ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Kivexa επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 600 mg abacavir (ως θειικό) και 300 mg lamivudine. Για τα έκδοχα, βλ. λήµµα 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Eπικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίo. Πορτοκαλί, επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο, δισκία υπό µορφή καψακίου µε τυπωµένα τα διακριτικά GS FC2 στη µία πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις To Κivexa είναι ένας σταθερός συνδυασµός δύο νουκλεοσιδικών αναλόγων (abacavir και lamivudine). Ενδείκνυται στην αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασµού για τη θεραπεία της λοίµωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) σε ενήλικες και εφήβους άνω των 12 ετών. Η απόδειξη του οφέλους του συνδυασµού abacavir/lamivudine ως δοσολογικό σχήµα που λαµβάνεται άπαξ ηµερησίως στην αντιρετροϊκή θεραπεία, βασίζεται κυρίως στα αποτελέσµατα µίας µελέτης που διεξήχθη πρωταρχικά σε ασυµπτωµατικούς ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία (βλ. λήµµατα 4.4 και 5.1) 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρό που είναι έµπειρος στην αντιµετώπιση της λοίµωξης από τον HIV. Η συνιστώµενη δόση του Kivexa σε ενήλικες και εφήβους είναι ένα δισκίο άπαξ ηµερησίως. Το Kivexa δεν πρέπει να χορηγείται σε ενήλικες ή εφήβους που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg διότι πρόκειται για δισκίο σταθερής δόσης στο οποίο δε µπορεί να µειωθεί η δόση. Το Kivexa µπορεί να λαµβάνεται µε ή χωρίς φαγητό. Το Kivexa είναι ένα δισκίο σταθερής δόσης και δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς για τους οποίους απαιτούνται προσαρµογές της δοσολογίας. Ξεχωριστά σκευάσµατα του abacavir ή του lamivudine διατίθενται σε περιπτώσεις όπου ενδείκνυται η διακοπή ή η προσαρµογή της δόσης µίας εκ των ενεργών ουσιών. Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο ιατρός θα πρέπει να αναφέρεται στις πληροφορίες του κάθε προϊόντος ξεχωριστά. Νεφρική δυσλειτουργία: Το Kivexa δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min (βλ. λήµµα 5.2). 2

Ηπατική δυσλειτουργία: εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για ασθενείς µε µέτρια ηπατική δυσλειτουργία και εποµένως η χρήση του Κivexa δεν συνιστάται εκτός εάν κριθεί απαραίτητο. Σε ασθενείς µε ήπια και µέτρια ηπατική δυσλειτουργία απαιτείται στενή παρακολούθηση και εάν είναι εφικτό, συστήνεται παρακολούθηση των επιπέδων πλάσµατος του abacavir (βλ. λήµµατα 4.4 και 5.2). Το Kivexa αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική λειτουργία (βλ. λήµµα 4.3). Ηλικιωµένοι: Επί του παρόντος δεν υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακοκινητικά στοιχεία για ασθενείς άνω των 65 ετών. Συνιστάται ιδιαίτερη φροντίδα σε αυτή την ηλικιακή οµάδα λόγω των σχετικών µε την ηλικία αλλαγών, όπως η µείωση της νεφρικής λειτουργίας και η αλλαγή των αιµατολογικών παραµέτρων. Παιδιά: Το Kivexa δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιών ηλικίας κάτω των 12 ετών καθώς δε µπορεί να γίνει η απαραίτητη προσαρµογή της δόσης. 4.3 Αντενδείξεις Το Kivexa αντενδείκνυται σε ασθενείς µε γνωστή υπερευαισθησία στο abacavir ή στο lamivudine ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Βλ. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΙΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ ΣΤΟ ABACAVIR στο λήµµα 4.4 και στο λήµµα 4.8. Ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Οι ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις σχετικές µε το abacavir και το lamivudine περιλαµβάνονται σε αυτό το λήµµα. εν υπάρχουν επιπρόσθετες προφυλάξεις και προειδοποιήσεις σχετικές µε το Kivexa. Αντίδραση Υπερευαισθησίας: (βλ. επίσης λήµµα 4.8). Περίπου 5% των ασθενών που έλαβαν το abacavir σε κλινικές µελέτες, ανέπτυξαν µία αντίδραση υπερευαισθησίας. Ορισµένες από αυτές τις περιπτώσεις ήταν απειλητικές για τη ζωή και είχαν ως αποτέλεσµα, θανατηφόρα κατάληξη, παρά τις λαµβανόµενες προφυλάξεις. Περιγραφή Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας χαρακτηρίζονται από την εµφάνιση συµπτωµάτων που υποδεικνύουν την εµπλοκή πολυοργανικού συστήµατος. Σχεδόν όλες οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας θα παρουσιάσουν πυρετό και/ή εξάνθηµα ως µέρος του συνδρόµου. Αλλες ενδείξεις ή συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αναπνευστικά σηµεία και συµπτώµατα όπως δύσπνοια, πονόλαιµο, βήχα και µη φυσιολογικά ακτινολογικά ευρήµατα (κυρίως διηθήσεις που µπορεί να είναι εντοπισµένες), συµπτώµατα από το γαστρεντερικό, όπως ναυτία, έµετο, διάρροια ή κοιλιακό άλγος και µπορεί να οδηγήσουν σε λανθασµένη διάγνωση της υπερευαισθησίας ως πάθηση του αναπνευστικού (πνευµονία, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα), ή γαστρεντερίτιδα. Αλλες ενδείξεις ή συµπτώµατα που παρατηρούνται συχνά κατά την αντίδραση υπερευαισθησίας µπορεί να περιλαµβάνουν, λήθαργο ή αίσθηµα κακουχίας και µυοσκελετικά συµπτώµατα (µυαλγία, σπάνια µυόλυση, αρθραλγία). Τα συµπτώµατα πουσχετίζονται µε αυτή την αντίδραση υπερευαισθησίας επιδεινώνονται µε τη συνέχιση της θεραπείας και µπορεί να αποβούν απειλητικά για τη ζωή του ασθενή. Αυτά τα συµπτώµατα συνήθως παρέρχονται µε τη διακοπή της χορήγησης του abacavir. Αντιµετώπιση 3

Τα συµπτώµατα από την αντίδραση υπερευαισθησίας εµφανίζονται συνήθως µέσα στις πρώτες έξι εβδοµάδες από την έναρξη της θεραπείας µε το abacavir, αν και αυτές οι αντιδράσεις µπορεί να εµφανισθούν οποιαδήποτε στιγµή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους δύο µήνες της θεραπείας µε abacavir, και να εξετάζονται κάθε δύο εβδοµάδες. Οι ασθενείς, οι οποίοι διαγιγνώσκονται µε αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας ΠΡΕΠΕΙ να διακόψουν αµέσως το Κivexa. To Kivexa, ή οποιοδήποτε άλλο φαρµακευτικό προϊόν που περιέχει abacavir (Ziagen ή Trizivir), ΕΝ ΠΡΕΠΕΙ να επαναχορηγηθεί ΠΟΤΕ σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω της αντίδρασης υπερευαισθησίας. Η επαναχορήγηση του abacavir µετά από αντίδραση υπερευαισθησίας έχει ως αποτέλεσµα την ταχύτατη επιστροφή των συµπτωµάτων µέσα σε ώρες. Αυτή η υποτροπή είναι συνήθως πιο σοβαρή από ότι τα αρχικά συµπτώµατα και µπορεί να συµπεριλαµβάνει υπόταση επικίνδυνη για τη ζωή και θάνατο. Για την αποφυγή της καθυστέρησης στη διάγνωση και για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εµφάνισης της αντίδρασης υπερευαισθησίας που είναι επικίνδυνη για τη ζωή του ασθενή, το Kivexa πρέπει να διακοπεί µόνιµα αν δεν µπορεί να αποκλεισθεί η αντίδραση υπερευαισθησίας, ακόµη και όταν πιθανολογούνται άλλες διαγνώσεις (παθήσεις του αναπνευστικού, γριππώδης συνδροµή, γαστρεντερίτιδα ή αντιδράσεις σε άλλα φάρµακα). Ιδιαίτερη φροντίδα χρειάζονται εκείνοι οι ασθενείς οι οποίοι αρχίζουν θεραπεία µε το Kivexa ταυτόχρονα µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν τοξικότητα του δέρµατος (όπως µη-νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης). Αυτό συµβαίνει γιατί επί του παρόντος είναι δύσκολη η διαφοροποίηση µεταξύ εξανθηµάτων που προκαλούνται από αυτά τα προϊόντα και αντιδράσειων υπερευαισθησίας που σχετίζονται µε το abacavir. Αντιµετώπιση µετά από διακοπή της θεραπείας µε Kivexa Αν η θεραπεία µε Kivexa έχει για οποιοδήποτε λόγο διακοπεί και µελετάται το ενδεχόµενο επανέναρξής της, θα πρέπει να εξακριβωθεί ο λόγος της διακοπής της θεραπείας προκειµένου να αξιολογηθεί αν ο ασθενής παρουσίασε συµπτώµατα αντίδρασης υπερευαισθησίας. Εάν η αντίδραση υπερευαισθησίας δεν µπορεί να αποκλεισθεί, το Kivexa ή οποιοδήποτε άλλο φαρµακευτικό προϊόν που περιέχει abacavir (Ziagen ή Trizivir) δεν πρέπει να επαναχορηγηθεί. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας µε ταχεία έναρξη, καθώς και επικίνδυνες για τη ζωή αντιδράσεις, παρουσιάστηκαν µετά από επαναχορήγηση του abacavir σε ασθενείς οι οποίοι είχαν µόνο ένα από τα κύρια συµπτώµατα υπερευαισθησίας (δερµατικό εξάνθηµα, πυρετό, γαστρεντερικά, αναπνευστικά ή λειτουργικά συµπτώµατα όπως λήθαργο και αίσθηµα κακουχίας) πριν από τη διακοπή της λήψης του abacavir. Το πιο συχνό σύµπτωµα της αντίδρασης υπερευαισθησίας ήταν το δερµατικό εξάνθηµα. Επιπλέον σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις αναφέρθηκαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς στους οποίους επαναχορηγήθηκε η θεραπεία και οι οποίοι δεν είχαν προηγουµένως συµπτώµατα αντίδρασης υπερευαισθησίας. Και στις δύο περιπτώσεις αν ληφθεί απόφαση επαναχορήγησης του abacavir αυτό πρέπει να γίνει σε χώρο όπου υπάρχει άµεσα διαθέσιµη ιατρική βοήθεια. Σηµαντικές πληροφορίες για τον ασθενή Οι συνταγογράφοι πρέπει να επιβεβαιωθούν ότι οι ασθενείς είναι πλήρως ενηµερωµένοι σχετικά µε τις πιο κάτω πληροφορίες σχετικά µε την αντίδραση υπερευαισθησίας: - Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν για την πιθανότητα αντίδρασης υπερευαισθησίας στο abacavir, 4

