ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2008-09 ΑΡΙΘΜ 2132

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ Γ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2008-09 ΑΡΙΘΜ 2132 Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΝ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΚΑΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ, ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΦΩΤΙΟΥ Β. ΓΚΟΥΤΖΙΟΥΛΗ ΙΑΤΡΟΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ Γ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ 3 ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2008-09 ΑΡΙΘΜ 2132 Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΝ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΚΑΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ, ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΦΩΤΙΟΥ Β. ΓΚΟΥΤΖΙΟΥΛΗ ΙΑΤΡΟΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

4

5 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. ΜΑΜΟΠΟΥΛΟΣ ΜΙΧΑΗΛ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) 2. ΜΑΚΕΔΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. ΠΑΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. ΜΑΜΟΠΟΥΛΟΣ ΜΙΧΑΗΛ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) 2. ΜΑΚΕΔΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. ΠΑΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 4. ΤΖΑΦΕΤΤΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 5. ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 6. ΤΖΕΒΕΛΕΚΗΣ ΦΙΛΙΠΠΟΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 7. ΛΟΥΦΟΠΟΥΛΟΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρο 202 2 και ν. 1268/82, άρθρο 50 8).

6 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΤΟΜΕΑ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΠΕΤΑΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

7 Στην Κατερίνα, στον Βασίλη και τον Στέλιο Στους γονείς μου

8

Στους καθηγητές μου με ευγνωμοσύνη 9

10

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ...13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...17 1. Ο ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ., 19 1.1 Βιοσύνθεση και έκκριση της ινσουλίνης..19 1.2 Μετάδοση του σήματος της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς..20 1.3 Οι φυσιολογικές δράσεις της ινσουλίνης. 23 2. ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ.26 2.1 Ορισμοί του μεταβολικού συνδρόμου...33 2.2 Αρχές της θεραπευτικής προσέγγισης του μεταβολικού συνδρόμου.35 3. ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ.36 3.1.Δυναμικές δοκιμασίες για την εκτίμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη.37 3.2 Δοκιμασίες για την εκτίμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη με βάση τις τιμές της γλυκόζης και της ινσουλίνης νηστείας...38 3.2.1 Επίπεδα ινσουλίνης νηστείας...39 3.2.2 Λόγος γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας......40 3.2.3.Μαθηματικό μοντέλο HOM...40 3.2.4.Μαθηματικό μοντέλο QUCKI...41 4. ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ...42 4.1 Ορισμός και επιδημιολογία του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών...42 4.2 Διάγνωση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών......46 4.2.1 Υπερανδρογονισμός...46 4.2.2 Χρόνια ολιγο/ανωοθυλακιορρηξία...48 4.2.3 Πολυκυστική εμφάνιση των ωοθηκών...49 4.3 Παθογένεια του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών...51 4.3.1 Διαταραχές στην παραγωγή ανδρογόνων...51 4.3.2 Διαταραχές της ωοθυλακιογένεσης......53 4.3.3 Διαταραχές στην έκκριση των γοναδοτροπινών...54 4.3.4 Αντίσταση στην ινσουλίνη...56 4.3.5 Γενετικοί παράγοντες...58 4.3.6 Παχυσαρκία και άλλες περιβαλλοντικές επιδράσεις...59 4.4 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και μεταβολικό σύνδρομο...60 4.4.1 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και σακχαρώδης διαβήτης...62 4.4.2 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και καρδιαγγειακά νοσήματα... 63 4.4.3 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και λιπώδης εκφύλιση του ήπατος...65 4.4.4 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και αποφρακτική άπνοια...65 4.4.5 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και νεοπλασίες...66 4.5 Θεραπεία του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών...67 4.5.1 Θεραπευτική αντιμετώπιση των εκδηλώσεων του υπερανδρογονισμού και των διαταραχών της εμμήνου ρύσεως...67 4.5.1.1 Κυκλική χορήγηση προγεσταγόνων...67 11

12 4.5.1.2 Συνδυασμένα αντισυλληπτικά δισκία...68 4.5.1.3 Αντιανδρογόνα...72 4.5.2 Θεραπευτική αντιμετώπιση της υπογονιμότητας...74 4.5.2.1 Φαρμακευτική πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας...74 4.5.2.2 Χειρουργική πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας...76 4.5.3 Θεραπευτική προσέγγιση των μεταβολικών διαταραχών στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών...78 4.5.3.1 Απώλεια βάρους και αλλαγές στον τρόπο ζωής...79 4.5.3.2 Ευαισθητοποιητές στην ινσουλίνη...80 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...83 1. ΣΚΟΠΟΣ...85 2. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ...87 2.1 Ασθενείς...87 2.2 Πρωτόκολλο......89 2.3 Μέθοδος...91 3. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ...95 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...98 4.1 Κανονικότητα της κατανομής......98 4.2 Σύγκριση των βασικών τιμών μεταξύ ασθενών με PCOS και μαρτύρων...98 4.3 Συσχετίσεις για τις βασικές τιμές των δεικτών αντίστασης στην ινσουλίνη...99 4.4 Σύγκριση των μέσων τιμών κατά τη διάρκεια της θεραπείας...102 4.4.1 Επίπεδα των γοναδοτροπινών και της προλακτίνης...102 4.4.2 Επίπεδα των ανδρογόνων...103 4.4.3 Επίπεδα της SHBG και τιμές του FI... 104 4.4.4 Επίπεδα γλυκόζης, ινσουλίνης και τιμές του δείκτη GI ratio...105 4.4.5 Δείκτες ΗΟΜΑ και QUICKI...106 4.4.6 Θυρεοειδική λειτουργία... 107 4.4.7 Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε LOD... 107 5. ΣΥΝΟΠΤΙΚΟΙ ΠΙΝΑΚΕΣ...109 6. ΣΧΗΜΑΤΑ...135 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ...157 8. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ...177 9. ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 179 10. BSTRCT...180 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...181

13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Σημαντική εξέλιξη στην κατανόηση των μηχανισμών που διέπουν την παθοφυσιολογία του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών ήταν η διαπίστωση, τις τελευταίες δύο δεκαετίες, ότι η μεγάλη πλειοψηφία των πασχόντων γυναικών παρουσιάζει αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, ο μηχανισμός της οποίας είναι μοναδικός για το σύνδρομο και διαδραματίζει σημαντικό παθογενετικό ρόλο. Η αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία που προκύπτει, επιδρά στις ωοθήκες και συμβάλλει αιτιολογικά στην αύξηση της παραγωγής ωοθηκικών ανδρογόνων. Ταυτόχρονα, έχει ευρύ φάσμα επιπτώσεων στο σύνολο του οργανισμού, με τρόπο που συνδέει και ταυτίζει, σε μεγάλο βαθμό, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών με το μεταβολικό σύνδρομο, ή σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη. Κατ αναλογία, λοιπόν, με το μεταβολικό σύνδρομο, οι ασθενείς με PCOS παρουσιάζουν αυξημένο μακροπρόθεσμο κίνδυνο για την εκδήλωση διαταραχής της ανοχής της γλυκόζης και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ενώ διαπιστώνεται, επίσης, η ανάπτυξη πλήθους βιοχημικών διαταραχών που αφορούν τα λιπίδια του ορού, τους δείκτες φλεγμονής, τους αυξητικούς παράγοντες, την πηκτικότητα του αίματος, ή και το αγγειακό ενδοθήλιο και συμβάλλουν, ενδεχομένως, στην αύξηση του κινδύνου για την εκδήλωση καρδιαγγειακών νοσημάτων. Οι νέες αυτές διαστάσεις του συνδρόμου αποτελούν πλέον το αντικείμενο του ενδιαφέροντος ερευνητών και κλινικών ιατρών με διαφορετικές προσεγγίσεις και ειδικότητες, όπως η γυναικολογία, η ενδοκρινολογία, η διαβητολογία, η επιδημιολογία, η μοριακή βιολογία, η γενετική. Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν επίσης αναπτυχθεί, με την εισαγωγή αντιδιαβητικών φαρμάκων όπως η μετφορμίνη, με στόχο τη διόρθωση των διαταραχών του συνδρόμου μέσω της βελτίωσης της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η σύγχρονη προσέγγιση των κλινικών προβλημάτων των γυναικών με PCOS στην καθημερινή γυναικολογική κλινική πράξη πρέπει να διέπεται πλέον και από τα νεότερα δεδομένα, που θεωρούν το σύνδρομο όχι μόνο ως ορμονική διαταραχή που αφορά τις γονάδες, αλλά και ως ευρύτερη μεταβολική διαταραχή, της οποίας οι ενδεχόμενες μακροπρόθεσμες επιπτώσεις και οι κίνδυνοι για την υγεία, σε κάθε ασθενή, πρέπει να ληφθούν υπ όψιν.

