Καν ο ν ιστική χρήση τω ν (Q)SAR στο REACH

Καν ο ν ιστική χρήση τω ν (Q)SAR στο REACH ιαδικτυακό σεµ ιν άριο σχετικά µ ε τις απ αιτήσεις π ληρο φο ριώ ν 10 εκεµ βρίο υ 2009 http://echa.europa.eu 1

Χρήση µ ο ν τέλω ν (Q)SAR Εφαρµ ο γή στο REACH για τη συµ µ όρφ ω ση µ ε τις απ αιτήσεις π ληρο φ ο ριώ ν Χρήση π ρο βλέψεω ν αν τίδεδο µ έν ω ν δο κιµ ής ω ς µ έρο ς της π ρο σέγγισης για το βάρο ς της απ όδειξ ης (WoE) για την υπ ο στήριξ η της αιτιο λόγησης κατηγο ρίας Χρήση για την αιτιο λόγηση δο µ ικώ ν καιµ εταβο λικώ ν ο µ ο ιο τήτω ν για ο λο κληρω µ έν η στρατηγική δο κιµ ώ ν (ITS) Προ κειµ έν ο υ ν α απ ο φασιστο ύν ο ικατάλληλες στρατηγικές δο κιµ ώ ν http://echa.europa.eu 2

Η έν ν ο ια της (Q)SAR Ο ρισµ ός Η SAR (σχέση δο µ ής-δραστικότητας) είν αιµ ια π ο σο τική σχέση π ο υ συσχετίζειµ ια (υπ ο )δο µ ή µ ε την παρο υσία ή απ ο υσία µ ιας ιδιότητας ή δράσης π ο υ π αρο υσιάζειεν διαφέρο ν. π.χ. R1 R4 O R3 R2 δο µ ική π ρο ειδο πο ίηση για καρκιν ο γέν εση Η QSAR (π ο σο τική σχέση δο µ ής-δραστικότητας) είν αιέν α µ αθηµ ατικό µ ο ν τέλο πο υ συσχετίζειπ ο σο τικές π αραµ έτρο υς π ο υ εξ άγο ν ταιαπ ό χηµ ικές δο µ ές µ ετο µ έγεθο ς µ ιας ιδιότητας ή δράσης. γεν ικήµ αθηµ ατική µ ο ρφή: ράση = f (φυσικο -χηµ ική ή/καιδο µ ική ιδιότητα) http://echa.europa.eu 3

Παράδειγµ α QSAR http://echa.europa.eu 4

Καν ο ν ιστική χρήση τω ν QSAR Πρόβλεψ η ιδιο τήτω ν Η π ρο σέγγιση µ π ο ρείν α χρησιµ ο πο ιηθείγια την π ρόβλεψη φυσικο -χηµ ικώ ν ιδιο τήτω ν, (ο ικο )το ξ ικο λο γικώ ν ιδιο τήτω ν και ιδιο τήτω ν σε σχέση µ ε την τύχη στο π εριβάλλο ν κατά τρόπ ο π ο ιο τικό ή πο σο τικό, βάσειτω ν γν ώ σεω ν για τη χηµ ική δο µ ή. Τα απ ο τελέσµ ατα µ πο ρο ύν ν α χρησιµ ο π ο ιηθο ύν υπο καθιστώ ν τας τα πειραµ ατικά δεδο µ έν α, υπό την π ρο ϋπ όθεση ότιπ ληρο ύν ται ο ρισµ έν ο ιόρο ι Σε άλλες καταστάσεις, τα µ ο ν τέλα θα χρησιµ ο π ο ιο ύν ταν για την π αρο χήπ ρόσθετω ν πληρο φο ριώ ν στα π ειραµ ατικά δεδο µ έν α http://echa.europa.eu 5

