Παράρτημα I Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση των όρων άδειας(-ών) κυκλοφορίας

Transcript

1 Παράρτημα I Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση των όρων άδειας(-ών) κυκλοφορίας 1

2 Επιστημονικά πορίσματα Λαμβάνοντας υπόψη την έκθεση αξιολόγησης της Επιτροπής Φαρμακοεπαγρύπνησης Αξιολόγησης Κινδύνου (PRAC) για την(ις) Έκθεση(εις) Περιοδικής Παρακολούθησης της Ασφάλειας (ΕΠΠΑ) για τη μεθοτρεξάτη, τα επιστημονικά πορίσματα της Επιτροπής Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) έχουν ως εξής: Η θεραπεία με μεθοτρεξάτη για μη ογκολογικές ενδείξεις ακολουθεί δοσολογικό σχήμα μίας φοράς την εβδομάδα. Η εκ παραδρομής λήψη της δόσης σε ημερήσια αντί για εβδομαδιαία βάση μπορεί να είναι ενδεχομένως θανατηφόρα. Συνεπώς, πρέπει να επικαιροποιηθούν οι πληροφορίες για το προϊόν. Η προειδοποίηση για τη δοσολογία μία φορά την εβδομάδα πρέπει να είναι περισσότερο εμφανής στις πληροφορίες για το προϊόν (ΠΧΠ, φύλλο οδηγιών χρήσης και επισήμανση). Τα πρόσφατα άρθρα στη βιβλιογραφία που διερευνούν την επίδραση της θεραπείας με χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης στην ανδρική γονιμότητα και την έκβαση της κύησης ύστερα από έκθεση του πατέρα δεν κατόρθωσαν να καταδείξουν επιπλέον κίνδυνο δυσπλασίας και αποβολής. Η ΠΧΠ επικαιροποιείται ώστε να αντικατοπτρίζει καλύτερα τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις. Πρόσφατη μεγάλη προοπτική μελέτη διερεύνησε τον αθροιστικό κίνδυνο αυτόματης αποβολής και μειζόνων συγγενών ελαττωμάτων ύστερα από έκθεση σε θεραπεία με χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (<30 mg/εβδομάδα). Η ΠΧΠ επικαιροποιείται ώστε να αντικατοπτρίζει σύγχρονες πληροφορίες που αφορούν τους κινδύνους στην κύηση, την πρόληψη της κύησης, την παροχή συμβουλών προς ασθενείς, τον τύπο των παρατηρούμενων δυσπλασιών και την ιατρική συμβουλή σε περίπτωση κύησης. Η τρέχουσα δήλωση «πρόσφατη μελέτη δεν κατόρθωσε να τεκμηριώσει ότι η θεραπεία με μεθοτρεξάτη αυξάνει την επίπτωση λεμφώματος» θα πρέπει να διαγραφεί διότι μια τέτοια δήλωση ενδέχεται να δημιουργήσει την εντύπωση ότι η μεθοτρεξάτη δεν συνδέεται με λεμφοϋπερπλαστικές παθήσεις/λεμφώματα. Αρκετά πρόσφατα άρθρα στη βιβλιογραφία ανέφεραν σχετιζόμενη με τη μεθοτρεξάτη οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) ή λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο σε ασθενείς με ONJ και παρείχαν ισχυρή τεκμηρίωση για μια αιτιώδη επίπτωση της μεθοτρεξάτης σε αυτήν την ανεπιθύμητη ενέργεια. Η ΠΧΠ προϊόντων που περιέχουν μεθοτρεξάτη με ένδειξη για ρευματοειδή αρθρίτιδα έχει επικαιροποιηθεί ώστε να αντικατοπτρίζει τις εν λόγω πληροφορίες. Η μεθοτρεξάτη και το υποξείδιο του αζώτου επιβαρύνουν τον μεταβολισμό φυλλικού οξέος. Δεδομένης της βιολογικής αξιοπιστίας της αλληλεπίδρασης, η ΠΧΠ προϊόντων που περιέχουν μεθοτρεξάτη επικαιροποιείται ώστε να την αντικατοπτρίζει και να υποδεικνύει ότι η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται. Η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) συμφωνεί με τα επιστημονικά πορίσματα που διατυπώνει η Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης Αξιολόγησης Κινδύνου (PRAC). Λόγοι για την τροποποίηση των όρων της(ων) άδειας(ών) κυκλοφορίας Η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP), με βάση τα επιστημονικά πορίσματα για τη μεθοτρεξάτη, είναι της γνώμης ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου του(ων) φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων) που περιέχει(ουν) μεθοτρεξάτη είναι αμετάβλητη υπό την προϋπόθεση των προτεινόμενων αλλαγών στις πληροφορίες για το προϊόν. Η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) συνιστά να τροποποιηθούν οι όροι για την(ις) άδεια(ες) κυκλοφορίας. 2