14 Κοινή αιτία προσέλευσης νέων γυναικών με PCOS είναι οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως και οι συνέπειες της αυξημένης παραγωγής ωοθηκικών ανδρογόνων, συγκεκριμένα, ο δασυτριχισμός και η ακμή. Η μακροχρόνια χορήγηση ορμονικών σχημάτων, με τη μορφή των συνδυασμένων αντισυλληπτικών δισκίων, ή αντιανδρογόνων, όπως η οξική κυπροτερόνη, αποτελεί καθιερωμένη και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση με μακρύ ιστορικό χρήσης για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων αυτών. Τα ορμονικά σχήματα εξασφαλίζουν τακτική εμμηνορρυσία, μειώνουν τα επίπεδα των ανδρογόνων και καταπολεμούν αποτελεσματικά την ακμή και την υπερτρίχωση. Η θεραπευτική αυτή προσέγγιση, από την άλλη, είναι συμπτωματική για την υπερανδρογοναιμία και τις συνέπειές της και δεν λαμβάνει υπ όψιν την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη μεταβολική διαταραχή που χαρακτηρίζει το σύνδρομο. Ακόμη, υπάρχουν αρκετά δεδομένα από το γενικό πληθυσμό που υποστηρίζουν ότι τα στεροειδή των αντισυλληπτικών δισκίων μπορεί να έχουν δυσμενή επίδραση στο μεταβολισμό των υδατανθράκων, ενώ επιδρούν επίσης και στο μεταβολισμό των λιπιδίων του ορού και συνδέουν τη χρήση τους με την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία. Οι επιδράσεις αυτές των ορμονικών σκευασμάτων μπορεί να έχουν ιδιαίτερη σημασία όταν χορηγούνται στις ασθενείς με PCOS, που θεωρείται ότι ήδη έχουν αυξημένο μακροπρόθεσμο κίνδυνο για την ανάπτυξη διαταραχής της ανοχής της γλυκόζης και καρδιαγγειακών νοσημάτων. Τα δεδομένα για το ζήτημα αυτό που αφορούν ειδικά τις ασθενείς με PCOS είναι περιορισμένα και αντικρουόμενα. Η μελέτη που εκπονήθηκε ήταν προοπτικού τύπου παρέμβασης, ελεγχόμενη με υγιείς μάρτυρες και βασίστηκε σε δεδομένα από ασθενείς με PCOS, που προσήλθαν στα εξωτερικά ιατρεία της Β και της Γ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, ενώ οι μετρήσεις έγιναν στο Εργαστήριο της Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 6 μήνες, κατά τη διάρκεια της χορήγησης διαφόρων ορμονικών σκευασμάτων και μετφορμίνης. Στόχοι ήταν η διερεύνηση των επιδράσεων των διαφόρων θεραπευτικών σχημάτων στους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη και η συμβολή στην κατανόηση της σύνθετης αλληλεπίδρασης μεταξύ των μακροχρόνιων ορμονικών θεραπειών και της αντίστασης στην ινσουλίνη. Οι πληροφορίες αυτές

15 θα ήταν, επίσης, χρήσιμες και για την επιλογή των πλέον κατάλληλων θεραπευτικών σχημάτων για τις ασθενείς. Οφείλω να εκφράσω τη βαθιά ευγνωμοσύνη μου στο Καθηγητή κ. Μιχαήλ Μαμόπουλο, που ως διευθυντής της Γ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, με εμπιστεύθηκε, μου επέτρεψε την εκπόνηση της μελέτης αυτής και με ενθάρρυνε στη διάρκεια της έρευνας. Θα ήθελα να ευχαριστήσω επίσης τον συνεπιβλέποντα Καθηγητή κ. Γεώργιο Μακέδο, για την τη βοήθεια που παρείχε κατά τη διάρκεια της προσπάθειας αυτής. Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή κ. Δημήτριο Πανίδη για την ουσιαστική συμβολή του στη διαμόρφωση του θέματος, στη συλλογή των περιστατικών και τη συμπαράστασή του, αλλά περισσότερο για την τιμή που μου έκανε να εργαστώ ως συνεργάτης του, όπου μου μετέδωσε την αγάπη για τη μελέτη και την κλινική έρευνα και με καθοδήγησε στον τομέα της ενδοκρινολογίας της αναπαραγωγής και του PCOS. Θεωρώ υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω τον Διευθυντή της Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. Καθηγητή κ. Ιωάννη Τζαφέττα για την υποστήριξή του, τις πολύτιμες συμβουλές του και την απαράμιλλη διδασκαλία του στη γυναικολογική ενδοκρινολογία και την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή. Θερμές ευχαριστίες οφείλω στον Καθηγητή κ. Βασίλειο Καραγιάννη, Διευθυντή της Γ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ., χωρίς την έγκριση του οποίου δεν θα ήταν δυνατό να συνεχισθεί η εκπόνηση της μελέτης. Ευχαριστώ, επίσης, για την επιστημονική καθοδήγηση και τη βοήθειά τους, τον Καθηγητή κ. Αριστοτέλη Λουφόπουλο και τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Φίλιππο Τζεβελέκη. Ευχαριστώ θερμά την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια κ. Βασιλική Ζουρνατζή- Κόϊου, για την βοήθειά της στο στάδιο των εργαστηριακών μετρήσεων, αλλά, κυρίως, για την αμέριστη συμπαράστασή της και της προσωπική της υποστήριξη, σε όλα τα στάδια της εκπόνησης της μελέτης. Ακόμη, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Παπαθανασίου για τη βοήθειά του στο λαπαροσκοπικό ηλεκτροκαυτηριασμό των ωοθηκών. Ευχαριστώ πολύ τον συνάδελφο ιατρό κ. Δημήτριο Φαρμακιώτη για την ουσιαστική συμβολή του στην στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων.

16 Θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαίτερα τους αγαπητούς συναδέλφους με τους οποίους συνεργάστηκα κατά τη διάρκεια της εκπόνησης της μελέτης: την Ιατρό Βιοπαθολόγο κ. Χριστίνα Χαριτίδου για την ενθάρρυνσή και τη βοήθειά της, τον Ενδοκρινολόγο κ. Ανάργυρο Κούρτη, τον Ενδοκρινολόγο κ. Χρήστο Μπαλάρη, τον Ενδοκρινολόγο κ. Ιωάννη Σαρρή, για την επιστημονική υποστήριξή τους, όπως και τον Μαιευτήρα Γυναικολόγο κ. Νικόλαο Σπανό, την ιατρό κ.αρτέμιδα Καρκανάκη και την Βιολόγο κ. Νάνσυ Πιούκα, για την ουσιαστική συμβολή τους στην συλλογή του υλικού και την ηλεκτρονική καταγραφή των δεδομένων. Τέλος, ευχαριστώ για την προθυμία και τη συνεργασία τους τις ασθενείς με PCOS και τις φυσιολογικές μάρτυρες που συμμετείχαν στη μελέτη.

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18

1. Ο ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ 19 1.1 Βιοσύνθεση και έκκριση της ινσουλίνης Η ινσουλίνη είναι πολυπεπτιδική ορμόνη που κατέχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού. Διαχειρίζεται την κατάσταση του κορεσμού μετά από τη λήψη τροφής και έχει κύρια αποστολή τη διατήρηση των φυσιολογικών επιπέδων της γλυκόζης στο πλάσμα. Ταυτόχρονα, έχει πολύ σημαντικό αναβολικό ρόλο στο μεταβολισμό και ασκεί ευρύ φάσμα ρυθμιστικών επιδράσεων σε ενζυμικά συστήματα διαφόρων ειδών κυττάρων, σε ιστούς και όργανα του ανθρώπινου σώματος. Η ινσουλίνη εκκρίνεται από την ενδοκρινή μοίρα του παγκρέατος. Παράγεται στα β-κύτταρα, που αποτελούν το 60%, περίπου, των κυττάρων των νησιδίων του Langerhans. Το mrn του γονιδίου της ινσουλίνης οδηγεί στη σύνθεση ενός πεπτιδίου που αποτελείται από 110 αμινοξέα και αποκαλείται προ-προϊνσουλίνη. Κατά τη διαδικασία της πρωτεϊνοσύνθεσης στο ενδοπλασματικό δίκτυο, αποσπώνται 24 αμινοξέα από το αμινο-τελικό άκρο του παραπάνω πεπτιδίου και προκύπτει μια ανενεργός βιολογικά πρωτεΐνη, η προϊνσουλίνη. Η προϊνσουλίνη αποθηκεύεται σε εκκριτικά κοκκία, όπου, με τη δράση πρωτεολυτικών ενζύμων, διασπάται σε ινσουλίνη και στο βιολογικά αδρανές πεπτίδιο C. Η βιολογικά ενεργός ινσουλίνη, που προκύπτει μετά την απόσπαση του πεπτιδίου C από το μόριο της προϊνσουλίνης, έχει μοριακό βάρος περίπου 6000 Daltons και αποτελείται από μια α-αλυσίδα που περιέχει 21 αμινοξέα και από μια β-αλυσίδα που περιέχει 30 αμινοξέα. Οι δύο πεπτιδικές αλυσίδες του μορίου της ινσουλίνης συγκρατώνται μεταξύ τους με δισουλφυδρικούς δεσμούς (Σχήμα 1). 1 Η ινσουλίνη αποθηκεύεται σε εκκριτικά κοκκία των β-κυττάρων, σε μορφή κρυσταλλικού εξαμερούς συμπλέγματος και εκκρίνεται στην κυκλοφορία ανάλογα με τις ανάγκες του οργανισμού. Το κύριο ερέθισμα για την σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης, από τα β-κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, είναι η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης στο πλάσμα μετά από τη λήψη τροφής. Διέγερση της έκκρισης της ινσουλίνης προκαλείται, σε μικρότερο βαθμό, από άλλους μονοσακχαρίτες και μερικά αμινοξέα, όπως η αργινίνη και η λυσίνη. Ενισχυτική επίδραση στην έκκρισή της, μετά τη λήψη τροφής, ασκούν οι γαστρεντερικές ορμόνες γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP), γαστρίνη, σεκρετίνη, χολοκυστοκινίνη (CCK). Η ινσουλίνη απελευθερώνεται από τα β-κύτταρα των

