ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Plavix δισκία 75 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Clopidogrel hydrogen sulphate 97,875 mg (ισοδυναµεί µε 75 mg clopidogrel βάση) Για τα έκδοχα βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο. Τα δισκία Plavix 75 mg είναι επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο, ροζ, στρογγυλά, αµφίκυρτα, και φέρουν χαραγµένο τον αριθµό <<75>> στη µία πλευρά και τον αριθµό <<1171>> στην άλλη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Clopidogrel ενδείκνυται για την πρόληψη των αθηροθροµβωτικών επεισοδίων σε: Aσθενείς µε έµφραγµα του µυοκαρδίου (από λίγες ηµέρες µέχρι λιγότερο από 35 ηµέρες), ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο (από 7 ηµέρες µέχρι λιγότερο από 6 µήνες), ή εγκατεστηµένη περιφερική αρτηριακή νόσο. Ασθενείς µε οξύ στεφανιαίο σύνδροµο χωρίς ανάσπαση του διαστήµατος ST (ασταθής στηθάγχη ή έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς κύµα Q) σε συνδυασµό µε ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ). Για περισσότερες πληροφορίες παρακαλείσθε να αναφερθείτε στη παράγραφο οσολογία και τρόπος χορήγησης Ενήλικες και ηλικιωµένοι Το clopidogrel πρέπει να δίνεται ως εφ'άπαξ ηµερήσια δόση των 75 mg µε ή χωρίς τη λήψη τροφής. Σε ασθενείς µε οξύ στεφανιαίο σύνδροµο χωρίς ανάσπαση του διαστήµατος ST (ασταθή στηθάγχη ή έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς κύµα Q), η αγωγή µε clopidogrel θα πρέπει να ξεκινά µε µία εφάπαξ δόση εφόδου των 300 mg και µετά, να συνεχίζεται µε 75 mg µία φορά την ηµέρα (µε ΑΣΟ 75 mg-325 mg ηµερησίως). Επειδή υψηλότερες δόσεις ΑΣΟ συσχετίσθηκαν µε υψηλότερο κίνδυνο αιµορραγίας, συστήνεται η δόση ΑΣΟ να µην είναι µεγαλύτερη από 100 mg. Η βέλτιστη διάρκεια της αγωγής δεν έχει επίσηµα καθιερωθεί. Στοιχεία κλινικών µελετών υποστηρίζουν τη χρήση µέχρι 12 µήνες, µε το µέγιστο όφελος να παρατηρείται στους 3 µήνες (βλ. παράγραφο 5.1). Παιδιά και έφηβοι Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. 2

3 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του φαρµακευτικού προϊόντος. Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Ενεργός παθολογική αιµορραγία, όπως γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος ή ενδοκρανιακή αιµορραγία. Θηλασµός (βλ. παράγραφο 4.6). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Λόγω του κινδύνου αιµορραγίας και αιµατολογικών ανεπιθύµητων ενεργειών, θα πρέπει να διενεργείται εγκαίρως έλεγχος των έµµορφων συστατικών του αίµατος, και/ή άλλες σχετικές εξετάσεις οποτεδήποτε κλινικά συµπτώµατα που υποδηλώνουν αιµορραγία εµφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Όπως µε άλλους αντιαιµοπεταλιακούς παράγοντες, το clopidogrel θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς που µπορεί να είναι σε κίνδυνο αυξηµένης αιµορραγίας από τραύµα, χειρουργική επέµβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις και σε ασθενείς που λαµβάνουν αγωγή µε ΑΣΟ, µη-στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα, ηπαρίνη, αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa ή θροµβολυτικά. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κάθε σηµείο αιµορραγίας συµπεριλαµβανοµένης της λανθάνουσας αιµορραγίας, ειδικά κατά τις πρώτες εβδοµάδες της αγωγής και/ή µετά από επεµβατικές καρδιακές διαδικασίες ή χειρουργείο. Η σύγχρονη χορήγηση του clopidogrel µε βαρφαρίνη δεν συνιστάται επειδή µπορεί να αυξήσει την ένταση της αιµορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραµµατισµένη χειρουργική επέµβαση για την οποία δεν είναι επιθυµητή αντιαιµοπεταλιακή δράση, το clopidogrel θα πρέπει να διακόπτεται 7 ηµέρες πριν από την επέµβαση. Το clopidogrel παρατείνει το χρόνο ροής και θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν αλλοιώσεις µε τάση να αιµορραγήσουν (ιδιαίτερα γαστρεντερικές και ενδοφθάλµιες). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερωθούν ότι όταν λαµβάνουν clopidogrel (µόνο ή σε συνδυασµό µε ΑΣΟ) ίσως χρειαστεί περισσότερος χρόνος απ' ότι συνήθως προκειµένου να σταµατήσει η αιµορραγία, και ότι θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστη αιµορραγία (σηµείο ή διάρκεια) στο γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνουν το γιατρό και τον οδοντίατρό τους ότι λαµβάνουν clopidogrel, πριν από τον προγραµµατισµό κάθε χειρουργικής επέµβασης και πριν από τη λήψη κάθε νέου φαρµάκου. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί Θροµβωτική Θροµβοκυτοπενική Πορφύρα (TTP) µετά από χρήση clopidogrel, µερικές φορές µετά από µικρής διάρκειας έκθεση. Χαρακτηρίζεται από θροµβοκυτοπενία και µικροαγγειοπαθητική αιµολυτική αναιµία που συνδέεται είτε µε νευρολογικά ευρήµατα, νεφρική δυσλειτουργία ή µε πυρετό. Η ΤΤP είναι µία δυνητικά θανατηφόρος κατάσταση που απαιτεί έγκαιρη αγωγή, συµπεριλαµβανοµένης της πλασµαφαίρεσης. Λόγω της έλλειψης δεδοµένων, σε ασθενείς µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου µε ανάσπαση του διαστήµατος ST, η θεραπεία µε clopidogrel δεν θα πρέπει να αρχίζει τις πρώτες λίγες ηµέρες µετά το έµφραγµα του µυοκαρδίου. Λόγω της έλλειψης δεδοµένων το clopidogrel δεν µπορεί να συστηθεί σε οξύ ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο (λιγότερο από 7 ηµέρες). Η θεραπευτική εµπειρία µε clopidogrel είναι περιορισµένη σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Γι' αυτό το clopidogrel πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σ' αυτούς τους ασθενείς. Η εµπειρία είναι περιορισµένη σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική νόσο που µπορεί να έχουν αιµορραγική προδιάθεση. Το clopidogrel λοιπόν πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σ' αυτούς τους ασθενείς. 3

