σημεία διατρήσεων του γαστρεντερικού σωλήνα και να λαμβάνουν την οδηγία να συμβουλεύονται γρήγορα γιατρό σε περίπτωση εμφάνισης των σημείων αυτών. Νεφρική δυσλειτουργία Θα πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης του crizotinib σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, όπου δεν απαιτείται περιτοναιοδιύλιση ή αιμοκάθαρση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Επιδράσεις στην όραση Οπτική διαταραχή εμφανίσθηκε σε ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, στη Μελέτη Α και τη Μελέτη Β. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο οφθαλμολογικής αξιολόγησης (π.χ. εξετάσεις οπτικής οξύτητας, βυθοσκόπηση και εξετάσεις με σχισμοειδή λυχνία) αν η οπτική διαταραχή εμμένει ή επιδεινώνεται σε βαρύτητα (βλ. παράγραφο 4.8). Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φαρμάκων Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του crizotinib με ισχυρούς αναστολείς/επαγωγείς του CYP3A4 και με υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (βλ. παράγραφο 4.5). Αποφύγετε τη χρήση του crizotinib σε συνδυασμό με άλλους βραδυκαρδιακούς παράγοντες, φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και/ή αντιαρρυθμικά (βλ. παράγραφο 4.4, Παράταση διαστήματος QT, Βραδυκαρδία και παράγραφο 4.5). Ιστολογία μη-αδενοκαρκινώματος Περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για ασθενείς με ALK-θετικό NSCLC με ιστολογία μηαδενοκαρκινώματος (βλ. παράγραφο 5.1). 7

7 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα Η συγχορήγηση του crizotinib με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα. Η συγχορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης crizotinib 150 mg παρουσία κετοκοναζόλης (200 mg δύο φορές την ημέρα), ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, είχε ως αποτέλεσμα αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης στο crizotinib, με τις τιμές των AUC inf (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου) και C max (μέγιστη συγκέντρωση) του crizotinib οι οποίες ήταν περίπου 3,2 φορές και 1,4 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερες από τις τιμές που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε μόνο crizotinib. Συνεπώς, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A (ορισμένοι αναστολείς της πρωτεάσης όπως αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη και ορισμένες αντιμυκητιασικές αζόλες όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη και βορικοναζόλη, ορισμένες μακρολίδες όπως κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και τρολεανδομυκίνη). Το φρούτο ή ο χυμός γκρέιπφρουτ μπορεί επίσης να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Επιπλέον, η επίδραση των αναστολέων του CYP3A στην έκθεση στο crizotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν έχει τεκμηριωθεί. Παράγοντες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης crizotinib 250 mg με ριφαμπικίνη (600 mg τρεις φορές την ημέρα), έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση των AUC inf και C max του crizotinib κατά 82% και 69% αντίστοιχα, συγκριτικά με τις τιμές που παρατηρήθηκαν όταν το crizotinib χορηγήθηκε μόνο. Η συγχορήγηση του crizotinib με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A, συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη και St. John s wort (βλ. παράγραφο 4.4). Επιπλέον, η επίδραση των επαγωγέων του CYP3A στην έκθεση στο crizotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν έχει τεκμηριωθεί. Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό ph Η υδατοδιαλυτότητα του crizotinib εξαρτάται από το ph, καθώς αυξάνεται σε χαμηλές (όξινες) τιμές ph. Η χορήγηση άπαξ δόσης crizotinib 250 mg μετά από θεραπεία με 40 mg εσομεπραζόλης μία φορά την ημέρα επί 5 ημέρες οδήγησε σε μείωση της συνολικής έκθεσης στο crizotinib (AUC inf ) κατά περίπου 10%, χωρίς μεταβολή στη μέγιστη έκθεση (C max ). Ο βαθμός μεταβολής στη συνολική έκθεση δεν ήταν κλινικώς σημαντικός. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης όταν το crizotinib συγχορηγείται με παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό ph (όπως αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, αποκλειστές υποδοχέων H2 ή αντιόξινα). Παράγοντες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να επηρεαστούν από το crizotinib Μετά από 28 ημέρες χορήγησης crizotinib σε δόσεις των 250 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με καρκίνο, η τιμή AUC της από του στόματος μιδαζολάμης ήταν 3,7 φορές υψηλότερη από αυτήν που παρατηρήθηκε όταν η μιδαζολάμη χορηγήθηκε μόνη, υποδηλώνοντας ότι το crizotinib είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A. Επομένως, η συγχορήγηση του crizotinib με υποστρώματα του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη, συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε αλφαιντανίλη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, παράγωγα ερυσιβώδους όλυρας, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, sirolimus και tacrolimus θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4). Αν απαιτείται ο συνδυασμός, τότε θα πρέπει να εφαρμόζεται στενός κλινικός έλεγχος. 8