20 νησιδίων του παγκρέατος στην πυλαία κυκλοφορία και από εκεί στο ήπαρ, όπου ασκείται μεγάλο μέρος των δράσεων της ορμόνης. Το κλάσμα της ινσουλίνης που διέρχεται από το ήπαρ προς τη συστηματική κυκλοφορία είναι εκείνο που ασκεί, στη συνέχεια, τις δράσεις της στους περιφερικούς ιστούς. Η ινσουλίνη κυκλοφορεί στο πλάσμα σε ελεύθερη μονομερή μορφή και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 5 min. Για κάθε μόριο ινσουλίνης εκκρίνεται και ένα μόριο του πεπτιδίου C, το οποίο έχει χρόνο ημίσειας ζωής 30 min. Τα επίπεδα του πεπτιδίου C κυμαίνονται μεταξύ 1,0 και 3,5 ng/ml και οι μετρήσεις της συγκέντρωσής του στο πλάσμα έχουν χρησιμεύσει για την εκτίμηση της λειτουργικής επάρκειας των β-κυττάρων. 1,2 Σχήμα 1. Τρισδιάστατη απεικόνιση του μορίου της ινσουλίνης. Από: www.3dchem.com/molecules 1.2 Μετάδοση του σήματος της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς Οι βιολογικές δράσεις της ινσουλίνης στο κυτταρικό επίπεδο ασκούνται αποκλειστικά μέσω του ειδικού υποδοχέα της. Ο υποδοχέας της ινσουλίνης είναι τετραμερής διαμεμβρανική πρωτεΐνη με δύο α και δύο β υπομονάδες (Σχήμα 2). Ανήκει στην κατηγορία των ειδικών υποδοχέων διαφόρων πεπτιδίων, αυξητικών παραγόντων, κυτταροκινών και ορμονών που έχουν ιδιότητα ενζύμου και είναι, συγκεκριμένα, πρωτεϊνικές κινάσες. 3,4 Η θέση σύνδεσης της ινσουλίνης βρίσκεται στο εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα. Η σύνδεση της ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του υποδοχέα - κινάσης με αυτοφωσφορυλίωση,

21 δηλαδή με την προσθήκη φωσφορικών ομάδων, που προέρχονται από μόρια TP, σε τυροσίνες του ενδοκυττάριου τμήματος του ιδίου του υποδοχέα. Η αντίδραση αυτή είναι το πρώτο βήμα της μετα-υποδοχιακής μετάδοσης του σήματος της ινσουλίνης. Ο ενεργοποιημένος υποδοχέας αναλαμβάνει ρόλο πρωτεϊνικής κινάσης και, στη συνέχεια, καταλύει τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση πρωτεϊνών που αποκαλούνται υποστρώματα του υποδοχέα της ινσουλίνης (Insulin Receptor Substrates, IRS 1, IRS 2, IRS 3, IRS 4). Η ενεργοποίηση των ΙRS1-4 εκκινεί πολύπλοκες ακολουθίες διαδοχικής φωσφορυλίωσης και ενεργοποίησης διαφόρων πρωτεϊνών και ενζύμων, που προωθούν ενδοκυττάριες μοριακές διεργασίες προς διάφορες κατευθύνσεις, μέσω των οποίων ασκείται το ευρύ φάσμα των βιολογικών δράσεων της ορμόνης. 5 Σχήμα 2. Ο υποδοχέας της ινσουλίνης. Από: Watson et al. 2004 Endocr Rev 25, 177-204 Οι ενδοκυττάριοι μηχανισμοί της μετάδοσης του σήματος της ινσουλίνης είναι ιδιαίτερα πολύπλοκοι και ατελώς, μέχρι σήμερα, κατανοητοί (Σχήμα 3). Σύμφωνα με απλοποιημένο μοντέλο σε κύτταρα του λιπώδους ιστού, 6,7 η ενεργοποίηση των IRS συνδέεται με διάφορα περαιτέρω ενδοκυττάρια συστήματα πρωτεϊνικών κινασών: Η οδός της διαδοχικής ενεργοποίησης των IRS-1 και IRS-3, της κινάσης 3 της φωσφατιδυλ-ινοσιτόλης (PI3K) και της φωσφατιδυλ-ινοσιτόλης στη συνέχεια, καταλήγει στην ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Β (PKB ή kt), που έχει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων και των λιπών. 8,9 Η οδός IRS/Grb 2 καταλήγει στις ενεργοποιούμενες από μιτογόνους παράγοντες πρωτεϊνικές κινάσες (MPK), που ασκούν ρυθμιστικές

22 επιδράσεις στην πρωτεϊνοσύνθεση, στον κυτταρικό κύκλο και στην κυτταρική διαφοροποίηση. 10 Σχήμα 3. Μηχανισμοί της ενδοκυττάριας μετάδοσης του σήματος της ινσουλίνης. Από: www.cellsignal.com Η ενεργοποίηση της οδού IRS-2/ PI3K, kt και της πρωτεϊνικής κινάσης Cζ (PKC-ζ) καταλήγει στην μετάθεση των μεταφορέων γλυκόζης 4 (GLUT-4) από τις θέσεις αποθήκευσής τους στο κυτταρόπλασμα στην κυτταρική επιφάνεια. Με την εξωτερίκευση των GLUT-4 γίνεται η εξαρτώμενη από την ινσουλίνη ταχεία είσοδος της γλυκόζης στα κύτταρα του μυϊκού και του λιπώδους ιστού, με αποτέλεσμα την άμεση μείωση των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος (Σχήμα 4). 11

23 Σχήμα 4. Απλοποιημένη σχηματική απεικόνιση των ενδοκυττάριων μηχανισμών της μετάδοσης του σήματος της ινσουλίνης. Από:. M Valverde et al, cta Physiol Scand 2005, 183, 59-73 Όταν υπάρχει διαταραχή των μηχανισμών της μετάδοσης του σήματος της ινσουλίνης στο κυτταρικό επίπεδο, προκύπτει αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Η διαταραχή μπορεί να βρίσκεται στον ίδιο τον υποδοχέα, ή να είναι μετα-υποδοχιακή και να εντοπίζεται σε κάποιους από τους πολύπλοκους ενδοκυττάριους μηχανισμούς της μετάδοσης του βιολογικού σήματος της ινσουλίνης, με τελικό αποτέλεσμα, σε όλες τις περιπτώσεις, την ανεπαρκή μετάδοση του βιολογικού σήματος της ορμόνης στους ιστούς - στόχους. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι οι διαταραχές αυτές μπορεί να αφορούν ένα μέρος μόνο των ενδοκυττάριων οδών της μετάδοσης του σήματος της ινσουλίνης και των αντίστοιχων βιολογικών λειτουργιών, ενώ άλλες οδοί μπορεί να παραμένουν ακέραιες και να λειτουργούν κανονικά, γεγονός που επιβεβαιώνεται και από πειραματικά δεδομένα. 10 Ακόμη, μπορεί να υπάρχουν διαφορές ως προς την δράση της ινσουλίνης μεταξύ διαφορετικών ιστών στο ίδιο άτομο. 12,13 1.3 Οι φυσιολογικές δράσεις της ινσουλίνης Η ινσουλίνη είναι ισχυρός αναβολικός και υπογλυκαιμικός παράγοντας με δράσεις που ανταγωνίζονται εκείνες των καταβολικών ορμονών, της γλυκαγόνης, της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης. Είναι η ορμόνη που ελέγχει το αναβολικό σκέλος του μεταβολισμού. Διαχειρίζεται την κατάσταση της επάρκειας μορίων με