4 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Βαρφαρίνη: η συγχορήγηση clopidogrel και βαρφαρίνης δεν συνιστάται διότι µπορεί να αυξήσει την ένταση της αιµορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4). Αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa: το clopidogrel πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς που µπορεί να αντιµετωπίζουν κίνδυνο αυξηµένης αιµορραγίας από τραύµα, χειρουργική επέµβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις όπου λαµβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (βλ. παράγραφο 4.4). Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ): το ΑΣΟ δε µετέβαλε την αναστολή που προκαλεί το clopidogrel στην προκαλούµενη από την ADP συσσώρευση των αιµοπεταλίων, ενώ το clopidogrel ενίσχυσε τη δράση του ΑΣΟ στην προκαλούµενη από το κολλαγόνο συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση 500 mg ΑΣΟ δύο φορές την ηµέρα για µια ηµέρα δεν αύξησε σηµαντικά την παράταση του χρόνου ροής που προκαλείται από τη λήψη του clopidogrel. Μία φαρµακοδυναµική αλληλεπίδραση µεταξύ clopidogrel και ΑΣΟ είναι πιθανή, µε αποτέλεσµα την αύξηση του κινδύνου αιµορραγίας. Συνεπώς, η συγχορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται µε προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4). Πάντως, το clopidogrel και το ΑΣΟ χορηγήθηκαν µαζί για περισσότερο από ένα χρόνο (βλ. παράγραφο 5.1). Ηπαρίνη: σε µια κλινική µελέτη που έγινε σε υγιή άτοµα το clopidogrel δεν κατέστησε αναγκαία τη µεταβολή της δόσης της ηπαρίνης, ούτε µετέβαλε τη δράση της ηπαρίνης στην πήξη. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ηπαρίνης δεν επηρέασε την αναστολή της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων που προκαλείται από το clopidogrel. Μία φαρµακοδυναµική αλληλεπίδραση µεταξύ clopidogrel και ηπαρίνης είναι πιθανή, µε αποτέλεσµα την αύξηση του κινδύνου αιµορραγίας. Συνεπώς, η συγχορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται µε προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4). Θροµβολυτικά: η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης clopidogrel, rt-pa και ηπαρίνης αξιολογήθηκε σε ασθενείς µε πρόσφατο έµφραγµα µυοκαρδίου. Η συχνότητα εµφάνισης κλινικά σηµαντικής αιµορραγίας ήταν παρόµοια µε αυτή που παρατηρήθηκε, όταν ο rt-pa και η ηπαρίνη συγχορηγήθηκαν µε ΑΣΟ. Η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης clopidogrel µαζί µε άλλα θροµβολυτικά φάρµακα δεν έχει επίσηµα τεκµηριωθεί και θα πρέπει να γίνεται µε προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4). Μη - Στεροειδή Αντιφλεγµονώδη (ΜΣΑΦ): σε µια κλινική µελέτη που έγινε σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση clopidogrel και ναπροξένης αύξησε τη λανθάνουσα απώλεια αίµατος από το γαστρεντερικό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης µελετών αλληλεπίδρασης µε άλλα ΜΣΑΦ είναι προς το παρόν αδιευκρίνιστο εάν υπάρχει δυνητικά αυξηµένος κίνδυνος αιµορραγίας από το γαστρεντερικό µε όλα τα ΜΣΑΦ. Συνεπώς τα ΜΣΑΦ και το clopidogrel πρέπει να συγχορηγούνται µε προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4). Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες: ένας αριθµός κλινικών µελετών έχουν γίνει µε το clopidogrel και άλλα συγχορηγούµενα φάρµακα, ώστε να ερευνηθεί η δυνατότητα φαρµακοκινητικών και φαρµακοδυναµικών αλληλεπιδράσεων. Καµία κλινικά αξιοσηµείωτη φαρµακοδυναµική αλληλεπίδραση δεν παρατηρήθηκε, όταν το clopidogrel συγχορηγήθηκε µε ατενολόλη, νιφεδιπίνη, ή µε ατενολόλη και νιφεδιπίνη µαζί. Επιπλέον, η φαρµακοδυναµική δράση του clopidogrel δεν επηρεάστηκε σηµαντικά µε τη συγχορήγηση φαινοβαρβιτάλης, σιµετιδίνης ή οιστρογόνων. Η φαρµακοκινητική της διγοξίνης ή της θεοφυλλίνης δε µεταβλήθηκε µε τη συγχορήγηση του clopidogrel. Τα αντιόξινα δε µετέβαλαν το βαθµό της απορρόφησης του clopidogrel. Στοιχεία από µελέτες µε ηπατικά µικροσώµατα ανθρώπου έδειξαν ότι ο µεταβολίτης καρβοξυλικό οξύ του clopidogrel θα µπορούσε να αναστείλει την δραστικότητα του Κυτοχρώµατος P 450 2C9. Αυτή θα µπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων στο πλάσµα φαρµάκων όπως η φαινυτοΐνη και η τολβουταµίδη και τα ΜΣΑΦ τα οποία µεταβολίζονται από το Κυτόχρωµα P 450 2C9. εδοµένα 4

5 από την µελέτη CAPRIE δείχνουν ότι η φαινυτοϊνη και η τολβουταµίδη µπορούν να συγχορηγηθούν µε ασφάλεια µε το clopidogrel. Εκτός από τις πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις µε συγκεκριµένα φάρµακα που περιγράφονται παραπάνω, δεν έχουν διεξαχθεί µελέτες αλληλεπίδρασης clopidogrel µε µερικά γνωστά φάρµακα που χορηγούνται σε ασθενείς µε αθηροθροµβωτική ασθένεια. Ωστόσο ασθενείς που συµµετείχαν στις κλινικές µελέτες µε το clopidogrel έλαβαν µια ποικιλία συγχορηγούµενων φαρµάκων συµπεριλαµβανοµένων των διουρητικών, των β-αναστολέων, των ανταγωνιστών του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτασίνης (ACEI), των ανταγωνιστών ασβεστίου, των παραγόντων µείωσης των επιπέδων χοληστερόλης, των στεφανιαίων αγγειοδιασταλτικών, των αντιδιαβητικών φαρµάκων (συµπεριλαµβανοµένης της ινσουλίνης), των αντιεπιληπτικών παραγόντων, των αγωγών υποκατάστασης των ορµονών και των ανταγωνιστών της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa χωρίς ευρήµατα κλινικά σηµαντικών ανεπιθύµητων αλληλεπιδράσεων. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Επειδή δεν υπάρχουν κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την έκθεση κατά την κύηση, είναι προτιµότερο να µη χρησιµοποιείται το clopidogrel κατά τη διάρκεια της κύησης ως µέτρο προφύλαξης. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άµεσες ή έµµεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυµοσύνη, στην ανάπτυξη του εµβρύου, στον τοκετό ή στη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Γαλουχία Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι το clopidogrel ή/και οι µεταβολίτες του απεκκρίνονται στο γάλα. εν είναι γνωστό, εάν αυτό το φαρµακευτικό προϊόν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Το clopidogrel έχει καθόλου ή αµελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Εµπειρία από τις κλινικές µελέτες: Η ασφάλεια του clopidogrel αξιολογήθηκε σε περισσότερους από ασθενείς, συµπεριλαµβανοµένων πλέον των ασθενών που έκαναν θεραπεία για 1 χρόνο ή περισσότερο. Το clopidogrel 75 mg/ηµερησίως ήταν καλά ανεκτό συγκρινόµενο µε το ΑΣΟ 325 mg/ηµερησίως στη µελέτη CAPRIE. Η συνολική ανοχή του clopidogrel σ' αυτή τη µελέτη ήταν παρόµοια µε εκείνη του AΣΟ, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο και τη φυλή. Οι σχετικές µε το φάρµακο κλινικές ανεπιθύµητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στην CAPRIE και στην CURE περιγράφονται παρακάτω. Αιµορραγικές διαταραχές: Σε ασθενείς, της µελέτης CAPRIE, που έλαβαν θεραπεία είτε µε clopidogrel είτε µε ΑΣΟ η ολική συχνότητα κάθε είδους αιµορραγίας ήταν 9,3 %. Η συχνότητα εµφάνισης σοβαρών περιστατικών ήταν 1,4 % για το clopidogrel και 1,6 % για το ΑΣΟ. Σε ασθενείς που έλαβαν clopidogrel η αιµορραγία από το γαστρεντερικό εµφανίστηκε σε ποσοστό 2,0 %, και απαίτησε εισαγωγή σε νοσοκοµείο στο 0,7 % των ασθενών. Σε ασθενείς που έλαβαν ΑΣΟ, τα ποσοστά ανέρχονταν σε 2,7 % και 1,1 % αντίστοιχα. Η συχνότητα των άλλων αιµορραγιών ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν clopidogrel συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν ΑΣΟ (7,3 % έναντι 6,5 %). Ωστόσο, η συχνότητα των σοβαρών επεισοδίων ήταν παρόµοια και στις δύο οµάδες (0,6 % έναντι 0,4 %). Τα πιο συχνά αναφερόµενα περιστατικά και στις δύο οµάδες ήταν πορφύρα/µωλωπισµός/αιµάτωµα και επίσταξη. Άλλα λιγότερο 5