8 In vitro μελέτες έδειξαν ότι το crizotinib είναι αναστολέας του CYP2B6. Συνεπώς, το crizotinib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη). In vitro μελέτες σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα έδειξαν ότι το crizotinib δύναται να επάγει τα ρυθμιζόμενα από τον πρεγνάνιο Χ υποδοχέα (PXR-Pregnane X Receptor) και από τον ιδιοσυστασιακό υποδοχέα ανδροστάνης (CAR-constitutive androstane receptor) ένζυμα (π.χ. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε επαγωγή in vivo όταν το crizotinib συγχορηγήθηκε με το επισημασμένο υπόστρωμα του CYP3A4, τη μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του crizotinib σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από αυτά τα ένζυμα. Αξίζει να σημειωθεί ότι μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα των συγχορηγούμενων από του στόματος αντισυλληπτικών. In vitro μελέτες έδειξαν ότι το crizotinib είναι ασθενής αναστολέας των UGT1A1 και UGT2B7. Συνεπώς, το crizotinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το UGT1A1 (π.χ. ραλτεγκραβίρη, ιρινοτεκάνη) ή το UGT2B7 (π.χ. μορφίνη, ναλοξόνη). Βάσει μίας in vitro μελέτης, το crizotinib αναμένεται ότι αναστέλλει την εντερική P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). Επομένως, η χορήγηση του crizotinib με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη), μπορεί να αυξήσει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Συστήνεται στενή κλινική παρακολούθηση κατά τη χορήγηση του crizotinib με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Το crizotinib είναι αναστολέας των μεταφορέων OCT1 και OCT2 in vitro. Συνεπώς, το crizotinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμάκων που αποτελούν υποστρώματα του OCT1 ή του OCT2 (π.χ. μετφορμίνη, προκαϊναμίδη). Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε παρατεταμένo διάστημα QT με το crizotinib. Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά η ταυτόχρονη χρήση του crizotinib με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (π.χ. κλάσης ΙΑ [κινιδίνη, δισοπυραμίδη] ή κλάσης ΙΙΙ [π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη], μεθαδόνη, σιζαπρίδη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κ.τ.λ). Θα πρέπει να γίνεται έλεγχος του διαστήματος QT σε περίπτωση συνδυασμών τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Έχει αναφερθεί βραδυκαρδία κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Επομένως χρειάζεται προσοχή κατά τη χρήση του crizotinib λόγω του κινδύνου υπερβολικής βραδυκαρδίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους βραδυκαρδικούς παράγοντες (π.χ. αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μηδιυδροπυριδίνης, όπως η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη, β-αποκλειστές, κλονιδίνη, γκουανφασίνη, διγοξίνη, μεφλοκίνη, αντιχολινεστεράσες, πιλοκαρπίνη) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με XALKORI. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επαρκείς μέθοδοι αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά την ολοκλήρωσή της (βλ. παράγραφο 4.5). Εγκυμοσύνη Το XALKORI μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες 9

9 σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του crizotinib σε έγκυες γυναίκες. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός αν η κλινική κατάσταση της μητέρας απαιτεί θεραπεία. Οι έγκυες γυναίκες ή ασθενείς που καθίστανται έγκυες ενώ λαμβάνουν crizotinib ή άρρενες ασθενείς που ενώ λαμβάνουν θεραπεία είναι σύντροφοι εγκύων γυναικών, θα πρέπει να ενημερώνονται για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν το crizotinib και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου για το βρέφος, θα πρέπει να συμβουλεύονται οι μητέρες να αποφεύγουν το θηλασμό για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με XALKORI (βλ. παράγραφο 5.3). Γονιμότητα Βάσει μη κλινικών ευρημάτων ασφαλείας, η γυναικεία και η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθούν από τη θεραπεία με XALKORI (βλ. παράγραφο 5.3). Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με τη διαφύλαξη της γονιμότητας πριν από τη θεραπεία. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές καθώς μπορεί να παρουσιάσουν συμπτωματική βραδυκαρδία (π.χ. συγκοπή, ζάλη, υπόταση), οπτική διαταραχή ή κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XALKORI (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω αντανακλούν την έκθεση στο XALKORI 172 ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC, οι οποίοι συμμετείχαν στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και 1083 ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC, οι οποίοι συμμετείχαν σε 2 κλινικές δοκιμές μονού σκέλους (Μελέτες Α και B). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν αρχική δόση 250 mg χορηγούμενη από το στόμα δύο φορές την ημέρα, συνεχώς. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC ήταν ηπατοτοξικότητα, ILD/πνευμονίτιδα, ουδετεροπενία και παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ( 25%) σε ασθενείς με ALK-θετικό NSCLC είναι οπτική διαταραχή, ναυτία, διάρροια, έμετος, δυσκοιλιότητα, οίδημα, αυξημένες τρανσαμινάσες και κόπωση. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ALKθετικό προχωρημένο NSCLC, οι οποίοι έλαβαν crizotinib στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 με διάμεση διάρκεια θεραπείας 31 εβδομάδων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπές της δόσης ήταν η ουδετεροπενία (8%), οι αυξημένες τρανσαμινάσες (8%), η ναυτία (5%) και ο έμετος (3%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μειώσεις της δόσης ήταν οι αυξημένες τρανσαμινάσες (8%), το ηλεκτροκαρδιογράφημα, διάστημα QT παρατεταμένο (3%) και η ουδετεροπενία (2%). Οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία, σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή, ανεπιθύμητες ενέργειες που είχαν ως αποτέλεσμα την οριστική διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν σε 11 (6%) ασθενείς που λάμβαναν crizotinib. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας ήταν η διάμεση πνευμονοπάθεια (2%) και οι αυξημένες τρανσαμινάσες (1%). 10