24 υψηλή ενεργειακή αξία, όπως αυτή προκύπτει μετά τη λήψη τροφής και ρυθμίζει τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα, την αποθήκευση των πηγών ενέργειας στα κύτταρα για μελλοντική χρήση, αλλά και την τροποποίηση και αξιοποίησή τους από τα κύτταρα για τις κυτταρικές λειτουργίες, την πρωτεϊνοσύνθεση και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. 2 Η ινσουλίνη έχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών. Ο ρόλος της αυτός ασκείται με ευρύ και πολύπλοκο φάσμα επιδράσεων σε διάφορες ενδοκυττάριες λειτουργίες, σε πολλά είδη κυττάρων και ιστών του σώματος, μέσω της ενεργοποίησης ή απενεργοποίησης διαφόρων ενζύμων με μηχανισμούς φωσφορυλίωσης/ αποφωσφορυλίωσης, ή με αλλοστερική ρύθμιση της δράσης τους. 1,2 Η βιολογική απάντηση της ινσουλίνης στην περιφέρεια, μετά την αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης στην κυκλοφορία, είναι η άμεση εξωτερίκευση των μεταφορέων γλυκόζης GLUT-4 από το κυτταρόπλασμα στην επιφάνεια των κυττάρων των γραμμωτών μυών και του λιπώδους ιστού. Οι μεταφορείς GLUT-4 διευκολύνουν την ταχεία είσοδο των μορίων της γλυκόζης από την κυκλοφορία στα κύτταρα αυτά, με το μηχανισμό της διευκολυνόμενης διάχυσης. Ο μυϊκός και ο λιπώδης ιστός αποτελούν τα 2/3, περίπου, της μάζας του σώματος. Με τη λειτουργία της ταχείας εισόδου της γλυκόζης από την κυκλοφορία, μέσω των ελεγχόμενων από την ινσουλίνη υποδοχέων GLUT-4, οι ιστοί αυτοί αποτελούν την μεγάλη δεξαμενή ταχείας αποθήκευσης της περίσσειας της γλυκόζης μετά τη λήψη τροφής. Αυτός είναι ο κύριος μηχανισμός με τον οποίο διατηρούνται τα επίπεδα της γλυκόζης του πλάσματος στα σχετικά στενά φυσιολογικά όρια, που είναι απαραίτητα για την ομοιόσταση και τη φυσιολογική λειτουργία του ανθρώπινου οργανισμού. Άλλες δράσεις της ινσουλίνης, που συμβάλλουν στην ομοιόσταση της γλυκόζης, είναι η προαγωγή της πρόσληψης γλυκόζης από το ήπαρ, η αποθήκευση της γλυκόζης στο ήπαρ και τους μυς στη μορφή του γλυκογόνου και η αναστολή της δραστηριότητας των ενζύμων που προκαλούν τη διάσπαση του γλυκογόνου. Ακόμη, αναστέλλει στο ήπαρ τις ενζυμικές διεργασίες που οδηγούν στη νεογλυκογένεση, δηλαδή την εκ νέου σύνθεση γλυκόζης. 14-16 Η ινσουλίνη είναι λιπογόνος και αντιλιπολυτική ορμόνη. Προάγει τη σύνθεση ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ και αναστέλλει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και το σχηματισμό κετονοσωμάτων. Ακόμη, αυξάνει τη δραστικότητα της λιποπρωτεïνικής λιπάσης (LPL), 17 μειώνει την δραστικότητα της ορμονοευαίσθητης

25 λιπάσης του λιπώδους ιστού 18 και προάγει το σχηματισμό α-φωσφορικής γλυκερόλης από την προσλαμβανόμενη γλυκόζη στα λιποκύτταρα. Τα λίπη μεταφέρονται εστεροποιημένα στο λιπώδη ιστό με τις λιποπρωτεΐνες του πλάσματος, οι εστέρες υδρολύονται από την LPL και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα προσλαμβάνονται από τα λιποκύτταρα και αποθηκεύονται εστεροποιημένα με την α-φωσφορική γλυκερόλη. Η δράση της LPL στις λιποπρωτεΐνες του πλάσματος είναι σημαντική για τον περαιτέρω σχηματισμό των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL) και των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL), ενώ η μείωση της δραστικότητας της ορμονοευαίσθητης λιπάσης του λιπώδους ιστού αναστέλλει την εκ νέου απελευθέρωση λιπαρών οξέων από τον λιπώδη ιστό. 19-24 Συνοπτικά, οι δράσεις της ορμόνης οδηγούν στην αποθήκευση των λιπών στον λιπώδη ιστό, ενώ η ανεπαρκής ινσουλινική δράση συνοδεύεται από υπερτριγλυκεριδαιμία, αύξηση των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και μείωση των LDL. 2,7 Η ινσουλίνη διαδραματίζει επίσης σημαντικό αναβολικό ρόλο στο μεταβολισμό των αμινοξέων και των πρωτεϊνών. Η απώλεια μυϊκής μάζας και ο καταβολισμός των πρωτεϊνών είναι χαρακτηριστικά του σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, όπου υπάρχει έλλειμμα δράσης της ινσουλίνης. Οι δράσεις της ορμόνης στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών είναι σύνθετες και μπορούν γενικά να συνοψισθούν ως: α) αύξηση της πρόσληψης αμινοξέων από τους ιστούς, β) αύξηση της πρωτεΐνοσύνθεσης γ) μείωση του καταβολισμού των πρωτεϊνών, και δ) μείωση της οξείδωσης και διάσπασης των αμινοξέων. Έχει βρεθεί ότι η ινσουλίνη ελέγχει τη δραστικότητα μεταγραφικών παραγόντων (translation factors) του mrn διαφόρων πρωτεϊνών και προάγει τη μεταγραφή του mrn των πρωτεϊνών αυτών σε διάφορους ιστούς και όργανα και ότι ο έλεγχος των παραγόντων αυτών γίνεται μέσω πρωτεϊνικών κινασών, με μηχανισμούς ανάλογους με εκείνους με τους οποίους γίνεται ο έλεγχος του μεταβολισμού των υδατανθράκων και των λιπών. 1,2,7 Η ινσουλίνη είναι ορμόνη με ποικιλία δράσεων σε διάφορα όργανα και συστήματα. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι έχει, επίσης, σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική λειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου, προάγοντας την φυσιολογική παραγωγή του αγγειοδιασταλτικού υποξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και διατηρώντας το ισοζύγιο ΝΟ/ενδοθηλίνης 1, ενώ η διαταραχή της δράσης της συνδέεται με δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου. 25,26 Έχει αναφερθεί, επίσης, ότι η ινσουλίνη προκαλεί φυσιολογικά κατακράτηση νατρίου στους νεφρούς, 27-29 ενώ η

26 διαταραχή της δράσης αυτής, που παρατηρείται στις καταστάσεις αντίστασης στην ινσουλίνη με υπερινσουλιναιμία, συνδέεται με την ανάπτυξη υπέρτασης. 30 Ακόμη, μεγάλος αριθμός δημοσιεύσεων συνδέει τις διαταραχές στη δράση της ινσουλίνης με ανωμαλίες της στεροειδογένεσης στις ωοθήκες και με την παθοφυσιολογία του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. 31-34 2. ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Η άποψη ότι ορισμένοι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη μπορεί να έχουν φυσιολογικά, ή και πάνω από τα φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης και αντίσταση των ιστών τους στη δράση της ορμόνης διατυπώθηκε για πρώτη φορά το 1939, από τον Himsworth. 35 Οι παρατηρήσεις του επιβεβαιώθηκαν όταν στη δεκαετία του 1960 αναπτύχθηκαν ανοσολογικές μέθοδοι για την ακριβή μέτρηση των, ούτως ή άλλως χαμηλών, συγκεντρώσεων της ινσουλίνης στο πλάσμα, που έδειξαν ότι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη όψιμης έναρξης είχαν, κατά μέσο όρο, υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης από εκείνα υγιών μαρτύρων. 36 Με τη χρήση διαφόρων πειραματικών προσεγγίσεων για την ποσοτική εκτίμηση της δυνατότητας ενός ατόμου να διαχειρίζεται δεδομένα φορτία γλυκόζης με συγκεκριμένες ποσότητες χορηγούμενης ινσουλίνης διαπιστώθηκε ότι ασθενείς με διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 παρουσιάζουν αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, 37-39 ενώ τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν αργότερα και από πολλούς άλλους ερευνητές, με τη μέθοδο της υπερινσουλιναιμικής ευγλυκαιμικής αντλίας. 40-42 Η αντίσταση στην ινσουλίνη στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υποδηλώνει την ύπαρξη διαταραχής της δράσης της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς των ατόμων αυτών, με αντίκτυπο στα επίπεδα της γλυκόζης του πλάσματος. 42 Η ανεπάρκεια της δράσης της ινσουλίνης οδηγεί σε υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα, σε αντιρροπιστικά αυξημένη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος και σε αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στην κυκλοφορία, με σκοπό την επαναφορά των επιπέδων της γλυκόζης σε φυσιολογικά επίπεδα. Όταν το πάγκρεας δεν έχει πλέον την ικανότητα να παράγει αρκετή ινσουλίνη για να διατηρήσει την υπερινσουλιναιμία και την ευγλυκαιμία, εκδηλώνεται υπεργλυκαιμία και η κλινική εικόνα του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. 43-46 Αρκετές προοπτικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι το έλλειμμα στη δράση της ινσουλίνης στα άτομα αυτά προϋπάρχει της

