ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Nexavar 200 mg δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 200 mg sorafenib (ως tosylate). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο. Κόκκινα, στρογγυλά, αµφίκυρτα επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία, χαραγµένα µε το σταυρό της Bayer στη µία πλευρά και τον αριθµό 200 στην άλλη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Nexavar ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών µε προχωρηµένο καρκίνωµα νεφρών που έχουν αποτύχει σε προηγούµενη θεραπεία βασισµένη σε άλφα-ιντερφερόνη ή ιντερλευκίνη -2 ή θεωρούνται ακατάλληλοι να λάβουν τέτοια θεραπεία. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε το Nexavar θα πρέπει να επιβλέπεται από ιατρό έµπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών. Η συνιστώµενη δόση του Nexavar στους ενήλικες είναι 400 mg (δύο δισκία των 200 mg) δύο φορές ηµερησίως (ισοδύναµα µε ολική ηµερήσια δόση 800 mg). Συστήνεται η χορήγηση του sorafenib χωρίς φαγητό ή µε ένα χαµηλό ή ελεγχόµενο σε λιπαρά γεύµα. Εάν ο ασθενής πρόκειται να λάβει ένα υψηλό σε λιπαρά γεύµα, τα δισκία sorafenib θα πρέπει να λαµβάνονται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες µετά το γεύµα.. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται µε ένα ποτήρι νερό. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται τόσο όσο να παρατηρηθεί κλινικό όφελος ή µέχρι να επισυµβεί µη αποδεκτή τοξικότητα. Προσαρµογές δοσολογίας: Η αντιµετώπιση των ύποπτων ανεπιθύµητων ενεργειών του φαρµάκου µπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή ή µείωση της δόσης της θεραπείας µε Nexavar. Όταν είναι αναγκαία η µείωση της δόσης, η δόση του Nexavar θα πρέπει να µειωθεί σε δύο δισκία των 200 mg εφάπαξ ηµερησίως (βλ. παράγραφο 4.4). Παιδιά: Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα σε παιδιά και εφήβους ( <18 ετών) δεν έχει µελετηθεί. Το Nexavar δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά και εφήβους λόγω της έλλειψης στοιχείων ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Ηλικιωµένοι ασθενείς: εν απαιτείται προσαρµογή της δοσολογίας στους ηλικιωµένους (ασθενείς άνω των 65 χρόνων). Νεφρική δυσλειτουργία: εν απαιτείται προσαρµογή της δοσολογίας σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >30ml/min). εν είναι διαθέσιµα δεδοµένα σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 2