3 Παράρτημα II Τροποποιήσεις στις πληροφορίες του (των) εθνικά εγκεκριμένου(-ων) φαρμακευτικού(-ών) προϊόντος(-ων) 3

4 Τροποποιήσεις που πρέπει να συμπεριληφθούν στις αντίστοιχες παραγράφους της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος (νέο κείμενο με υπογράμμιση και έντονη γραφή, διαγεγραμμένο κείμενο με διακριτή διαγραφή) - Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Πόσιμα προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη με τουλάχιστον μία ένδειξη για την οποία απαιτείται θεραπεία μία φορά εβδομαδιαίως (π.χ. ρευματολογικά/δερματολογικά νοσήματα ή νόσος του Crohn): Η ακόλουθη βασική διατύπωση πρέπει να εμφανίζεται σε όλες τις ΠΧΠ: Παράγραφος 4.2: Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια προειδοποίηση, ως εξής: Δοσολογία <Ένδειξη(εις) για την(τις) οποία(ες) απαιτείται θεραπεία μία φορά εβδομαδιαίως> Πρέπει να αναθεωρηθεί μια προειδοποίηση εντός πλαισίου, ως εξής (απαιτείται ΠΛΑΙΣΙΟ): Σημαντική προειδοποίηση σχετικά με τη δοσολογία του <ονομασία προϊόντος> (μεθοτρεξάτη) Στη θεραπεία <της(των) ένδειξης(εων) για την(τις) οποία(ες) απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δόση>, το <ονομασία προϊόντος> (μεθοτρεξάτη) πρέπει να λαμβάνεται μόνο μία φορά εβδομαδιαίως. Η εσφαλμένη δοσολογία κατά τη χρήση του <ονομασία προϊόντος> (μεθοτρεξάτη) μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ακόμη και θάνατο. Διαβάστε πολύ προσεκτικά αυτήν την παράγραφο της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος. [Επεξηγηματικό σημείωμα: Η επικεφαλίδα «Σημαντική προειδοποίηση σχετικά με τη δοσολογία του <ονομασία προϊόντος> (μεθοτρεξάτη)» και το κείμενο «πρέπει να λαμβάνεται μόνο μία φορά εβδομαδιαίως» πρέπει να αναγράφονται με έντονη γραφή. <ενδείξεις για τις οποίες απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δόση>: απαριθμήστε τις σχετικές ενδείξεις εδώ (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωρίαση κ.λπ.)] Ο γιατρός που το συνταγογραφεί θα πρέπει να ορίσει στη συνταγή την ημέρα λήψης. Παράγραφος 4.4 Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια σύσταση για τη λήψη του φαρμάκου ως εξής: <Ένδειξη(εις) για την(τις) οποία(ες) απαιτείται θεραπεία εφάπαξ εβδομαδιαίως> Ο γιατρός που το συνταγογραφεί θα πρέπει να ορίσει στη συνταγή την ημέρα λήψης. Ο ιατρός που το συνταγογραφεί πρέπει να διασφαλίσει ότι οι ασθενείς κατανοούν ότι το <ονομασία προϊόντος> (μεθοτρεξάτη) πρέπει να λαμβάνεται μόνο μία φορά εβδομαδιαίως. Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τη σημασία της τήρησης της λήψης του φαρμάκου εφάπαξ εβδομαδιαίως. Παράγραφος 4.9 4