Καν ο ν ιστική χρήση τω ν QSAR REACH, Παράρτηµ α XI, διατάξ εις χρήσης τω ν (Q)SAR Τα απ ο τελέσµ ατα π ο υ εξ άγο ν ταιαπ ό έγκυρα µ ο ν τέλα (Q)SAR µ πο ρο ύν ν α υπ ο δεικν ύο υν την π αρο υσία ή την απ ο υσία µ ιας επ ικίν δυν ης ιδιότητας. Τα απ ο τελέσµ ατα τω ν (Q)SAR µ π ο ρο ύν ν α χρησιµ ο πο ιηθο ύν υπ ο καθιστώ ν τας τις δο κιµ ές, όταν πληρο ύν ταιο ιακόλο υθο ιόρο ι: 1. τα απ ο τελέσµ ατα εξ άγο ν ταιαπ ό µ ο ν τέλο (Q)SAR το υ ο π ο ίο υ η επ ιστηµ ο ν ική εγκυρότητα έχειελεγχθεί 2. η ο υσία εµ π ίπτειστο π εδίο εφαρµ ο γής το υ µ ο ν τέλο υ (Q)SAR 3. τα απ ο τελέσµ ατα είν αιεπ αρκή για το υς σκο π ο ύς της ταξ ιν όµ ησης καιεπ ισήµ αν σης ή/καιτης αξ ιο λόγησης κιν δύν ο υ, και 4. π αρέχεταιεπ αρκής καιαξ ιόπ ιστη τεκµ ηρίω ση της εφαρµ ο ζόµ εν ης µ εθόδο υ. http://echa.europa.eu 6

Καν ο ν ιστική χρήση τω ν QSAR 1. Τα απ ο τελέσµ ατα εξ άγο ν ταιαπ ό µ ο ν τέλο (Q)SAR το υ ο π ο ίο υ η επ ιστηµ ο ν ική εγκυρότητα έχειελεγχθεί Σύµ φω ν α µ ε τις αρχές το υ Ο Ο ΣΑ, έν α επ ιστηµ ο ν ικάέγκυρο µ ο ν τέλο ικαν ο π ο ιεί τις ακόλο υθες απ αιτήσεις: 1. ιαθέτεικαθο ρισµ έν η παράµ ετρο 2. Περιγράφεταιβάσειαπ ο λύτω ς σαφο ύς αλγόριθµ ο υ 3. ιαθέτεικαθο ρισµ έν ο π εδίο εφαρµ ο γής 4. Περιγράφ εταιµ ε επ αρκή στατιστικά χαρακτηριστικά 5. Επ ιδέχεταιεν δεχο µ έν ω ς µ ηχαν ιστική ερµ ην εία. Σηµ είω ση: εν θα υπ άρχειεπίσηµ η διαδικασία έγκρισης για τις (Q)SAR, αλλάη απ ο δο χή το υς θα απ ο φασίζεταικατά π ερίπ τω ση. http://echa.europa.eu 7

Καν ο ν ιστική χρήση τω ν QSAR 2. Η ο υσία εµ π ίπ τειστο π εδίο εφ αρµ ο γής το υ µ ο ν τέλο υ (Q)SAR Λαµ βάν ο ν ταιυπ όψη: Το χηµ ικό π εδίο δο µ ικό (λειτο υργικές ο µ άδες καιη διάταξ ή το υς) φ υσικο -χηµ ική (εύρο ς καικάλυψη) Βιο λο γικό/το ξ ικο λο γικό π εδίο (µ ηχαν ιστικό π εδίο ) ίδιο ς τρόπο ς δράσης ίδιο εύρο ς δράσης Μ εταβο λικό π εδίο µ ετατρο π ή ή µ εταβο λισµ ός http://echa.europa.eu 8