30ml/min) ή σε ασθενείς που απαιτούν διύλιση (βλ. παράγραφο 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία: εν απαιτείται προσαρµογή της δοσολογίας σε ασθενείς µε Child Pugh A και B (ήπια έως µέτρια) ηπατική δυσλειτουργία. εν είναι διαθέσιµα δεδοµένα σε ασθενείς µε Child Pugh C (σοβαρή) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ερµατολογικές τοξικότητες: ερµατικές αντιδράσεις χεριού-ποδιού (παλαµο-πελµατιαία ερυθροδυσαισθησία) και εξάνθηµα αντιπροσωπεύουν τις πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες µε το Nexavar. To εξάνθηµα και οι δερµατικές αντιδράσεις χεριού-ποδιού είναι συνήθως CTC (Common Toxicity Criteria )Βαθµός 1 και 2 και γενικά εµφανίζονται κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 εβδοµάδων της θεραπείας µε το Nexavar. Ο χειρισµός των δερµατολογικών τοξικοτήτων µπορεί να περιλαµβάνει τοπικές θεραπείες συµπτωµατικής ανακούφισης, προσωρινή διακοπή της θεραπείας και/ή αναπροσαρµογή της δόσης του Nexavar ή σε σοβαρές ή επιµένουσες καταστάσεις, µόνιµη διακοπή του Nexavar (βλ. παράγραφο 4.8). Υπέρταση:Μια αυξηµένη επίπτωση υπέρτασης, παρατηρήθηκε σε ασθενείς που θεραπεύονται µε Nexavar. Η υπέρταση ήταν συνήθως ήπια έως µέτρια, συνέβει νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ήταν δεκτική στο χειρισµό µε την κλασική αντιϋπερτασική θεραπεία. Η αρτηριακή πίεση του αίµατος θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά και να αντιµετωπίζεται, εάν απαιτείται, σύµφωνα µε την κλασική ιατρική. Σε περιπτώσεις σοβαρής ή επιµένουσας υπέρτασης, ή υπερτασικής κρίσης παρά τη χορήγηση αντιϋπερτασικής θεραπείας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η µόνιµη διακοπή του Nexavar (βλ. παράγραφο 4.8). Αιµορραγία:Μπορεί να υπάρξει ένας αυξηµένος κίνδυνος αιµορραγίας µετά τη χορήγηση του Nexavar. Εάν κάποιο αιµορραγικό επεισόδιο καθιστά αναγκαία την ιατρική παρέµβαση, συνιστάται να ληφθεί υπόψη η µόνιµη διακοπή του Nexavar (βλ. παράγραφο 4.8). Καρδιακή ισχαιµία και /ή έµφραγµα: Σε µία τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο, διπλή τυφλή µελέτη, η επίπτωση µετά απο χρηζόντων θεραπείας συµβαµάτων καρδιακής ισχαιµίας / εµφράγµατος, ήταν υψηλότερα στην οµάδα του Nexavar (2.9%) σε σύγκριση µε την οµάδα του εικονικού φαρµάκου (0.4%). Ασθενείς µε ασταθή στεφανιαία νόσο ή πρόσφατο έµφραγµα του µυοκαρδίου αποκλείσθηκαν από αυτή τη µελέτη. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, προσωρινή ή µόνιµη διακοπή του Nexavar σε ασθενείς που αναπτύσουν καρδιακή ισχαιµία και/ή έµφραγµα (βλ. παράγραφο 4.8). Ηπατική δυσλειτουργία: εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα για ασθενείς µε Child Pugh C (σοβαρή) ηπατική δυσλειτουργία. Αφού το sorafenib αποµακρύνεται κυρίως µέσω της ηπατικής οδού, η έκθεση µπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2). Συγχορήγηση µε βαρφαρίνη: Ασυνήθη αιµορραγικά επεισόδια ή αυξήσεις της ιεθνούς Οµαλοποιηµένης Σχέσης (INR) έχουν αναφερθεί σε κάποιους ασθενείς που λαµβάνουν βαρφαρίνη ενώ βρίσκονται σε θεραπεία µε Nexavar. Οι ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονα βαρφαρίνη ή phenprocoumon θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά για αλλαγές στο χρόνο προθροµβίνης, το INR ή κλινικά αιµορραγικά επεισόδια ( βλ. παράγραφο 4.5 και 4.8). Επιπλοκές επούλωσης τραυµάτων: εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες για την επίδραση του sorafenib στην επούλωση τραυµάτων. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας µε Nexavar, για προληπτικούς λόγους σε ασθενείς που υπόκεινται σε µεγάλες χειρουργικές επεµβάσεις. Η κλινική εµπειρία είναι περιορισµένη αναφορικά µε το χρόνο επανέναρξης της θεραπείας µετά από µεγάλη χειρουργική επέµβαση. Επόµενως, η απόφαση να ξαναρχίσει η θεραπεία µε Nexavar µετά από µια 3

µεγάλη χειρουργική επέµβαση θα πρέπει να βασίζεται σε κλινική αξιολόγηση για την επαρκή επούλωση του τραύµατος. Ηλικιωµένοι: H εµπειρία µε τη χρήση του Nexavar σε ηλικιωµένους ασθενείς είναι περιορισµένη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Θα πρέπει να εξετασθεί η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. Ασθενείς Υψηλού Κινδύνου, σύµφωνα µε την προγνωστική οµάδα MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), δε συµπεριλήφθηκαν στη φάση ΙΙΙ της κλινικής µελέτης και δεν έχει αξιολογηθεί η ωφέλεια/κινδυνος σε αυτούς τους ασθενείς. Αλληλεπιδράσεις µεταξύ φαρµάκων: Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται Nexavar µε ουσίες που µεταβολίζονται/ απεκκρίνονται κυρίως µέσω των οδών του UGT1A1 (π.χ. irinotecan) ή UGT1A9 (βλ. παράγραφο 4.5). Μειωµένες συγκεντρώσεις του sorafenib στο πλάσµα δε µπορούν να αποκλεισθούν σε ταυτόχρονη χορήγηση µε αντιόξινα φαρµακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5). Ουσίες που επάγουν την ενζυµική δραστικότητα θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα µε το sorafenib µόνο µετά από προσεκτική εκτίµηση της ωφέλειας- κινδύνου, µια και οι συγκεντρώσεις του sorafenib στο πλάσµα µπορεί να µειωθούν (βλ. παράγραφο 4.5). 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Φάρµακα αντιόξινα:: H διαλυτότητα του sorafenib µειώνεται σε αυξηµένο ph. H επίδραση των φαρµάκων µε αντιόξινη δράση, όπως τα αντιόξινα, οι Η 2 ανταγωνιστές ή οι αναστολείς των αντλιών πρωτονίων στη βιοδιαθεσιµότητα του sorafenib δεν έχει µελετηθεί. Μειωµένες συγκεντρώσεις του sorafenib στο πλάσµα δε µπορούν να αποκλεισθούν και εάν είναι δυνατόν, η χρόνια θεραπεία µε φάρµακα µε αντιόξινη δράση θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια θεραπείας µε το sorafenib. CYP3A4 και UGT1A9 επαγωγείς: Ουσίες που είναι επαγωγείς της δραστικότητας των ενζύµων (π.χ. ριφαµπικίνη, Ηypericum perforatum επίσης γνωστό ως St. John s Wort, φαινυτοϊνη, καρβαµαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και δεξαµεθαζόνη) µπορεί να αυξήσουν το µεταβολισµό του sorafenib µέσω των CYP3A4 και UCT1A9 και εποµένως να µειώσουν τις συγκεντρώσεις του sorafenib. Aυτά τα φάρµακα θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα µόνο κατόπιν προσεκτικής εκτίµησης της ωφέλειαςκινδύνου. Αναστολείς CYP3A4: H κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, που χορηγήθηκε εφάπαξ ηµερησίως για 7 ηµέρες σε υγιείς άντρες εθελοντές, δεν επηρέασε τη µέση AUC µίας εφάπαξ δόσης 50mg του sorafenib. Αυτά τα δεδοµένα υποδεικνύουν ότι κλινικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις του sorafenib µε τους αναστολείς CYP3A4 είναι απίθανες. Yποστρώµατα CYP2C9: Το sorafenib ανέστειλε in vitro το CYP2C9. ε µπορεί να αποκλειστεί, ότι το sorafenib µπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των ταυτόχρονα χορηγούµενων υποστρωµάτων του CYP2C9.Η ταυτόχρονη θεραπεία µε Nexavar και βαρφαρίνη, ένα CYP2C9 υπόστρωµα, δεν επέφερε αλλαγές στο µέσο PT-INR σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο. Eντούτοις, ασθενείς που λαµβάνουν βαρφαρίνη ή phenprocoumon θα πρέπει να ελέγχουν τακτικά το INR τους (βλ. παράγραφο 4.4). Υποστρώµατα CYP2B6 και CYP2C8: Το sorafenib ανέστειλε in vitro τα CYP2B6 και CYP2C8, αλλά η κλινική συσχέτιση αυτής της αναστολής δεν έχει αξιολογηθεί. ε µπορεί να αποκλεισθεί ότι το sorafenib µπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των ταυτόχρονα χορηγούµενων υποστρωµάτων των CYP2B6 (π.χ. bupropion, cyclophosphamide, efavirenz, ifosfamide, methadone) και CYP2C8 (π.χ. paclitaxel, amodiaquine, repaglinide). Υποστρώµατα UGTIA1 και UGT1A9: To sorafenib ανέστειλε in vitro τη γλυκουρονιδίωση µέσω των 4