5 Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια προειδοποίηση, ως εξής: Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας, ορισμένες φορές θανατηφόρα, λόγω εσφαλμένης ημερήσιας πρόσληψης αντί εβδομαδιαίας πρόσληψης από του στόματος μεθοτρεξάτης. Σε αυτές τις περιπτώσεις, τα συμπτώματα που αναφέρονται συνήθως συνίστανται σε αιματολογικές και γαστρεντερικές αντιδράσεις. Προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη χωρίς ογκολογική ένδειξη ή ένδειξη για εξωμήτριο κύηση: Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια αντένδειξη, ως εξής: Παράγραφος Εγκυμοσύνη και θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6) Παράγραφος 4.4 Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια προειδοποίηση, ως εξής: Γονιμότητα και αναπαραγωγή Γονιμότητα Έχει αναφερθεί ότι η μεθοτρεξάτη στον άνθρωπο προκαλεί ολιγοσπερμία, εμμηνορρυσιακή δυσλειτουργία και αμηνόρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για σύντομη περίοδο μετά τη διακοπή της θεραπείας, καθώς και υπογονιμότητα, επηρεάζοντας τη σπερματογένεση και την ωογένεση κατά την περίοδο χορήγησής της. Τα ως άνω αποτελέσματα φαίνεται ότι είναι αναστρέψιμα με τη διακοπή της θεραπείας. Τερατογένεση -Κίνδυνος στην αναπαραγωγική ικανότητα Η μεθοτρεξάτη προκαλεί εμβρυοτοξικότητα, αποβολή και εμβρυϊκές ανωμαλίες στον άνθρωπο. Ως εκ τούτου, οι πιθανοί κίνδυνοι επίδρασης στην αναπαραγωγή, στην απώλεια κύησης και στις συγγενείς ανωμαλίες πρέπει να συζητούνται με τις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παράγραφο 4.6) Πριν από τη χρήση του <ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ> πρέπει να επιβεβαιώνεται η απουσία κύησης. Εάν η θεραπεία προορίζεται για γυναίκες σε σεξουαλικά ενεργή ηλικία, πρέπει να εφαρμόζεται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έξι μήνες μετά το τέλος της. Σχετικά με συμβουλές αντισύλληψης σε άνδρες, βλ. παράγραφο 4.6. Παράγραφος 4.5 Το παρακάτω κείμενο σχετικά με το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης πρέπει να συμπεριληφθεί/αναθεωρηθεί ως εξής: Η χρήση υποξειδίου του αζώτου επαυξάνει την επίδραση της μεθοτρεξάτης στο φυλλικό οξύ με αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα, όπως σοβαρή μη προβλέψιμη μυελοκαταστολή και στοματίτιδα. Παρόλο που η εν λόγω επίδραση μπορεί να μειωθεί μέσω της χορήγησης φυλλινικού ασβεστίου, πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση των δύο παραγόντων. Παράγραφος 4.6 Το κείμενο πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί ως εξής: 5

6 Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες δεν πρέπει να μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και για τουλάχιστον 6 μήνες στη συνέχεια (βλ. παράγραφο 4.4). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται αναφορικά με τον κίνδυνο ανωμαλιών σχετιζόμενων με τη μεθοτρεξάτη, το δε ενδεχόμενο εγκυμοσύνης πρέπει να αποκλείεται με βεβαιότητα μέσω της λήψης κατάλληλων μέτρων, π.χ. τεστ εγκυμοσύνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να διενεργούνται επανειλημμένως τεστ εγκυμοσύνης στη συχνότητα που επιβάλλει η κλινική πρακτική (π.χ. μετά από κενό αντισύλληψης). Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την πρόληψη και τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης. Αντισύλληψη σε άνδρες Δεν είναι γνωστό εάν η μεθοτρεξάτη ανιχνεύεται στο σπέρμα. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει ότι η μεθοτρεξάτη είναι γονοτοξική σε βαθμό που ο κίνδυνος της γονοτοξικής δράσης στα σπερματικά κύτταρα να μην μπορεί να αποκλειστεί απόλυτα. Οι περιορισμένες διαθέσιμες κλινικές αποδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο ανωμαλιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα σε χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα). Για υψηλότερες δόσεις, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εκτίμηση των κινδύνων ανωμαλιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα. Για προληπτικούς λόγους, οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοι αυτών συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενή και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της λήψης μεθοτρεξάτης. Οι άνδρες δεν πρέπει να δίνουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 6 μήνες μετά τη διακοπή της μεθοτρεξάτης. Κύηση Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε μη ογκολογικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν, ωστόσο, προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και έως και έξι μήνες αργότερα, θα πρέπει να δίδεται ιατρική συμβουλή σχετικά με τον κίνδυνο που διατρέχει το παιδί για επιβλαβείς επιδράσεις που σχετίζονται με τη θεραπεία, ενώ θα πρέπει να πραγματοποιείται υπερηχογραφικός έλεγχος για την επιβεβαίωση της φυσιολογικής ανάπτυξης του εμβρύου. Σε μελέτες σε ζώα, η μεθοτρεξάτη κατέδειξε αναπαραγωγική τοξικότητα, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου (βλ. παράγραφο 5.3). Η μεθοτρεξάτη έχει καταδειχθεί ότι έχει τερατογόνο επίδραση στον άνθρωπο. Έχει αναφερθεί ότι προκαλεί θάνατο στο έμβρυο, αποβολές ή/και συγγενείς ανωμαλίες (π.χ. κρανιοπροσωπικές, καρδιαγγειακές, σχετιζόμενες με το κεντρικό νευρικό σύστημα και με τα άκρα). Η μεθοτρεξάτη έχει ισχυρή τερατογόνο δράση στον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών, περιορισμού της ενδομήτριας ανάπτυξης και συγγενών ανωμαλιών σε περίπτωση έκθεσης κατά την εγκυμοσύνη. Αυτόματες αποβολές έχουν αναφερθεί σε ποσοστό 42,5% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε θεραπεία με χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα), έναντι 6