Καν ο ν ιστική χρήση τω ν QSAR 3. Τα απ ο τελέσµ ατα είν αιεπ αρκή για το υς σκο π ο ύς της ταξ ιν όµ ησης καιεπ ισήµ αν σης ή/καιτης αξ ιο λόγησης κιν δύν ο υ. Η επ άρκεια µ ιας π ρόβλεψης (Q)SAR για καν ο ν ιστικο ύς σκο π ο ύς σχετίζεταιµ ε την εγκυρότητα καιεφαρµ ο σιµ ότητα το υ µ ο ν τέλο υ όσο ν αφο ρά µ ια δεδο µ έν η χηµ ική ο υσία, καθώ ς καιµ ε τη συν άφεια το υ µ ο ν τέλο υ µ ε κάπ ο ιο καν ο ν ιστικό σκο π ό. Η εγκυρότητα καιη εφαρµ ο γή καθο ρίζο υν απ ό κο ιν ο ύ την αξ ιο π ιστία της (Q)SAR. Επιστηµ ο ν ικά έγκυρο µ ο ν τέλο QSAR Αξ ιόπιστο απο τέλεσµ α (Q)SAR Επαρκές απο τέλεσµ α (Q)SAR Μ ο ν τέλο (Q)SAR π ο υ εφ αρµ όζεταιγια την εξ έταση της χηµ ικής ο υσίας Μ ο ν τέλο QSAR συν αφές µ ε το ν καν ο ν ιστικό σκο πό http://echa.europa.eu 9

Καν ο ν ιστική χρήση τω ν QSAR Καν ο ν ιστική χρήση τω ν QSAR Αξ ιο λόγηση της επ άρκειας Πέραν τω ν κριτηρίω ν το υ παραρτήµ ατο ς XI, π ρέπ ειν α λαµ βάν ο ν ται υπ όψη καιν α τηρο ύν ταιο ιακόλο υθες αρχές: Αρχή της αν αλο γικότητας Η σχέση µ εταξ ύ το υ όγκο υ τω ν δεδο µ έν ω ν π ο υ απαιτο ύν ταικαι της σο βαρότητας της απ όφασης Αρχή της π ρο φύλαξ ης Η σχέση µ εταξ ύ το υ όγκο υ τω ν πληρο φο ριώ ν π ο υ απαιτο ύν ταικαι τω ν επ ιπ τώ σεω ν της απ όφασης σε π ερίπ τω ση π ο υ ο ιεν λόγω π ληρο φο ρίες είν αιεσφαλµ έν ες http://echa.europa.eu 10

Καν ο ν ιστική χρήση τω ν QSAR 4. Παρέχεταιεπ αρκής καιαξ ιόπ ιστη τεκµ ηρίω ση της εφαρµ ο ζόµ εν ης µ εθόδο υ Τυπ ο π ο ιηµ έν ο υπ όδειγµ α αν αφο ράς (Q)SAR Έ ν α υπ όδειγµ α αν αφο ράς µ ο ν τέλο υ (Q)SAR (QMRF) είν αιµ ια ο υσιαστική π ερίληψη εν ός µ ο ν τέλο υ (Q)SAR, το ο π ο ίο π αρέχειβασικές π ληρο φο ρίες σχετικάµ ε το µ ο ν τέλο, βάσειτω ν αρχώ ν επ ικύρω σης το υ Ο Ο ΣΑ Έ ν α υπ όδειγµ α αν αφο ράς π ρόβλεψης (Q)SAR (QPRF) είν αιµ ια π εριγραφή καιαξ ιο λόγηση της π ρόβλεψης π ο υ π ραγµ ατο π ο ιήθηκε βάσειδεδο µ έν ο υ µ ο ν τέλο υ για δεδο µ έν η χηµ ική ο υσία ο µ ή Βιο λο γική δράση Μ εθο δο λο γία QSAR Μ ο ν τέλα (QMRF) Πρόβλεψ η (QPRF) Επ ικύρω ση Αξ ιο λόγηση http://echa.europa.eu 11

Παράδειγµ α τρόπ ο υ συµ π λήρω σης το υ IUCLID 5 ιο ικητικά στο ιχεία Απ ό το αν απ τυσσόµ εν ο µ εν ο ύ «Βαθµ ός λεπ το µ έρειας» επ ιλέξ τε «όλα τα π εδία». Συµ π ληρώ στε τα π εδία «Ειδική έν δειξ η σκο π ο ύ», «Τύπ ο ς απ ο τελεσµ άτω ν µ ελέτης» και «Αξ ιο π ιστία». http://echa.europa.eu 12