27 υπεργλυκαιμίας και της ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ότι η προϋπάρχουσα υπερινσουλιναιμία είναι ο πιο ισχυρός προγνωστικός δείκτης για την μελλοντική ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. 47-51 Ταυτόχρονα, η κατάσταση της υπερινσουλιναιμίας, ακόμη και στα άτομα που δεν παρουσίαζαν παθολογικά επίπεδα γλυκόζης, συνδέθηκε μια σειρά εργαστηριακών και κλινικών χαρακτηριστικών, όπως τα υψηλά επίπεδα των τριγλυκεριδίων, τα χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης και η υπέρταση, που καθιστούν την υπερινσουλιναιμία σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων. Η διαπίστωση αυτή οδήγησε στην εισαγωγή στη βιβλιογραφία του «συνδρόμου Χ», που χαρακτηρίζει την κατάσταση της αντίστασης στην ινσουλίνη με τη συνοδό αντιρροπιστική υπερινσουλιναιμία ως σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακής νόσου. 12,52 Πολλές φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις συνοδεύονται από την παρουσία αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης (Πίνακας 1): 53 Φυσιολογική μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη παρατηρείται κατά την εφηβεία, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, σε καταστάσεις stress και με την πάροδο της ηλικίας. Δευτεροπαθής παθολογική αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να υπάρχει σε χρόνια νοσήματα, σε βαριές λοιμώξεις και σε καταστάσεις στις οποίες υπάρχει υπερπαραγωγή αντι-ινσουλινικών ορμονών, όπως η μεγαλακρία, το σύνδρομο ή η νόσος του Cushing και το φαιοχρωμοκύττωμα. Ακόμη, σοβαρού βαθμού αντίσταση στην ινσουλίνη παρατηρείται σε ένα φάσμα σπάνιων καταστάσεων, όπως στην παρουσία μεταλλάξεων του υποδοχέα της ινσουλίνης (λεπρεχωνισμός και σύνδρομο Rabson-Mendenhall), αυτοαντισωμάτων κατά των υποδοχέων της ινσουλίνης (σύνδρομο αταξίας τηλεαγγειεκτασίας), στο σύνδρομο Prader Willi, όπως και στις συγγενείς και επίκτητες λιποδυστροφίες. Η αντίστροφη έννοια της αντίστασης στην ινσουλίνη, δηλαδή η φυσιολογική ευαισθησία στη δράση της ορμόνης, έχει χρησιμοποιηθεί από διάφορους συγγραφείς για να υποδηλώσει την κατάσταση της φυσιολογικής δράσης της ινσουλίνης. Φαίνεται ότι το εύρος του φυσιολογικού, ως προς την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μεταξύ των ατόμων του γενικού πληθυσμού, είναι πολύ μεγάλο και ότι ο βαθμός της ευαισθησίας κάθε ατόμου στην ορμόνη είναι γενετικά προσδιορισμένος, αλλά τροποποιείται επίσης και από διάφορους επίκτητους και περιβαλλοντικούς παράγοντες. 53 Μελέτες στον γενικό πληθυσμό έδειξαν ότι η

28 Πίνακας 1. Φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις που συνδέονται με την παρουσία αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης. Τροποποιημένος από: Wallace TM, Matthews DR. The assessment of insulin resistance in man. Diabet Med 2002;19(7):527-34. Τύπος αντίστασης στην ινσουλίνη Κλινική κατάσταση Χαρακτηριστικά Πρωτοπαθής αντίσταση στην ινσουλίνη Δευτεροπαθής αντίσταση στην ινσουλίνη «Φυσιολογική» αντίσταση στην ινσουλίνη Μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα της ινσουλίνης Αυτοαντισώματα κατά των υποδοχέων της ινσουλίνης Άλλες σπάνιες καταστάσεις Λιποδυστροφίες Συγγενείς: Επίκτητες: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Βαρέως πάσχοντες Στέρηση τροφής Διαβητική κετοξέωση Ουραιμία Κίρρωση του ήπατος Μεγαλακρία Σύνδρομο και νόσος του Cushing Φαιοχρωμοκύττωμα Γλυκαγόνωμα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Εγκυμοσύνη Εφηβεία Μεγάλη ηλικία Stress Αύξηση του σωματικού βάρους παχυσαρκία Λεπρεχωνισμός Σύνδρομο Rabson Mendenhall Σύνδρομο αταξίας- τηλαγγειεκτασίας Συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα Μυέλωμα Νόσος του lstrom Ψευδο-μεγαλακρία Νανισμός του Laron Σ. Lawrence-Moon-Biedl Σ. Prader-Willi Μυοτονική δυστροφία Σ. Berardinelli-Seip (γενικευμένη λιποατροφία) Σ. Kobberling-Dunnigan (μερική λιποδυστροφία) Δυσπλασία γνάθου άκρων Σ. Lawrence (γενικευμένη λιποδυστροφία) Κεφαλοθωρακική λιποδυστροφία Μερική λιποδυστροφία Ο βαθμός της αντίστασης στην ινσουλίνη παρουσιάζει συσχέτιση με το BMI Αντιρροπιστική αυξημένη παραγωγή της ορμόνης Καθυστέρηση ενδομήτριας ανάπτυξης, δυσμορφία προσώπου, μελανίζουσα ακάνθωση, λιποατροφία, Υπερπλασία της επίφυσης, δυσπλασία των οδόντων IgM αντισώματα κατά του υποδοχέα της ινσουλίνης (αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή) ΙgG αντισώματα κατά του υποδοχέα της ινσουλίνης Παθολογικές πρωτεΐνες συνδέονται με τους υποδοχείς της ινσουλίνης Εκφύλιση των χρωστικών του αμφιβληστροειδούς, παχυσαρκία, υπογοναδισμός, κώφωση κεντρικής αιτιολογίας Φυσιολογική IGF-1 και GH, υψηλά επίπεδα ινσουλίνης, κλινικά σημεία μεγαλακρίας Υψηλά επίπεδα GH, χαμηλά επίπεδα IGF-1 (αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή Αμφιβληστροειδίτιδα, διανοητική καθυστέρηση, υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Υπερφαγία, κεντρική παχυσαρκία, δυσμορφία προσώπου, διανοητική καθυστέρηση και υπολειπόμενη ανάπτυξη, υπογοναδισμός Αυτοσωματική επικρατούσα διαταραχή Ηπατομεγαλία, μυϊκή υπερτροφία και υπερτριγλυκεριδαιμία (Αυτοσωματική υπολειπόμενη) Φυλοσύνδετη ή αυτοσωματική επικρατούσα διαταραχή Σκελετικές ανωμαλίες Υπερλιπιδαιμία, ηπατομεγαλία (προηγηθείσα ιογενής λοίμωξη στο 50% των περιπτώσεων) Σποραδική, με επικράτηση στα θήλεα άτομα, σπειραματονεφρίτιδα Θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης του HIV-1

29 ευαισθησία στην ινσουλίνη παρουσιάζει σημαντική διακύμανση, της τάξης του 600% ή και παραπάνω, μεταξύ διαφορετικών ατόμων. 54 Οι διαφορές στην ποσότητα του λιπώδους ιστού και στο επίπεδο φυσικής δραστηριότητας και άσκησης μπορεί να είναι εξ ίσου υπεύθυνες για το 50% της διακύμανσης αυτής, ενώ η περαιτέρω διαφοροποίηση αποδίδεται σε άγνωστες, γενετικά καθορισμένες, διαφορές μεταξύ των ατόμων (Σχήμα 5). 54-57 Σχήμα 5. Σχηματική αναπαράσταση του εύρους της ευαισθησίας/αντίστασης στην ινσουλίνη στον άνθρωπο. Τροποποιημένο από: Wallace TM, Matthews DR. Diabet Med 2002;19(7):527-34. Τα αποτελέσματα προοπτικών μελετών 56,57 δείχνουν ότι το 1/3-1/4 του πληθυσμού που βρίσκεται στο άκρο του φάσματος προς την κατεύθυνση της αντίστασης στην ινσουλίνη μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει μειωμένη ευαισθησία στη δράση της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς και αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Σύμφωνα με τα παραπάνω, επομένως, το 1/3 ως 1/4 του γενικού πληθυσμού μπορεί να παρουσιάζει αντίσταση στην ινσουλίνη. Τα άτομα με την κατάσταση αυτή αναγνωρίστηκαν αρχικά από τον Reaven, ο οποίος εισήγαγε τον όρο «σύνδρομο Χ», 52 που σήμερα αναφέρεται, από τους περισσότερους ερευνητές, ως μεταβολικό σύνδρομο, ή σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη. 58,59 Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο θεωρείται μετα-υποδοχιακή. Η άποψη αυτή υποδηλώνει ότι ο υποδοχέας