UGT1A1 και UGT1A9. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήµατος δεν είναι γνωστή (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.4). Επιλεκτικά υποστρώµατα των ισοµορφών CYP: Ταυτόχρονη χορήγηση του sorafenib µε midazolam, dextromethorphan ή oµεπραζόλη τα οποία είναι υποστρώµατα των κυτοχρωµάτων CYP3A4, CYP2D6 και CYP2C19, αντίστοιχα, δεν επηρέασε την έκθεση αυτών των παραγόντων. Αυτό υποδεικνύει ότι το sorafenib είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας αυτών των ισοενζύµων του κυτοχρώµατος Ρ450. Εποµένως, κλινικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις του sorafenib µε τα υποστρώµατα αυτών των ενζύµων είναι απίθανες. Μελέτες in vitro της επαγωγής του ενζύµου CYP: Οι δραστικότητες των CYP1A2 και CYP3A4 δεν επηρεάστηκαν µετά από θεραπεία ανθρώπινων ηπατοκυττάρων υπό καλλιέργεια µε sorafenib, υποδεικνύοντας ότι είναι απίθανο το sorafenib να είναι επαγωγέας των CYP1A2 και CYP3A4. Υποστρώµατα P-gp: To sorafenib έχει δείξει να αναστέλει in vitro τη µεταφορά της πρωτεϊνης p- γλυκοπρωτείνη (P-gp). Αυξηµένες συγκεντρώσεις των υποστρωµάτων P-gp στο πλάσµα όπως η διγοξίνη δε µπορούν να αποκλειστούν σε ταυτόχρονη θεραπεία µε sorafenib. Συνδυασµός µε άλλους αντι-νεοπλασµατικούς παραγόντες: Σε κλινικές µελέτες, το Nexavar χορηγήθηκε µε ποικιλία άλλων αντι-νεοπλασµατικών παραγόντων στα συνήθη δοσολογικά σχήµατα, συµπεριλαµβανοµένων των gemcitabine, oxaliplatin, doxorubicin και irinotecan. Το sorafenib δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική του gemcitabine ή του oxaliplatin. Ταυτόχρονη θεραπεία µε Nexavar είχε ως αποτέλεσµα µια αύξηση 21% στην AUC του doxorubicin. Όταν χορηγήθηκε µε irinotecan, του οποίου ο ενεργός µεταβολίτης SN- 38 µεταβολίζεται περαιτέρω από την οδό UGT1A1, υπήρχε µία 67-12 αύξηση στην AUC του SN-38 και µία 26-42% αύξηση στην AUC του irinotecan. Η κλινική σηµασία αυτών των ευρηµάτων είναι άγνωστη ( βλ. παράγραφο 4.4). 4.6 Kύηση και γαλουχία εν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση του sorafenib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα συµπεριλαµβανοµένων δυσµορφιών (βλ. παράγραφο 5.3). Σε αρουραίους, το sorafenib και οι µεταβολίτες του, έδειξαν ότι διαπερνούν τον πλακούντα και το sorafenib αναµένεται να προκαλέσει βλαβερές επιδράσεις στο έµβρυο. Το Nexavar δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, µετά από προσεκτικές εκτιµήσεις για τις ανάγκες της µητέρας και τον κίνδυνο για το έµβρυο. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιµοποιούν αποτελεσµατική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αποτελέσµατα από µελέτες σε ζώα υποδυκνείουν περαιτέρω ότι το sorafenib µπορεί να επηρεάσει την αντρική και γυναικεία γονιµότητα (βλ. παράγραφο 5.3). εν είναι γνωστό εάν το sorafenib απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Σε ζώα, το sorafenib και/ή οι µεταβολίτες του, απεκκρίθηκαν στο γάλα. Λόγω του ότι το sorafenib θα µπορούσε να βλάψει την ανάπτυξη και εξέλιξη του βρέφους (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια θεραπείας µε sorafenib. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. εν υπάρχουν στοιχεία ότι το Nexavar επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες H αξιολόγηση της ασφάλειας του Nexavar έχει βασιστεί σε 1286 ασθενείς µε καρκίνο οι οποίοι έλαβαν Nexavar ως µονοθεραπεία σε κλινικές µελέτες. Οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν διάρροια, εξάνθηµα, αλωπεκία και δερµατική αντίδραση χεριού- ποδιού. 5