Παράδειγµ α τρόπ ο υ συµ π λήρω σης το υ IUCLID 5 Πηγή στο ιχείω ν Αν αφέρατε εάν η π αραπ ο µ π ή είν αιέν τυπ ο, π ρο έρχεταιαπ ό λο γισµ ικό, εσω τερικό µ ο ν τέλο της επ ιχείρησης, κλπ. Πληρο φ ο ρίες για το ν υπ εύθυν ο το υ µ ο ν τέλο υ καιγια το έτο ς κατά το ο π ο ίο αν απ τύχθηκε/δηµ ο σιεύτηκε. Μ π ο ρεί επ ίσης ν α είν αικαιη επ ιχείρηση π ο υ για την π ρόβλεψ η χρησιµ ο π ο ιείµ ια εφ αρµ ο γή λο γισµ ικο ύ. «Τίτλο ς» έν τυπ ο και/ή π ρο σδιο ρισµ ός το υ λο γισµ ικο ύ π ο υ χρησιµ ο π ο ιήθηκε, συµ π εριλαµ βαν ο µ έν ης της έκδο σης. Αν αφ έρατε την κατάσταση τω ν στο ιχείω ν (π.χ. ο υπ ο βάλλω ν τα στο ιχεία είν αιο κάτο χο ς τω ν στο ιχείω ν εάν η π ρόβλεψ η π ραγµ ατο π ο ιήθηκε στην επ ιχείρηση ή αν ατέθηκε σε άλλο φ ο ρέα εκτός της επ ιχείρησης). «Βιβλιο γραφ ική π ηγή» απ ό όπ ο υ µ π ο ρείν α αν ακτηθείτο µ ο ν τέλο. http://echa.europa.eu 13

Παράδειγµ α τρόπ ο υ συµ π λήρω σης το υ IUCLID Υλικά καιµ έθο δο ι Επ ιλέξ τε «άλλη κατευθυν τήρια γραµ µ ή» και π εριγράψ τε Ή δώ στε τις π ληρο φ ο ρίες απ ευθείας στο «Αρχές µ εθόδω ν, εάν αυτές είν αι διαφ ο ρετικές απ ό την κατευθυν τήρια γραµ µ ή». Σηµ είω ση: Η κατευθυν τήρια γραµ µ ή π ο υ χρησιµ ο π ο ιείται για την απ όκτηση τω ν π ειραµ ατικώ ν δεδο µ έν ω ν για το σετκατάρτισης επ ίτο υ µ ο ν τέλο υ µ π ο ρείν α αν αφ ερθείκαιεδώ, καθώ ς καιστο QMRF. Ο ν ο µ ασία το υ µ ο ν τέλο υ (Σηµ είω ση: µ ην αν αφέρετε εδώ την ο ν ο µ ασία π ο υ υπ ο δεικν ύεταιστη δηµ ο σίευση ο ύτε την ο ν ο µ ασία το υ λο γισµ ικο ύ. http://echa.europa.eu 14

Παράδειγµ α τρόπ ο υ συµ π λήρω σης το υ IUCLID 5 Υλικά δο κιµ ώ ν Επ ιλέξ τε «ν αι», εάν η καταχω ρισµ έν η ο υσία είν αιη ίδια µ ε τη δο µ ή π ο υ χρησιµ ο π ο ιήθηκε για τη (Q)SAR. Επ ιλέξ τε «όχι», εάν το µ ο ν τέλο (Q)SAR εφαρµ όζεταισε µ εµ ο ν ω µ έν α συστατικά π ο λυσυστατικώ ν ο υσιώ ν ή UVCB ή εάν η ταυτότητα είν αιδιαφο ρετική για άλλο λόγο. Σηµ είω ση: Εµ π ιστευτικές π ληρο φο ρίες µ π ο ρείτε ν α π αράσχετε στο π λαίσιο «Εµ π ιστευτικές π ληρο φο ρίες για το υλικό δο κιµ ής». Μ π ο ρείτε ν α π εριλάβετε στο ιχεία σχετικά µ ε τη χηµ ική ο υσία για την ο π ο ία π ραγµ ατο π ο ιείταιη π ρόβλεψ η. Εάν η χηµ ική ο υσία είν αιδιαφ ο ρετική απ ό την καταχω ρισµ έν η ο υσία, π ρέπ ειν α π αράσχετε τις σχετικές π ληρο φ ο ρίες. Μ π ο ρείτε ν α π εριλάβετε τη δο µ ική αν απ άρασταση (π.χ. σύµ φω ν α µ ε το σύστηµ α SMILES) καιπ ιθαν ο ύς π εριγραφ ικο ύς δείκτες, εάν χρησιµ ο π ο ιο ύν ταικαιόπ ω ς http://echa.europa.eu χρησιµ ο π ο ιο ύν ταιστην π ρόβλεψη. 15