30 λειτουργεί φυσιολογικά, ενώ διαταράσσεται η περαιτέρω ενδοκυττάρια μετάδοση του βιολογικού μηνύματος της ορμόνης. Αρκετά κλινικά και πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι η ενδοκυττάρια διαταραχή της μετάδοσης του βιολογικού μηνύματος της ινσουλίνης, που οδηγεί στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη, είναι, επίσης, επιλεκτική και αφορά τις μεταβολικές δράσεις της ορμόνης, αλλά όχι και τις μιτωτικές, πρωτεϊνο-συνθετικές και αναβολικές δράσεις της. 10,60-64 Μελέτες in vitro επιβεβαιώνουν ότι σε ασθενείς με αντίσταση στην ινσουλίνη υπάρχει διαταραχή στη μετα-υποδοχιακή μετάδοση του μηνύματος της ορμόνης, ως προς την οδό της PI3K που αφορά την ομοιόσταση της γλυκόζης και το μεταβολισμό, ενώ η λειτουργία της οδού που καταλήγει στην ενεργοποίηση της MΡK, δια της οποίας ασκούνται οι αναβολικές και μιτωτικές δράσεις της ινσουλίνης, διατηρείται φυσιολογική. 62-64 Η αντιρροπιστική υπερινσουλιναιμία είναι το τίμημα που καταβάλλεται από τους ασθενείς αυτούς για την αποφυγή της ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Με την υπερέκκριση ινσουλίνης επιτυγχάνεται η διατήρηση των επιπέδων της γλυκόζης στα φυσιολογικά όρια, αλλά, ταυτόχρονα, οι ιστοί που διατηρούν την ευαισθησία τους στη δράση της ορμόνης, όπως το ήπαρ, το ενδοθήλιο των αγγείων, οι νεφροί, οι ωοθήκες, υφίστανται τις μιτογόνες και αναβολικές δράσεις της. Σύμφωνα με πολλούς ερευνητές, ο παθοφυσιολογικός αυτός μηχανισμός βρίσκεται πίσω από μία σειρά δυσμενών κλινικών χαρακτηριστικών και παρακλινικών ευρημάτων που συνθέτουν την κατάσταση που αποκαλείται σήμερα σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη ή μεταβολικό σύνδρομο (Σχήμα 6): 12,59,65-70 Διαταραχές της ανοχής της γλυκόζης, με οριακά αυξημένη γλυκόζη νηστείας ή παθολογική δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης. Αθηρογόνο λιπιδαιμικό προφίλ (από την επίδραση της υπερινσουλιναιμίας στο ήπαρ), με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, μειωμένα επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης C (HDL-C) και μειωμένη διάμετρο των σωματιδίων της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL). Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων, με αυξημένη συγκόλληση των μονοπύρηνων λευκοκυττάρων, αυξημένα επίπεδα μορίων προσκόλλησης στο πλάσμα, αυξημένα επίπεδα ασύμμετρης διμεθυλ-αργινίνης (DM) στο πλάσμα και μείωση της ικανότητας

31 αγγειοδιαστολής που αποδίδεται σε διαταραχή της ισορροπίας ενδοθηλίνης υποξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Διαταραχές του πηκτικού μηχανισμού, με αυξημένα επίπεδα του αναστολέα 1 του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PI-1) και του ινωδογόνου. Αιμοδυναμικές αλλαγές, με αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και αυξημένη κατακράτηση νατρίου στους νεφρούς. Αυξημένα επίπεδα δεικτών φλεγμονής όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP). Διαταραχές του μεταβολισμού του ουρικού οξέος, με αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα και μειωμένη νεφρική κάθαρση του ουρικού οξέος. Διαταραχές της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. Αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων από τις ωοθήκες. Τα χαρακτηριστικά αυτά επιβεβαιώνουν τη σχέση μεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη και του αυξημένου κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακής νόσου, αλλά συνδέουν την κατάσταση αυτή επίσης με αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση και άλλων διαταραχών, όπως η υπέρταση, η μη αλκοολικής αιτιολογίας λιπώδης εκφύλιση του ήπατος, η άπνοια κατά τη διάρκεια του ύπνου και το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η κατάσταση της υπερινσουλιναιμίας συνδέεται επίσης και με το μηχανισμό της καρκινογένεσης, σε ορισμένες περιπτώσεις νεοπλασιών. 12,70

32 Σχήμα 6. Σχηματική αναπαράσταση των κλινικών καταστάσεων που συνδέονται με την παρουσία αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης Από: Reaven GM. Cell Metab 2005;1(1):9-14. Η κλινική αυτή κατάσταση συνδέεται με τη σύγχρονη παγκόσμια, επιδημικών διαστάσεων, αυξημένη επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Διάφορες μελέτες, που έχουν όμως χρησιμοποιήσει διαφορετικά κριτήρια, εκτιμούν την επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου σε 8-24% στους άνδρες και 7-46% στις γυναίκες. 71 Εκτιμάται ότι τα άτομα αυτά έχουν τριπλάσια πιθανότητα να νοσήσουν από στεφανιαία νόσο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και διπλάσια πιθανότητα να αποβιώσουν από τις παραπάνω αιτίες, σε σύγκριση με εκείνα που δεν έχουν το σύνδρομο, ενώ, επίσης, έχουν πέντε φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. 65,72,73

33 2.1 Ορισμοί του μεταβολικού συνδρόμου Το μεταβολικό σύνδρομο, ή σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, βρίσκεται στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος των ερευνητών τα τελευταία δεκαπέντε χρόνια, ενώ διάφοροι διεθνείς ιατρικοί φορείς έχουν προτείνει διαγνωστικά κριτήρια ορισμούς για την αναγνώριση και την θεραπευτική αντιμετώπιση της κατάστασης αυτής στην καθημερινή κλινική πράξη. Έχουν προταθεί τουλάχιστον τέσσερις ορισμοί που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 (Πίνακας 2). 65,74-76 Σύμφωνα με όλους τους ορισμούς, τα κύρια χαρακτηριστικά στοιχεία του μεταβολικού συνδρόμου είναι η κεντρική παχυσαρκία (αυξημένη εναπόθεση λίπους στα σπλάχνα της κοιλιάς και στο κοιλιακό τοίχωμα), η υπέρταση, οι διαταραχές των λιπιδίων του ορού και οι διαταραχές των επιπέδων της γλυκόζης στο πλάσμα. Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης είναι ο κύριος μηχανισμός που βρίσκεται πίσω από την εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου και από πολλούς συγγραφείς οι όροι «μεταβολικό σύνδρομο» και «σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη» χρησιμοποιούνται ως συνώνυμα. 77 Έχει σήμερα διατυπωθεί και η άποψη ότι το μεταβολικό σύνδρομο δεν ταυτίζεται, ενδεχομένως, απόλυτα με την κατάσταση της αντίστασης στην ινσουλίνη 78 και αυτό μπορεί να συνδέεται με το γεγονός ότι δεν υπάρχουν απόλυτα αντικειμενικές μέθοδοι για την εκτίμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη. Ακόμη, πολλοί ερευνητές διατυπώνουν την άποψη, που υποστηρίζεται και από την International Diabetes Federation (IDF), ότι, εκτός από την αντίσταση στην ινσουλίνη και άλλοι παράγοντες μπορεί να συνδέονται αιτιολογικά με το μεταβολικό σύνδρομο. Στους παράγοντες αυτούς περιλαμβάνονται οι γενετικές διαφορές μεταξύ των ατόμων, η κεντρική παχυσαρκία, οι επιδράσεις των ορμονών που εκκρίνονται από το λιπώδη ιστό, όπως η λεπτίνη, η αντιπονεκτίνη και η ρεζιστίνη και οι επιδράσεις των δεικτών φλεγμονής και θρόμβωσης, όπως η CRP, o PI-1 και το ινωδογόνο. 65,79 Ο ορισμός και η φύση του μεταβολικού συνδρόμου συνεχίζουν να αποτελούν αντικείμενα συζήτησης και διαφωνιών. Η κλινική σημασία του μεταβολικού συνδρόμου έχει αμφισβητηθεί από ορισμένες ομάδες ερευνητών, με δεδομένο ότι τα βασικά χαρακτηριστικά του, όπως η παχυσαρκία, η υπέρταση, οι διαταραχές των λιπιδίων του ορού, αποτελούν από μόνα τους πασίγνωστους ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη των νοσηρών καταστάσεων