10 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα, και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (μεγαλύτερες από ή ίσες με 1/10), συχνές (μεγαλύτερες από ή ίσες με 1/100 έως λιγότερες από 1/10), όχι συχνές (μεγαλύτερες από ή ίσες με 1/1.000 έως λιγότερες από 1/100) ή σπάνιες (μεγαλύτερες από ή ίσες με 1/ έως λιγότερες από 1/1.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 για το crizotinib Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Διαταραχές του νευρικού συστήματος Οφθαλμικές διαταραχές Πολύ συχνές 1/10 Ουδετεροπενία α (27%) β Αναιμία (17%) Μειωμένη όρεξη (27%) Νευροπάθεια γ (19%) Δυσγευσία (26%) Οπτική διαταραχή ε (60%) Συχνές 1/100 έως < 1/10 Λευκοπενία (9%) Υποφωσφοραιμία (3%) Καρδιακές διαταραχές Ζάλη δ (22%) Ηλεκτροκαρδιογράφημα, διάστημα QT παρατεταμένο (5%) Βραδυκαρδία στ (5%) Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διάρροια (60%) Έμετος (47%) Ναυτία (55%) Δυσκοιλιότητα (42%) Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Τρανσαμινάσες αυξημένες η (38%) Διάμεση πνευμονοπάθεια ζ (4%) Δυσπεψία (8%) Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη (8%) Όχι συχνές 1/1.000 έως < 1/100 Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα (1%) Ηπατική ανεπάρκεια (1%) Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Εξάνθημα (9%) Κύστη νεφρού θ (4%) Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Οίδημα ι (31%) Κόπωση (27%) Περιλαμβάνει περιπτώσεις που αναφέρθηκαν εντός των ομαδοποιημένων όρων: α. Ουδετεροπενία (Εμπύρετη ουδετεροπενία, Ουδετεροπενία, Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος) β. Αναιμία (Αναιμία, Αιμοσφαιρίνη μειωμένη) γ. Νευροπάθεια (Δυσαισθησία, Διαταραχή της βάδισης, Υπαισθησία, Μυϊκή αδυναμία, Νευραλγία, Περιφερική νευροπάθεια, Παραισθησία, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, Πολυνευροπάθεια, Αίσθημα καύσου του δέρματος) δ. Ζάλη (Διαταραχή ισορροπίας, Ζάλη, Ζάλη θέσης) 11

11 ε. Οπτική διαταραχή (Διπλωπία, Φωτοφοβία, Φωτοψία, Όραση θαμπή, Οπτική οξύτητα μειωμένη, Οπτική δυσλειτουργία, Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος) στ. Βραδυκαρδία (Βραδυκαρδία, Φλεβοκομβική βραδυκαρδία) ζ. Διάμεση Πνευμονοπάθεια (Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, Διάμεση πνευμονοπάθεια, Πνευμονίτιδα) η. Τρανσαμινάσες Αυξημένες (Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, Γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη, Ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική, Τρανσαμινάσες αυξημένες) θ. Κύστη Νεφρού (Κύστη νεφρού) ι. Οίδημα (Οίδημα προσώπου, Γενικευμένο οίδημα, Τοπική διόγκωση, Εντοπισμένο οίδημα, Οίδημα, Περιφερικό οίδημα, Περικογχικό οίδημα) Ο πληθυσμός ανάλυσης της ασφάλειας στη Μελέτη B περιλάμβανε 934 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν crizotinib. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 23 εβδομάδες. Στις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ( 25%) περιλαμβάνονταν: οπτική διαταραχή, ναυτία, έμετος, διάρροια, οίδημα, δυσκοιλιότητα και κόπωση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 (> 3%) που παρατηρήθηκαν στη Μελέτη B ήταν ουδετεροπενία, αυξημένες τρανσαμινάσες και δυσκοιλιότητα. Ο πληθυσμός ανάλυσης της ασφάλειας στη Μελέτη Α περιλάμβανε 149 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν crizotinib. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 43 εβδομάδες. Στις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ( 25%) της Μελέτης Α περιλαμβάνονταν: ναυτία, οπτική διαταραχή, διάρροια, έμετος, οίδημα, δυσκοιλιότητα, ζάλη, κόπωση και μειωμένη όρεξη. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ηπατοτοξικότητα Υπήρξε επαγόμενη από φάρμακα ηπατοτοξικότητα με θανατηφόρα έκβαση. Οι περιπτώσεις αυτές έχουν εμφανισθεί σε κλινικές δοκιμές κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XALKORI σε λιγότερο από 1% των ασθενών. Έχουν παρατηρηθεί ταυτόχρονες αυξήσεις στην ALT μεγαλύτερες από 3 ULN και στην ολική χολερυθρίνη μεγαλύτερες από 2 ULN χωρίς αυξημένη αλκαλική φωσφατάση σε λιγότερο από 1% των ασθενών σε κλινικές δοκιμές. Αυξήσεις σε Βαθμό 3 ή 4 σε αυξημένες τιμές της ALT παρατηρήθηκαν στο 17% των ασθενών που έλαβαν crizotinib έναντι του 4% των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3. Αυξήσεις σε Βαθμό 3 ή 4 σε αυξημένες τιμές της ALT παρατηρήθηκαν στο 7% των ασθενών στη Μελέτη Α και στο 8% των ασθενών στη Μελέτη Β. Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών (ALT, AST) εμφανίστηκαν γενικά κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων μηνών της θεραπείας. Στη Μελέτη Α, τη Μελέτη Β και την τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, οι διάμεσοι χρόνοι έως την εμφάνιση της αύξησης Βαθμού 1 ή 2 των τρανσαμινασών κυμαίνονταν από 22 έως 26 ημέρες. Οι διάμεσοι χρόνοι για την εμφάνιση της αύξησης Βαθμού 3 ή 4 των τρανσαμινασών κυμαίνονταν από 30 έως 43 ημέρες. Οι αυξήσεις Βαθμού 3 και 4 ήταν γενικά αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της δόσης. Μειώσεις της δόσης που σχετίζονταν με την αύξηση των τρανσαμινασών παρατηρήθηκαν στο 8% των ασθενών στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και στο 3% των ασθενών από τη Μελέτη Α και τη Μελέτη Β. Χρειάστηκε να γίνει οριστική διακοπή της θεραπείας σε 2 ασθενείς της τυχαιοποιημένης Μελέτης 1 Φάσης 3 (1%), σε 1 ασθενή της Μελέτης Α (< 1%) και σε 6 ασθενείς της Μελέτης B (< 1%). Δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται το XALKORI σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4). Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων των ALT, AST και ολικής χολερυθρίνης, μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων μηνών της θεραπείας, στη συνέχεια μία φορά το μήνα και όπως ενδείκνυται κλινικώς, με συχνότερα επαναλαμβανόμενες εξετάσεις για αύξηση Βαθμών 2, 3 ή 4. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ηπατοτοξικότητα και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις συστάσεις στις παραγράφους 4.2 και