Παράδειγµ α τρόπ ο υ συµ π λήρω σης το υ IUCLID 5 Απ ο τελέσµ ατα καισυζητήσεις Συµ βο υλευτείτε το εγχειρίδιο υπ ο βο λής δεδο µ έν ω ν 5 για ο δηγίες σχετικά µ ε το ν τρόπ ο συµ π λήρω σης τω ν απ ο τελεσµ άτω ν, π ρο κειµ έν ο υ ο έλεγχο ς τεχν ικής π ληρότητας ν α είν αιεπ ιτυχής. ΘΥΜ ΗΘΕΙΤΕ ν α αν αφερθείτε: 1. στην επ ιστηµ ο ν ική εγκυρότητα το υ µ ο ν τέλο υ 2. στην υπ αγω γή στο π εδίο εφαρµ ο γής 3. στην επ άρκεια τω ν απ ο τελεσµ άτω ν Μ π ο ρείτε ν α π εριλάβετε π ληρο φ ο ρίες σχετικά µ ε την εγκυρότητα το υ µ ο ν τέλο υ σύµ φ ω ν α µ ε τις αρχές το υ Ο Ο ΣΑ, την αξ ιο λόγηση της αξ ιο π ιστίας καιτης επ άρκειας της π ρόβλεψ ης για παράδειγµ α εδώ ή στο «Ο π ο ιαδήπ ο τε άλλη π ληρο φο ρία σχετικά µ ε τα απ ο τελέσµ ατα, συµ π εριλαµ βαν ο µ έν ω ν τω ν π ιν άκω ν» http://echa.europa.eu 16

Παράδειγµ α τρόπ ο υ συµ π λήρω σης το υ IUCLID 5 Συν ο λικές π αρατηρήσεις, συν ηµ µ έν α Περίληψ η καισυµ π έρασµ α αιτο ύν το ς Μ π ο ρείτε ν α επ ισυν άψ ετε QMRF (υπ όδειγµ α αν αφο ράς µ ο ν τέλο υ [Q]SAR) καιqprf (υπ όδειγµ α αν αφο ράς π ρόβλεψης [Q]SAR) στο αρχείο µ ελέτης π αραµ έτρο υ για ν α π αράσχετε π ρόσθετες π ληρο φο ρίες. Εδώ µ π ο ρείτε ν α π αρέχετε συµ π εράσµ ατα σχετικά µ ε την αξ ιο λόγηση επ άρκειας για καν ο ν ιστικό σκο π ό (αξ ιο λόγηση κιν δύν ο υ, ταξ ιν όµ ηση & επ ισήµ αν ση, αν άλυση ΑΒΤ) και άλλα συµ π εράσµ ατα π ο υ βασίζο ν ταιστην π ρόβλεψη. http://echa.europa.eu 17

Παράδειγµ α τρόπ ο υ συµ π λήρω σης το υ IUCLID Περίληψ η π αραµ έτρο υ Εάν χρειάζεται, χρησιµ ο π ο ιήστε την π ερίληψη π αραµ έτρο υ για ν α ο λο κληρώ σετε την π ρόβλεψη για την ο υσία π ο υ επ ιθυµ είτε ν α καταχω ρίσετε (η ο υσία όπ ω ς αν αφέρεταιστο Τµ ήµ α 1.1 το υ IUCLUD 5). http://echa.europa.eu 18