34 Πίνακας 2. Προτεινόμενοι ορισμοί του μεταβολικού συνδρόμου. Α. Ορισμός της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (World Health Organization, 1999) Παρουσία σακχαρώδη διαβήτη ή αυξημένων τιμών της γλυκόζης νηστείας ή διαταραχής της ανοχής της γλυκόζης ή αντίστασης στην ινσουλίνη (πρόσληψη γλυκόζης στο χαμηλότερο 25% του εύρους των τιμών, με τη μέθοδο της υπερινσουλιναιμικής ευγλυκαιμικής αγκύλης) και δύο τουλάχιστον από τα παρακάτω: Παχυσαρκία: δείκτης μάζας σώματος >30 kg/m2 ή αναλογία περιμέτρων μέσης ισχίων > 0,9 στους άνδρες, ή >0,85 στις γυναίκες. Δυσλιπιδαιμία: τριγλυκερίδια 1,7 mmol/l ή HDL χοληστερόλη <0,9 mmol/l στους άνδρες και <1 mmol/l στις γυναίκες. Υπέρταση: αρτηριακή πίεση 140/90 mmhg. Μικρολευκωματινουρία: απέκκριση λευκωματίνης 20 μg/min. B. Ορισμός της Ευρωπαϊκής Ομάδας για τη Μελέτη της Αντίστασης στην Ινσουλίνη (European Group for the Study of Insulin Resistance EGIR, 1999) Παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη (ως υπερινσουλιναιμία ορίζεται η παρουσία επιπέδων της ινσουλίνης νηστείας στο ανώτερο 25% του εύρους των τιμών σε μη διαβητικό πληθυσμό) και δύο τουλάχιστον από τα παρακάτω: Κεντρική παχυσαρκία: περιφέρεια μέσης 94 cm στους άνδρες ή 80 cm στις γυναίκες. Δυσλιπιδαιμία: τριγλυκερίδια 2 mmol/l, ή HDL χοληστερόλη <1 mmol/l. Υπέρταση: αρτηριακή πίεση 140/90 mmhg. Γλυκόζη νηστείας 6,1 mmol/l. Γ. Ορισμός των Αμερικανικών Ινστιτούτων Υγείας (National Cholesterol Education Programme dult Treatment Panel III NCEP/TPIII, 2001) Παρουσία τριών τουλάχιστον από τα παρακάτω: Κεντρική παχυσαρκία: περιφέρεια μέσης >102 cm στους άνδρες και >88 cm στις γυναίκες. Υπερτριγλυκεριδαιμία: τριγλυκερίδια 1,7 mmol/l. Χαμηλή HDL χοληστερόλη: <1 mmol/l στους άνδρες και <1,3 mmol/l στις γυναίκες. Υπέρταση: αρτηριακή πίεση 135/85 mmhg. Γλυκόζη νηστείας 6,1 mmol/l. Δ. Ορισμός της Διεθνούς Ομοσπονδίας Διαβήτη (International Diabetes Federation IDF, 2005) Κεντρική παχυσαρκία: περίμετρος μέσης αυξημένη, σύμφωνα με πίνακες τιμών που διαφέρουν ανάλογα με την εθνική προέλευση των ασθενών (Ευρωπαίοι 94 cm για τους άνδρες και 80 cm για τις γυναίκες, Ασιάτες 90 cm για τους άνδρες και 80 cm για τις γυναίκες) και παρουσία τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω: Αυξημένα τριγλυκερίδια: >1,7 mmol/l Μειωμένη HDL χοληστερόλη: <1,03 mmol/l στους άνδρες και <1,29 mmol/l στις γυναίκες. Υπέρταση: Αρτηριακή πίεση συστολική 130 mmhg ή διαστολική 85 mmhg Αυξημένη γλυκόζη νηστείας στο πλάσμα: 5,6 mmol/l ή διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. που συνδέονται με το μεταβολικό σύνδρομο. 58,59,78 Άλλοι συγγραφείς, όπως και η IDF, υποστηρίζουν την άποψη ότι πρόκειται για υπαρκτό σύνδρομο, στο οποίο, η συνάθροιση των μεταβολικών ανωμαλιών που συμβαίνει στο ίδιο άτομο, προσδίδει

35 σημαντικά μεγαλύτερο συνολικό κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα και άλλες νοσηρές καταστάσεις από το άθροισμα των κινδύνων που μπορούν να αποδοθούν ξεχωριστά στο κάθε χαρακτηριστικό του συνδρόμου. 80,81 Για τους λόγους αυτούς, επίσης, το μεταβολικό σύνδρομο, έχει συμπεριληφθεί στη τελευταία διεθνή κατάταξη των νοσημάτων (IDS-9) με ξεχωριστό κωδικό (277.7). 82 Με βάση την παραπάνω τοποθέτηση, η διαγνωστική αυτή κατηγορία έχει θέση και σημασία στην κλινική πράξη, για την αναγνώριση των ατόμων που έχουν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο να εκδηλώσουν σακχαρώδη διαβήτη, στεφανιαία νόσο, εγκεφαλικά επεισόδια, υπέρταση και την έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση στους ασθενείς αυτούς για τη μείωση του κινδύνου. 2.2 Αρχές της θεραπευτικής προσέγγισης του μεταβολικού συνδρόμου Υπάρχει ομοφωνία ότι η θεραπευτική παρέμβαση πρώτης επιλογής για το μεταβολικό σύνδρομο είναι η αλλαγή του τρόπου ζωής, με μείωση της ποσότητας των ημερήσιων θερμίδων και βελτίωση της σύστασης της δίαιτας, σε συνδυασμό με μέτρια αύξηση της φυσικής δραστηριότητας, με στόχο τη μείωση του σωματικού βάρους κατά 5-10% σε ένα χρόνο. Τα αποτελέσματα μελετών πρόληψης έχουν δείξει σημαντικές θετικές επιδράσεις από την δίαιτα, την άσκηση και την απώλεια βάρους, με αποφυγή ή καθυστέρηση της εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε παχύσαρκα άτομα υψηλού κινδύνου. 83,84 Σε άτομα υψηλού κινδύνου, στα οποία οι αλλαγές του τρόπου ζωής δεν αρκούν, έχει ένδειξη η φαρμακευτική θεραπεία για την αντιμετώπιση των συνεπειών του συνδρόμου. 65 Επιμέρους συστατικά του συνδρόμου αντιμετωπίζονται με αποδεδειγμένα αποτελεσματικές φαρμακευτικές αγωγές, όπως τα αντιϋπερτασικά φάρμακα για την υπέρταση, ή οι στατίνες για τις διαταραχές των λιπιδίων του ορού. Υπάρχει όμως και σημαντικό ενδιαφέρον για τους φαρμακευτικούς παράγοντες που μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και, επιδρώντας με τον τρόπο αυτό στον υποκείμενο μηχανισμό του συνδρόμου, μετριάζουν, ενδεχομένως, στο σύνολό τους τις επιπτώσεις ως προς τον σακχαρώδη διαβήτη, τα καρδιαγγειακά νοσήματα αλλά και ως προς τις υπόλοιπες νοσηρές καταστάσεων που συνοδεύουν το μεταβολικό σύνδρομο. Η μετφορμίνη μπορεί να καθυστερήσει ή να προλάβει την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, 85-87 ενώ αναφέρεται ότι βελτιώνει βιοχημικούς δείκτες, όπως τα επίπεδα της ινσουλίνης 88-90 και τα επίπεδα της LDL