η οποία µπορεί να προκαλέσει αντίδραση απειλητική για τη ζωή ή θάνατο. - Οι ασθενείς που αναπτύσσουν σηµεία ή συµπτώµατα που πιθανά σχετίζονται µε την αντίδραση υπερευαισθησίας ΠΡΕΠΕΙ ΑΜΕΣΑ ΝΑ ΕΙ ΟΠΟΙΗΣΟΥΝ τον ιατρό τους. - Σε ασθενείς που είναι υπερευαίσθητοι στο abacavir θα πρέπει να υπενθυµίζεται ότι δεν πρέπει να ξαναλάβουν ποτέ Kivexa ή άλλο φαρµακευτικό προϊόν που περιέχει abacavir (Ziagen ήtrizivir) - Για να αποφευχθεί η επαναχορήγηση του abacavir, οι ασθενείς οι οποίοι εµφάνισαν αντίδραση υπερευαισθησίας, θα πρέπει να καταστρέφουν τα υπόλοιπα δισκία Kivexa που έχουν στην κατοχή τους σύµφωνα µε τις τοπικές διαδικασίες και να ζητούν τη βοήθεια του γιατρού ή του φαρµακοποιού τους. - Ασθενείς που έχουν σταµατήσει το Kivexa για οποιοδήποτε λόγο και ειδικότερα λόγω πιθανών ανεπιθύµητων ενεργειών ή ασθένειας, πρέπει να συµβουλεύονται να ενηµερώνουν τον ιατρό τους πριν ξαναρχίσουν τη θεραπεία. - Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται για το πόσο σηµαντική είναι η τακτική λήψη του Kivexa. - Σε κάθε ασθενή θα πρέπει να υπενθυµίζεται, να διαβάζει το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης που εσωκλείεται στη συσκευασία του Kivexa. - Θα πρέπει να τους υπενθυµίζεται το πόσο σηµαντικό είναι να αφαιρέσουν την Προειδοποιητική Κάρτα που περιλαµβάνεται στη συσκευασία και να τη φυλάσσουν µαζί τους συνεχώς. Γαλακτική οξέωση: γαλακτική οξέωση συνήθως συνδεόµενη µε ηπατοµεγαλία και ηπατική στεάτωση έχει αναφερθεί µε τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων. Πρώιµα συµπτώµατα (συµπτωµατική αύξηση των επιπέδων του γαλακτικού οξέος στο αίµα) περιλαµβάνουν ήπια συµπτώµατα από το πεπτικό σύστηµα (ναυτία, έµετος και κοιλιακό άλγος), µη ειδικό αίσθηµα κακουχίας, απώλεια ορέξεως, απώλεια βάρους, αναπνευστικά συµπτώµατα (ταχύπνοια) ή νευρολογικά συµπτώµατα (περιλαµβανοµένης αδυναµίας του κινητικού νευρώνος). Η γαλακτική οξέωση έχει υψηλή θνησιµότητα και µπορεί να σχετίζεται µε παγκρεατίτιδα, ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Η γαλακτική οξέωση γενικά εµφανίσθηκε µετά από λίγους ή µερικούς µήνες θεραπείας. Η θεραπεία µε νουκλεοσιδικά ανάλογα θα πρέπει να διακόπτεται µε την εµφάνιση συµπτωµατικής αύξησης των επιπέδων του γαλακτικού οξέος στο αίµα και µεταβολικής/γαλακτικής οξέωσης, προοδευτικής ηπατοµεγαλίας, ή ραγδαία αυξανόµενων επιπέδων αµινοτρανσφεράσης. Χρειάζεται προσοχή όταν χορηγούνται νουκλεοσιδικά παράγωγα σε οποιοδήποτε ασθενή (ιδιαίτερα σε παχύσαρκες γυναίκες) µε ηπατοµεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο και ηπατική στεάτωση (συµπεριλαµβανοµένων ορισµένων φαρµακευτικών προϊόντων και αλκοόλης). Οι ασθενείς που έχουν επίσης µολυνθεί από ηπατίτιδα C και κάνουν θεραπεία µε ιντερφερόνη άλφα και ριµπαβιρίνη µπορεί να απαρτίζουν οµάδα ιδιαίτερου κινδύνου. Aσθενείς που διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Λιποδυστροφία: η συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετισθεί µε την ανακατανοµή του λίπους σώµατος (λιποδυστροφία) σε ασθενείς µε HIV. Οι µακροχρόνιες επιπτώσεις του φαινοµένου αυτού είναι προς το παρόν άγνωστες. εν είναι απόλυτα γνωστός ο µηχανισµός δράσης. Η σύνδεση 5