12 Επιδράσεις στο γαστρεντερικό σύστημα Ναυτία, διάρροια, έμετος και δυσκοιλιότητα ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες γαστρεντερικές διαταραχές. Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την εμφάνιση της ναυτίας και του έμετου ήταν 2 έως 3 ημέρες. Τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και η συχνότητά τους μειωνόταν μετά από 3 έως 4 εβδομάδες. Η υποστηρικτική φροντίδα θα πρέπει να περιλαμβάνει τη χρήση αντιεμετικών φαρμακευτικών προϊόντων. Η διάρροια και η δυσκοιλιότητα ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Η υποστηρικτική φροντίδα για τη διάρροια και τη δυσκοιλιότητα θα πρέπει να περιλαμβάνει τη χρήση τυπικών αντιδιαρροϊκών και καθαρτικών φαρμακευτικών προϊόντων, αντίστοιχα. Σε κλινικές μελέτες με το crizotinib, αναφέρθηκαν συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα. Υπήρξαν αναφορές θανατηφόρων περιπτώσεων διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη χρήση του XALKORI μετά την κυκλοφορία του στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4). Παράταση διαστήματος QT Οι μέσες αλλαγές από την αρχική τιμή για το διάστημα QTcF (διορθωμένο QT κατά μέθοδο Fridericia) κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και την Ημέρα 1 του Κύκλου 2 ήταν 8,3 msec και 8,7 msec στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και στη Μελέτη Β, αντίστοιχα (το ανώτατο όριο του αμφίπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) 90% για το QTcF ήταν 13,1 msec και 10,2 msec, αντίστοιχα, ενώ ήταν < 15 msec, γεγονός που αποκλείει την πιθανότητα κλινικώς σημαντικής επίδρασης του QTc). QTcF 500 msec καταγράφηκε σε 5 (3,4%) και σε 10 (1,1%) ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και τη Μελέτη Β, αντίστοιχα, ενώ παρατηρήθηκε μια μέγιστη αύξηση από την αρχική τιμή του QTcF 60 msec σε 9 (6,3%) και 38 (4,3%) ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και τη Μελέτη Β, αντίστοιχα. Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο διάστημα QT Βαθμού 3 ή 4, κάθε αιτιολογίας, αναφέρθηκε σε 6 (3,5%) ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και 5.2). Η παράταση του διαστήματος QT ενδέχεται να οδηγήσει σε αρρυθμίες και είναι ένας παράγοντας κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο. Η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά ως βραδυκαρδία, ζάλη και συγκοπή. Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η αφυδάτωση και η βραδυκαρδία μπορεί να αυξήσουν περαιτέρω τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc και ως εκ τούτου, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των ΗΚΓ και των επιπέδων των ηλεκτρολυτών σε ασθενείς με τοξικότητα του γαστρεντερικού (βλ. παράγραφο 4.4). Βραδυκαρδία Βραδυκαρδία κάθε αιτιολογίας, οφειλόμενη στη θεραπεία, αναφέρθηκε από 8 (5%) ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και από 13 (9%) και 108 (10%) ασθενείς στις Μελέτες Α και Β, αντίστοιχα. Στις Μελέτες 1, Α και B, 19 από τους 170 (11%) ασθενείς, 26 από τους 144 (18%) ασθενείς και 90 από τους 890 (10%) ασθενείς, αντίστοιχα, είχαν καρδιακό ρυθμό < 50 bpm. Η συγχορήγηση φαρμάκων που συσχετίζονται με την βραδυκαρδία θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά. Η διαχείριση των ασθενών που αναπτύσσουν συμπτωματική βραδυκαρδία θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις συστάσεις των παραγράφων «Τροποποίηση της δόσης» και «Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις» (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5). Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή και/ή θανατηφόρα διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα ενδέχεται να παρουσιαστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με XALKORI. Στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και στις Μελέτες Α και Β (n=1.255), 33 (2,6%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib εμφάνισαν ILD οποιουδήποτε βαθμού, 13 (1%) ασθενείς Βαθμού 3 ή 4 και 6 (0,5%) ασθενείς είχαν θανατηφόρα έκβαση. Τα περιστατικά αυτά γενικά παρουσιάστηκαν εντός 2 μηνών 13

13 μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς με πνευμονολογικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας θα πρέπει να παρακολουθούνται. Θα πρέπει να αποκλείονται άλλες πιθανές αιτίες ILD/πνευμονίτιδας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Επιδράσεις στην όραση Οφειλόμενη στη θεραπεία, οπτική διαταραχή κάθε αιτιολογίας, συνήθως οπτική δυσλειτουργία, φωτοψία, θαμπή όραση και εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος, εμφανίστηκε σε 103 (60%) ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και σε 99 (66%) και 513 (55%) ασθενείς στη Μελέτη Α και τη Μελέτη Β, αντίστοιχα. Το σύμβαμα αυτό αναφέρθηκε ως ήπιο (96%), μέτριο (3%) και σοβαρό (< 1%) με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνισή του 5 ημέρες, 15 ημέρες και 7 ημέρες στις Μελέτες 1, Α και B, αντίστοιχα. Σε κανέναν από τους ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 δεν πραγματοποιήθηκε προσωρινή διακοπή της θεραπείας, ενώ η θεραπεία διακόπηκε προσωρινά σε 1 ασθενή της Μελέτης Α και σε 4 ασθενείς της Μελέτης B. Σε έναν ασθενή της τυχαιοποιημένης Μελέτης 1 Φάσης 3 και 1 ασθενή της Μελέτης Β πραγματοποιήθηκε μείωση της δόσης λόγω οπτικής διαταραχής. Οριστική διακοπή της θεραπείας με crizotinib λόγω οπτικής διαταραχής δεν απαιτήθηκε για κανέναν από τους ασθενείς της Μελέτης 1, Α ή Β. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο οφθαλμολογικής αξιολόγησης αν η οπτική διαταραχή εμμένει ή επιδεινώνεται σε βαρύτητα (βλ. παράγραφο 4.4). Βάσει του Ερωτηματολογίου Αξιολόγησης Οπτικών Συμπτωμάτων (VSAQ-ALK), οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XALKORI στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 ανέφεραν υψηλότερη επίπτωση οπτικών διαταραχών σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία. Η εμφάνιση των οπτικών διαταραχών γενικά ξεκίνησε εντός της πρώτης εβδομάδας από τη χορήγηση του φαρμάκου. Η πλειοψηφία (των ασθενών του σκέλους του XALKORI της τυχαιοποιημένης Μελέτης 1 Φάσης 3 (> 50%), ανέφερε οπτικές διαταραχές, οι οποίες παρουσιάστηκαν σε συχνότητα 4 έως 7 ημερών εβδομαδιαίως, είχαν διάρκεια έως και 1 λεπτό και είχαν ήπια ή καθόλου επίδραση (βαθμολογίες 0 έως 3 με μέγιστη βαθμολογία το 10) στις καθημερινές δραστηριότητες, όπως αποτυπώθηκε στο ερωτηματολόγιο των ασθενών. Επιδράσεις στο νευρικό σύστημα Νευροπάθεια κάθε αιτιολογίας, οφειλόμενη στη θεραπεία, όπως ορίζεται στον Πίνακα 3 εμφανίστηκε σε 33 (19%) ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και σε 36 (24%) και 178 (19%) ασθενείς στις Μελέτες Α και Β, αντίστοιχα. Δυσγευσία αναφέρθηκε επίσης πολύ συχνά σε αυτές τις μελέτες, αλλά ήταν κυρίως Βαθμού 1 ή 2 σε βαρύτητα. Κύστη νεφρού Περίπλοκες κύστεις νεφρού κάθε αιτιολογίας, οφειλόμενες στη θεραπεία, αναφέρθηκαν από 7 (4%) ασθενείς στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και από 1 (< 1%) και 12 (1%) ασθενείς στις Μελέτες Α και Β, αντίστοιχα. Σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε τοπική κυστική διήθηση και εκτός του νεφρού. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν κύστεις των νεφρών θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά μέσω απεικόνισης και ουρανάλυσης. Ουδετεροπενία και Λευκοπενία Ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε στο 13%, 6% και 11% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με crizotinib στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, στη Μελέτη Α και τη Μελέτη Β, αντίστοιχα. Οι διάμεσοι χρόνοι έως την εμφάνιση ουδετεροπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 43, 197 και 47 ημέρες, αντίστοιχα, ενώ οι διάμεσοι χρόνοι για την εμφάνιση ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν 165, 197 και 64 ημέρες, αντίστοιχα. Η ουδετεροπενία συσχετίστηκε με μείωση της δόσης για το 2%, 1% και 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με crizotinib στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, στη Μελέτη Α και τη Μελέτη Β, αντίστοιχα. Η ουδετεροπενία συσχετίστηκε με οριστική διακοπή της θεραπείας για < 1% των ασθενών στη Μελέτη Β. Δεν υπήρξε οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ουδετεροπενίας στη Μελέτη Α και την τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3. Λιγότερο από 1% των ασθενών εμφάνισαν εμπύρετη ουδετεροπενία στις κλινικές δοκιμές με το crizotinib. 14

14 Λευκοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε 2% των ασθενών τόσο στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 όσο και στη Μελέτη Β και σε < 1% των ασθενών στη Μελέτη Α. Στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, τη Μελέτη Α και τη Μελέτη Β, οι διάμεσοι χρόνοι για την εμφάνιση οποιουδήποτε βαθμού λευκοπενίας ήταν 64, 75 και 43 ημέρες, αντίστοιχα, ενώ οι διάμεσοι χρόνοι για την εμφάνιση λευκοπενίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν 373, 299 και 75 ημέρες, αντίστοιχα. Η λευκοπενία συσχετίστηκε με μείωση της δόσης για < 1% των ασθενών στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 και τη Μελέτη Β. Δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις της δόσης που σχετίζονταν με την εμφάνιση λευκοπενίας στη Μελέτη Α. Η λευκοπενία δεν συσχετίστηκε με οριστική διακοπή της θεραπείας για κανέναν ασθενή στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, τη Μελέτη Α ή τη Μελέτη Β. Στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3, οι αλλαγές σε μειώσεις Βαθμού 3 ή 4 στα λευκοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα παρατηρήθηκαν σε συχνότητες 5% και 13%, αντίστοιχα. Στη Μελέτη Α, οι αλλαγές σε μειώσεις Βαθμού 3 ή 4 στα λευκοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα παρατηρήθηκαν σε συχνότητες < 3% και 8%, αντίστοιχα. Στη Μελέτη Β, οι αλλαγές σε μειώσεις Βαθμού 3 ή 4 στα λευκοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα παρατηρήθηκαν σε συχνότητα < 3% και 8%, αντίστοιχα. Ο πλήρης αιματολογικός έλεγχος συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων του αίματος πρέπει να παρακολουθείται ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις, με συχνότερους επαναληπτικούς ελέγχους αν εντοπιστούν παθολογικά ευρήματα Βαθμού 3 ή 4 ή αν εμφανιστεί πυρετός ή λοίμωξη. Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν αιματολογικές εργαστηριακές ανωμαλίες, βλ. παράγραφο 4.2. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω: Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR Χολαργός, Αθήνα Τηλ: /337 Φαξ: Ιστότοπος: Υπερδοσολογία Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: Ιστότοπος: Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με το φαρμακευτικό προϊόν αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Δεν υπάρχει αντίδοτο για το XALKORI. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE16. Μηχανισμός δράσης Το crizotinib είναι ένας εκλεκτικός μικρομοριακός αναστολέας του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης ALK (RTK) και των ογκογόνων παραλλαγών του (δηλ., προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ALK και επιλεγμένες μεταλλάξεις αυτού). Το crizotinib είναι επίσης αναστολέας του υποδοχέα RTK 15