Πίνακας 1: Ανεπιθύµητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 5% των ασθενών σε οποιαδήποτε οµάδα θεραπείας Μελέτη 11213 (βλ. Μελέτη 1 στην παράγραφο 5.1). Κατηγορία oργάνου συστήµατος ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Αγγειακές διαταραχές ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος του συνδετικού ιστού και των οστών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Προτιµώµενος όρος Nexavar N=451 Εικονικό φάρµακο N=451 Όλοι οι Βαθµός Βαθµός Όλοι οι Βαθµός Βαθµός βαθµοί 3 4 βαθµοί 3 4 Ανορεξία 9% 5% Κεφαλαλγία 6% 3% Υπέρταση Έξαψη ιάρροια Ναυτία Έµετος υσκοιλιότητα Εξάνθηµα Αλωπεκία Σύνδροµο χεριού- ποδιού Κνησµός Ερύθηµα Ξηροδερµία Αποφολίδωση δέρµατος Αθραλγία Πόνος στα άκρα Κόπωση Ασθένεια 12% 6% 38% 16% 1 6% 28% 25% 19% 17% 15% 11% 7% 6% 6% 15% 9% 2% 2% 4% 2% 1% 2% 9% 12% 6% 3% 9% 3% 3% 4% 4% 2% 2% 3% 2% 11% 4% Ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε πολλαπλές κλινικές δοκιµές είναι καταχωρηµένες παρακάτω στον Πίνακα 2, ανά κατηγορία οργάνου συστήµατος ( ανά MedDRA) και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1.000, <1/100). Μέσα στην κάθε συχνότητα των οµάδων, παρουσιάζονται ανεπιθύµητες ενέργειες µε σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Πίνακας 2: Όλες οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από ασθενείς σε πολλαπλές κλινικές δοκιµές. Kατηγορία οργάνου Συστήµατος Πολύ Συχνές >1/10 Συχνές >1/100, <1/10 Όχι Συχνές >1/1.000, <1/100 Λοιµώξεις και Θυλακίτιδα 6

Παρασιτώσεις ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Λεµφοπενία Λευκοπενία Ουδετεροπενία Αναιµία Θροµβοπενία ιαταρχές του ανοσοποιητικού συστήµατος ιαταραχές του ενδοκρινικού συστήµατος ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Ψυχιατρικές διαταραχές ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συµπεριλαµβανοµένων δερµατικών αντιδράσεων και κνίδωση) Υποθυροειδισµός Υποφωσφαταιµία Ανορεξία Υπονατριαιµία Αφυδάτωση Κατάθλιψη Περιφερική αισθητική νευροπάθεια ιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Αιµορραγία Υπέρταση ιάρροια Ναυτία Έµετος Εµβοές Βράγχος φωνής υσκοιλιότητα Στοµατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ξηροστοµίας και γλωσσοδυνίας) υσπεψία υσφαγία Ισχαιµία του µυοκαρδίου και έµφραγµα Υπερτασική κρίση Ρινόρροια Γαστροοισοφαγική παλινδρόµιση Παγκρεατίτιδα Γαστρίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Εξάνθηµα Αλωπεκία Σύνδροµο χεριούποδιού* Ερύθηµα Κνησµός ξηροδερµία Αποφολιδωτική δερµατίτιδα Ακµή Απολέπιση δέρµατος Αύξηση χολερυθρίνης και ίκτερος Έκζεµα Ελαφρύ πολύµορφο ερύθηµα ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος,του συνδετικού ιστού και των οστών Αρθραλγία Μυαλγία ιαταραχές του Στυτική δυσλειτουργία Γυναικοµαστία 7

αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Κόπωση Πόνος (συµπεριλαµβανοµένου του στόµατος, κοιλιάς, οστών, και κεφαλαλγία) Αµυλάση αυξηµένη Λιπάση αυξηµένη Ασθένεια Πυρετός Γριππώδης συνδροµή Σωµατικό βάρος µειωµένο Παροδική αύξηση στις τρανσαµινάσες Παροδική αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίµατος, ιεθνής Οµαλοποιηµένη Σχέση µη φυσιολογική Επίπεδα προθροµβίνης µη φυσιολογικά *σύνδροµο παλαµο-πελµατιαίας ερυθροδυσαισθησίας κατά MedDRA. Εργαστηριακές εξετάσεις µη φυσιολογικές Αυξηµένη λιπάση και αµυλάση έχουν πολύ συχνά αναφερθεί. Στη Μελέτη 1, βρέθηκαν βαθµοί CTCAE 3 ή 4 των αυξήσεων λιπάσης στο 11% των ασθενών στην οµάδα του Nexavar σε σύγκριση µε το 7% των ασθενών στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου. Bαθµοί 3 ή 4 CTCAE των αυξήσεων αµυλάσης, αναφέρθηκαν στο 1% των ασθενών στην οµάδα του Nexavar σε σύγκριση µε το 3% των ασθενών στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου. Αναφέρθηκε κλινική παγκρεατίτιδα σε 2 από τους 451 ασθενείς που θεραπεύτηκαν µε Nexavar (CTCAE Bαθµός 4) και σε 1 από τους 451 ασθενείς (CTCAE Bαθµός 2) στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου στη Μελέτη 1. Η υποφωσφαταιµία ήταν ένα ένα πολύ συχνό εργαστηριακό εύρηµα, που παρατηρήθηκε στο 45% των θεραπευοµένων µε Nexavar ασθενών σε σύγκριση µε το 12% των ασθενών του εικονικού φαρµάκου. Υποφωσφαταιµία CTCAE Bαθµού 3 (1 2 mg/dl) εµφανίστηκε στο 13% των θεραπευοµένων µε Nexavar ασθενών και στο 3% των ασθενών του εικονικού φαρµάκου. εν αναφέρθηκαν περιπτώσεις υποφωσφαταιµίας CTCAE Βαθµός 4 (< 1 mg/dl), τόσο σε ασθενείς του Nexavar όσο και του εικονικού φαρµάκου. Η αιτιολογία συσχέτισης της υποφωσφαταιµίας µε το Nexavar δεν είναι γνωστή. Βαθµός CTCAE 3 ή 4 αναφέρθηκε για: Λεµφοπενία στο 13% των θεραπευοµένων µε Nexavar ασθενών και στο 7% των ασθενών µε εικονικό φάρµακο Ουδετεροπενία στο 5% των θεραπευοµένων µε Nexavar ασθενών και στο 2% των ασθενών µε εικονικό φάρµακο Αναιµία στο 2% των θεραπευοµένων µε Nexavar ασθενών και στο 4% των ασθενών µε εικονικό φάρµακο Θροµβοπενία στο 1% των θεραπευοµένων µε Nexavar ασθενών και στο των ασθενών µε εικονικό φάρµακο 4.9 Υπερδοσολογία εν υπάρχει συγκεκριµένη θεραπεία για υπερδοσολογία µε Nexavar. H υψηλότερη δόση του sorafenib που µελετήθηκε κλινικά είναι 800 mg δύο φορές ηµερησίως. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε αυτή τη δόση ήταν κυρίως διάρροια και δερµατολογικά συµβάντα. Στην περίπτωση ύποπτης υπερδοσολογίας, το Nexavar θα πρέπει να διακοπεί και να αρχίσει υποστηρικτική θεραπεία, όπου είναι απαραίτητο. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 8