6 συχνά αναφερόµενα περιστατικά ήταν αιµάτωµα, αιµατουρία και οφθαλµική αιµορραγία, (κυρίως στον επιπεφυκότα). Η συχνότητα εµφάνισης ενδοκρανιακής αιµορραγίας ήταν 0,4 % σε ασθενείς που έλαβαν clopidogrel και 0,5 % για τους ασθενείς που έλαβαν ΑΣΟ. Στη µελέτη CURE, η χορήγηση clopidogrel + ΑΣΟ συγκρινόµενη µε εικονικό φάρµακο + ΑΣΟ, δεν συσχετίστηκε µε στατιστικά σηµαντική αύξηση των αιµορραγιών που θέτουν σε κίνδυνο τη ζωή των ασθενών (ποσοστό επεισοδίων 2,2% έναντι 1,8%) ή των θανατηφόρων αιµορραγιών (0,2% έναντι 0,2%) αλλά ο κίνδυνος µείζονος, ελάσσονος και άλλων αιµορραγιών ήταν σηµαντικά υψηλότερος µε clopidogrel + ASO: µείζονες αιµορραγίες που δεν θέτουν σε κίνδυνο τη ζωή των ασθενών (1,6% clopidogrel + ΑΣΟ έναντι 1,0% εικονικού φαρµάκου + ΑΣΟ), καταρχήν γαστρεντερικές και στα σηµεία ένεσης, και ελάσσονες αιµορραγίες (5,1% clopidogrel +ΑΣΟ έναντι 2,4 % εικονικού φαρµάκου +ΑΣΟ). Η συχνότητα της ενδοκρανιακής αιµορραγίας ήταν 0,1 % και στις δύο οµάδες. Το ποσοστό των επεισοδίων µείζονος αιµορραγίας ήταν για το clopidogrel + ΑΣΟ δοσοεξαρτώµενο από το ΑΣΟ (<100 mg: 2,6%, mg: 3,5%, >200 mg: 4,9%) όπως και το ποσοστό των επεισοδίων µείζονος αιµορραγίας για εικονικό φάρµακο + ΑΣΟ (<100 mg: 2,0%, mg: 2,3%, >200 mg: 4,0%) Ο κίνδυνος αιµορραγίας (επικίνδυνης για τη ζωή, µείζονος, ελάσσονος, άλλης) ελαττώθηκε κατά τη διάρκεια της µελέτης: 0-1 µήνες [clopidogrel: 599/6259 (9,6%), εικονικό φάρµακο: 413/6303 (6,6%)], 1-3µήνες [clopidogrel: 276/6123 (4,5%), εικονικό φάρµακο: 144/6168 (2,3%)], 3-6 µήνες [clopidogrel: 228/6037 (3,8%), εικονικό φάρµακο: 99/6048 (1,6%)], 6-9 µήνες [clopidogrel: 162/5005 (3,2%), εικονικό φάρµακο: 74/4972 (1,5%)], 9-12 µήνες [clopidogrel: 73/3841 (1,9%), εικονικό φάρµακο: 40/3844 (1,0%)]. εν παρουσιάστηκαν επιπλέον µείζονες αιµορραγίες σε διάστηµα 7 ηµερών µετά την επέµβαση στεφανιαίας παράκαµψης, σε ασθενείς που σταµάτησαν τη θεραπεία περισσότερες από 5 ηµέρες πριν την επέµβαση (4,4% clopidogrel + ΑΣΟ έναντι 5,3% εικονικού φαρµάκου + ΑΣΟ). Σε ασθενείς που συνέχισαν την αγωγή στο διάστηµα των 5 ηµερών πριν την στεφανιαία παράκαµψη, η συχνότητα των επεισοδίων ήταν 9,6% για το clopidogrel + ΑΣΟ και 6,3% για το εικονικό φάρµακο + ΑΣΟ. Αιµατολογικές διαταραχές: Στη µελέτη CAPRIE παρατηρήθηκε σοβαρή ουδετεροπενία (< 0,45 x 10 9 /l) σε 4 ασθενείς (0,04 %) που έλαβαν clopidogrel και σε 2 ασθενείς (0,02 %) που έλαβαν ΑΣΟ. ύο από τους ασθενείς που έλαβαν clopidogrel και κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν ΑΣΟ είχαν µηδενική τιµή ουδετερόφιλων. Ένα περιστατικό απλαστικής αναιµίας παρουσιάσθηκε στην οµάδα του clopidogrel. H συχνότητα σοβαρής θροµβοπενίας (< 80 x 10 9 /l) ήταν 0,2 % στο clopidogrel και 0,1 % στο ΑΣΟ. Στη µελέτη CURE, οι αριθµοί των ασθενών µε θροµβοπενία (19 clopidogrel + ΑΣΟ έναντι 24 εικονικό φάρµακο + ΑΣΟ) ή ουδετεροπενία (3 έναντι 3) ήταν παρόµοιοι και στις δύο οµάδες. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες του φαρµάκου σχετικές µε κλινικές µελέτες, συγκεντρώθηκαν από τις µελέτες CAPRIE και CURE µε συχνότητα εµφάνισης > 0,1 % καθώς και όλες οι σοβαρές και σχετικές ανεπιθύµητες ενέργειες του φαρµάκου αναφέρονται παρακάτω σύµφωνα µε την κατάταξη της Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας. Η συχνότητα ορίζεται µε βάση τις ακόλουθες παραδοχές: συχνά (>1/100, <1/10), όχι συχνά (>1/1.000, <1/100), σπάνια (>1/10.000, <1/1.000). ιαταραχές κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήµατος: - Όχι συχνά: πονοκέφαλος, ζάλη και παραισθησία - Σπάνια: ίλιγγος ιαταραχές γαστρεντερικού συστήµατος: - Συχνά: δυσπεψία, κοιλιακό άλγος και διάρροια - Όχι συχνά: ναυτία, γαστρίτιδα, µετεωρισµός, δυσκοιλιότητα, εµετός, γαστρικό και 6

7 δωδεκαδακτυλικό έλκος Αιµοπεταλιακές, αιµµοραγικές και διαταραχές πήξεως: - Όχι συχνά: αύξηση χρόνου αιµορραγίας και µείωση των αιµοπεταλίων ιαταραχές δέρµατος και εξαρτηµάτων: - Όχι συχνά: εξάνθηµα και κνησµός ιαταραχές λευκοκυττάρων και ικτυοενδοθηλιακού συστήµατος: - Όχι συχνά: λευκοπενία, µείωση ουδετεροφίλων και ηωσινοφιλία Εµπειρία µετά την κυκλοφορία: Η αιµορραγία είναι η συνηθέστερη ανεπιθύµητη ενέργεια που έχει αναφερθεί µετά την κυκλοφορία και κυρίως έχει αναφερθεί κατά τον πρώτο µήνα αγωγής. Αιµορραγία: Έχουν αναφερθεί µερικές περιπτώσεις µε θανατηφόρο έκβαση (κυρίως ενδοκρανιακή, γαστρεντερική και οπισθοπεριτοναϊκή αιµορραγία). Έχουν αναφερθεί σοβαρές περιπτώσεις αιµορραγίας δέρµατος (πορφύρα), µυοσκελετική αιµορραγία (αίµαρθρο, αιµάτωµα), οφθαλµική αιµορραγία (επιπεφυκώτος, βολβού, αµφιβληστροειδούς), επίσταξη, αιµορραγία αναπνευστικού συστήµατος (αιµόπτυση, ενδοπνευµονική αιµορραγία), αιµατουρία και αιµορραγία χειρουργικών τοµών. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής αιµορραγίας σε ασθενείς που λάµβαναν συγχρόνως clopidogrel και ΑΣΟ, ή clopidogrel µε ΑΣΟ και ηπαρίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Επιπλέον της εµπειρίας από τις κλινικές µελέτες, οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν αναφερθεί αυθόρµητα. Σε κάθε κατηγορία συστήµατος-οργάνου (κατηγοριοποίηση κατά MedDRA), οι ανεπιθύµητες ενέργειες κατατάσσονται ανά συχνότητα. «Πολύ σπάνια» αντιστοιχεί σε <1/ ιαταραχές αίµατος και λεµφικού συστήµατος: - Πολύ σπάνια: θροµβωτική θροµβοκυτοπενική πορφύρα (ΤΤΡ) (1/ ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγωγή) (βλ. παράγραφο 4.4), σοβαρή θροµβοκυτοπενία (αριθµός αµοπεταλίων 30 x 10 9 /l), κοκκιοκυτταροπενία, ακοκκιοκυτταραιµίας, αναιµία και απλαστική αναιµία/πανκυτοπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος: - Πολύ σπάνια: αναφυλακτικές αντιδράσεις, ορονοσία Ψυχιατρικές διαταραχές: - Πολύ σπάνια: σύγχυση, παραισθήσεις ιαταραχές νευρικού συστήµατος: - Πολύ σπάνια: αλλοίωση της γεύσης Αγγειακές διαταραχές: - Πολύ σπάνια: αγγειίτις, υπόταση ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωράκιου: - Πολύ σπάνια: βρογχόσπασµος, διάµεσος πνευµονίτιδα Γαστρεντερικές διαταραχές: - Πολύ σπάνια: κολίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ελκώδους ή λεµφοκυτταρικής), παγκρεατίτιδα, στοµατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: - Πολύ σπάνια: ηπατίτιδα, οξεία ηπατική ανεπάρκεια 7