36 χοληστερόλης, 88,91 αλλά και κλινικά χαρακτηριστικά, όπως η αρτηριακή πίεση 91,92 και ο εμμηνορρυσιακός κύκλος σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. 93 Πρόσφατες μελέτες σχετικές με τη χρήση θειαζολιδινεδιονών, όπως η ροσιγλιταζόνη, έδειξαν ότι οι παράγοντες αυτοί είναι, επίσης, αποτελεσματικοί για την πρόληψη, ή την καθυστέρηση της εκδήλωσης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σε άτομα με διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης και αντίσταση στην ινσουλίνη, 77,85-87 ενώ δεν είναι σαφές αν μειώνουν τον κίνδυνο για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών νοσημάτων. 65 Η έρευνα για την ανάπτυξη ειδικών φαρμακευτικών θεραπειών για το μεταβολικό σύνδρομο συνεχίζεται, με την αξιολόγηση νεότερων παραγόντων, όπως οι PPR αγωνιστές -α και -γ, οι αναστολείς της πρωτεϊνικής φωσφατάσης της τυροσίνης 1Β και οι αναστολείς των υποδοχέων των ενδοκανναβινοειδών. 65,94 3. ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Η παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη συνδέεται αιτιολογικά με την κλινική κατάσταση του μεταβολικού συνδρόμου και με τον κίνδυνο εκδήλωσης μίας σειράς σημαντικών χρόνιων νοσημάτων. Η έκταση της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, ή, αντίστροφα, ο βαθμός της ευαισθησίας των ιστών ενός ατόμου σε αυτήν μπορεί να υπολογιστεί από την ποσότητα της ινσουλίνης που απαιτείται για την επαρκή για την ομοιόσταση του οργανισμού βιολογική δράση της ορμόνης. Είναι γνωστό ότι ο βαθμός της ευαισθησίας στη δράση της ινσουλίνης παρουσιάζει σημαντική διακύμανση μεταξύ των ατόμων 12 και αφορά την εξαρτώμενη από τη δράση της ινσουλίνης ικανότητα του μυϊκού ιστού, του λιπώδη ιστού και του ήπατος να προσλαμβάνουν την γλυκόζη, ενώ η ευαισθησία άλλων ιστών και οργάνων στις διάφορες άλλες δράσεις της ορμόνης μπορεί να παραμένει φυσιολογική, ή και να είναι αυξημένη, στο δεδομένο ασθενή. 10,12 Δεν έχει, μέχρι σήμερα, καθιερωθεί κάποια ενιαία και αποδεκτή από όλους τους ερευνητές κλινική ή εργαστηριακή διαγνωστική μέθοδος που να μπορεί να χαρακτηρίσει την παρουσία ή όχι αντίστασης στην ινσουλίνη σε έναν ασθενή. Η μέτρηση της αντίστασης στην ινσουλίνη παρουσιάζει μια σειρά προβλημάτων: Η αλληλεπίδραση μεταξύ ινσουλίνης και γλυκόζης είναι πολύπλοκη, ενώ η φυσιολογική ευαισθησία στην ινσουλίνη παρουσιάζει ευρεία διακύμανση και επηρεάζεται από την ηλικία, το φύλο, την εθνική προέλευση και την παρουσία παχυσαρκίας. Ακόμη, τα όρια του παθολογικού τοποθετούνται κάπως αυθαίρετα: Η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας θεωρεί ότι το κατώτερο 25% του εύρους των τιμών

37 ευαισθησίας στην ινσουλίνη αφορά άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη, 74 ενώ η EGIR και άλλες ερευνητικές ομάδες θέτουν το όριο στο 10%. 95,96 Έχουν αναπτυχθεί, από πολλές ερευνητικές ομάδες, διάφορες δοκιμασίες για την εκτίμηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και τη διάγνωση της αντίστασης στη δράση της ορμόνης in vivo, που μπορούν να διαχωριστούν σε δύο κατηγορίες: τις δυναμικές δοκιμασίες και τις μεθόδους που βασίζονται στις τιμές ινσουλίνης και γλυκόζης νηστείας. 3.1 Δυναμικές δοκιμασίες για την εκτίμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη Η μέθοδος της υπερινσουλιναιμικής ευγλυκαιμικής αντλίας είναι η πιο ακριβής και θεωρείται, από πολλούς συγγραφείς, ότι η είναι η μέθοδος αναφοράς για την εκτίμηση της δράσης της ινσουλίνης in vivo. Στη δοκιμασία αυτή χορηγείται συνεχώς σταθερό διάλυμα ινσουλίνης ενδοφλεβίως, ενώ, από άλλη γραμμή, χορηγείται ενδοφλεβίως μεταβλητό διάλυμα γλυκόζης. Μετά από συχνές αιμοληψίες, ανά 5-10 min, και διάρκεια περίπου 2 ώρες, υπολογίζεται ο δείκτης ευαισθησίας στην ινσουλίνη (insulin sensitivity index, ISI), ενώ με τη χρήση ραδιοσημασμένης γλυκόζης μπορεί να εκτιμηθεί η ηπατική και η περιφερική πρόσληψη γλυκόζης. 40,97,98 Η ενδοφλέβια δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης με συχνές αιμοληψίες, απαιτεί 11-34 αιμοληψίες σε διάστημα τριών ωρών, ενώ η ευαισθησία στην ινσουλίνη υπολογίζεται με μαθηματική ανάλυση που γίνεται με ηλεκτρονικό υπολογιστή, 99,100 με το αποκαλούμενο «minimal model», σε διάφορες παραλλαγές. Η προσέγγιση αυτή θεωρείται πιο εύκολη και λιγότερο επεμβατική από την μέθοδο της υπερινσουλιναιμικής αντλίας. 101 Η δοκιμασία καταστολής των επιπέδων της γλυκόζης με ινσουλίνη γίνεται με την ενδοφλέβια χορήγηση, σε σταθερό ρυθμό, διαλυμάτων ινσουλίνης και γλυκόζης και παρακολούθηση των επιπέδων της γλυκόζης, τα οποία αναμένεται ότι θα μειωθούν με την πάροδο του χρόνου, όταν η ευαισθησία στην ινσουλίνη είναι φυσιολογική, ενώ θα αυξηθούν, αντίστοιχα, όταν υπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη. 102 Η μέθοδος αυτή είναι πιο απλή από τις προηγούμενες, αλλά δεν έχει χρησιμοποιηθεί σε ευρεία κλίμακα. Η δοκιμασία ανοχής της ινσουλίνης συνίσταται στη χορήγηση μίας ενδοφλέβιας δόσης ινσουλίνης (0,1 IU/kg) που ακολουθείται από τη μέτρηση των επιπέδων της γλυκόζης πριν και στη συνέχεια, σε μικρά χρονικά διαστήματα. Ο

38 ρυθμός μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος λαμβάνεται ως μέτρο της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, σύμφωνα με διάφορα πρωτόκολλα της μεθόδου. Τα αποτελέσματα της δοκιμασίας αυτής παρουσιάζουν ικανοποιητική συσχέτιση με εκείνα της υπερινσουλιναιμικής αντλίας, ενώ σημαντικό μειονέκτημα της μεθόδου αποτελεί η εκδήλωση υπογλυκαιμίας από τους ασθενείς, πριν από την ολοκλήρωση της εξέτασης. 101,103,104 Η δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης με συχνές αιμοληψίες γίνεται με τη χορήγηση 75 g γλυκόζης από το στόμα και αιμοληψίες ανά 15-30 min για 3 ώρες, για τη μέτρηση των επιπέδων της γλυκόζης και της ινσουλίνης. Η απάντηση της ινσουλίνης εκτιμάται συνήθως με τον υπολογισμό της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη για την ινσουλίνη, ενώ έχουν προταθεί διάφορες παραλλαγές της μεθόδου. 104-107 Η δοκιμασία αυτή είναι συγκριτικά απλούστερη και έχει καλή συσχέτιση με τα αποτελέσματα άλλων, πιο σύνθετων μεθόδων. 108 Τέλος, στο πλαίσιο της τυπικής δοκιμασίας ανοχής της γλυκόζης με τη χορήγηση γλυκόζης από το στόμα, το μέγεθος των τιμών της ινσουλίνης μετά από τη διέγερση της έκκρισής της από τη γλυκόζη μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης της παρουσίας υπερινσουλιναιμίας και, έμμεσα, της αντίστασης στην ινσουλίνη. Μειονέκτημα της προσέγγισης αυτής είναι ότι το εύρος της διακύμανσης των τιμών της ινσουλίνης κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας ανοχής της γλυκόζης είναι πολύ μεγάλο, ενώ δεν υπάρχει ομοφωνία μεταξύ των ερευνητών ως προς τα φυσιολογικά όρια των τιμών αυτών. 101 3.2 Δοκιμασίες για την εκτίμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη με βάση τις τιμές της γλυκόζης και της ινσουλίνης νηστείας Η τεχνική της υπερινσουλιναιμικής ευγλυκαιμικής αντλίας και οι παρόμοιες δυναμικές δοκιμασίες είναι πολύπλοκες και εργώδεις, έχουν μεγάλο κόστος, χρειάζονται εμπειρία για τη διεξαγωγή τους και είναι εύλογο ότι, ενώ είναι χρήσιμα εργαλεία για την έρευνα, δεν μπορούν εύκολα να χρησιμοποιηθούν στην καθημερινή κλινική πράξη και στο εξωτερικό ιατρείο. Οι προφανείς πρακτικές δυσκολίες της διεξαγωγής των δοκιμασιών αυτών σε μεγάλη κλίμακα έχουν οδηγήσει στην αναζήτηση απλούστερων και λιγότερο επεμβατικών μεθόδων, που μπορούν να εφαρμοστούν εύκολα σε εξωτερικούς ασθενείς. Οι μέθοδοι αυτές χρησιμοποιούν μετρήσεις των τιμών της γλυκόζης και την ινσουλίνης νηστείας, δηλαδή μετρήσεις που γίνονται σε κατάσταση ομοιόστασης (ομοιστατικά μοντέλα)