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της πρωτεϊνοκινάσης κωδικός ATC: L01XE05 Το sorafenib είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που έχει δείξει τόσο αντιπολλαπλασιαστικές όσο και αντι-αγγειογενετικές ιδιότητες in vitro και in vivo. Mηχανισµός δράσης και φαρµακοδυναµικές επιδράσεις To sorafenib είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που µειώνει τον πολλαπλασιασµό των καρκινικών κυττάρων in vitro.to sorafenib αναστέλει την ανάπτυξη του όγκου σε ένα ευρύ φάσµα των ανθρώπινων καρκινικών ξενοµοσχευµάτων σε ποντίκια χωρίς θύµο αδένα που συνοδεύεται από µείωση της αγγειογένεσης του όγκου. Το sorafenib αναστέλει τη δράση των στόχων που είναι παρόντες σε ένα καρκινικό κύτταρο (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c- KIT και FTL-3) και την αγγείωση του όγκου (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β). Oι RAF κινάσες είναι κινάσες σερίνης/θρεονίνης, ενώ οι c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β είναι υποδοχείς κινασών τυροσίνης. Κλινική αποτελεσµατικότητα: Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Nexavar στη θεραπεία του προχωρηµένου καρκινώµατος νεφρών (RCC) διευρευνήθηκε σε δύο κλινικές δοκιµές: H µελέτη 1 ήταν µία Φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, διπλή τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη, σε 903 ασθενείς. Μόνο ασθενείς µε αποδεδειγµένο καρκίνωµα νεφρών και χαµηλό και διάµεσο κίνδυνο MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) συµπεριλήφθηκαν. Τα πρωτεύοντα τελικά σηµεία ήταν η ολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Περίπου οι µισοί από τους ασθενείς ήταν σε µία κατάσταση απόδοσης κατά ΕCOG 0, και οι µισοί από τους ασθενείς ήταν στην MSKCC προγνωστική οµάδα χαµηλού κινδύνου. Ο χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη ραδιολογική τυφλή αναθεώρηση χρησιµοποιώντας τα RECIST κριτήρια. Η ανάλυση του χρόνου επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου διενεργήθηκε σε 342 από 769 ασθενείς. Ο µέσος χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 167 ηµέρες για τους τυχαιοποιηµένους µε Nexavar ασθενείς σε σύγκριση µε τις 84 ηµέρες για τους ασθενείς του εικονικού φαρµάκου (HR=0.44; 95% CI:0.35-0.55; p <0.000001). H ηλικία, η προγνωστική οµάδα MSKCC, η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG και η προηγούµενη θεραπεία δεν επηρέασαν το µέγεθος της επίδρασης της θεραπείας. Μια ενδιάµεση ανάλυση (δεύτερη ενδιάµεση ανάλυση) για την ολική επιβίωση διενεργείθηκε σε 367 θανάτους σε 903 ασθενείς. Η ονοµαστική τιµή άλφα για αυτή την ανάλυση ήταν 0.0094. Η µέση επιβίωση ήταν 19.3 µήνες για τους τυχαιοποιηµένους µε Nexavar ασθενείς σε σύγκριση µε τους 15.9 µήνες για τους ασθενείς του εικονικού φαρµάκου (HR=0.77; 95% CI:0.63-0.95; p=0.015). Την περίοδο αυτής της ανάλυσης, περίπου 200 ασθενείς µετέβησαν στην οµάδα του sorafenib από αυτή του εικονικού φαρµάκου. H µελέτη 2 ήταν µια Φάσης ΙΙ µελέτη απόσυρσης, σε ασθενείς µε µεταστατικές κακοήθειες, συµπεριλαµβανοµένου του καρκινώµατος νεφρών. Oι ασθενείς µε σταθερή πορεία νόσου σε θεραπεία µε Nexavar τυχαιοποιήθηκαν µε εικονικό φάρµακο ή συνέχισαν τη θεραπεία µε Nexavar.Ο χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς µε καρκίνωµα νεφρών ήταν σηµαντικά µεγαλύτερος στην οµάδα του Nexavar (163 ηµέρες) από ότι στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου (41 ηµέρες) (p=0.0001, HR=0.29). 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση και Κατανοµή: Μετά τη χορήγηση των δισκίων Nexavar, η µέση σχετική βιοδιαθεσιµότητα ήταν 38-49% όταν συγκρίθηκε µε το από του στόµατος διάλυµα. H απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα δεν είναι γνωστή. Mετά 9