7 22,5% που αναφέρθηκε για ασθενείς με αντίστοιχες νόσους που έλαβαν θεραπεία με άλλα φάρμακα διαφορετικά της μεθοτρεξάτης. Μείζονες συγγενείς ανωμαλίες διαπιστώθηκαν σε ποσοστό 6,6% των γεννήσεων ζώντων σε γυναίκες που εκτέθηκαν σε θεραπεία με χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, έναντι περίπου 4% των γεννήσεων ζώντων σε ασθενείς με αντίστοιχες νόσους που έλαβαν θεραπεία με άλλα φάρμακα διαφορετικά της μεθοτρεξάτης. Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με την έκθεση στη μεθοτρεξάτη κατά την κύηση σε δόσεις άνω των 30 mg/εβδομάδα, αναμένονται ωστόσο υψηλότερα ποσοστά αυτόματων αποβολών και συγγενών ανωμαλιών. Όταν η μεθοτρεξάτη είχε διακοπεί πριν από τη σύλληψη, οι κυήσεις που αναφέρθηκαν ήταν φυσιολογικές. Γονιμότητα Η μεθοτρεξάτη επηρεάζει την σπερματογένεση και την ωογένεση και ενδέχεται να μειώσει τη γονιμότητα. Στον άνθρωπο, έχει αναφερθεί ότι η μεθοτρεξάτη προκαλεί ολιγοσπερμία, εμμηνορρυσιακή δυσλειτουργία και αμηνόρροια. Η επίδραση αυτή φαίνεται ότι στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Παράγραφος 4.8 Στην κατηγορία/οργανικό σύστημα «Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος» πρέπει να προστεθεί η ακόλουθη ανεπιθύμητη ενέργεια, με ένδειξη συχνότητας «πολύ σπάνια»: Λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές (βλ. «περιγραφή» παρακάτω) Στην κατηγορία/οργανικό σύστημα «Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές του συνδετικού ιστού» πρέπει να προστεθεί η ακόλουθη ανεπιθύμητη ενέργεια, με ένδειξη συχνότητας «μη γνωστή»: Οστεονέκρωση γνάθου (δευτεροπαθής στις λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές) Απαιτείται η προσθήκη/αναθεώρηση της παρακάτω περιγραφής υπό τον τίτλο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών»: Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Λέμφωμα/Λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές: υπάρχουν αναφορές μεμονωμένων περιστατικών λεμφώματος και άλλων λεμφοπολλαπλασιαστικών διαταραχών οι οποίες, σε ορισμένες περιπτώσεις, υποχώρησαν μόλις διακόπηκε η θεραπεία με μεθοτρεξάτη. Προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη με τουλάχιστον μία ένδειξη στην ογκολογία: Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια αντένδειξη, ως εξής: Παράγραφος Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6) Επιπροσθέτως, για μη ογκολογικές ενδείξεις - Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6) 7

8 Παράγραφος 4.4 Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια προειδοποίηση, ως εξής: Γονιμότητα Έχει αναφερθεί ότι η μεθοτρεξάτη στον άνθρωπο προκαλεί υπογονιμότητα, ολιγοσπερμία, εμμηνορρυσιακή δυσλειτουργία και αμηνόρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για σύντομη περίοδο μετά τη διακοπή της θεραπείας, επηρεάζοντας τη σπερματογένεση και την ωογένεση ενόσω χορηγείται. Οι εν λόγω επιδράσεις φαίνεται ότι είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Τερατογένεση -Κίνδυνος στην αναπαραγωγική ικανότητα Η μεθοτρεξάτη προκαλεί εμβρυοτοξικότητα, αποβολή και εμβρυϊκές ανωμαλίες στον άνθρωπο. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να συζητούνται οι πιθανές επιδράσεις στην αναπαραγωγή καθώς και οι κίνδυνοι απώλειας κύησης και συγγενών ανωμαλιών με τις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παράγραφο 4.6). Πριν από τη χρήση του <ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ> σε μη ογκολογικές ενδείξεις πρέπει να επιβεβαιώνεται η απουσία κύησης. Σε περίπτωση χορήγησης θεραπείας σε γυναίκες που βρίσκονται σε ηλικία σεξουαλικής ωριμότητας, πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έξι μήνες στη συνέχεια. Σχετικά με συμβουλές αντισύλληψης σε άνδρες, βλ. παράγραφο 4.6. Παράγραφος 4.5 Η παρακάτω αλληλεπίδραση πρέπει να συμπεριληφθεί/αναθεωρηθεί ως εξής: Η χρήση υποξειδίου του αζώτου επαυξάνει την επίδραση της μεθοτρεξάτης στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, με αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα όπως σοβαρή μη προβλέψιμη μυελοκαταστολή, στοματίτιδα και νευροτοξικότητα με ενδορραχιαία χορήγηση. Παρόλο που η εν λόγω επίδραση μπορεί να μειωθεί μέσω της χορήγησης φυλλινικού ασβεστίου, πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση των δύο παραγόντων. Παράγραφος 4.6 Το κείμενο πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί ως εξής: Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες δεν πρέπει να μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και για τουλάχιστον 6 μήνες στη συνέχεια (βλ. παράγραφο 4.4). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται αναφορικά με τον κίνδυνο ανωμαλιών σχετιζόμενων με τη μεθοτρεξάτη, το δε ενδεχόμενο εγκυμοσύνης πρέπει να αποκλείεται με βεβαιότητα μέσω της λήψης κατάλληλων μέτρων, π.χ. τεστ εγκυμοσύνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να διενεργούνται επανειλημμένως δοκιμασίες κύησης στη συχνότητα που επιβάλλει η κλινική πρακτική (π.χ. μετά από κενό αντισύλληψης). Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την πρόληψη και τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης. 8