15 του αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων (HGFR, c-met) και του υποδοχέα RTK Recepteur d Origine Nantais (RON). Το crizotinib έδειξε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή της δράσης της κινάσης των γονιδίων ALK και c-met σε βιοχημικές δοκιμασίες και ανέστειλε τη φωσφορυλίωση και τους τροποποιημένους και εξαρτώμενους από την κινάση φαινότυπους σε κυτταρικές αναλύσεις. Το crizotinib επέδειξε ισχυρή και εκλεκτική ανασταλτική δράση στην ανάπτυξη και προκάλεσε επαγωγή της απόπτωσης σε καρκινικές κυτταρικές σειρές που εξέφραζαν προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ALK (συμπεριλαμβανομένων των EML4-ALK και NPM-ALK) ή ενίσχυση των γονιδίων ALK ή MET. Το crizotinib επέδειξε αντικαρκινική αποτελεσματικότητα, συμπεριλαμβανομένης της έντονης κυτταρομειωτικής αντικαρκινικής δράσης, σε ποντίκια που έφεραν ξενομοσχεύματα όγκων τα οποία εξέφραζαν πρωτεΐνες σύντηξης του γονιδίου ALK. Η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του crizotinib ήταν δοσοεξαρτώμενη και σχετιζόταν με τη φαρμακοδυναμική αναστολή της φωσφορυλίωσης των πρωτεϊνών σύντηξης του ALK (συμπεριλαμβανομένων των EML4-ALK και NPM-ALK) σε όγκους in vivo. Κλινικές μελέτες Τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 Η χρήση της μονοθεραπείας με crizotinib για την αντιμετώπιση του ALK-θετικού προχωρημένου NSCLC με ή χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις ερευνήθηκε σε μια πολυκεντρική, πολυεθνική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 3 (Μελέτη 1). Κύριος σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να καταδείξει ότι τα 250 mg crizotinib από του στόματος δύο φορές την ημέρα ήταν ανώτερα από την ενδοφλέβια (IV) καθιερωμένη χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής (πεμετρεξέδη 500 mg/m 2 ή δοσεταξέλη 75 mg/m 2 ) κάθε 21 ημέρες όσον αφορά την παράταση της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης (PFS) σε ασθενείς με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC που επρόκειτο να έχουν λάβει μόνο 1 σχήμα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα για προχωρημένο NSCLC. Η ταυτοποίηση του ALK-θετικού NSCLC για τους ασθενείς έπρεπε να πραγματοποιηθεί μέσω της διαγνωστικής εξέτασης Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit από το κεντρικό εργαστήριο πριν από την τυχαιοποίηση. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας, η πρώτη επιλογή ήταν η λήψη πεμετρεξέδης, εκτός εάν οι ασθενείς είχαν λάβει πεμετρεξέδη στο πλαίσιο της προηγούμενης θεραπείας τους ή είχαν πλακώδη ιστολογία. Το κύριο καταληκτικό σημείο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας ήταν η ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (Progression-Free Survival-PFS) με συμβάντα προόδου της νόσου καθοριζόμενα από ανεξάρτητη ακτινολογική αναφορά (Ιndependent Radiology Review-IRR). Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνονταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (Objective Response Rate-ORR) όπως καθορίστηκε από ανεξάρτητη ακτινολογική αναφορά (IRR), η διάρκεια της ανταπόκρισης (Duration of Response-DR), η ολική επιβίωση (Overall Survival-OS), οι πιθανότητες 6μηνης και ετήσιας OS, καθώς και οι αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις (Patient-Reported Outcomes-PRO). Οι ασθενείς μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία που τους έχει ανατεθεί και πέραν του χρονικού σημείου που σημειωνόταν πρόοδος της νόσου, όπως καθορίζονταν από τα κριτήρια RECIST, σύμφωνα με την αξιολόγηση της IRR και με βάση τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή, εάν υπήρχε κλινικό όφελος για τον ασθενή. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν χημειοθεραπεία θα μπορούσαν να πραγματοποιήσουν μετάβαση (cross over) και να λάβουν crizotinib σε περίπτωση προόδου της νόσου καθορισμένης από τα κριτήρια RECIST, επιβεβαιωμένης από IRR. Ο πλήρης πληθυσμός ανάλυσης για τη Μελέτη 1 περιλάμβανε 347 ασθενείς με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC. Εκατόν εβδομήντα τρεις (173) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του crizotinib (172 ασθενείς έλαβαν crizotinib) και 174 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας (99 [58%] ασθενείς έλαβαν πεμετρεξέδη και 72 [42%] ασθενείς έλαβαν δοσεταξέλη). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με την κατάσταση απόδοσης κατά ECOG (0-1, 2), τις εγκεφαλικές μεταστάσεις (παρουσία, απουσία) και την προηγούμενη θεραπεία με κάποιον αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης (TKI) που στοχεύει τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGFR) (ναι, όχι). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας στο πλαίσιο της μελέτης ήταν 31 εβδομάδες στο σκέλος του crizotinib συγκριτικά με 12 εβδομάδες στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Πενήντα οκτώ από τους 84 (69%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib και 17 από τους 119 (14%) ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία συνέχισαν τη θεραπεία για τουλάχιστον 3 εβδομάδες μετά την αντικειμενικά διαπιστωμένη πρόοδο της νόσου. 16