8 ιαταραχές δέρµατος και υποδόριου ιστού: - Πολύ σπάνια: αγγειοοίδηµα, φυσαλλιδώδη δερµατίτιδα (πολύµορφο ερύθυµα, σύνδροµο Stevens Johnson..), ερυθηµατώδη εξανθήµατα, κνίδωση, έκζεµα και οµαλός λειχήν ιαταραχές µυοσκελετικού και συνδετικού ιστού και οστών: - Πολύ σπάνια: αρθραλγία, αρθρίτιδα, µυαλγία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών: - Πολύ σπάνια: σπειραµατονεφρίτιδα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: - Πολύ σπάνια: πυρετός Παρακλινικές εξετάσεις: - Πολύ σπάνια: παθολογικές εργαστηριακές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας, αύξηση κρεατινίνης αίµατος 4.9 Υπερδοσολογία Υπερδοσολογία µετά από χορήγηση clopidogrel µπορεί να οδηγήσει σε παράταση του χρόνου ροής και επακόλουθες αιµορραγικές επιπλοκές. Εάν παρατηρηθούν αιµορραγίες θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η κατάλληλη αγωγή. εν έχει βρεθεί αντίδοτο της φαρµακολογικής δράσης του clopidogrel. Εάν απαιτείται άµεση διόρθωση του παρατεταµένου χρόνου ροής, η µετάγγιση αιµοπεταλίων µπορεί να αναστρέψει τα αποτελέσµατα του clopidogrel. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς συγκόλλησης αιµοπεταλίων εκτός Ηπαρίνης, κωδικός ATC: BO1AC/04. Το clopidogrel εκλεκτικά αναστέλλει τη δέσµευση της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) στον αντίστοιχο υποδοχέα της στα αιµοπετάλια, και την προκαλούµενη από την ADP ενεργοποίηση του συµπλέγµατος GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας κατ' αυτόν το τρόπο τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Ο µεταβολισµός του clopidοgrel είναι απαραίτητος, προκειµένου να προκληθεί η αναστολή της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων. Το clopidogrel επίσης αναστέλλει τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων που προκαλείται από άλλους αγωνιστές, αποκλείοντας την ενίσχυση της ενεργοποίησης των αιµοπεταλίων από την απελευθερούµενη ADP. Το clopidogrel δρα µεταβάλλοντας κατά τρόπο µη αναστρέψιµο τον υποδοχέα της ADP στα αιµοπετάλια. Συνεπώς, τα αιµοπετάλια που εκτίθενται στο clopidogrel επηρεάζονται για τον υπόλοιπο χρόνο της ζωής τους και η επάνοδος της φυσιολογικής αιµοπεταλιακής λειτουργίας εµφανίζεται µε ρυθµό που αντιστοιχεί µε τον κύκλο ζωής των αιµοπεταλίων. Επαναλαµβανόµενες δόσεις των 75 mg την ηµέρα προκάλεσαν σηµαντική αναστολή της προκαλούµενης από την ADP συσσώρευσης των αιµοπεταλίων από τη πρώτη ηµέρα. Η αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά επίπεδα µεταξύ της 3ης και 7ης ηµέρας. Σε σταθερά επίπεδα, η αναστολή της αιµοπεταλιακής συσσώρευσης που παρατηρήθηκε µε δόση 75 mg την ηµέρα, ήταν της τάξης του 40 % έως 60 %. Η συσσώρευση των αιµοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, γενικά µέσα σε 5 ηµέρες µετά τη διακοπή της θεραπείας. Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του clopidogrel στην πρόληψη των αγγειακών ισχαιµικών επεισοδίων αξιολογήθηκαν σε δύο διπλές-τυφλές µελέτες: τη µελέτη CAPRIE, µία σύγκριση του 8

9 clopidogrel µε το ΑΣΟ και τη µελέτη CURE, µία σύγκριση του συνδυασµού clopidogrel µε ΑΣΟ, έναντι εικονικού φαρµάκου µε ΑΣΟ. Η µελέτη CAPRIE συµπεριέλαβε ασθενείς µε αθηροθρόµβωση, που είχε εκδηλωθεί µε πρόσφατο έµφραγµα µυοκαρδίου (< 35 ηµέρες), πρόσφατο ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο (µεταξύ 7 ηµέρες και 6 µήνες) ή εγκατεστηµένη περιφερική αρτηριακή νόσο (PAD). Έγινε τυχαιοποίηση των ασθενών σε οµάδες clopidogrel 75 mg/ηµέρα ή ΑΣΟ 325 mg/ηµέρα και η παρακολούθηση διήρκεσε για 1 έως 3 χρόνια. Στην υποοµάδα µε έµφραγµα του µυοκαρδίου οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ για τις πρώτες λίγες ηµέρες µετά το οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου. Το clopidogrel µείωσε σηµαντικά τη συχνότητα εµφάνισης νέων ισχαιµικών επεισοδίων (σύνθετο τελικό σηµείο αξιολόγησης εµφράγµατος του µυοκαρδίου, ισχαιµικού εγκεφαλικού επεισοδίου και αγγειακού θανάτου) συγκρινόµενο µε ΑΣΟ. Χρησιµοποιώντας το µοντέλο στατιστικής ανάλυσης µε σκοπό την θεραπεία, 939 επεισόδια εξετάστηκαν στην οµάδα του clopidogrel, και επεισόδια µε ΑΣΟ, (µείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2 έως 16,4], p = 0,045) που αντιστοιχεί για κάθε 1000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή για 2 χρόνια σε 10 [CI: 0 έως 20] επί πλέον ασθενείς να έχουν προφυλαχθεί από το να εµφανίσουν ένα νέο ισχαιµικό επεισόδιο. Ανάλυση της ολικής θνησιµότητας σαν ένα δευτερογενές τελικό σηµείο δεν έδειξε κάποια σηµαντική διαφορά µεταξύ του clopidogrel (5,8 %) και του ΑΣΟ (6,0 %). Σε µια ανάλυση υποοµάδας µε χαρακτηρισµένη κατάσταση (έµφραγµα του µυοκαρδίου, ισχαιµικό επεισόδιο και PAD) το όφελος αποδείχθηκε µέγιστο (επιτυγχάνοντας στατιστική διαφορά p = 0,003) σε ασθενείς που είχαν συµπεριληφθεί λόγω PAD (ιδίως σε εκείνους που είχαν επίσης ιστορικό εµφράγµατος του µυοκαρδίου) (RRR = 23,7 %, Cl: 8,9 έως 36,2) και µικρότερο (όχι σηµαντικά διαφορετικό από ΑΣΟ) σε ασθενείς µε εγκεφαλικό (RRR = 7,3 %, Cl: -5,7 έως 18,7). Σε ασθενείς που είχαν συµπεριληφθεί στη µελέτη µε µόνη αιτιολογία πρόσφατου εµφράγµατος του µυοκαρδίου, το clopidogrel ήταν αριθµητικά κατώτερο αλλά όχι στατιστικά διαφορετικό από το ΑΣΟ (RRR = -4,0 %, Cl: -22,5 έως 11,7). Επιπλέον η ανάλυση µίας υποοµάδας µε βάση την ηλικία έδειξε ότι το όφελος από το clopidogrel σε ασθενείς άνω των 75 ετών ήταν λιγότερο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς 75 ετών. Επειδή η µελέτη CAPRIE δεν ήταν σε θέση να εκτιµήσει την αποτελεσµατικότητα των επί µέρους υποοµάδων, δεν είναι σαφές εάν οι διαφορές στη σχετική ελάττωση του κινδύνου στις υποοµάδες µε χαρακτηρισµένη κατάσταση είναι πραγµατικές, ή αποτέλεσµα τύχης. Η µελέτη CURE συµπεριέλαβε ασθενείς µε οξύ στεφανιαίο σύνδροµο χωρίς ανάσπαση του διαστήµατος ST (ασταθή στηθάγχη ή έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς κύµα Q), που προσήλθαν µέσα σε 24 ώρες µετά την εµφάνιση του πιο πρόσφατου επεισοδίου πόνου στο στήθος ή συµπτωµάτων συµβατών µε ισχαιµία. Οι ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν είτε ΗΚΓκες µεταβολές συµβατές µε τη νέα ισχαιµία ή αυξηση των καρδιακών ενζύµων ή τροπονίνη Ι ή Τ τουλάχιστον δύο φορές πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε clopidogrel (300 mg δόση εφόδου ακολουθούµενη από 75 mg/ηµερησίως, N=6.259) ή εικονικού φαρµάκου (N=6.303), και στις δύο σε συνδυασµό µε ΑΣΟ ( mg εφ άπαξ ηµερησίως) και άλλες καθιερωµένες αγωγές. Οι ασθενείς ήταν υπό αγωγή µέχρι και ένα χρόνο. Στη µελέτη CURE, σε 823 (6,6%) ασθενείς συγχορηγήθηκαν ανταγωνιστές των υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa. Ηπαρίνες χορηγήθηκαν σε περισσότερο από 90% των ασθενών και ο σχετικός ρυθµός αιµορραγίας µεταξύ clopidogrel και εικονικού φαρµάκου δεν επηρεάστηκε σηµαντικά από τη συγχορήγηση ηπαρίνης. Ο αριθµός των ασθενών που αξιολογήθηκαν στο συν-πρωτοπαθές τελικό σηµείο αξιολόγησης [καρδιαγγειακός (CV) θάνατος, έµφραγµα του µυοκαρδίου (ΜΙ), ή εγκεφαλικό επεισόδιο] ήταν 582 (9,3%) στην οµάδα του clopidogrel και 719 (11,4%) στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου, µε 20% µείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 10%-28%, p=0,00009) για την οµάδα του clopidogrel (17% σχετική µείωση του κινδύνου όταν οι ασθενείς ήταν υπό συντηρητική αγωγή, 29% όταν είχαν υποβληθεί σε επέµβαση αγγειοπλαστικής (PTCA) µε ή χωρίς τοποθέτηση ενδοστεφανιαίας πρόθεσης (stent) και 10% όταν είχαν υποβληθεί σε επέµβαση αορτοστεφανιαίας παράκαµψης (CABG)). Προλήφθηκαν νέα καρδιαγγειακά επεισόδια (πρωτεύον τελικό σηµείο αξιολόγησης), µε σχετικές µειώσεις του κινδύνου της τάξεως του 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 9