από του στόµατος χορήγηση το sorafenib επιτυγχάνει µέγιστες συγκεντρώσεις πλάσµατος σε περίπου 3 ώρες. Όταν χορηγήθηκε µε υψηλό σε λιπαρά γεύµα, η απορρόφηση του sorafenib µειώθηκε κατά 3 σε σύγκριση µε χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η µέση C max και AUC αυξάνονται λιγότερο από αναλογικά µε δόσεις πάνω από 400 mg χορηγούµενες δύο φορές ηµερησίως. H in vitro δέσµευση του sorafenib στις ανθρώπινες πρωτεϊνες πλάσµατος είναι 99.5%. Πολλαπλές δόσεις του Nexavar για 7 ηµέρες είχε ως αποτέλεσµα µια κατά 2.5- έως 7 φορές συσσώρευση σε σύγκριση µε χορήγηση εφάπαξ δόσεων. Σε σταθεροποιηµένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις πλάσµατος του sorafenib επιτυγχάνονται µέσα σε 7 ηµέρες, µε αναλογία ανώτερωνχαµηλότερων µέσων συγκεντρώσεων λιγότερο από 2. Μεταβολισµός και αποµάκρυνση: Ο χρόνος ηµιζωής της αποµάκρυνσης του sorafenib είναι περίπου 25-48 ώρες. Το sorafenib µεταβολίζεται πρωταρχικά στο ήπαρ και υπόκειται σε οξειδωτικό µεταβολισµό, δια µέσω του CYP3A4, καθώς και γλυκουρονιδίωση δια µέσω του UGT1A9. Το sorafenib υπολογίζεται ως περίπου το 70-85% των κυκλοφορούντων αναλυτών στο πλάσµα σε σταθεροποιηµένη κατάσταση. Οχτώ µεταβολίτες του sorafenib έχουν βρεθεί, από τους οποίους πέντε έχουν εντοπιστεί στο πλάσµα. Ο κύριος µεταβολίτης του sorafenib που κυκλοφορεί στο πλάσµα, το pyridine-n-oxide, δείχνει in vitro δυνητικότητα παρόµοια µε του sorafenib. Αυτός ο µεταβολίτης αντιστοιχεί σε περίπου 9-16% των κυκλοφορούντων αναλυτών σε σταθεροποιηµένη κατάσταση. Μετά από από του στόµατος χορήγηση, µιας δόσης 100 mg διαλύµατος sorafenib, το 96% της δόσης ανακτήθηκε µέσα σε 14 ηµέρες, µε 77% της δόσης να απεκκρίνεται από τα κόπρανα και 19% της δόσης να απεκκρίνεται από τα ούρα ως γλυκουρονιδιωµένοι µεταβολίτες. Αναλλοίωτο sorafenib, που υπολογίζεται στο 51% της δόσης, βρέθηκε στα κόπρανα αλλά όχι στα ούρα υποδηλώνοντας ότι η χολική αππέκριση του αναλλοίωτου φαρµάκου µπορεί να συνεισφέρει στην αποµάκρυνση του sorafenib. Φαρµακοκινητική σε ειδικούς πληθυσµούς:η ανάλυση των δηµογραφικών δεδοµένων υποδεικνύει ότι δεν υπάρχει συσχέτιση µεταξύ της φαρµακοκινητικής και της ηλικίας (έως 65 ετών), του φύλου ή του σωµατικού βάρους. Παιδιατρικοί πληθυσµοί: εν έχουν διεξαχθεί µελέτες ώστε να ερευνηθεί η φαρµακοκινητική του sorafenib σε παιδιατρικούς ασθενείς. Φυλή: Η µέση έκθεση στο sorafenib ήταν χαµηλότερη στους Ιάπωνες ασθενείς από ότι στους Καυκάσιους ασθενείς, αλλά η έκθεση ήταν υψηλά µεταβλητή. Η κλινική συσχέτιση αυτής της παρατήρησης είναι άγνωστη.. Νεφρική δυσλειτουργία: Σε τέσσερεις κλινικές δοκιµές Φάσης Ι, η έκθεση σε σταθεροποιηµένη κατάσταση στο sorafenib ήταν παρόµοια σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση µε εκθέσεις σε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία. εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα για ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς µε ηπατοκυτταρικό καρκίνωµα µε ήπια έως µέτρια ηπατική δυσλειτουργία, οι µετρήσεις έκθεσης ήταν συγκρίσιµες και µέσα στο εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. εν υπάρχουν δεδοµένα για ασθενείς µε Child Pugh C (σοβαρή) ηπατική δυσλειτουργία. Το sorafenib αποβάλλεται κυρίως µέσω του ήπατος και η έκθεση µπορεί να αυξηθεί σε αυτό τον πληθυσµό των ασθενών. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Το προκλινικό προφίλ ασφαλείας του sorafenib αξιολογήθηκε σε ποντίκια, αρουραίους, σκύλους και κονίκλους. Μελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων εµφάνισαν αλλαγές (εκφυλισµούς και 10