9 Αντισύλληψη σε άνδρες Δεν είναι γνωστό εάν η μεθοτρεξάτη ανιχνεύεται στο σπέρμα. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει ότι η μεθοτρεξάτη είναι γονοτοξική σε βαθμό που ο κίνδυνος της γονοτοξικής δράσης στα σπερματικά κύτταρα να μην μπορεί να αποκλειστεί απόλυτα. Οι περιορισμένες διαθέσιμες κλινικές αποδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο ανωμαλιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα σε χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα). Για υψηλότερες δόσεις, δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα για την εκτίμηση των κινδύνων ανωμαλιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα. Για προληπτικούς λόγους, οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοι αυτών συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενή και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της λήψης μεθοτρεξάτης. Οι άνδρες δεν πρέπει να δίνουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 6 μήνες μετά τη διακοπή της μεθοτρεξάτης. Κύηση Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε μη ογκολογικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν, ωστόσο, προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και έως και έξι μήνες αργότερα, θα πρέπει να δίδεται ιατρική συμβουλή σχετικά με τον κίνδυνο που διατρέχει το παιδί για επιβλαβείς επιδράσεις που σχετίζονται με τη θεραπεία, ενώ θα πρέπει να πραγματοποιείται υπερηχογραφικός έλεγχος για την επιβεβαίωση της φυσιολογικής ανάπτυξης του εμβρύου. Σε μελέτες σε ζώα, η μεθοτρεξάτη κατέδειξε αναπαραγωγική τοξικότητα, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου (βλ. παράγραφο 5.3). Η μεθοτρεξάτη έχει καταδειχθεί ότι έχει τερατογόνο επίδραση στον άνθρωπο. Έχει αναφερθεί ότι προκαλεί θάνατο στο έμβρυο, αποβολές ή/και συγγενείς ανωμαλίες (π.χ. κρανιοπροσωπικές, καρδιαγγειακές, σχετιζόμενες με το κεντρικό νευρικό σύστημα και με τα άκρα). Η μεθοτρεξάτη έχει ισχυρή τερατογόνο δράση στον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών, περιορισμού της ενδομήτριας ανάπτυξης και συγγενών ανωμαλιών σε περίπτωση έκθεσης κατά την εγκυμοσύνη. Αυτόματες αποβολές έχουν αναφερθεί σε ποσοστό 42,5% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε θεραπεία με χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα), έναντι 22,5% που αναφέρθηκε για ασθενείς με αντίστοιχες νόσους που έλαβαν θεραπεία με άλλα φάρμακα διαφορετικά της μεθοτρεξάτης. Μείζονες συγγενείς ανωμαλίες διαπιστώθηκαν σε ποσοστό 6,6% των γεννήσεων ζώντων σε γυναίκες που εκτέθηκαν σε θεραπεία με χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (κάτω από 30 mg/εβδομάδα) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, έναντι περίπου 4% των γεννήσεων ζώντων σε ασθενείς με αντίστοιχες νόσους που έλαβαν θεραπεία με άλλα φάρμακα διαφορετικά της μεθοτρεξάτης. Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με την έκθεση στη μεθοτρεξάτη κατά την κύηση σε δόσεις άνω των 30 mg/εβδομάδα, αναμένονται ωστόσο υψηλότερα ποσοστά αυτόματων αποβολών και συγγενών ανωμαλιών, ιδίως σε δόσεις που χρησιμοποιούνται συχνά σε ογκολογικές ενδείξεις. Όταν η μεθοτρεξάτη είχε διακοπεί πριν από τη σύλληψη, οι κυήσεις που αναφέρθηκαν ήταν φυσιολογικές. 9

10 Όταν χρησιμοποιείται σε ογκολογικές ενδείξεις, η μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδίως κατά το πρώτο τρίμηνο. Σε κάθε μεμονωμένο περιστατικό, το όφελος της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται έναντι του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Αν το φάρμακο χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει μεθοτρεξάτη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Γονιμότητα Η μεθοτρεξάτη επηρεάζει την σπερματογένεση και την ωογένεση και ενδέχεται να μειώσει τη γονιμότητα. Στον άνθρωπο, έχει αναφερθεί ότι η μεθοτρεξάτη προκαλεί ολιγοσπερμία, εμμηνορρυσιακή δυσλειτουργία και αμηνόρροια. Η επίδραση αυτή φαίνεται ότι στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Στις ογκολογικές ενδείξεις, οι γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες συνιστάται να συμβουλεύονται ένα κέντρο γενετικής συμβουλευτικής, εάν είναι δυνατόν, πριν από τη θεραπεία, ενώ οι άνδρες θα πρέπει να αναζητούν, πριν από την έναρξη της θεραπείας, συμβουλή σχετικά με τη δυνατότητα διατήρησης σπέρματος, δεδομένου ότι η μεθοτρεξάτη σε υψηλότερες δόσεις μπορεί να είναι γονοτοξική (βλ. παράγραφο 4.4). Παράγραφος 4.8 Στην κατηγορία/οργανικό σύστημα «Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος» πρέπει να προστεθεί η ακόλουθη ανεπιθύμητη ενέργεια, με ένδειξη συχνότητας «πολύ σπάνια»: Λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές Στην κατηγορία/οργανικό σύστημα «Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές του συνδετικού ιστού» πρέπει να προστεθεί η ακόλουθη ανεπιθύμητη ενέργεια, με ένδειξη συχνότητας «μη γνωστή»: Οστεονέκρωση γνάθου (δευτεροπαθής στις λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές) 10

11 Τροποποιήσεις που πρέπει να συμπεριληφθούν στις αντίστοιχες παραγράφους του φύλλου οδηγιών χρήσης (νέο κείμενο με υπογράμμιση και έντονη γραφή, διαγεγραμμένο κείμενο με διακριτική διαγραφή) Φύλλο οδηγιών χρήσης Πόσιμα προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη με τουλάχιστον μία ένδειξη για την οποία απαιτείται θεραπεία μόνο μία φορά εβδομαδιαίως (π.χ. ρευματολογικά/δερματολογικά νοσήματα ή νόσος του Crohn): Η ακόλουθη βασική διατύπωση πρέπει να εμφανίζεται σε όλα τα φύλλα οδηγιών χρήσης: 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το <ονομασία προϊόντος> Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια προειδοποίηση εντός πλαισίου, ως εξής: Σημαντική προειδοποίηση σχετικά με τη δόση του <ονομασία προϊόντος> (μεθοτρεξάτη): Το παρόν πόσιμο διάλυμα περιέχει 2 mg μεθοτρεξάτης σε 1 ml διαλύματος και η διαβάθμιση της δοσιμετρικής σύριγγας είναι σε ml και όχι σε mg. Λαμβάνετε το <ονομασία φαρμάκου> μόνο μία φορά εβδομαδιαίως για τη θεραπεία <ένδειξης(εων) για την(τις) οποία(ες) απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δοσολογία>. Η λήψη υπερβολικής δόσης του <ονομασία προϊόντος> (μεθοτρεξάτη) μπορεί να αποβεί θανατηφόρα. Διαβάστε την παράγραφο 3 του παρόντος φύλλου οδηγιών χρήσης πολύ προσεκτικά. Για τυχόν απορίες, μιλήστε με τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας προτού πάρετε αυτό το [Επεξηγηματικό σημείωμα: Η επικεφαλίδα «Σημαντική προειδοποίηση σχετικά με τη δοσολογία του <ονομασία προϊόντος> (μεθοτρεξάτη)» και το κείμενο «μόνο μία φορά εβδομαδιαίως» πρέπει να αναγράφονται με έντονη γραφή. Το κείμενο «Αυτό το πόσιμο διάλυμα περιέχει 2 mg μεθοτρεξάτης σε 1 ml διαλύματος και η διαβάθμιση της δοσιμετρικής σύριγγας είναι σε ml και όχι σε mg.» ισχύει μόνο για πόσιμα διαλύματα μεθοτρεξάτης και πρέπει να αναγράφεται με έντονη γραφή. <ενδείξεις για τις οποίες απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δοσολογία>: απαριθμήστε τις ισχύουσες ενδείξεις σε απλή γλώσσα εδώ (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωρίαση κ.λπ.)] 3. Πώς να πάρετε το [ονομασία προϊόντος] Συνιστώμενη δόση: Δόση για <ενδείξεις για τις οποίες απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δοσολογία>: Λαμβάνετε το <ονομασία προϊόντος> μόνο μία φορά εβδομαδιαίως. Προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη χωρίς ογκολογική ένδειξη ή ένδειξη για εξωμήτριο κύηση: 11

12 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το [ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ] Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια αντένδειξη, ως εξής: Μην παίρνετε το [ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ] - εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε (βλ. παράγραφο «Κύηση, γαλουχία και γονιμότητα») Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια προειδοποίηση, ως εξής: Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις Ειδικές προφυλάξεις για θεραπεία με το [ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ] Η μεθοτρεξάτη επηρεάζει προσωρινά την παραγωγή του σπέρματος και των ωαρίων, κάτι που στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναστρέψιμο. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει αποβολή και σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες. Πρέπει να αποφεύγεται η κύηση κατά τη χρήση της μεθοτρεξάτης και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας. Βλ. επίσης την παράγραφο «Κύηση, θηλασμός και γονιμότητα». Κύηση Μην χρησιμοποιείτε το [ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ] κατά τη διάρκεια της κύησης ή αν προσπαθείτε να μείνετε έγκυος. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει συγγενείς ανωμαλίες, να βλάψει το έμβρυο ή να προκαλέσει αποβολή. Συνδέεται με ανωμαλίες του κρανίου, του προσώπου, της καρδιάς και των αιμοφόρων αγγείων, του εγκεφάλου και των άκρων. Συνεπώς, είναι πολύ σημαντικό να μην χορηγείται μεθοτρεξάτη σε έγκυες ασθενείς ή σε ασθενείς που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες. Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, τυχόν υπάρχουσα κύηση πρέπει να αποκλειστεί με βεβαιότητα, μέσω της λήψης κατάλληλων μέτρων, π.χ. τεστ εγκυμοσύνης, πριν από την έναρξη της θεραπείας. Πρέπει να αποφεύγετε να μείνετε έγκυος ενώ παίρνετε μεθοτρεξάτη και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, χρησιμοποιώντας καθ όλο το διάστημα αυτό αξιόπιστη αντισύλληψη (βλ. επίσης παράγραφο «Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις»). Εάν ωστόσο μείνετε έγκυος κατά τη θεραπεία ή υποψιάζεστε ότι είστε ενδεχομένως έγκυος, επικοινωνήστε με τον γιατρό σας το συντομότερο δυνατόν. Θα πρέπει να ενημερωθείτε σχετικά με τον κίνδυνο επιβλαβών επιπτώσεων στο παιδί καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν επιθυμείτε να μείνετε έγκυος, θα πρέπει να συμβουλευθείτε τον γιατρό σας, ο οποίος ενδέχεται να σας παραπέμψει να συμβουλευθείτε εξειδικευμένο γιατρό πριν από την προγραμματισμένη έναρξη της θεραπείας. Ανδρική γονιμότητα Οι διαθέσιμες αποδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο ανωμαλιών ή αποβολής εάν ο πατέρας λαμβάνει μεθοτρεξάτη σε δόση μικρότερη των 30 mg/εβδομάδα. Ωστόσο, ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί απολύτως. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να έχει γονοτοξική επίδραση. Αυτό σημαίνει ότι το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει γενετική μετάλλαξη. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή σπέρματος και να προκαλέσει ενδεχομένως συγγενείς ανωμαλίες. Ως 12

13 εκ τούτου, πρέπει θα πρέπει να αποφεύγεται η απόκτηση παιδιού ή η δωρεά σπέρματος κατά τη λήψη μεθοτρεξάτης και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. 4. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες Πρέπει να προστεθούν οι ακόλουθες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες: Πολύ σπάνιες: Λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές (υπερβολική αύξηση λευκοκυττάρων) Μη γνωστές: Οστική βλάβη στη γνάθο (δευτεροπαθής στην υπερβολική αύξηση λευκοκυττάρων) Προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη με τουλάχιστον μία ένδειξη στην ογκολογία: 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το [ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ] Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια αντένδειξη, ως εξής: Μην παίρνετε το [ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ] - εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε (βλ. παράγραφο «Κύηση, γαλουχία και γονιμότητα») Πρέπει να προστεθεί/αναθεωρηθεί μια προειδοποίηση, ως εξής: Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις Η μεθοτρεξάτη επηρεάζει προσωρινά την παραγωγή σπέρματος και ωαρίων. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει αποβολή και σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες. Εσείς και ο/η σύντροφός σας θα πρέπει να αποφεύγετε να αποκτήσετε παιδί, αν λαμβάνεται μεθοτρεξάτη και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Βλ. επίσης την παράγραφο «Κύηση, θηλασμός και γονιμότητα». Κύηση Μην χρησιμοποιείτε το [ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ] κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν ο γιατρός σας το έχει συνταγογραφήσει για ογκολογική θεραπεία. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει συγγενείς ανωμαλίες, να βλάψει το έμβρυο ή να προκαλέσει αποβολή. Συνδέεται με ανωμαλίες του κρανίου, του προσώπου, της καρδιάς και των αιμοφόρων αγγείων, του εγκεφάλου και των άκρων. Συνεπώς, είναι πολύ σημαντικό να μην χορηγείται η μεθοτρεξάτη σε έγκυες ή σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες, εκτός εάν χορηγείται για ογκολογική θεραπεία. Για μη ογκολογικές ενδείξεις, σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, το ενδεχόμενο κύησης πρέπει να αποκλείεται, π.χ. μέσω τεστ εγκυμοσύνης, πριν από την έναρξη της θεραπείας. Μην χρησιμοποιείτε το [ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ] αν προσπαθείτε να μείνετε έγκυος. Πρέπει να αποφεύγεται η κύηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας. Πρέπει, επομένως, να διασφαλίζεται η λήψη αποτελεσματικής αντισύλληψης καθ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου (βλ. επίσης την παράγραφο «Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις»). 13