10 6% (CI: -33,5, 34,3) και 14% (CI: -31,6, 44,2), κατά τη διάρκεια των διαστηµάτων της µελέτης 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 και 9-12 µήνες, αντίστοιχα. Συνεπώς, µετά τους 3 µήνες αγωγής, το ώφελος που παρατηρήθηκε στην οµάδα clopidogrel + ΑΣΟ δεν αυξήθηκε περαιτέρω ενώ ο κίνδυνος αιµορραγίας παρέµεινε (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση του clopidogrel στην CURE συσχετίστηκε µε µείωση της ανάγκης για θροµβολυτική αγωγή (RRR= 43,3%, CI: 24,3%, 57%) και αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (RRR=18,2%, CI: 6,5%, 28,3%). Ο αριθµός των ασθενών που αξιολογήθηκαν στο συµπρωτεύον τελικό σηµείο αξιολόγησης [καρδιαγγειακός (CV) θάνατος, έµφραγµα του µυοκαρδίου (ΜΙ), εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιµία] ήταν 1035 (16,5%) στην οµάδα του clopidogrel και 1187 (18,8%) στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου, µε 14% µείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 6%-21%, p=0,0005) για την οµάδα του clopidogrel. Το όφελος προκύπτει κυρίως από τη στατιστικώς σηµαντική µείωση της συχνότητας εµφάνισης του εµφράγµατος του µυοκαρδίου (ΜΙ) [287 (4,6%) στην οµάδα του clopidogrel και 363 (5.8%) στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου]. εν παρατηρήθηκε επίδραση στο ρυθµό επαναεισαγωγής σε νοσοκοµείο για ασταθή στηθάγχη. Τα αποτελέσµατα όπως εκτιµήθηκαν σε πληθυσµούς µε διαφορετικά χαρακτηριστικά (π.χ. ασταθή στηθάγχη ή έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς κύµα Q, χαµηλό έως υψηλό κινδύνο, ύπαρξη διαβήτη, ανάγκη επαναγγείωσης, ηλικία, φύλο, κλπ.) ήταν σύµφωνα µε τα αποτελέσµατα της πρωταρχικής ανάλυσης. Τα οφέλη που παρατηρήθηκαν µε το clopidogrel ήταν ανεξάρτητα από άλλες οξείες και µακροχρόνιες καρδιαγγειακές θεραπείες (όπως ηπαρίνη/ηχμβ, ανταγωνιστές της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa, φάρµακα που µειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων, β-αναστολείς, και ανταγωνιστές του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτασίνης). Η αποτελεσµατικότητα του clopidogrel παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη δόση του ΑΣΟ ( mg µία φορά ηµερησίως). 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά από επαναλαµβανόµενες ηµερήσιες δόσεις 75 mg από το στόµα το clopidogrel απορροφάται ταχύτατα. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του αρχικού µορίου στο πλάσµα είναι πολύ χαµηλές και κάτω από το ανιχνεύσιµο όριο (0,00025 mg/l) µετά από 2 ώρες. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50 % µε βάση τη µέτρηση αποβολής των µεταβολιτών του clopidogrel στα ούρα. Το clopidogrel µεταβολίζεται εκτεταµένα στο ήπαρ και ο κύριος µεταβολίτης του, ο οποίος είναι ανενεργός, είναι το παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος, που αντιπροσωπεύει περίπου το 85 % της ουσίας που κυκλοφορεί στο πλάσµα. Το µέγιστο επίπεδο στο πλάσµα αυτού του µεταβολίτη (περίπου 3 mg/l µετά τις επαναλαµβανόµενες από του στόµατος δόσεις των 75 mg) εµφανίστηκε περίπου 1 ώρα µετά από τη λήψη της δόσης. Το clopidogrel είναι ένα προφάρµακο. Ο ενεργός µεταβολίτης, ένα παράγωγο θειόλης, σχηµατίζεται από την οξείδωση του clopidogrel σε 2-oxo-clopidogrel και την επακολουθούσα υδρόλυση. Το στάδιο οξείδωσης ρυθµίζεται κυρίως από τα ισοένζυµα 2Β6 και 3Α4 του Κυτοχρώµατος P 450, και σε µικρότερη έκταση από 1Α1, 1Α2 και 2C19. Ο ενεργός µεταβολίτης θειόλη, ο οποίος αποµονώθηκε in vitro, συνδέεται γρήγορα και µη αναστρέψιµα µε υποδοχείς αιµοπεταλίων, αναστέλλοντας έτσι τη συγκόλληση των αιµοπεταλίων. Αυτός ο µεταβολίτης δεν ανιχνεύθηκε στο πλάσµα. Η κινητική του κύριου κυκλοφορούντος µεταβολίτη ήταν γραµµική (οι συγκεντρώσεις στο πλάσµα αυξήθηκαν αναλογικά µε τη δόση) σε δόσεις clopidogrel µεταξύ 50 mg και 150 mg. Το clopidogrel και ο κύριος κυκλοφορών µεταβολίτης του, δεσµεύονται αναστρέψιµα µε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσµατος (98 % και 94 % αντίστοιχα) in vitro. Η δέσµευση in vitro δεν φτάνει µέχρι κορεσµού για ένα ευρύ φάσµα συγκέντρωσης. Στον άνθρωπο, µετά από µία από το στόµα δόση clopidogrel σεσηµασµένου µε 14 C, 50% περίπου αποβάλλεται µε τα ούρα και 46 % περίπου µε τα κόπρανα σε διάστηµα 120 ωρών µετά από τη λήψη 10