αναγεννήσεις) σε ποικίλα όργανα σε εκθέσεις κάτω από την αναµενόµενη κλινική έκθεση (µε βάση συγκρίσεων AUC). Μετά από επαναλαµβανόµενη δόση σε µικρούς και υπο ανάπτυξη σκύλους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στα οστά και τα δόντια σε εκθέσεις κάτω από τις κλινικές εκθέσεις. Οι αλλαγές που υπήρχαν ήταν ακανόνιστη πάχυνση της µηριαίας πλάκας, υποκυτταροβρίθεια του µυελού των οστών δίπλα από την επηρεασµένη αύξηση της πλάκας, και αλλαγές στη σύσταση της οδοντίνης. Παρόµοιες επιδράσεις δεν προκλήθηκαν σε ενήλικες σκύλους. Το καθιερωµένο πρόγραµµα µελετών γονοτοξικότητας διενεργήθηκε και τα θετικά αποτελέσµατα ελήφθησαν ως αύξηση στις δοµικές παρεκκλίσεις χρωµοσωµάτων σε in vitro έλεγχο κυττάρων θηλαστικών (ωοθήκη Κινέζικου χάµστερ) για κλαστογένεση µε παρουσία µεταβολικής ενεργοποίησης. Το sorafenib δεν ήταν γονοτοξικό στον έλεγχο Ames ή στην in vivo µικροπυρηνική δοκιµή ποντικού. Ένα ενδιάµεσο στην παραγωγική διαδικασία, το οποίο είναι επίσης παρόν στο τελικό προϊόν (<0.15%), ήταν θετικό για µεταλλαξιογένεση σε ένα in vitro έλεγχο βακτηριακών κυττάρων (έλεγχος Ames). Επιπλέον, η παρτίδα του sorafenib που ελέγχθηκε στην κανονική σειρά µελετών γονοτοξικότητας συµπεριλάµβανε 0.34% PAPE. εν έχουν διεξαχθεί µελέτες καρκινογένεσης µε το sorafenib. εν έχουν διεξαχθεί συγκεκριµένες µελέτες µε το sorafenib σε ζώα ώστε να αξιολογηθεί η επίδραση στη γονιµότητα. Εντούτοις αναµένεται ανεπιθύµητη αντίδραση στην αντρική και γυναικεία γονιµότητα λόγω του ότι µελέτες επαναλαµβανόµενων δόσεων σε ζώα έχουν δείξει µεταβολές στα αντρικά και γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα σε εκθέσεις κάτω από τις αναµενόµενες κλινικές εκθέσεις (µε βάση την AUC). Τυπικές µεταβολές αποτελούνται από σηµεία εκφύλισης και καθυστέρησης στους όρχεις, επιδιδυµίδα, προστάτη και σπερµατοδόχου κύστης σε αρουραίους. Οι θυληκοί αρουραίοι έδειξαν κεντρική νέκρωση των ωχρών σωµατιδίων και διακοπή ανάπτυξης οιστρογόνων στις ωοθήκες. Οι σκύλοι έδειξαν εκφύλιση των σωληναρίων των όρχεων και ολιγοσπερµία. Το sorafenib έχει δειχθεί να είναι εµβρυοτοξικό και τερατογόνο όταν χορηγείται σε αρουραίους και κονίκλους σε εκθέσεις κάτω από την κλινική έκθεση. Οι παρατηρούµενες επιδράσεις περιλαµβάνουν µειώσεις στα µητρικά και εµβρυϊκά σωµατικά βάρη, έναν αυξηµένο αριθµό εµβρυακών αναρροφήσεων και έναν αυξηµένο αριθµό εξωτερικών και σπλαγχνικών δυσµορφιών. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας: Καρµελλόζη νατριούχος διασταυρούµενη Κυτταρίνη µικροκρυσταλλική Υπροµελλόζη Νάτριο λαουρυλοθειικό Στεατικό µαγνήσιο Επικάλυψη: Υπροµελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη (3350) ιοξείδιο τιτανίου (E171) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172) 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 11

30 µήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 25 0 C. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 112 (4 x 28) δισκία σε διαφανή (PP/Aλουµίνιο) πακέτα κυψελών. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καµία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Γερµανία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 12

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ B. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13

A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Όνοµα και διεύθυνση του παραγωγού που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Γερµανία B. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ.παράρτηµα I: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, παράγραφος 4.2). ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ εν εφαρµόζεται. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να εκτελέσει τις µελέτες και τις επιπρόσθετες δραστηριότητες φαρµακοεπαγρύπνησης όπως αναφαίρονται στο Σχέδιο Φαρµακοεπαγρύπνησης. Ένα αναθεωρηµένο Σχέδιο ιαχείρισης Κινδύνου, σύµφωνα µε την Οδηγία της CHMP για Συστήµατα ιαχείρισης Κινδύνου για φαρµακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση, θα πρέπει να υποβληθεί παράλληλα µε τις ενηµερωτικές περιοδικές εκθέσεις για την ασφάλεια, µέσα σε 60 ηµέρες ενός σηµαντικού ( Φαρµακοεπαγρύπνηση ή Ελαχιστοποίηση κινδύνου) ορόσηµου που έχει επιτευχθεί ή όταν τα αποτελέσµατα µιας µελέτης γίνουν διαθέσιµα ή κατόπιν αίτησης της Αρµόδιας Αρχής. 14

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 15

Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 16

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ <ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ> <ΚΑΙ> < ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ> {ΜΟΡΦΗ /ΕΙ ΟΣ} 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Nexavar 200 mg δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο sorafenib 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Kάθε δισκίο περιέχει 200 mg sorafenib (ως tosylate) 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 112 δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από του στόµατος χρήση. ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 25 0 C 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Βayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen 17

Γερµανία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Nexavar 200 mg 18

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ {ΜΟΡΦΗ /ΕΙ ΟΣ} 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Nexavar 200 mg δισκία Sorafenib 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Βayer Cross 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Lot 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΥ ΤΡΙ ΤΕΤ ΠΕΜ ΠΑΡ ΣΑΒ ΚΥΡ 19

Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 20