µεταξύ σπλαγχνικής λιποµάτωσης και αναστολέων πρωτεάσης καθώς και λιποατροφίας και νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης µεταγραφάσης είναι υποθετική. Αυξηµένος κίνδυνος λιποδυστροφίας έχει συσχετισθεί µε ατοµικούς παράγοντες όπως η αύξηση της ηλικίας και µε παράγοντες που έχουν σχέση µε φάρµακα όπως η µακρύτερη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας και οι συνοδές µεταβολικές διαταραχές. Η κλινική εξέταση πρέπει να περιλαµβάνει εκτίµηση των φυσικών σηµείων της ανακατανοµής λίπους. Απαιτείται προσοχή ως προς τη µέτρηση των λιπιδίων του ορού νηστείας και της γλυκόζης του αίµατος. Λιπιδαιµικές διαταραχές θα πρέπει να αντιµετωπίζονται όπως αρµόζει κλινικά (βλ. λήµµα 4.8). Παγκρεατίτιδα: παγκρεατίτιδα έχει αναφερθεί, αλλά η αιτιολογική της συσχέτιση µε το lamivudine και το abacavir είναι αβέβαιη. Κλινικές µελέτες:το όφελος από το συνδυασµό του lamivudine και του abacavir ως δοσολογικό σχήµα που λαµβάνεται άπαξ ηµερησίως βασίσθηκε κυρίως σε µια µελέτη που διεξήχθηκε σε συνδυασµό µε εφαβιρένζη, σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν ξαναλάβει αντιρετροϊκή θεραπεία. (βλ. λήµµα 5.1). Θεραπεία µε τρία νουκλεοσίδια: υπάρχουν αναφορές υψηλής συχνότητας ιολογικής αποτυχίας και εµφάνισης αντοχής σε πρώιµο στάδιο όταν το abacavir και το lamivudine συνδυάζονται µε tenofovir disoproxil fumarate σε σχήµα µία φορά την ηµέρα. Ηπατική νόσος: εάν το lamivudine συγχορηγείται µε θεραπεία για HIV και HBV, διατίθενται πρόσθετες πληροφορίες σχετικά µε τη χρήση του lamivudine στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β, στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Zeffix. Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Kivexa δεν έχουν ακόµη τεκµηριωθεί σε ασθενείς µε σοβαρές υποκείµενες ηπατικές διαταραχές. Το Kivexa αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. λήµµα 4.3). Ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β ή C στους οποίους χοργείται συνδυαστική αντιρετροϊκή θεραπεία, βρίσκονται σε αυξηµένο κίνδυνο για εµφάνιση σοβαρών και πιθανώς θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε περίπτωση συγχορήγησης αντιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούµε ανατρέξτε επίσης στις σχετικές πληροφορίες για αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα. Εάν η χρήση του Kivexa διακοπεί σε ασθενείς που έχουν µολυνθεί επίσης από τον ιό της ηπατίτιδας Β, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των εξετάσεων για τη λειτουργία του ήπατος και των δεικτών πολλαπλασιασµού του ΗΒV, καθώς η διακοπή του lamivudine µπορεί να καταλήξει σε οξεία παρόξυνση ηπατίτιδας (βλ. Περίληψη Χαρακτηριστικών του Zeffix). Στους ασθενείς µε προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συµπεριλαµβανοµένης της χρόνιας ενεργούς ηπατίτιδας, παρατηρείται αύξηση της συχνότητας εµφάνισης ανωµαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας και πρέπει να παρακολουθούνται σύµφωνα µε τη συνήθη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να γίνει διακοπή ή τερµατισµός της θεραπείας. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία: τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα έχουν δείξει in vitro και in vivo ότι προκαλούν βλάβη των µιτοχονδρίων σε ποικίλο βαθµό. Υπάρχουν αναφορές δυσλειτουργίας των µιτοχονδρίων σε HIV-αρνητικά νεογνά που εκτέθηκαν ενδοµήτρια και/ή µετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Οι κυριότερες ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν είναι αιµατολογικές διαταραχές (αναιµία, ουδετεροπενία), µεταβολικές διαταραχές (αυξηµένα επίπεδα γαλακτικού οξέος στο αίµα, αυξηµένα επίπεδα λιπάσης στο αίµα). Αυτές οι καταστάσεις είναι συχνά παροδικές. Έχουν αναφερθεί µερικές νευρολογικές διαταραχές που εµφανίζονται σε όψιµο στάδιο (υπερτονία, σπασµός, µη φυσιολογική συµπεριφορά).επί του παρόντος είναι άγνωστο εάν οι νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή µόνιµες. Κάθε παιδί που εκτίθεται ενδοµήτρια σε νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά 6

ανάλογα, ακόµα και HIV-αρνητικά παιδιά, πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά και εργαστηριακά και θα πρέπει να ερευνώνται πλήρως για πιθανή δυσλειτουργία των µιτοχονδρίων σε περίπτωση σχετικών σηµείων ή συµπτωµάτων. Αυτά τα ευρήµατα δεν επηρεάζουν τις υπάρχουσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊκής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες για την πρόληψη κάθετης µετάδοσης του HIV. Σύνδροµο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήµατος: σε HIV οροθετικούς ασθενείς µε σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εµφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), µία φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικά ή υπολειµµατικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συµπτωµάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδοµάδων ή µηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγµατα είναι η αµφιβληστροειδίτιδα από κυτταροµεγαλοϊό, γενικευµένες και/ή εστιακές λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και πνευµονία οφειλόµενη σε Pneumocystis carinii. Θα πρέπει να εκτιµώνται οποιαδήποτε φλεγµονώδη συµπτώµατα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Έκδοχα: το Kivexa περιέχει την αζωτούχα χρωστική Κίτρινο Ε110, η οποία µπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Περιστασιακές λοιµώξεις:οι ασθενείς πρέπει να ενηµερώνονται ότι το Kivexa ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία δε θεραπεύει τη λοίµωξη από τον HIV και µπορεί να εξακολουθήσουν να αναπτύσσονται περιστασιακά λοιµώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίµωξης από τον HIV. Γι αυτό το λόγο οι ασθενείς θα πρέπει να παραµένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από γιατρούς που είναι έµπειροι στη θεραπεία αυτών των συνδεόµενων µε τον HIV ασθενειών. Μετάδοση του HIV: οι ασθενείς πρέπει να ενηµερώνονται ότι η τρέχουσα αντιρετροϊκή θεραπεία, συµπεριλαµβανοµένου του Kivexa, δεν έχει αποδειχθεί ότι προφυλάσσει από τον κίνδυνο µετάδοσης του HIV στους άλλους µέσω σεξουαλικής επαφής ή µολυσµένου αίµατος. Θα πρέπει να συνεχίσουν να λαµβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Το Kivexa περιέχει abacavir και lamivudine, συνεπώς όποιες αλληλεπιδράσεις έχουν αναγνωριστεί για το καθένα ξεχωριστά σχετίζονται µε το Kivexa. Κλινικές µελέτες έχουν καταδείξει ότι δεν υπάρχουν κλινικά σηµαντικές αλληλεπιδράσεις µεταξύ του abacavir και του lamivudine. Το abacavir και τo lamivudine δεν µεταβολίζονται σηµαντικά από τα ένζυµα του κυττοχρώµατος P 450 (όπως τα CYP 3A4, CYP 2C9 ή το CYP 2D6) ούτε αναστέλλουν ή επάγουν αυτό το σύστηµα ενζύµων. Ως εκ τούτου, υπάρχει µικρή πιθανότητα να εµφανιστούν αλληλεπιδράσεις µε άλλα αντιρετροϊκά φάρµακα, όπως οι αναστολείς πρωτεάσης, οι µη- νουκλεοσιδικοί αναστολείς και µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που µεταβολίζονται από το κύριο ενζυµικό σύστηµα P 450. Οι αλληλεπιδράσεις που αναγράφονται παρακάτω δεν πρέπει να θεωρηθεί ότι έχουν εξαντληθεί αλλά είναι αντιπροσωπευτικές αυτών των κατηγοριών των φαρµακευτικών προιόντων στα οποία πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή. Aλληλεπιδράσεις σχετικές µε το abacavir Ισχυροί ενζυµατικοί επαγωγείς όπως η ριφαµπικίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη µπορεί να µειώσουν ελαφρώς τις συγκεντρώσεις του abacavir στο πλάσµα, µέσω της δράσης τους στις UDPγλυκουρονυλτρανσφεράσες. Ο µεταβολισµός του abacavir µεταβάλλεται από την ταυτόχρονη κατανάλωση αιθανόλης η οποία καταλήγει σε αύξηση της AUC του abacavir περίπου κατά 41%. Αυτά τα ευρήµατα δεν θεωρούνται κλινικά σηµαντικά. Το abacavir δεν έχει επίδραση στο µεταβολισµό της αιθανόλης. 7