11 της δόσης. Ο χρόνος ηµίσειας απέκκρισης του κύριου κυκλοφορούντος µεταβολίτη ήταν 8 ώρες, µετά από την εφ'άπαξ και επαναλαµβανόµενη χορήγηση. Μετά από επαναλαµβανόµενες δόσεις 75 mg clopidogrel την ηµέρα, τα επίπεδα του κύριου κυκλοφορούντος µεταβολίτη στο πλάσµα ήταν χαµηλότερα σε άτοµα µε σοβαρή νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 µέχρι 15 ml/min) συγκριτικά µε άτοµα που είχαν µέτρια νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 30 µέχρι 60 ml/min) και µε τα επίπεδα που παρατηρούνται σε άλλες µελέτες µε υγιή άτοµα. Αν και η αναστολή της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν χαµηλότερη (25 %) από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτοµα, η παράταση του χρόνου ροής ήταν παρόµοια µε εκείνη που καταγράφηκε σε υγιή άτοµα που ελάµβαναν 75 mg clopidogrel την ηµέρα. Επιπροσθέτως, η κλινική ανοχή ήταν καλή σε όλους τους ασθενείς. Η φαρµακοκινητική και η φαρµακοδυναµική του clopidogrel αξιολογήθηκαν σε µια µελέτη µε εφάπαξ και πολλαπλή δόση σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς µε κίρρωση (Child-Pugh κατηγορία Α ή Β). Η ηµερήσια δόση 75 mg clopidogrel για 10 ηµέρες ήταν ασφαλής και καλά ανεκτή. Η C max του clopidogel για την εφάπαξ δόση και τα θεραπευτικά επίπεδα για ασθενείς µε κίρρωση ήταν κατά πολύ υψηλότερη από ότι στους υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, τα επίπεδα στο πλάσµα του κύριου κυκλοφορούντος µεταβολίτη µαζί µε τη δράση του clopidogrel στη συσσώρευση των αιµοπεταλίων που προκαλείται από το ADP και ο χρόνος ροής ήταν συγκρίσιµα µεταξύ αυτών των οµάδων. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Κατά τη διάρκεια των προκλινικών µελετών σε αρουραίους και σε µπαµπουίνους, τα πιο συχνά παρατηρούµενα αποτελέσµατα ήταν ηπατικές µεταβολές. Αυτές παρατηρούνται σε δόσεις που αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που ελάµβαναν κλινικές δόσεις των 75 mg/ηµερησίως και ήταν επακόλουθο µιας επίδρασης στα ηπατικά µεταβολικά ένζυµα. Καµία επίδραση στα ηπατικά µεταβολικά ένζυµα δεν παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που ελάµβαναν clopidogrel στις θεραπευτικές δόσεις. Σε πολύ υψηλές δόσεις, αναφέρθηκε επίσης φτωχή γαστρική ανοχή (γαστρίτιδα, γαστρικές διαβρωτικές αλλοιώσεις και/ή εµετός ) του clopidogrel στους αρουραίους και τους µπαµπουίνους. εν υπήρξε καµία ένδειξη καρκινογόνου δράσης όταν το clopidogrel χορηγήθηκε για 78 εβδοµάδες σε ποντικούς και για 104 εβδοµάδες σε αρουραίους, σε δόσεις µέχρι και 77 mg/kg την ηµέρα (η οποία αντιπροσωπεύει τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση που εµφανίζεται στους ανθρώπους που λαµβάνουν 75 mg/ηµερησίως). Το clopidogrel έχει δοκιµασθεί σε µία σειρά in vitro και in vivo γονοτοξικών µελετών και δεν έδειξε γενετική τοξικότητα. To clopidogrel δε βρέθηκε να έχει επίδραση στη γονιµότητα των αρσενικών και των θηλυκών αρουραίων και δεν ήταν τερατογόνο ούτε στους αρουραίους ούτε στα κουνέλια. Όταν χορηγήθηκε σε θηλάζοντες αρουραίους, το clopidogrel προκάλεσε ελαφριά καθυστέρηση στην ανάπτυξη του απογόνου. Ειδικές φαρµακοκινητικές µελέτες που έγιναν µε ραδιοσεσηµασµένο clopidogrel έδειξαν ότι η µητρική ουσία ή οι µεταβολίτες της εκκρίνονται στο γάλα. Εποµένως, µια άµεση επίδραση (ήπια τοξικότητα), ή µια έµµεση επίδραση (µείωση της γευστικής ικανότητας) δεν µπορεί να αποκλεισθεί. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας: Μαννιτόλη (E421) Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 Κυτταρίνη µικροκρυσταλλική 11

12 Κικέλαιο υδρογωνοµένο Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαµηλής υποκατάστασης Επικάλυψη: Υπροµελλόζη (E464) Λακτόζη Τριακετίνη (E1518) Τιτανίου διοξείδιο (Ε 171) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε 172) Κηρός καρναούβης 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 28, 50, 84 και 100 δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο συσκευασµένα σε κυψέλες από PVC/PVDC/Aluminium ή σε κυψέλες µόνο από αλουµίνιο, σε κουτιά από χαρτόνι. Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού (και απόρριψης) Καµµία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, F Paris - Γαλλία 8. ΑΡΙΘΜΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/98/069/001a - Κουτιά των 28 δισκίων επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο σε κυψέλες από PVC/PVDC/Alu EU/1/98/069/001b - Κουτιά των 28 δισκίων επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο σε κυψέλες µόνο από αλουµίνιο EU/1/98/069/002a - Κουτιά των 50 δισκίων επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο σε κυψέλες από PVC/PVDC/Alu EU/1/98/069/002b - Κουτιά των 50 δισκίων επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο σε κυψέλες µόνο από αλουµίνιο EU/1/98/069/003a - Κουτιά των 84 δισκίων επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο σε κυψέλες από PVC/PVDC/Alu EU/1/98/069/003b - Κουτιά των 84 δισκίων επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο σε κυψέλες µόνο από αλουµίνιο 12

13 EU/1/98/069/004a - Κουτιά των 100 δισκίων επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο σε κυψέλες από PVC/PVDC/Alu EU/1/98/069/004b - Κουτιά των 100 δισκίων επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο σε κυψέλες µόνο από αλουµίνιο 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 15 Ιουλίου 1998/8 Οκτωβρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 13

14 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΚΑΤΟΧΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 14

15 Α. ΚΑΤΟΧΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Όνοµα και διεύθυνση των παρασκευαστών που είναι υπεύθυνοι για την αποδέσµευση των παρτίδων Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge F Ambarès Γαλλία Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de l Europe F Quétigny Γαλλία Sanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT Ηνωµένο Βασίλειο Lek Pharmaceutical and Chemical Company d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Σλοβενία Στο έντυπο φύλλο οδηγιών χρήσης του φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει να αναγράφεται το όνοµα και η διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση της σχετικής παρτίδας. Β. ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για το σχέδιο εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. 15

16 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 16

17 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 17

18 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Κείµενο εξωτερικής συσκευασίας: κουτί 28, 50, 84 ή 100 δισκίων 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PLAVIX 75 mg, δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο clopidogrel 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει: Clopidogrel 75 mg υπό µορφή clopidogrel hydrogen sulfate. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Επίσης περιέχει µανιτόλη, χρωστικές ουσίες (Ε171, Ε172). 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 28 δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο 50 δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο 84 δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο 100 δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από στόµατος χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Πριν τη χρήση, διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {MM/XXXX} 18