16 Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά αρχικής αξιολόγησης ήταν συγκρίσιμα για τους ασθενείς που έλαβαν μέρος σε αυτήν την ομάδα για τα σκέλη του crizotinib και της χημειοθεραπείας. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν τα εξής: 56% γυναίκες, διάμεση ηλικία 50 έτη, αρχική κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 (39%) ή 1 (52%), 52% λευκοί και 45% ασιατικής καταγωγής, 4% τρέχοντες καπνιστές, 33% πρώην καπνιστές και 63% δεν είχαν καπνίσει ποτέ. Τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν μεταστατική νόσος σε 93% των ασθενών και οι όγκοι στο 93% των ασθενών είχαν ταξινομηθεί ως ιστολογία αδενοκαρκινώματος. Το crizotinib παρέτεινε σημαντικά την PFS σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, με βάση την εκτίμηση της IRR (βλ. Πίνακα 4 και Εικόνα 1). Το όφελος του crizotinib όσον αφορά την PFS ήταν σταθερό σε όλες τις υποομάδες των χαρακτηριστικών αρχικής αξιολόγησης των ασθενών, όπως η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η κατηγορία καπνιστή, ο χρόνος από τη διάγνωση, η βαθμολογία της κατάστασης απόδοσης κατά ECOG, η παρουσία εγκεφαλικών μεταστάσεων και η προηγούμενη θεραπεία με TKI που στοχεύει τον EGFR. Το crizotinib βελτίωσε επίσης σημαντικά το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), όπως καθορίστηκε από την IRR σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DR) ήταν 32,1 εβδομάδες (95% CI: 26,4, 42,3) στο σκέλος του crizotinib και 24,4 εβδομάδες (95% CI: 15,0, 36,0) στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Τα δεδομένα ολικής επιβίωσης (OS) ήταν σε αρχικό στάδιο τη στιγμή της ανάλυσης της PFS. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του crizotinib και της χημειοθεραπείας κατά την προκαταρκτική ανάλυση OS που δεν προσαρμόστηκε για τις δυνητικά ανατρεπτικές επιπτώσεις της μετάβασης. Από τους 174 ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας, οι 112 (64,4%) ασθενείς έλαβαν στη συνέχεια θεραπεία με crizotinib. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από την τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 συνοψίζονται στον Πίνακα 4 και η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS εμφανίζεται στην Εικόνα 1. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την ολική επιβίωση (OS) εμφανίζεται στην Εικόνα 2. Πίνακας 4. Στοιχεία αποτελεσματικότητας για ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC από την τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3 (πλήρης πληθυσμός ανάλυσης) Παράμετρος ανταπόκρισης Crizotinib (N=173) Χημειοθεραπεία (N=174) Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (Με βάση την IRR) Αριθμός ασθενών με κάποιο συμβάν, n (%) 100 (58%) 127 (73%) Τύπος συμβάντος, n (%) Πρόοδος νόσου 84 (49%) 119 (68%) Θάνατος χωρίς αντικειμενική πρόοδο 16 (9%) 8 (5%) Διάμεση PFS σε μήνες (95% CI) 7,7 (6,0, 8,8) 3,0 α (2,6, 4,3) β HR (95% CI) 0,49 (0,37, 0,64) γ Τιμή-p < 0,0001 δ Ολική επιβίωση Αριθμός θανάτων, n (%) 49 (28%) 47 (27%) Διάμεση OS σε μήνες (95% CI) 20,3 (18,1, NR) 22,8 (18,6, NR) β HR (95% CI) 1,02 (0,68, 1,54) γ Τιμή-p 0,54 Πιθανότητα 6μηνης επιβίωσης, ε % (95% CI) 86,8 (80,4, 91,2) 83,8 (77,0, 88,7) Πιθανότητα επιβίωσης 1 έτους, ε % (95% CI) 69,5 (60,6, 76,8) 71,8 (63,3, 78,7) Ανταπόκριση Όγκων (Με βάση την IRR) Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης % 65% (58, 72) 20% στ (14, 26) (95% CI) ζ Τιμή-p < 0,0001 Διάρκεια της Ανταπόκρισης Διάμεση ε, Μήνες (95% CI) 7,4 (6,1, 9,7) 5,6 (3,4, 8,3) HR = Λόγος κινδύνου, CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, NR= Δεν επιτεύχθηκε 17

17 α. Η διάμεση PFS ήταν 4,2 μήνες (95% CI: 2,8, 5,7) με την πεμετρεξέδη (HR=0,59, p=0,0004 για το XALKORI σε σύγκριση με την πεμετρεξέδη) και 2,6 μήνες (95% CI: 1,6, 4,0) με την δοσεταξέλη (HR=0,30, p<0,0001 για το XALKORI σε σύγκριση με την δοσεταξέλη). β. Με βάση τη στρωματοποιημένη ανάλυση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox. γ. Με βάση τη στρωματοποιημένη δοκιμασία Log-rank. δ. Ενδιάμεση ανάλυση OS που διεξήχθη στο 40% των συνολικών συμβάντων που απαιτούνται για την τελική ανάλυση. ε. Εκτιμήθηκε με βάση τη μέθοδο Kaplan-Meier. στ. Το ORR ήταν 29% (95% CI: 21%, 39%) με την πεμετρεξέδη (p<0,0001 σε σύγκριση με το XALKORI) και 7% (95% CI: 2%, 16%) με την δοσεταξέλη (p<0,0001 σε σύγκριση με το XALKORI). ζ. Με βάση τη στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel. Εικόνα 1. Καμπύλες Kaplan-Meier για την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (με βάση την IRR) ανά σκέλος θεραπείας της τυχαιοποιημένης Μελέτης 1 Φάσης 3 (πλήρης πληθυσμός ανάλυσης) Εικόνα 2. Καμπύλες Kaplan-Meier για την ολική επιβίωση ανά σκέλος θεραπείας της τυχαιοποιημένης Μελέτης 1 Φάσης 3 (πλήρης πληθυσμός ανάλυσης) 18

18 Συνολικά 162 ασθενείς στο σκέλος του Crizotinib και 151 ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας είχαν ολοκληρώσει τα ερωτηματολόγια EORTC QLQ-C30 και LC-13 κατά την αρχική αξιολόγηση και είχαν πραγματοποιήσει τουλάχιστον μία επίσκεψη μετά την αρχική αξιολόγηση. Το crizotinib είχε σημαντικά οφέλη όσον αφορά τα συμπτώματα, καθώς παρέτεινε σημαντικά το χρόνο μέχρι την επιδείνωση (διάμεσος χρόνος 5,6 μήνες έναντι 1,4 μηνών) στους ασθενείς που ανέφεραν συμπτώματα, όπως πόνος στο θώρακα, δύσπνοια ή βήχα, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (λόγος κινδύνου 0,54, 95% CI: 0,40, 0,71, Δοκιμασία log-rank προσαρμοσμένη κατά Hochberg p<0,0001). 19

19 Εικόνα 3. Γραφική παράσταση Kaplan-Meier του χρόνου μέχρι την επιδείνωση όσον αφορά τον πόνο (στο θώρακα), τη δύσπνοια ή το βήχα (σύνθετο καταληκτικό σημείο) ανά σκέλος της μελέτης (αξιολογήσιμος πληθυσμός με βάση τις εκβάσεις που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς) Το crizotinib κατέδειξε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από την αρχική αξιολόγηση σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία για την αλωπεκία (κύκλος 2 έως 15, p<0,05), το βήχα (κύκλος 2 έως 20, p<0,0001), τη δύσπνοια (κύκλοι 2 έως 20, p<0,0001), την αιμόπτυση (κύκλος 2 έως 20, p<0,05), τον πόνο στο βραχίονα ή τον ώμο (κύκλοι 2 έως 20, p<0,0001), τον πόνο στο θώρακα (κύκλοι 2 έως 20, p<0,0001) και τον πόνο σε άλλα μέρη του σώματος (κύκλοι 2 έως 20, p<0,05). Το crizotinib οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερη επιδείνωση από την αρχική αξιολόγηση όσον αφορά την περιφερική νευροπάθεια (κύκλος 6 