Οι ρετινοειδείς ενώσεις αποβάλλονται µέσω της αλκοολικής διυδρογενάσης. Είναι πιθανή η αλληλεπίδραση µε το abacavir, όµως δεν έχει µελετηθεί. Σε µία φαρµακοκινιτική µελέτη, η συγχορήγηση 600 mg abacavir δύο φορές την ηµέρα µε µεθαδόνη έδειξε 35% µείωση στη C max του abacavir και 1 ώρα καθυστέρηση στη t max, αλλά η AUC παρέµεινε αµετάβλητη. Οι µεταβολές στη φαρµακοκινητική του abacavir δεν θεωρούνται κλινικά σηµαντικές. Σε αυτή τη µελέτη το abacavir αύξησε τη µέση συστηµατική κάθαρση της µεθαδόνης κατά 22%. Η επαγωγή των µεταβολικών ενζύµων του φαρµάκου εποµένως δεν µπορεί να αποκλεισθεί. Ασθενείς που θεραπεύονται µε µεθαδόνη και abacavir πρέπει να παρακολουθούνται για εµφάνιση συµπτωµάτων στέρησης, ένδειξη ότι περιστασιακά ίσως χρειασθεί επαναπροσδιορισµός της χορηγούµενης δόσης της µεθαδόνης. Αλληλεπιδράσεις σχετικές µε το lamivudine Η πιθανότητα να υπάρξουν µεταβολικές αλληλεπιδράσεις µε το lamivudine είναι µικρή λόγω του περιορισµένου µεταβολισµού και της πρωτεϊνικής σύνδεσης στο πλάσµα και της σχεδόν πλήρους νεφρικής κάθαρσης. Η πιθανότητα εµφάνισης αλληλεπιδράσεων µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που συγχορηγούνται µε το Kivexa πρέπει να ληφθεί υπόψη, ιδιαιτέρως όταν η κύρια οδός απέκκρισης είναι η ενεργός νεφρική έκκριση, ιδαιτέρως µέσω του κατιονικού συστήµατος µεταφοράς π.χ. τριµεθοπρίµη. Άλλα φαρµακευτικά προϊόντα (π.χ. ρανιτιδίνη, σιµετιδίνη) αποβάλλονται εν µέρει µέσω αυτού του µηχανισµού και δεν καταδεικνύεται αλληλεπίδραση µε το lamivudine. Τα νουκλεοσιδικα ανάλογα (π.χ ζιδοβουδίνη και διδανοσίνη) δε µεταβολίζονται µε αυτό το µηχανισµό και είναι απίθανο να αλληλεπιδρούν µε το lamivudine. Η χορήγηση τριµεθοπρίµης /σουλφαµεθοξαζόλης 160 mg/800 mg αύξησε την έκθεση στo lamivudine κατά 40% λόγω του συστατικού τριµεθοπρίµη. Εντούτοις, εκτός αν ο ασθενής έχει νεφρική δυσλειτουργία, δεν είναι απαραίτητη η ρύθµιση της δοσολογίας του lamivudine (βλ. λήµµα 4.2). Η φαρµακοκινητική της τριµεθοπρίµης ή της σουλφαµεθοξαζόλης δεν επηρεάζονται. Όταν η συγχορήγηση µε κοτριµοξαζόλη είναι επιβεβληµένη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά. Πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του Kivexa µε υψηλές δόσεις κοτριµοξαζόλης για τη θεραπεία της Pneumocystis carinii πνευµονίας (PCP) και της τοξοπλάσµωσης. ε συνιστάται η συγχορήγηση του lamivudine µε ενδοφλεβίως χορηγούµενη γανκικλοβίρη ή φοσκαρνέτη έως ότου υπάρχουν διαθέσιµες περαιτέρω πληροφορίες. Το lamivudine µπορεί να αναστείλει την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση της ζαλκιταβίνης όταν τα δύο φάρµακα χορηγηθούν ταυτόχρονα. Το Kivexa εποµένως δεν ενδείκνυται για χρήση µαζί µε τη ζαλκιταβίνη. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Το Kivexa αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Η ασφάλεια του abacavir και του lamivudine δεν έχει τεκµηριωθεί. Μελέτες µε abacavir και lamivudine σε ζώα έχουν καταδείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. λήµµα 5.3). Γαλουχία Συνιστάται στις γυναίκες που έχουν µολυνθεί από τον ιό ΗIV να µη θηλάσουν τα βρέφη τους υπό καµία συνθήκη ώστε να αποφευχθεί η µετάδοση του HIV. Το lamivudine εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε συγκεντρώσεις παρόποιες µε αυτές που βρίσκονται στο ορό. Αναµένεται ότι το abacavir εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, παρότι κάτι τέτοιο δεν έχει επιβεβαιωθεί. Συνιστάται εποµένως στις µητέρες να µη θηλάζουν τα βρέφη τους κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε το Kivexa. 8

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ των ανεπιθύµητων ενεργειών του Kivexa θα πρέπει να ληφθεί υπόψη εάν ο ασθενής οδηγεί ή χειρίζεται µηχανήµατα. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που έχουν αναφερθεί για το Kivexa ήταν οι ίδιες µε το γνωστό προφίλ ασφαλείας του abacavir και του lamivudine όταν χορηγήθηκαν ως ξεχωριστά φαρµακευτικά προϊόντα. Για πολλές από αυτές τις ανεπιθύµητες ενέργειες δεν είναι σαφές αν οφείλονται στη δραστική ουσία, στη µεγάλη ποικιλία φαρµακευτικών προϊόντων που χρησιµοποιούνται για την αντιµετώπιση της HIV λοίµωξης, ή αν οφείλονται στην ίδια τη νόσο. Υπερευαισθησία στο abacavir (βλ. επίσης λήµµα 4.4) Σε κλινικές µελέτες, περίπου το 5% των ασθενών που έλαβαν abacavir ανέπτυξαν µία αντίδραση υπερευαισθησίας. Σε κλινικές µελέτες µε abacavir 600 mg µία φορά την ηµέρα η αναφερθείσα συχνότητα της υπερευαισθησίας παρέµεινε εντός των ορίων που καταγράφηκαν για το abacavir 300 mg δύο φορές την ηµέρα. Ορισµένες από αυτές τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας ήταν απειλητικές για τη ζωή και είχαν ως αποτέλεσµα θανατηφόρα κατάληξη παρά τις λαµβανόµενες προφυλάξεις. Αυτή η αντίδραση χαρακτηρίζεται από εµφάνιση συµπτωµάτων που υποδεικνύουν πολυ-οργανική/σωµατικήσυστηµατική εµπλοκή. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς που ανέπτυξαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας θα εµφανίσουν πυρετό και/ή εξάνθηµα (συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή κνίδωση) ως µέρος του συνδρόµου. Ωστόσο, έχουν εµφανισθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας χωρίς εξάνθηµα ή πυρετό. Τα σηµεία και συµπτώµατα αυτής της αντίδρασης υπερευαισθησίας περιγράφονται παρακάτω. Αυτά έχουν αναγνωρισθεί είτε από κλινικές µελέτες, είτε από µελέτες µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου. Αυτά που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 10% των ασθενών µε αντίδραση υπερευαισθησίας δίνονται µε πιο έντονο χρώµα: έρµα Γαστρεντερικό σύστηµα Αναπνευστικό σύστηµα ιάφορα Νευρολογικά/Ψυχιατρικά Αιµατολογικά Ηπαρ/Πάγκρεας Εξάνθηµα (συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή κνίδωση) Ναυτία, έµετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, εξέλκωση του στόµατος. ύσπνοια, βήχας, πονόλαιµος, σύνδροµο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων, αναπνευστική ανεπάρκεια Πυρετός, λήθαργος, αίσθηµα κακουχίας, οίδηµα, λεµφαδενοπάθεια, υπόταση, επιπεφυκίτιδα, αναφυλαξία. Κεφαλαλγία, παραισθησία Λεµφοπενία Αυξηµένες τιµές στις δοκιµασίες ηπατικής λειτουργίας, ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια 9