Παρατηρήσεις απ ό το υς φακέλο υς καταχώ ρισης Αν επ αρκής τεκµ ηρίω ση σχετικάµ ε το υς λόγο υς π ο υ αιτιο λο γο ύ ν την π ρο σαρµ ο γή το υ π ρότυπ ο υ συστήµ ατο ς δο κιµ ώ ν Στο π λαίσιο της αν αφο ράς δεν θίγεταισυχν ά το π εδίο εφαρµ ο γής καιδεν διευκριν ίζεταιεάν το απ ο τέλεσµ α είν αιεπαρκές για την αξ ιο λόγηση το υ κιν δύν ο υ ή/καιτην ταξ ιν όµ ηση καιτην επ ισήµ αν ση εν υπ άρχειαν αφο ράµ ο ν τέλο υ ή το χρησιµ ο π ο ιο ύµ εν ο µ ο ν τέλο είν αι διαφο ρετικό απ ό αυτό π ο υ αν αφέρεται Η ο υσία δεν εµ πίπ τειστο πεδίο εφαρµ ο γής Η QSAR χρησιµ ο π ο ιείταιµ όν ο για έν α συστατικό µ ιας ο υσίας Χρησιµ ο π ο ιείταιβαθµ ο λο γία αξ ιο πιστίας 1, εν ώ στην κο ιν ή π ρακτική χρησιµ ο π ο ιείταιµ έγιστη βαθµ ο λο γία 2 Χρήση της QSAR ω ς υπ ο στηρικτικής µ ελέτης, άν ευ βασικής µ ελέτης http://echa.europa.eu 19

Βασικά µ ην ύµ ατα Τα απο τελέσµ ατα τω ν (Q)SAR µ πο ρο ύν ν α χρησιµ ο πο ιηθο ύν ω ς υπο κατάστατο τω ν δο κιµ ώ ν όταν το µ ο ν τέλο (Q)SAR είν αιέγκυρο η υπ ό εξ έταση χηµ ικήο υσία εµ π ίπ τειστο π εδίο εφ αρµ ο γής τα απ ο τελέσµ ατα είν αιεπ αρκή για το υς σκο πο ύς της ταξ ιν όµ ησης καιεπ ισήµ αν σης ή/καιτης αξ ιο λόγησης κιν δύν ο υ, και π αρέχεταιεπ αρκής καιαξ ιόπ ιστη τεκµ ηρίω ση της εφαρµ ο ζόµ εν ης µ εθόδο υ. Τα απο τελέσµ ατα τω ν (Q)SAR µ πο ρο ύν επίσης ν α χρησιµ ο πο ιηθο ύν στο πλαίσιο της προ σέγγισης ο λο κληρω µ έν ης στρατηγικής δο κιµ ώ ν καθώ ς καιγια την υπο στήριξ η της αιτιο λόγησης ο µ ο ιότητας µ ιας χηµ ικής κατηγο ρίας Σε π εριπ τώ σεις αµ φιβο λιώ ν σχετικά µ ε έν α ή περισσότερα στο ιχεία τω ν πληρο φο ριώ ν, τα απο τελέσµ ατα τω ν (Q)SAR µ πο ρο ύν ν α χρησιµ ο πο ιηθο ύν στο πλαίσιο µ ιας προ σέγγισης µ ε βάση το βάρο ς της απ όδειξ ης http://echa.europa.eu 20

Χρήσιµ ο ισύν δεσµ ο ι ECHA: Καθο δήγηση σχετικά µ ε τις απ αιτήσεις π ληρο φο ριώ ν καιτην αξ ιο λόγηση χηµ ικής ασφάλειας: R6: QSARs and grouping of chemicals (R6: QSAR και ο µ αδο π ο ίηση χηµ ικώ ν π ρο ϊόν τω ν ) Ο Ο ΣΑ: Έ ργο π ο σο τικώ ν σχέσεω ν δο µ ήςδραστικότητας [(Q)SAR] http://www.oecd.org/env/existingchemicals/qsar Γ ΚΚΕρ Υπ ο λο γιστική το ξ ικο λο γία: Αν αφο ρά QMRF http://ecb.jrc.ec.europa.eu/qsar/ http://echa.europa.eu 21