έως 20, p<0,05), τη δυσφαγία (κύκλοι 5 έως 11, p<0,05) και τα στοματικά έλκη (κύκλος 2 έως 20, p<0,05) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Το crizotinib είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερα συνολικά οφέλη όσον αφορά την ποιότητα ζωής, ενώ παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από την αρχική αξιολόγηση στο σκέλος του crizotinib σε σύγκριση με το σκέλος της χημειοθεραπείας (κύκλοι 2 έως 20, p<0,05). Μελέτες ενός σκέλους θεραπείας για το ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC Η χρήση της μονοθεραπείας με XALKORI για την αντιμετώπιση του ALK-θετικού προχωρημένου NSCLC ερευνήθηκε σε 2 πολυκεντρικές, πολυεθνικές μελέτες ενός θεραπευτικού σκέλους (Μελέτες A και B). Από τους ασθενείς που εγγράφηκαν σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς που περιγράφονται παρακάτω είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Το κύριο καταληκτικό σημείο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας και στις δύο μελέτες ήταν το ORR, βάσει των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το διάστημα μέχρι την ανταπόκριση του όγκου (TTR), την DR, την PFS και την OS. Οι ασθενείς έλαβαν 250 mg crizotinib από το στόμα δύο φορές την ημέρα. Στη Μελέτη Α, οι ασθενείς με προχωρημένο NSCLC έπρεπε να έχουν ALK-θετικούς όγκους πριν από την εισαγωγή στην κλινική δοκιμή. Ο ALK-θετικός NSCLC ταυτοποιήθηκε χρησιμοποιώντας διάφορες δοκιμασίες τοπικών κλινικών δοκιμών. Εκατόν σαράντα εννέα ασθενείς με ALK-θετικό 20

20 προχωρημένο NSCLC, μεταξύ των οποίων και 125 ασθενείς με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, εισήχθησαν στη Μελέτη A κατά το χρόνο διακοπής της συλλογής δεδομένων. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν τα εξής: 50% γυναίκες, διάμεση ηλικία 51 έτη, αρχική κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 (32%) ή 1 (55%), 61% Λευκής φυλής και 30% Ασιατικής καταγωγής, λιγότερο από 1% τρέχοντες καπνιστές, 27% πρώην καπνιστές και 72% δεν είχαν καπνίσει ποτέ. Τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν μεταστατική νόσος σε 94% των ασθενών και οι καρκίνοι στο 98% των ασθενών είχαν ταξινομηθεί ως ιστολογία αδενοκαρκινώματος. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 42 εβδομάδες. Στη Μελέτη Β, οι ασθενείς με προχωρημένο NSCLC έπρεπε να έχουν ALK-θετικούς όγκους πριν από την εισαγωγή στην κλινική δοκιμή. Για τους περισσότερους ασθενείς, ο ALK-θετικός NSCLC ταυτοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Εννιακόσιοι τριάντα τέσσερις ασθενείς με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC έλαβαν θεραπεία με crizotinib στη Μελέτη B κατά το χρόνο διακοπής της συλλογής δεδομένων. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν τα εξής: 57% γυναίκες, διάμεση ηλικία 52 έτη, αρχική κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0/1 (82%) ή 2/3 (18%), 52% λευκής φυλής και 44% ασιατικής καταγωγής, 4% τρέχοντες καπνιστές, 30% πρώην καπνιστές και 66% δεν είχαν καπνίσει ποτέ. Τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν μεταστατική νόσος σε 92% των ασθενών και οι καρκίνοι στο 94% των ασθενών είχαν ταξινομηθεί ως ιστολογία αδενοκαρκινώματος. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς ήταν 23 εβδομάδες. Οι ασθενείς μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία που τους είχε ανατεθεί και πέραν του χρονικού σημείου που σημειωνόταν πρόοδος της νόσου όπως καθορίζονταν από τα κριτήρια RECIST, με βάση τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή, εάν η αξιολόγηση του οφέλους/κινδύνου δικαιολογούσε τη συνέχιση της θεραπείας. Εβδομήντα επτά από τους 106 ασθενείς (73%) συνέχισαν τη θεραπεία με crizotinib για τουλάχιστον 3 εβδομάδες μετά την αντικειμενικά διαπιστωμένη πρόοδο της νόσου. Επτακόσιοι εξήντα πέντε ασθενείς (82%) με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC, που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, από τη Μελέτη B θεωρήθηκαν αξιολογήσιμοι όσον αφορά την ανταπόκρισή τους και ταυτοποιήθηκαν από την ίδια δοκιμασία FISH που χρησιμοποιήθηκε και στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1 Φάσης 3. Παρατηρήθηκαν 8 πλήρεις ανταποκρίσεις και 357 μερικές ανταποκρίσεις από ένα ORR της τάξεως του 48%. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DR) ήταν 47,3 εβδομάδες. Το 83% των αντικειμενικών ανταποκρίσεων του όγκου επετεύχθησαν εντός των πρώτων 12 εβδομάδων της θεραπείας. Στον Πίνακα 5 παρουσιάζονται τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας των Μελετών Α και B. Πίνακας 5. Στοιχεία αποτελεσματικότητας σχετικά με τον ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC από τις Μελέτες Α και B Παράμετρος Αποτελεσματικότητας Μελέτη A (N=125) Μελέτη B (N=765) Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης α [% (95% CI)] 60 (51, 69) 48 (44, 51) Χρόνος μέχρι την Ανταπόκριση του Όγκου [διάμεσος 7,9 (2,1, 39,6) 6,1 (3, 49) χρόνος (εύρος)] σε εβδομάδες Διάρκεια Ανταπόκρισης β [διάμεσος χρόνος (95% CI)] σε 48,1 (35,7, 64,1) 47,3 (36, 54) εβδομάδες Ελεύθερη Προόδου νόσου Επιβίωση β [διάμεσος χρόνος 9,2 (7,3, 12,7) 7,8 (6,9, 9,5) γ (95% CI)] σε μήνες Διάμεση Ολική Επιβίωση (OS) Δεν επιτεύχθηκε Δεν επιτεύχθηκε Πιθανότητα OS στους 12 μήνες β [% (95% CI)] 72 (63, 80) 66,5 (62, 70,6) γ CI = Διάστημα εμπιστοσύνης α. Τέσσερις ασθενείς δεν ήταν αξιολογήσιμοι για την ανταπόκριση στη Μελέτη Α και 42 ασθενείς δεν ήταν αξιολογήσιμοι για την ανταπόκριση στη μελέτη Β. β. Υπολογισμένη με τη χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier. γ. Στα δεδομένα PFS και OS από τη Μελέτη Β περιλαμβάνονταν 807 ασθενείς στον πληθυσμό ανάλυσης της ασφάλειας, οι οποίοι είχαν ταυτοποιηθεί με χρήση της δοκιμασίας FISH. 21