Μυοσκελετικό σύστηµα Ουρολογικά Μυαλγία, σπανίως µυόλυση, αρθραλγία, αυξηµένη τιµή κρεατινοφωσφοκινάσης Αυξηµένη τιµή κρεατινίνης, νεφρική ανεπάρκεια. Μερικοί ασθενείς µε αντιδράσεις υπερευαισθησίας αρχικά θεωρήθηκαν ότι έχουν γαστρεντερίτιδα, πάθηση του αναπνευστικού (πνευµονία, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα) ή γριππώδη συνδροµή. Η καθυστέρηση αυτή στη διάγνωση της υπερευαισθησίας είχε ως αποτέλεσµα τη συνέχιση χορήγησης του abacavir ή την επαναχορήγησή του οδηγώντας σε περισσότερο σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή θάνατο. Η διάγνωση εποµένως της αντίδρασης υπερευαισθησίας θα πρέπει να εξετάζεται σοβαρά σε ασθενείς µε συµπτώµατα από αυτές τις παθήσεις. Τα συµπτώµατα συνήθως εµφανίζονται µέσα στις πρώτες έξι εβδοµάδες (µέσος χρόνος εµφάνισης 11 ηµέρες) από την έναρξη της θεραπείας µε το abacavir, αν και αυτές οι αντιδράσεις µπορεί να εµφανισθούν οποιαδήποτε στιγµή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Είναι απαραίτητη στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τους πρώτους δύο µήνες, µε εξέταση κάθε δύο εβδοµάδες. Η διακοπτόµενη θεραπεία ίσως να αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ευαισθησίας και εποµένως την εµφάνιση κλινικά σηµαντικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται για το πόσο σηµαντική είναι η τακτική λήψη του Kivexa. Επανέναρξη της χορήγησης του abacavir, µετά από αντίδραση υπερευαισθησίας, έχει ως αποτέλεσµα την άµεση επιστροφή των συµπτωµάτων µέσα σε ώρες. Αυτή η υποτροπή της αντίδρασης υπερευαισθησίας µπορεί να είναι πιο σοβαρή από την αρχική εµφάνιση και µπορεί να συµπεριλαµβάνει υπόταση απειλητική για τη ζωή και θάνατο. Ασθενείς που αναπτύσσουν αυτή την αντίδραση υπερευαισθησίας πρέπει να διακόψουν το Kivexa και δεν πρέπει να ξαναλάβουν ποτέ Kivexa ή άλλο φαρµακευτικό προϊόν που περιέχει abacavir (Ziagen ήτrizivir). Για την αποφυγή της καθυστέρησης στη διάγνωση και για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εµφάνισης της αντίδρασης υπερευαισθησίας που είναι επικίνδυνη για τη ζωή του ασθενή, το abacavir πρέπει να διακοπεί µόνιµα αν δεν µπορεί να αποκλεισθεί η αντίδραση υπερευαισθησίας, ακόµη και όταν πιθανολογούνται άλλες διαγνώσεις (παθήσεις του αναπνευστικού, γριππώδης συνδροµή, γαστρεντερίτιδα ή αντιδράσεις σε άλλα φάρµακα). Αντιδράσεις υπερευαισθησίας µε ταχεία έναρξη, καθώς και επικίνδυνες για τη ζωή αντιδράσεις, παρουσιάστηκαν µετά από επαναχορήγηση του abacavir σε ασθενείς οι οποίοι είχαν µόνο ένα από τα κύρια συµπτώµατα υπερευαισθησίας (δερµατικό εξάνθηµα, πυρετό, γαστρεντερικά, αναπνευστικά ή λειτουργικά συµπτώµατα όπως λήθαργο και αίσθηµα κακουχίας) πριν από τη διακοπή της λήψης του abacavir. Το πιο συχνό µεµονωµένο σύµπτωµα της αντίδρασης υπερευαισθησίας ήταν το δερµατικό εξάνθηµα. Επιπλέον σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις αναφέρθηκαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς στους οποίους επαναχορηγήθηκε η θεραπεία και οι οποίοι δεν είχαν προηγουµένως συµπτώµατα αντίδρασης υπερευαισθησίας. Και στις δύο περιπτώσεις αν ληφθεί απόφαση επαναχορήγησης του abacavir αυτό πρέπει να γίνει σε χώρο όπου υπάρχει άµεσα διαθέσιµη ιατρική βοήθεια. Κάθε ασθενής πρέπει να προειδοποιηθεί σχετικά µε αυτή την αντίδραση υπερευαισθησίας στο abacavir. Πολλές από τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρονται στον πιο κάτω πίνακα εµφανίζονται συχνά (ναυτία, έµετος, διάρροια, πυρετός, λήθαργος, εξάνθηµα) σε ασθενείς µε υπερευαισθησία στο abacavir. Εποµένως ασθενείς µε οποιοδήποτε από αυτά τα συµπτώµατα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για την παρουσία αυτής της αντίδρασης υπερευαισθησίας. Εάν το Kivexa έχει διακοπεί σε ασθενείς λόγω της εµφάνισης κάποιου από αυτά τα συµπτώµατα και ελήφθη η απόφαση να επαναχορηγηθεί 10

σκεύασµα που περιέχει abacavir, αυτό πρέπει να γίνει σε ένα περιβάλλον όπου η ιατρική βοήθεια είναι άµεσα διαθέσιµη (βλ. λήµµα 4.4). Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πολύµορφου ερυθήµατος, συνδρόµου Stevens-Johnson ή τοξικής επιδερµικής νεκρόλυσης όπου δεν αποκλείστηκε η υπερευαισθησία στο abacavir. Σε αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να διακοπεί µόνιµα η χρήση φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν abacavir. Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που θεωρήθηκαν έστω και ελάχιστα ότι συνδέονται µε το abacavir ή το lamivudine, αναγράφονται ανά οργανικό σύστηµα, οργανική τάξη και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίσθηκαν ως πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1.000, <1/100), σπάνιες (>1/10.000, <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000). Οργανικό σύστηµα Abacavir Lamivudine ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης ιαταραχές του νευρικού συστήµατος ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Συχνές: υπερευαισθησία Συχνές: ανορεξία Συχνές: κεφαλαλγία Συχνές: ναυτία, έµετος, διάρροια Σπάνιες:έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα, αλλά η αιτιολογική σχέση µε τη θεραπεία µε το abacavir δεν είναι σίγουρη Συχνές: Εξάνθηµα (χωρίς συστηµατικά συµπτώµατα) Πολύ σπάνιες: πολύµορφο ερύθηµα, σύνδροµο Stevens- Johnson και τοξική επιδερµική νεκρόλυση Όχι συχνές: Ουδετεροπενία και αναιµία (και οι δύο περιστασιακά σοβαρές), θροµβοπενία Πολύ σπάνιες: Αµιγής απλασία της ερυθράς σειράς Συχνές:κεφαλαλγία, αϋπνία. Πολύ σπάνιες: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις περιφερικής νευροπάθειας (ή παραισθησίας) Συχνές: Bήχας, ρινικά συµπτώµατα Συχνές: Ναυτία, έµετος, κοιλιακό άλγος ή κράµπες, διάρροια Σπάνιες : Αύξηση της αµυλάσης ορού. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πανγκρεατίτιδας Όχι συχνές: Παροδική αύξηση των ηπατικών ενζύµων (AST, ALT), Σπάνιες: Ηπατίτιδα Συχνές: Εξάνθηµα, αλωπεκία 11

ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: πυρετός, λήθαργος, κόπωση. Συχνές : αρθραλγία, µυικές διαταραχές Σπάνιες: Ραβδοµυόλυση Συχνές: κόπωση, αίσθηµα κακουχίας, πυρετός. Με τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων έχουν αναφερθεί περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης, που κάποιες φορές απέβησαν θανατηφόρες, συνήθως συνδεόµενες µε ηπατοµεγαλία και ηπατική στεάτωση (βλ. λήµµα 4.4) Η συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετισθεί µε την ανακατανοµή του λίπους σώµατος (λιποδυστροφία) σε ασθενείς µε HIV περιλαµβανοµένης της απώλειας περιφερικού λίπους και υποδόριου λίπους του προσώπου, αύξηση του ενδοκοιλιακού και σπλαγχνικού λίπους, υπερτροφία του µαστού και συσσώρευση οπισθοαυχενικού λίπους (βοοειδής αυχένας). Η συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετισθεί µε µεταβολικές ανωµαλίες όπως υπερτριγλυκεριδαιµία, υπερχοληστερολαιµία, αντοχή στην ινσουλίνη, υπεργλυκαιµία και αύξηση των επιπέδων του γαλακτικού οξέος στο αίµα (βλ. λήµµα 4.4). Σε HIV οροθετικούς ασθενείς µε σοβαρή ανοσιακή ανεπάρκεια, ενδέχεται να εµφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής, µία φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικά ή υπολειµµατικά ευκαιριακά παθογόνα (βλ. λήµµα 4.4). 4.9 Υπερδοσολογία εν έχουν αναγνωριστεί συγκεκριµένα συµπτώµατα ή σηµεία µετά από οξεία υπερδοσολογία µε abacavir ή lamivudine, εκτός από αυτά που αναγράφονται ως ανεπιθύµητες ενέργειες. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας (βλ. λήµµα 4.8) και θα πρέπει να εφαρµόζεται η καθιερωµένη υποστηρικτική θεραπεία όπου χρειάζεται. εδοµένου ότι το lamivudine είναι διαλυτό, σε περίπτωση υπερδοσολογίας είναι δυνατόν να χρησιµοποιηθεί συνεχής αιµοδιύλιση, παρόλο ότι αυτό δεν έχει µελετηθεί. εν είναι γνωστό αν το abacavir µπορεί να απεκκριθεί µε περιτοναιοδιύλιση ή αιµοδιύλιση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης (NRTIs), κωδικός ATC: J05A F30 Μηχανισµός δράσης και ανθεκτικότητα To abacavir και το lamivudine είναι νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης και είναι ισχυροί εκλεκτικοί αναστολείς του HIV-1 και του HIV-2. Το abacavir και το lamivudine µεταβολίζονται διαδοχικά από ενδοκυτταρικές κινάσες στις αντίστοιχες 5 - τριφωσφατάσες (ΤΡ) οι οποίες είναι ενεργά συστατικά. To lamivudine -TP και το carbovir-tp (η ενεργή τριφωσφορική µορφή του abacavir) είναι υποστρώµατα και ανταγωνιστικοί αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης (RT) του HIV. Ωστόσο, η κύρια αντιιική δραστηριότητα γίνεται µέσω ενσωµάτωσης της µονοσφωσφορικής µορφής στην ιική αλυσίδα του DNA, καταλήγοντας στο τέλος της αλυσίδας. Οι τριφωσφατάσες του 12

abacavir και του lamivudine καταδεικνύουν σηµαντικά µικρότερη σχέση για τις κυτταρικές DNA πολυµεράσες του ξενιστή. Το lamivudine έχει αποδειχθεί ότι έχει υψηλή συνέργεια µε τη ζιδοβουδίνη, αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασµό του HIV στην κυτταρική καλλιέργεια. Το abacavir έχει επιδείξει συνέργεια σε µελέτες in vitro σε συνδυασµό µε αµπρεναβίρη, νεβιραπίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει φανεί ότι είναι αθροιστική σε συνδυασµό µε διδανοσίνη, σταβουδίνη και lamivudine. Η αντίσταση του HIV-1 στο lamivudine περιλαµβάνει την εξέλιξη ενός M184V αµινοξέος κοντά στο ενεργό σηµείο του ιικού RT. Αυτή η διαφορά προκύπτει από µελέτες in vitro και από ασθενείς που έχουν µολυνθεί από τον HIV-1 οι οποίοι αντιµετωπίστηκαν µε αντιική θεραπεία που περιείχε lamivudine. Εχουν αποµονωθεί in vitro στελέχη του HIV-1, ανθεκτικά στο abacavir, τα οποία συνδέονται µε ειδικές γονοτυπικές αλλαγές στην περιοχή του κωδικονίου της (RT) ανάστροφης µεταγραφάσης (κωδικόνια M184V, K65R, L74V και Y115F). Η ιική αντίσταση στο abacavir αναπτύσσεται σχετικά αργά in vitro και in vivo και απαιτεί πολλαπλές µεταλλάξεις ώστε να αυξηθεί οκτώ φορές το IC 50 ως προς το φυσικό τύπο ιού, ώστε να είναι σε επίπεδα κλινικά σηµαντικά. Ανθεκτικά στελέχη στο abacavir µπορεί να δείξουν επίσης µειωµένη ευαισθησία στο lamivudine, ζαλκιταβίνη, τενοφοβίρη, εµτρικιταβίνη και/ή διδανοσίνη, όµως παραµένουν ευαίσθητα στη ζιδοβουδίνη και σταβουδίνη. Η διασταυρούµενη αντοχή µεταξύ του abacavir ή του lamivudine και των αντιρετροϊκών από άλλες κατηγορίες, π.χ. των αναστολέων πρωτεάσης ή των µη νουκλεοσιδικών αναλόγων της ανάστροφης µεταγραφάσης, δεν είναι πιθανή. Έχει παρατηρηθεί µειωµένη ευαισθησία στο abacavir σε αποµονωµένα δείγµατα από ασθενείς µε µη ελεγχόµενο ιικό πολλαπλασιασµό, οι οποίοι είχαν πρωτύτερα θεραπευτεί µε άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς και ήταν ανθεκτικοί σε αυτούς. Κλινικά στελέχη µε τρεις ή περισσότερες µεταλλάξεις που σχετίζονται µε τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης, είναι απίθανο να είναι ευαίσθητα στο abacavir. Η διασταυρούµενη αντοχή από το M184V RT είναι περιορισµένη στην κατηγορία των νουκλεοσιδικών αναστολέων των αντιρετροϊκών φαρµάκων. Η ζιδοβουδίνη, η σταβουδίνη, το abacavir και η τενοφοβίρη διατηρούν την αντιρετροϊκή τους δράση έναντι των ανθεκτικών στο lamivudine στελεχών HIV-1. Το abacavir διατηρεί την αντιρετροϊκή του δράση έναντι των ανθεκτικών στο lamivudine στελεχών HIV-1 που φέρουν µόνο τη M184V µετάλλαξη. Κλινική εµπειρία Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ποτέ θεραπεία Ο συνδυασµός abacavir και lamivudine ως δοσολογικό σχήµα που λαµβάνεται άπαξ ηµερησίως στηρίζεται από µία πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόµενη µελέτη (CNA30021) διάρκειας 48 εβδοµάδων, σε 770 ασθενείς οι οποίοι είχαν µολυνθεί από HIV και δεν είχαν λάβει άλλη θεραπεία. Αυτοί ήταν αρχικά ασυµπτωµατικοί ασθενείς µε λοίµωξη από τον HIV (CDC στάδιο A). Τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε abacavir (ABC) 600 mg άπαξ ηµερησίως είτε 300 mg δις ηµερησίως, σε συνδυασµό µε lamivudine 300 mg άπαξ ηµερησίως και εφαβιρενζίνη 600 mg άπαξ ηµερησίως. Τα αποτελέσµατα συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα: Ιολογική Ανταπόκριση που βασίζεται στο Πλάσµα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml κατά την Εβδοµάδα 48 στον ΙΤΤ εκτιθέµενο πληθυσµό 13

Θεραπευτικό σχήµα ABC µία φορά την ηµέρα (N = 384 ) ABC δύο φορές την ηµέρα (N = 386 ) Iολογική Ανταπόκριση 253/384 (66%) 261/386 (68%) Παρόµοια κλινική επιτυχία (εκτίµηση σηµείου για τη διαφορά της θεραπείας: -1.7, 95% CI-8.4, 4.9) παρατηρήθηκε και για τα δύο δοσολογικά σχήµατα. Από αυτά τα αποτελέσµατα µπορεί να βγει το συµπέρασµα: µε 95% βεβαιότητα ότι η πραγµατική διαφορά δεν είναι µεγαλύτερη από 8.4% υπέρ του σχήµατος δις ηµερησίως. Αυτή η ενδεχόµενη διαφορά είναι αρκετά µικρή για να εξαχθεί ένα ολικό συµπέρασµα της µη κατωτερότητος του abacavir άπαξ ηµερησίως έναντι του abacavir δις ηµερησίως.. Υπήρξε χαµηλή παρόµοια συνολική πιθανότητα εµφάνισης ιολογικής αποτυχίας (ιικό φορτίο > 50 αντίγραφα/ml) και στις δύο οµάδες (άπαξ και δις ηµερησίως) 10% και 8% αντίστοιχα. Στο µικρού µεγέθους δείγµα για γονοτυπική ανάλυση, υπήρξε τάση προς ένα υψηλότερο ποσοστό µεταλλάξεων συνδεόµενων µε τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης στο δοσολογικό σχήµα µε άπαξ ηµερησίως χορήγηση έναντι του δοσολογικού σχήµατος µε χορήγηση του abacavir δις ηµερησίως. εν µπόρεσε να υπάρξει ασφαλές συµπέρασµα λόγω των περιορισµένων στοιχείων που προήλθαν από αυτή τη µελέτη. Μακροχρόνια στοιχεία µε τη χορήγηση abacavir άπαξ ηµερησίως (πέρα από τις 48 εβδοµάδες) είναι επί του παρόντος περιορισµένα. Ασθενείς που έχουν ήδη λάβει κάποια θεραπεία: Στη µελέτη CAL30001, 182 ασθενείς οι οποίοι εµφάνισαν ιολογική αποτυχία µετά από κάποια αντιρετροϊκή θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε Kivexa είτε abacavir 300 mg δυο φορές την ηµέρα και lamivudine 300 mg µια φορά την ηµέρα. Και τα δύο θεραπευτικά σχήµατα συνδυάστηκαν µε τενοφοβίρη και έναν αναστολέα πρωτεάσης ή ένα µη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης µεταγραφάσης. Η διάρκεια της αγωγής ήταν 48 εβδοµάδες. Τα προκαταρκτικά αποτελέσµατα στις 24 εβδοµάδες δείχνουν ότι η οµάδα του Kivexa δεν είναι κατώτερη της οµάδας του abacavir δυο φορές την ηµέρα, µε βάση την παρόµοια ελάττωση στα επίπεδα του HIV-1 RNA όπως αυτά µετρήθηκαν από το εµβαδόν της περιοχής κάτω από την καµπύλη µείον το αρχικό (AAUCMB, - 1.6 έναντι -1.87 αντιστοίχως, 95% CI -0.06, 0.37). Οι αναλογίες µε HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml (56% έναντι 47%) και < 400 αντίγραφα/ml (65% έναντι 63%) ήταν επίσης παρόµοιες σε κάθε οµάδα. Πάντως, καθώς σε αυτή τη µελέτη συµµετείχαν µόνο ασθενείς που είχαν λάβει µέτρια θεραπεία µε δυσαναλογία στο αρχικό ιικό φορτίο και τις διακοπές της θεραπείας µεταξύ των δύο σχηµάτων, τα αποτελέσµατα αυτά θα πρέπει να ερµηνευθούν µε προσοχή. Στη µελέτη ESS30008, 260 ασθενείς οι οποίοι εµφάνισαν καταστολή του ιού µετά από θεραπευτικό σχήµα πρώτης γραµµής που περιέχει abacavir 300 mg και lamivudine 150 mg, και τα δύο χορηγούµενα δύο φορές την ηµέρα και έναν αναστολέα πρωτεάσης ή ένα µη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης µεταγραφάσης, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν αυτό το σχήµα ή να λάβουν Kivexa µαζί µε έναν αναστολέα πρωτεάσης ή ένα µη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης µεταγραφάσης για 48 εβδοµάδες. Τα προκαταρκτικά αποτελέσµατα στις 24 εβδοµάδες δείχνουν ότι η οµάδα του Kivexa συσχετίσθηκε µε παρόµοιο ιολογικό αποτέλεσµα (µη κατώτερο) σε σύγκριση µε την οµάδα του abacavir και lamivudine, µε βάση τις αναλογίες των ατόµων µε HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml (91% και 86% αντιστοίχως, 95%CI -11.1, 1.9). 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Το δισκίο σταθερού συνδυασµού abacavir/lamivudine (FDC) έχει αποδειχθεί βιοϊσοδύναµο µε τη χορήγηση lamivudine και abacavir χωριστά. Αυτό φάνηκε σε µια µελέτη βιοϊσοδυναµίας, µονής δόσης και τριπλής διασταύρωσης, όπου σε υγιείς εθελοντές χορηγήθηκε FDC (σε νηστεία) έναντι 2 x 300 mg δισκίων abacavir µαζί µε 2 x 150 mg δισκίων lamivudine (σε νηστεία) έναντι FDC χορηγούµενο µε γεύµα πλούσιο σε λιπαρά (n = 30). Στην κατάσταση νηστείας δεν παρατηρήθηκαν σηµαντικές 14

διαφορές ως προς την έκταση της απορρόφησης, όπως αυτές µετρήθηκαν από το εµβαδό κάτω από την καµπύλη απορρόφησης (AUC) και τη µέγιστη συγκέντρωση (C max ), κάθε συστατικού. Η λήψη τροφής δεν επηρέασε κλινικώς σηµαντικά τη χορήγηση FDC. Αυτά τα αποτελέσµατα δείχνουν ότι το FDC µπορεί να ληφθεί µε ή χωρίς φαγητό. Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες του lamivudine και του abacavir περιγράφονται παρακάτω. Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση από το στόµα το abacavir και το lamivudine απορροφούνται ταχέως και καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα των από το στόµα χορηγούµενων abacavir και lamivudine σε ενήλικες είναι περίπου 83% και 80-85% αντιστοίχως. Η µέση διάρκεια των µέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό (t max ) είναι περίπου 1.5 ώρα και 1.0 ώρα για το abacavir και το lamivudine αντιστοίχως. Έπειτα από µια δόση 600 mg abacavir, η µέση (CV) C max είναι 4.26 µg/ml (28%) και η µέση (CV) AUC είναι 11.95 µg.h/ml (21%). Έπειτα από χορήγηση από το στόµα πολλαπλών δόσεων lamivudine 300 mg µια φορά την ηµέρα για 7 ηµέρες, η µέση (CV) σταθερής κατάστασης C max είναι 2.04 µg/ml (26%) και η µέση (CV) AUC 24 είναι 8.87 µg.h/ml (21%). Κατανοµή Μελέτες µε ενδοφλέβια χορήγηση abacavir και lamivudine έδειξαν ότι ο µέσος φαινοµενικός όγκος κατανοµής είναι 0.8 και 1.3 l/kg αντιστοίχως. Μελέτες δέσµευσης µε πρωτεϊνες in vitro δείχνουν ότι, στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το abacavir δεσµεύεται σε µικρό έως µέτριο βαθµό (~49%) µε τις ανθρώπινες πρωτεϊνες πλάσµατος. Το lamivudine εµφανίζει γραµµική φαρµακοκινητική πάνω από το θεραπευτικό δοσολογικό του εύρος και εµφανίζει περιορισµένη δέσµευση µε τις πρωτεϊνες πλάσµατος in vitro (< 36%). Το γεγονός αυτό είναι ενδεικτικό της µικρής πιθανότητας αλληλεπιδράσεων µε άλλες φαρµακευτικές ουσίες µέσω της µεταβολής της δέσµευσης µε τις πρωτεϊνες πλάσµατος. Τα δεδοµένα δείχνουν ότι το abacavir και το lamivudine διαπερνούν το κεντρικό νευρικό σύστηµα (ΚΝΣ) και φθάνουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Μελέτες µε abacavir έχουν δείξει ότι ο λόγος ΕΝΥ προς πλάσµα AUC για το abacavir είναι µεταξύ 30 και 44%. Οι παρατηρούµενες τιµές των µέγιστων συγκεντρώσεων είναι 9 φορές µεγαλύτερες από το IC 50 του abacavir των 0.08 µg/ml ή των 0.26 µm όταν το abacavir χορηγείται στη δόση των 600 mg δύο φορές την ηµέρα. Ο µέσος λόγος των συγκεντρώσεων ΕΝΥ/πλάσµα του lamivudine, 2-4 ώρες µετά τη χορήγηση από το στόµα ήταν περίπου 12%. Η αληθινή έκταση της διείσδυσης του lamivudine στο ΚΝΣ και η συσχέτηση µε την κλινική αποτελεσµατικότητα δεν είναι γνωστή. Μεταβολισµός To abacavir µεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, ενώ περίπου 2% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται από τους νεφρούς ως αναλλοίωτο φάρµακο. Οι κύριες µεταβολικές οδοί στον άνθρωπο είναι µε αλκοολική αφυδρογονάση και µε γλυκουρονιδίωση ώστε να παραχθεί το 5 -καρβοξυλικό οξύ και το 5 -γλυκουρονίδιο, τα οποία αποτελούν περίπου το 66% της χορηγούµενης δόσης. Οι µεταβολίτες αυτοί απεκκρίνονται µε τα ούρα. Ο µεταβολισµός του lamivudine γίνεται µέσω µιας µικρής οδού αποβολής. To lamivudine αποβάλλεται κυρίως αναλλοίωτο µε νεφρική απέκκριση. Η πιθανότητα των µεταβολικών αλληλεπιδράσεων µε το lamivudine είναι µικρή λόγω του περιορισµένου ηπατικού µεταβολισµού (5-10 %). Αποβολή Ο µέσος χρόνος ηµίσειας ζωής του abacavir είναι περίπου 1.5 ώρες. Μετά από πολλαπλές δόσεις από του στόµατος 300 mg abacavir δύο φορές την ηµέρα, δεν υπάρχει σηµαντική συσσώρευση του φαρµάκου. Η αποβολή του abacavir γίνεται µέσω ηπατικού µεταβολισµού µε επακόλουθη απέκκριση 15

των µεταβολιτών κυρίως στα ούρα. Οι µεταβολίτες και το αναλλοίωτο abacavir αποτελούν περίπου το 83% της χορηγηθείσας δόσης του abacavir στα ούρα. Το υπόλοιπο αποβάλλεται στα κόπρανα. Ο παρατηρηθείς χρόνος ηµίσειας ζωής αποβολής του lamivudine είναι 5-7 ώρες. Η µέση τιµή της συστηµατικής κάθαρσης του lamivudine είναι περίπου 0.32 l/h/kg κυρίως µέσω νεφρικής κάθαρσης (> 70%) µέσω του οργανικού κατιονικού συστήµατος µεταφοράς. Μελέτες σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η αποβολή του lamivudine επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Η µείωση της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min (βλ. λήµµα 4.2). Ενδοκυττάρια φαρµακοκινητική Σε µια µελέτη 20 ασθενών µολυσµένων από τον HIV, οι οποίοι έλαβαν abacavir 300 mg δύο φορές την ηµέρα, µε µόνο µια δόση 300 mg να έχει ληφθεί πριν από την 24ωρη περίοδο δειγµατοληψίας, η γεωµετρική µέση τελική ενδοκυττάρια ηµιζωή στη σταθερή κατάσταση ήταν για το carbovir-tp 20.6 ώρες, σε σύγκριση µε τη µέση γεωµετρική ηµιζωή του abacavir στο πλάσµα, η οποία σε αυτή τη µελέτη ήταν 2.6 ώρες. Παρόµοια ενδοκυττάρια φαρµακοκινητική αναµένεται να επιδείξει και το abacavir 600 mg µια φορά την ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν lamivudine 300 mg µια φορά την ηµέρα, η τελική ενδοκυττάρια ηµιζωή του lamivudine -TP παρατάθηκε στις 16-19 ώρες, σε σύγκριση µε τις 5-7 ώρες που ήταν ο χρόνος ηµίσειας ζωής του lamivudine στο πλάσµα. Τα δεδοµένα αυτά υποστηρίζουν τη χρήση lamivudine 300 mg και abacavir 600 mg µια φορά την ηµέρα για την αντιµετώπιση των HIV + ασθενών. Επιπρόσθετα, η αποτελεσµατικότητα αυτού του συνδυασµού, όταν χορηγείται µια φορά την ηµέρα έχει αποδειχθεί σε µια πιλοτική κλινική µελέτη (CNA30021- Βλ. Κλινική εµπειρία). Ειδικοί πληθυσµοί Ηπατική δυσλειτουργία: εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα για τη χρήση του Kivexa σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία. Τα φαρµακοκινητικά στοιχεία έχουν ληφθεί για το abacavir και το lamivudine ξεχωριστά. Το abacavir µεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Η φαρµακοκινητική του abacavir έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κλίµακα 5-6) που έλαβαν εφάπαξ δόση 600 mg. Τα αποτελέσµατα έδειξαν ότι υπήρξε µια µέση αύξηση της AUC του abacavir κατά 1.89 φορές [1.32; 2.70] και της ηµιπεριόδου αποβολής του abacavir κατά 1.58 φορές [1.22; 2.04]. Σύσταση για µείωση της δόσης σε ασθενείς µε ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι δυνατή λόγω σηµαντικής µεταβλητότητας στην έκθεση σε abacavir. Τα δεδοµένα σε ασθενείς µε µέτρια προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η φαρµακοκινητική του lamivudine δεν επηρεάζεται σηµαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία. Νεφρική δυσλειτουργία: Τα φαρµακοκινητικά στοιχεία έχουν ληφθεί για το abacavir και το lamivudine ξεχωριστά. Το abacavir µεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ µε περίπου 2% της δόσης του abacavir να απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η φαρµακοκινητική του abacavir σε ασθενείς µε νεφρική νόσο τελικού σταδίου είναι παρόµοια µε εκείνη των ασθενών µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μελέτες µε το lamivudine δείχνουν ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσµα (AUC) αυξάνονται σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία λόγω της µειωµένης κάθαρσης. Σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min απαιτείται µείωση της δόσης. Ηλικιωµένοι: εν υπάρχουν φαρµακοκινητικά δεδοµένα για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια 16

εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα για την επίδραση του συνδυασµού abacavir και lamivudine στα ζώα. Mεταλλαξιoγόνος και καρκινογόνος δράση Σε βακτηριακές δοκιµές, ούτε το abacavir ούτε το lamivudine δεν προκάλεσαν µεταλλάξεις αλλά όπως και πολλά άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα εµφανίζουν δράση σε in vitro δοκιµές σε θηλαστικά όπως η δοκιµασία λεµφώµατος σε ποντίκια. Αυτό είναι συµβατό µε τη γνωστή δράση άλλων νουκλεοσιδικών αναλόγων. Το lamivudine δεν έχει δείξει κάποια γονοτοξική δραστικότητα σε in vivo µελέτες σε δόσεις που δηµιούργησαν συγκεντρώσεις στο πλάσµα έως και 30-40 φορές υψηλότερες από τις κλινικές συγκεντρώσεις. Το abacavir έχει µικρή πιθανότητα να προκαλέσει χρωµοσωµιακή βλάβη σε µεγάλες συγκεντρώσεις in vitro και in vivo. εν έχει ελεγχθεί το καρκινογόνο δυναµικό του συνδυασµού abacavir και lamivudine. Σε µακροχρόνιες µελέτες µε από του στόµατος χορήγηση για πιθανότητα καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντίκια, το lamivudine δεν εµφράνισε τέτοιου είδους δράση. Μελέτες καρκινογένεσης µε από του στόµατος χορήγηση abacavir σε ποντίκια και αρουραίους έδειξαν αύξηση στη συχνότητα εµφάνισης κακοήθων και καλοήθων όγκων. Κακοήθεις όγκοι εµφανίσθηκαν στον αδένα της ακροποσθίας στα άρρενα και στον κλειτοριδικό αδένα στα θήλεα και στα δύο είδη, καθώς και στο θυρεοειδή αδένα των αρρένων και το ήπαρ, την ουροδόχο κύστη, τους λεµφαδένες και το υποδόριο των θήλεων αρουραίων. Η πλειονότητα αυτών των όγκων εµφανίσθηκε στην υψηλότερη δόση του abacavir 330 mg/kg/ηµέρα στα ποντίκια και 600 mg/kg/ηµέρα στους αρουραίους. Η εξαίρεση ήταν ο όγκος του αδένα της ακροποσθίας ο όποίος εµφανίσθηκε σε δόση 110 mg/kg σε ποντίκια. Η συστηµατική έκθεση στο επίπεδο της µηδενικής δράσης στα ποντίκια και τους αρουραίους ήταν ισοδύναµη µε 3 και 7 φορές τη συστηµατική έκθεση στον άνθρωπο κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Παρότι το δυναµικό καρκινογένεσης στους ανθρώπους είναι άγνωστο, αυτά τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος καρκινογένεσης στους ανθρώπους αντισταθµίζεται από τα δυνητικά κλινικά οφέλη. Τοξικότητα επαναλαµβανόµενης δόσης Σε τοξικολογικές µελέτες, το abacavir έδειξε ότι αυξάνει το βάρος του ήπατος σε αρουραίους και πιθήκους. Η κλινική σηµασία αυτού του γεγονότος είναι άγνωστη. εν υπάρχουν στοιχεία από κλινικές µελέτες που να δείχνουν ότι το abacavir είναι ηπατοτοξικό. Επιπρόσθετα, δεν έχει παρατηρηθεί στον άνθρωπο αυτόµατη επαγωγή του µεταβολισµού του abacavir ή επαγωγή άλλων φαρµάκων που µεταβολίζονται στο ήπαρ. Έπειτα από χορήγηση abacavir για δύο χρόνια παρατηρήθηκε ελαφρά εκφύλιση του µυοκαρδίου σε καρδιές ποντικών και αρουραίων. Η συστηµατική έκθεση ήταν ισοδύναµη µε 7 και 24 φορές από την αναµενόµενη συστηµατική έκθεση στους ανθρώπους. Η κλινική σηµασία αυτού του ευρήµατος δεν έχει προσδιορισθεί. Αναπαραγωγική τοξικολογία Σε τοξικολογικές µελέτες αναπαραγωγής σε ζωα, το lamivudine και το abacavir φάνηκε ότι διαπερνούν τον πλακούντα. Το lamivudine δεν είχε τερατογόνο δράση σε µελέτες σε ζωα, αλλά υπήρξαν ωστόσο ενδείξεις αύξησης των πρώιµων εµβρυικών θανάτων σε κουνέλια σε σχετικά µικρές συστηµατικές συγκεντρώσεις, παρόµοιες µε τις συγκεντρώσεις που εµφανίζονται στους ανθρώπους. Παρόµοια δράση δεν παρατηρήθηκε στα ποντίκια ακόµη και σε πολύ υψηλή συστηµατική έκθεση. 17

Το abacavir εµφάνισε τοξικότητα στο αναπτυσσόµενο έµβρυο στα ποντίκια, αλλά όχι στα κουνέλια. Στα ευρήµατα περιλαµβάνονται µειωµένο βάρος εµβρύου, εµβρυικό οίδηµα, αύξηση των σκελετικών δυσπλασιών, πρώιµοι ενδοµήτριοι θάνατοι και τοκετοί νεκρών εµβρύων. ε µπορεί να εξαχθεί κάποιο συµπέρασµα σχετικά µε την πιθανότητα πρόκλησης τερατογένεσης από το abacavir λόγω αυτής της εµβρυικής τοξικότητας. Μελέτη της ανδρικής και γυναικείας γονιµότητας σε αρουραίους έδειξε ότι αυτή δεν επηρεάζεται από τη χορήγηση abacavir και lamivudine. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας: στεατικό µαγνήσιο µικροκρυσταλλική κυτταρίνη άµυλο καρβοξυµεθυλιωµένο νατριούχο Επικάλυψη: Opadry Orange YS-1-13065-A που περιέχει: υπροµελλόζη διοξείδιο τιτανίου (E171) πολυαιθυλενογλυκόλη 400, πολυσορβικό 80 κίτρινο Ε110 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 30 C. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 30 αδιαφανή λευκά δισκία (PVC/PVDC/Aluminium) σε συσκευασία κυψέλης και λευκά (HDPE) φιαλίδια µε πώµατα ασφάλειας ως προς την παιδική χρήση. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Καµία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN 18

Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 19

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 20