19 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France Paris - Γαλλία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/98/069/001a EU/1/98/069/001b EU/1/98/069/002a EU/1/98/069/002b EU/1/98/069/003a EU/1/98/069/003b EU/1/98/069/004a EU/1/98/069/004b 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 19

20 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ ΚΥΨΈΛΗ (κουτιά των 28 ή 84 δισκίων) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PLAVIX 75 mg, δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο clopidogrel 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα {αριθµός} ευ Τρι Τετ Πεµ Παρ Σαβ Κυρ Εβδοµάδα 1 Εβδοµάδα 2 Εβδοµάδα 3 Εβδοµάδα 4 20

21 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ ΚΥΨΈΛΗ (κουτιά των 50 ή 100 δισκίων) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PLAVIX 75 mg, δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο clopidogrel 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα {αριθµός} 21

22 Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 22

23 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ PLAVIX 75 mg δισκiα επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο (CLOPIDOGREL) ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να χρησιµοποιείτε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1 Τι είναι το Plavix και ποια είναι η χρήση του 2 Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού χρησιµοποιήσετε το Plavix 3 Πώς να χρησιµοποιήσετε το Plavix 4 Πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες 5 Φύλαξη του Plavix 6. Λοιπές πληροφορίες Plavix 75 mg δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο. Clopidogrel Η δραστική ουσία είναι το clopidogrel. Κάθε δισκίο περιέχει 75 mg clopidogrel. Τα άλλα συστατικά είναι: µανιτόλη (Ε421), υδρογονωµένο κικέλαιο, κυτταρίνη µικροκρυσταλλική, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 και υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαµηλής υποκατάστασης στον πυρήνα του δισκίου, και λακτόζη (γαλακτοζάκχαρο), υπροµελλόζη (Ε464), τριακετίνη (Ε1518), οξείδιο του σιδήρου (Ε172), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), και κερί καρναούβης στην επικάλυψη του δισκίου. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, F Paris, Γαλλία Παρασκευαστές Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, F Ambarès, Γαλλία και/ή Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT, Ηνωµένο Βασίλειο και/ή Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de l Europe, F Quétigny, Γαλλία. και/ή Lek Pharmaceutical and Chemical Company d.d. Verovškova 57, SI1000 Ljubljana, Σλοβενια 23

24 1. ΤΙ ΕΙNAI ΤΟ PLAVIX ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Τα δισκία Plavix είναι στρογγυλά, αµφίκυρτα, ροζ, επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο, µε χαραγµένο στη µία πλευρά τον αριθµό <<75>> και στην άλλη πλευρά τον αριθµό <<1171>> ιατίθενται σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 28, 50, 84 και 100 δισκία συσκευασµένα σε κυψέλες από PVC/PVDC/Alu ή σε κυψέλες από αλουµίνιο. Μπορεί να µην κυκλοφορούν στην αγορά όλες οι συσκευασίες. Το clopidogrel που είναι το ενεργό συστατικό των δισκίων Plavix, ανήκει σε µια οµάδα φαρµάκων που ονοµάζονται αντιαιµοπεταλιακά. Τα αιµοπετάλια είναι πολύ µικρά σωµατίδια του αίµατος, µικρότερα από τα ερυθρά ή τα λευκά αιµοσφαίρια, τα οποία συγκολλώνται κατά την πήξη του αίµατος. Τα αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα εµποδίζουν αυτή τη συσσώρευση και έτσι µειώνουν τις πιθανότητες σχηµατισµού θρόµβων (διαδικασία που ονοµάζεται θρόµβωση). Το Plavix λαµβάνεται για την πρόληψη σχηµατισµού θρόµβων στα σκληρυµένα αιµοφόρα αγγεία (αρτηρίες), µία διαδικασία γνωστή σαν αθηροθρόµβωση, που µπορεί να οδηγήσει σε αθηροθροµβωτικό επεισόδιο (όπως ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή προσβολή ή θάνατο). Το Plavix σας έχει συνταγογραφηθεί για να βοηθήσει στην αποφυγή σχηµατισµού θρόµβων και να ελαττώσει τον κίνδυνο αυτών των επεισοδίων επειδή: - έχετε µία πάθηση σκλήρυνσης των αρτηριών (επίσης γνωστή σαν αθηροθρόµβωση), και - έχετε προηγούµενη εµπειρία από καρδιακή προσβολή, ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή πάσχετε από µια κατάσταση γνωστή ως περιφερική αρτηριακή νόσο, ή - έχετε εµπειρία από µία σοβαρή µορφή πόνου στο στήθος γνωστή ως «ασταθή στηθάγχη» ή «έµφραγµα του µυοκαρδίου» (καρδιακή προσβολή). Στην περίπτωση αυτή ο γιατρός σας, θα πρέπει να σας χορηγήσει και ακετυλοσαλικυλικό οξύ (µία ουσία που απαντάται σε πολλά φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούνται για την ανακούφιση από τον πόνο και ως αντιπυρετικά καθώς επίσης και για την πρόληψη θρόµβωσης). 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ PLAVIX Μην χρησιµοποιήσετε το Plavix: σε περίπτωση υπερευαισθησίας (αλλεργίας) στη clopidogrel ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του Plavix, αν έχετε ενεργή αιµορραγία όπως έλκος στοµάχου. εάν πάσχετε από σοβαρή ηπατική νόσο. εάν θηλάζετε. Αν πιστεύετε ότι έχετε οποιοδήποτε από τα προβλήµατα αυτά ή αν έχετε την παραµικρή αµφιβολία, συµβουλευθείτε τον γιατρό σας πριν πάρετε Plavix. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Plavix: Αν οποιαδήποτε από τις πιο κάτω αναφερόµενες περιπτώσεις ισχύει για σας, θα πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό σας πριν χρησιµοποιήσετε το Plavix: Εάν υπάρχει κίνδυνος αιµορραγίας όπως: - πάθηση που σας θέτει σε κίνδυνο εσωτερικής αιµορραγίας (π.χ. έλκος στοµάχου). - αιµατολογική διαταραχή εξ αιτίας της οποίας έχετε προδιάθεση για εσωτερικές αιµορραγίες (αιµορραγίες στο εσωτερικό οποιωνδήποτε ιστών, οργάνων ή αρθρώσεων του σώµατός σας) - πρόσφατος σοβαρός τραυµατισµός - πρόσφατη χειρουργική επέµβαση (συµπεριλαµβανοµένων και των οδοντιατρικών επεµβάσεων) - προγραµµατισµένη χειρουργική επέµβαση (συµπεριλαµβανοµένων και των οδοντιατρικών επεµβάσεων) µέσα στις επόµενες επτά ηµέρες Εάν λαµβάνετε και άλλα φάρµακα (βλ. «Χρήση άλλων φαρµάκων»). Εάν πάσχετε από νόσο των νεφρών ή του ήπατος. Το Plavix δεν προορίζεται για χρήση από παιδιά ή έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. 24