14 Εάν ωστόσο μείνετε έγκυος κατά τη θεραπεία ή υποψιάζεστε ότι είστε ενδεχομένως έγκυος, επικοινωνήστε με τον γιατρό σας το συντομότερο δυνατόν. Εάν μείνετε έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να ενημερωθείτε σχετικά με τον κίνδυνο επιβλαβών επιδράσεων στο παιδί καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν επιθυμείτε να μείνετε έγκυος, θα πρέπει να συμβουλευθείτε τον γιατρό σας, ο οποίος ενδέχεται να σας παραπέμψει να συμβουλευθείτε εξειδικευμένο γιατρό πριν από την προγραμματισμένη έναρξη της θεραπείας. Ανδρική γονιμότητα Οι διαθέσιμες αποδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο ανωμαλιών ή αποβολής εάν ο πατέρας λαμβάνει μεθοτρεξάτη σε δόση μικρότερη των 30 mg/εβδομάδα. Ωστόσο, ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί απολύτως και δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με υψηλότερες δόσεις μεθοτρεξάτης. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να έχει γονοτοξική επίδραση. Αυτό σημαίνει ότι το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει γενετικές μεταλλάξεις. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή σπέρματος και ωαρίων, η οποία σχετίζεται με την πιθανότητα εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών. Πρέπει να αποφεύγεται η απόκτηση παιδιού ή η δωρεά σπέρματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας. Δεδομένου ότι η θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε υψηλότερες δόσεις που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία του καρκίνου μπορεί να προκαλέσει υπογονιμότητα και γενετικές μεταλλάξεις, συνιστάται στους άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δόσεις μεθοτρεξάτης υψηλότερες από 30 mg/εβδομάδα να εξετάσουν τη δυνατότητα συντήρησης σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. επίσης την παράγραφο «Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις»). 4. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες Πρέπει να προστεθούν οι ακόλουθες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες: Πολύ σπάνιες: Λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές (υπερβολική αύξηση λευκοκυττάρων) Μη γνωστές: Οστική βλάβη στη γνάθο (δευτεροπαθής στην υπερβολική αύξηση λευκοκυττάρων) 14

15 Παράρτημα III Όροι για την (τις) άδεια(-ες) κυκλοφορίας 15

16 Όρος(οι) για τις άδειες κυκλοφορίας εθνικά εγκεκριμένων φαρμάκων Ο(Οι) κάτοχος(οι) άδειας κυκλοφορίας για: - Πόσιμα προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη για χρήση αποκλειστικά σε ενδείξεις για τις οποίες απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δοσολογία (π.χ. πόσιμες συνθέσεις για ρευματολογικά/δερματολογικά νοσήματα ή νόσο του Crohn), και - Πόσιμα προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη για χρήση σε τουλάχιστον μία ένδειξη για την οποία απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δοσολογία και σε τουλάχιστον μία ένδειξη για την οποία απαιτείται διαφορετικό πρωτόκολλο θεραπείας (π.χ. πόσιμες συνθέσεις για ρευματολογικά/δερματολογικά νοσήματα/νόσο του Crohn και ογκολογία) Θα πρέπει να ικανοποιεί(ούν) τους ακόλουθους όρους, εντός του προβλεπόμενου χρονικού πλαισίου, και οι αρμόδιες αρχές πρέπει να διασφαλίσουν ότι πληρούνται τα ακόλουθα: Απαιτείται η τοποθέτηση οπτικής υπενθύμισης στην εξωτερική και εσωτερική συσκευασία, με βασικό στοιχείο την προειδοποίηση προς τους ασθενείς να λαμβάνουν το προϊόν μια φορά εβδομαδιαίως για τις ενδείξεις για τις οποίες απαιτείται εφάπαξ εβδομαδιαία δοσολογία. Οι λεπτομέρειες της οπτικής υπενθύμισης θα πρέπει να συμφωνηθούν σε εθνικό επίπεδο. Οι εν λόγω λεπτομέρειες πρέπει να υποβληθούν στις εθνικές αρμόδιες αρχές: Εντός 1 μήνα από την απόφαση της Επιτροπής. 16