25 Κύηση Αν είστε έγκυος ή υποψιάζεστε ότι είστε έγκυος θα πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας πριν λάβετε Plavix. Αν µείνετε έγκυος ενώ λαµβάνετε Plavix, συµβουλευθείτε το γιατρό σας αµέσως. Γαλουχία Εάν είστε µητέρα που θηλάζει, δεν θα πρέπει να λάβετε Plavix. Οδήγηση και χειρισµός µηχανών: Το Plavix είναι απίθανο να επηρεάσει την ικανότητά σας να οδηγείτε ή να χειρίζεστε µηχανές. Χρήση άλλων φαρµάκων: Κάποια άλλα φάρµακα µπορεί να επηρεάσουν τη χρήση του Plavix και αντίστροφα. Eνηµερώσετε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. Η χρήση της βαρφαρίνης (ενός φαρµάκου που χρησιµοποιείται για τη µείωση της πηκτικότητας του αίµατος) µε Plavix δεν συστήνεται. Ειδικότερα, θα πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν λαµβάνετε κάποιο µη στεροειδές αντιφλεγµονώδες φάρµακο, που χρησιµοποιείται συνήθως για τη θεραπεία επώδυνων και/ή φλεγµονωδών καταστάσεων των µυών ή των αρθρώσεων, ή εάν λαµβάνετε ηπαρίνη, ένα άλλο φάρµακο που χρησιµοποιείται για τη µείωση της πηκτικότητας του αίµατος. Εάν είχατε ένα σοβαρό πόνο στο στήθος (ασταθή στηθάγχη ή καρδιακή προσβολή) µπορεί να σας χορηγηθεί Plavix σε συνδυασµό µε ακετυλοσαλικυλικό οξύ, µία ουσία που απαντάται σε πολλά φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούνται για την ανακούφιση από τον πόνο και ως αντιπυρετικά. Μία περιστασιακή χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέως (όχι περισσότερο από 1000 mg σε διάστηµα 24 ωρών) δεν θα πρέπει, γενικά, να προκαλέσει κάποιο πρόβληµα, ενώ σε άλλες περιπτώσεις, µία παρατεταµένη χρήση θα πρέπει να συζητηθεί µε το γιατρό σας. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ PLAVIX Χρησιµοποιήστε πάντοτε το Plavix αυστηρώς σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε τον γιατρό ή τον φαρµαοκοποιό σας. Η συνήθης δόση είναι ένα δισκίο Plavix των 75 mg την ηµέρα, από το στόµα, µε ή χωρίς τη λήψη τροφής. Θα πρέπει να λαµβάνετε το φάρµακό σας τακτικά και την ίδια ώρα κάθε µέρα. Επιπλέον, εάν είχατε σοβαρό πόνο στο στήθος, ο γιατρός σας µπορεί να σας χορηγήσει 300 mg Plavix (4 δισκία των 75 mg) στην αρχή της αγωγής. Εάν έχετε προγραµµατίσει χειρουργική επέµβαση (συµπεριλαµβανοµένων των οδοντιατρικών), θα πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό σας ότι λαµβάνετε Plavix. ιάρκεια της αγωγής Το Plavix θα πρέπει να το παίρνετε για όσο διάστηµα ο γιατρός σας συνεχίζει να σας το συνταγογραφεί. Εάν χρησιµοποιήσετε µεγαλύτερη δόση Plavix από την κανονική: Επικοινωνήστε µε το γιατρό σας ή την πλησιέστερη υπηρεσία έκτακτων περιστατικών λόγω του αυξηµένου κινδύνου αιµορραγίας. Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Plavix: Αν ξεχάσετε να λάβετε µία δόση Plavix και το θυµηθείτε µέσα σε 12 ώρες από τη συνηθισµένη σας ώρα, λάβετε το δισκίο σας αµέσως και κατόπιν λάβετε το επόµενο δισκίο την συνηθισµένη ώρα. 25

26 Αν το ξεχάσετε για περισσότερο από 12 ώρες απλώς λάβετε την επόµενη κανονική δόση στη συνηθισµένη ώρα. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε. Για τις συσκευασίες των 28 και 84 δισκίων µπορείτε να ελέγξετε την ηµέρα που πήρατε το τελευταίο δισκίο Plavix αν κοιτάξετε το ηµερολόγιο που είναι τυπωµένο στο blister. Φαινόµενα που παρατηρούνται όταν σταµατήσει η αγωγή µε Plavix: Μη σταµατάτε την αγωγή. Επικοινωνήστε µε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας πριν το σταµατήσετε. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το Plavix µπορεί να έχει παρενέργειες. Η συνηθέστερη παρενέργεια που έχει αναφερθεί µε το Plavix είναι η αιµορραγία όπως µώλωπες, αιµάτωµα, αιµορραγία της µύτης, αίµα στα ούρα, αιµορραγία από το στοµάχι ή τα έντερα. Σε µικρό αριθµό περιπτώσεων έχει αναφερθεί αιµορραγία στα µάτια, στο εσωτερικό στη κεφαλής, στον πνεύµονα ή στις αρθρώσεις. Οι άλλες παρενέργειες που έχουν αναφερθεί µε το Plavix είναι: διάρροια, κοιλιακός πόνος, δυσκοιλιότητα, ναυτία, εµετός, δυσπεψία ή καύσος, φλεγµονή του στοµατικού βλεννογόνου (στοµατίτιδα), ίλιγγος, πονοκέφαλος, µείωση της αρτηριακής πίεσης, σύγχυση, παραισθήσεις, δερµατικές διαταραχές όπως εξανθήµατα και κνησµός, γενικευµένες αλλεργικές αντιδράσεις, πόνος στις αρθρώσεις µυϊκός πόνος, πυρετός, διαταραχές γεύσης, δυσχέρεια στην αναπνοή, που µερικές φορές συνοδεύεται από βήχα Επικοινωνήστε αµέσως µε το γιατρό σας αν παρουσιάσετε: - πυρετό, ενδείξεις λοίµωξης ή υπερβολικής κόπωσης λόγω των σπάνιων περιπτώσεων µειώσεως κάποιων κυττάρων του αίµατος - συµπτώµατα ηπατικών προβληµάτων όπως κιτρίνισµα του δέρµατος και/ή των µατιών (ίκτερος), ανεξάρτητα από το εάν συνοδεύεται από αιµορραγία και/ή σύγχυση. Εάν παρατηρήσετε παρατεταµένη αιµορραγία όταν παίρνετε το Plavix Εάν κοπείτε ή τραυµατιστείτε, µπορεί να χρειαστεί λίγο περισσότερος χρόνος από το συνηθισµένο για να σταµατήσει η αιµορραγία. Αυτό σχετίζεται µε τον τρόπο δράσης του φαρµάκου. Τα ασήµαντα τραύµατα και κοψίµατα π.χ. εάν κοπείτε, κόψιµο στο ξύρισµα, είναι άνευ σηµασίας. Ωστόσο, εάν έχετε οποιαδήποτε αµφιβολία, θα πρέπει να επικοινωνήσετε αµέσως µε το γιατρό σας. Eάν παρατηρήσετε παρενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης, ενηµερώσετε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ PLAVIX Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία. Να µη χρησιµοποιείται το Plavix µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στο κουτί και στο κυψέλη. Μη χρησιµοποιείτε το Plavix εάν παρατηρήσετε οποιοδήποτε εµφανές σηµείο φθοράς. 26

27 6. ΛΟIΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡIΕΣ Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθύνεστε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. Πιο κάτω παρατίθενται οι επωνυµίες και διευθύνσεις των τοπικών αντιπροσώπων σε κάθε χώρα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Belgique/België/Belgien SANOFI-SYNTHELABO S.A. N.V. Tél/Tel: Česká republika SANOFI-SYNTHELABO S.R.O. Tel: Danmark SANOFI-SYNTHELABO A/S Tlf: Deutschland SANOFI-SYNTHELABO GMBH Tel: Eesti SANOFI-SYNTHELABO GROUPE EESTI FILIAAL Tel: Ελλάδα SANOFI-SYNTHELABO ΑΕ Τηλ: España SANOFI-SYNTHELABO, S.A.U. Tel: France SANOFI-SYNTHELABO FRANCE Tél: (France métropolitaine)/ Ireland SANOFI-SYNTHELABO IRELAND Tel: Ísland THORARENSEN LYF EHF Tel: Italia SANOFI-SYNTHELABO S.P.A. Tel: Luxembourg/Luxemburg SANOFI-SYNTHELABO S.A. N.V. Tél/Tel: Magyarország SANOFI-SYNTHELABO RT Tel: Malta A.M.MANGION LTD Tel: /7/8 Nederland SANOFI-SYNTHELABO B.V. Tel: Norge SANOFI-SYNTHELABO AS Tlf: Österreich SANOFI-SYNTHELABO GMBH Tel: Polska SANOFI-SYNTHELABO SP. Z O.O. Tel: Portugal SANOFI-SYNTHELABO PRODUTOS FARMACÊUTICOS, SA Tel: Slovenija SANOFI-SYNTHELABO-LEK D.O.O. Tel: Slovenská republika SANOFI-SYNTHELABO SLOVAKIA S.R.O. Tel: Suomi/Finland SANOFI-SYNTHELABO OY Puh/Tel: