ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ InductOs 12 mg Σετ προς εµφύτευση. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Ένα φιαλίδιο περιέχει 12mg διβοτερµίνη άλφα*. Μετά την ανασύσταση µε 8ml διαλύτη το InductOs περιέχει 1,5 mg/ml διβοτερµίνη άλφα. Η διβοτερµίνη άλφα (ανασυνδυασµένη ανθρώπινη Μορφογενετική Οστική Πρωτεΐνη 2, rhbmp-2) είναι µια ανθρώπινη πρωτεΐνη που παράγεται από ανασυνδυασµένη ωοθηκική κυτταρική γραµµή ινδικού χοιριδίου. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σετ προς εµφύτευση Το σετ αποτελείται από σκόνη διβοτερµίνης άλφα για διάλυµα, µε το συνοδευτικό διαλύτη (αποστειρωµένο ύδωρ για ενέσεις) για την ανασύσταση της διβοτερµίνης άλφα και τη µήτρα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το InductOs ενδείκνυται για τη θεραπεία οξέων καταγµάτων κνήµης σε ενήλικες, ως συµπλήρωµα βασικής φροντίδας, κάνοντας χρήση ανοικτής ανάταξης κατάγµατος και ενδοµυελικών καρφιών. Βλέπε επίσης κεφάλαιο 5.1. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το InductOs πρέπει να χρησιµοποιείται από έναν κατάλληλα εκπαιδευµένο χειρούργο. Η ανασύσταση του InductOs γίνεται άµεσα πριν την εφαρµογή από ένα σετ που περιέχει όλα τα αναγκαία συστατικά. Μετά την παρασκευή του το InductOs περιέχει διβοτερµίνη άλφα, σε συγκέντρωση 1,5 mg/ml (12 mg ανά σετ). Το ΙnductOs εµφυτεύεται µετά την αποπεράτωση της συνήθους διαχείρισης του κατάγµατος και τραύµατος, δηλ. κατά το κλείσιµο των µαλακών ιστών. Ο αριθµός των σετ InductOs που πρέπει να χρησιµοποιηθούν καθώς και ο όγκος του InductOs που θα εµφυτευθεί καθορίζονται από την ανατοµία του κατάγµατος. Κατά κανόνα, κάθε κάταγµα θεραπεύεται µε τα περιεχόµενα ενός σετ. Η µέγιστη δοσολογία του InductOs περιορίζεται στα 2 σετ. Η προσβάσιµη περιοχή της επιφάνειας του κατάγµατος (γραµµές κατάγµατος και βλάβες) πρέπει να καλυφθεί µε InductOs, στο µεγαλύτερο δυνατό βαθµό. εν είναι απαραίτητο να συνδυαστούν τα περιεχόµενα πολλαπλών σετ για να επιτευχθεί το επιθυµητό αποτέλεσµα. εν υπάρχει εµπειρία µε το InductOs όσον αφορά σε συγκεντρώσεις διβοτερµίνης άλφα άνω του 1,5 mg/ml, στον άνθρωπο. 2

Υπάρχει πολύ µικρή εµπειρία για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια αυτού του φαρµακευτικού προϊόντος σε ηλικιωµένους (>65 ετών). Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του InductOs δεν έχουν αποδειχθεί στα παιδιά (βλέπε επίσης 4.3 Αντενδείξεις). Οδηγίες χρήσης Παρασκευή προϊόντος Σε µη αποστειρωµένο περιβάλλον 1. Με χρήση αποστειρωµένης τεχνικής, τοποθετήστε µία σύριγγα, µία βελόνα και την εσωτερική µήτρα της συσκευασίας στο αποστειρωµένο πεδίο. 2. Αποστειρώστε τα πώµατα των φιαλιδίων της διβοτερµίνης άλφα και του διαλύτη. 3. Χρησιµοποιήστε την άλλη σύριγγα και την βελόνα για την ανασύσταση του φιαλιδίου διβοτερµίνης άλφα µε 8,4 ml διαλύτη. Ενέσετε αργά τον διαλύτη µέσα στο φιαλίδιο που περιέχει τη λυόφιλη διβοτερµίνη άλφα. Αναδεύστε απαλά το φιαλίδιο για να γίνει η ανασύσταση. Αποφύγετε την έντονη ανάδευση. Απορρίψτε τη σύριγγα και τη βελόνα µετά τη χρήση. 4. Αποστειρώστε το πώµα του φιαλιδίου της ανασυσταθείσας διβοτερµίνης άλφα. Ανυψώστε και αντιστρέψτε το φιαλίδιο για να διευκολύνετε την αναρρόφηση. Σε αποστειρωµένο περιβάλλον 5. Ανοίξτε την εσωτερική συσκευασία της µήτρας και αφήστε την µήτρα στον δίσκο της. 6. Με χρήση άσηπτης µεθόδου µεταφοράς και µε την σύριγγα και την βελόνα από την παραπάνω οδηγία 1, εξάγετε 8 ml του ανασυσταθέντος διαλύµατος διβοτερµίνης άλφα από το φιαλίδιο στο µη αποστειρωµένο πεδίο. 7. Αφήστε την µήτρα στον δίσκο της, απλώστε ΟΜΟΙΟΜΟΡΦΑ το διάλυµα διβοτερµίνης άλφα πάνω στην µήτρα. 3

8. Περιµένετε ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ 15 λεπτά πριν χρησιµοποιήσετε το παρασκευασµένο προϊόν InductOs. Χρησιµοποιήστε το εντός 2 ωρών µετά την παρασκευή του. 9. ιπλώστε ή κόψτε το InductOs όπως απαιτείται πριν την εµφύτευση. Όταν χειρίζεστε το προϊόν, αποφύγετε την υπερβολική απώλεια υγρού από το InductOs. Μην το συµπιέζετε. Σηµείωση: Για να αποφύγετε την υπερφόρτωση της µήτρας µε το ανασυσταθέν διάλυµα διβοτερµίνης άλφα: α) Παρασκευάστε ολόκληρο το προϊόν InductOs ακολουθώντας τις οδηγίες 1-9. β) Αν απαιτείται µόνο ένα τµήµα του προϊόντος, αρχικά παρασκευάστε ολόκληρο το προϊόν InductOs (ακολουθώντας τις παραπάνω οδηγίες 1-9), και κατόπιν κόψτε το επιθυµητό µέγεθος και απορρίψτε το αχρησιµοποίητο τµήµα. Εµφύτευση ιασφαλίστε την οριστική ανάταξη του κατάγµατος και την αιµόσταση πριν την εµφύτευση του InductOs. Η ποσότητα του εµφυτευόµενου InductOs καθορίζεται από την ανατοµική φύση του κατάγµατος και την ικανότητα να κλείσει το τραύµα χωρίς να γίνει υπερπλήρωση ή να συµπιεστεί το προϊόν. Κατά την εµφύτευση, χρησιµοποιήστε λαβίδες για να χειριστείτε το InductOs προς αποφυγήν υπερβολικής απώλειας υγρού. Τοποθετήστε το InductOs έτσι ώστε να γεφυρώνει την καταγµατική περιοχή και να εφάπτεται καλά µε τα κεντρικά και περιφερικά άκρα του κατάγµατος. Το InductOs µπορεί να τοποθετηθεί σε κενό χώρο (χαλαρά), να διπλωθεί, να τυλιχθεί σε ρολό ή να περιτυλιχθεί ανάλογα µε τις γεωµετρικές απαιτήσεις του κατάγµατος. Μην το συµπιέζετε. Το InductOs δεν παρέχει µηχανική ευστάθεια και δεν πρέπει να χρησιµοποιηθεί για να γεµίσει κενά όταν υπάρχουν συµπιεστικές δυνάµεις. Μετά την εµφύτευση Αφού γίνει η εµφύτευση του InductOs, µην διαβρέχετε το τραύµα. Αν είναι αναγκαία χειρουργική παροχέτευση, τοποθετήστέ την µακριά από την περιοχή εµφύτευσης ή, κατά προτίµηση, ένα στρώµα πάνω από την περιοχή εµφύτευσης. Φροντίστε για την πλήρη επικάλυψη του InductOs µε µαλακούς ιστούς µετά την εµφύτευση. 4.3 Αντενδείξεις Το InductOs αντενδείκνυται σε ασθενείς µε: - Γνωστή υπερευαισθησία στην διβοτερµίνη άλφα, σε κολλαγόνο βοοειδών Τύπου Ι ή σεκάποια απο τα άλλα έκδοχα του φαρµακευτικού προϊόντος. - Σκελετική ανωριµότητα 4

- Ενεργό λοίµωξη στο σηµείο του κατάγµατος - Επίµονο σύνδροµο διαµερισµατοποιήσεως ή νευροαγγειακές υπολειµµατικές διαταραχές συνδρόµου διαµερισµατοποιήσεως - Παθολογικά κατάγµατα όπως αυτά που παρατηρούνται (αλλά που δεν περιορίζονται ) στην νόσο του Paget ή σε µεταστατικό καρκίνο στα οστά - Οποιαδήποτε ενεργό κακοήθεια ή σε ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία για κακοήθεια. - Κύηση 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Γενικά Το InductOs προορίζεται για χρήση σε ασθενείς µε τα εξής χαρακτηριστικά: - επαρκή ανάταξη κατάγµατος και σταθεροποίηση για τη διασφάλιση της µηχανικής ευστάθειας - επαρκή νευροαγγειακή λειτουργία (π.χ. απουσία συνδρόµου διαµερισµατοποιήσεως, µειωµένος κίνδυνος ακρωτηριασµού) - επαρκή αιµόσταση (που επιτυγχάνει µια σχετικά στεγνή περιοχή εµφύτευσης) - απουσία αποκατάστασης µεγάλου τµηµατικού ελλείµµατος µακρών οστών, στα οποία µπορεί να συµβεί σηµαντική συµπίεση µαλακού ιστού Η µη τήρηση των Οδηγιών Χρήσεως του InductOs µπορεί να µειώσει την αποτελεσµατικότητά του. Το µόσχευµα θα πρέπει να εφαρµοστεί στο σηµείο του κατάγµατος µόνο σε επαρκές οπτικό πεδίο και µε µέγιστη φροντίδα (βλέπε επίσης 4.2 οσολογία και Τρόπος Χορήγησης). Πληροφορίες για την αποτελεσµατικότητα διατίθενται µόνο από ελεγχόµενες κλινικές δοκιµές στις οποίες ανοικτά κατάγµατα του οστού της κνήµης αντιµετωπίσθηκαν κάνοντας χρήση ενδοµυελικών καρφιών. (Βλέπε κεφάλαιο 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες) Το InductOs δεν προσφέρει µηχανική ευστάθεια και δεν πρέπει να χρησιµοποιείται για να γεµίσει κενά όταν υπάρχουν συµπιεστικές δυνάµεις. Οι διαδικασίες διαχείρισης καταγµάτων µακρών οστών και µαλακών µορίων πρέπει να βασίζονται στις συνήθεις µεθόδους, συµπεριλαµβανοµένου του ελέγχου των µολύνσεων. Το InductOs µπορεί να προκαλέσει αρχική απορρόφηση του περιβάλλοντος δοκιδώδους οστικού ιστού. Ως εκ τούτου, λόγω απουσίας κλινικών δεδοµένων, το προϊόν δεν θα πρέπει να εφαρµόζεται άµεσα σε δοκιδώδες οστούν καθόσον παροδική απορρόφηση οστού µπορεί να δηµιουργήσει κίνδυνο ευθραυστότητάς του (όπως κατάγµατα µετάφυσης, κατάγµατα της σπονδυλικής στήλης, ή σε συνδυασµό µε ενδοπροσθετική τοποθέτηση όπως κατάγµατα του ισχίου). εν υπάρχουν ενδείξεις για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια του προϊόντος σε ταυτόχρονη χρήση µε οστικό µόσχευµα. Λόγω έλλειψης εµπειρίας, δεν συνιστάται η επανειλληµένη χρήση του InductOs. εν έχει τεκµηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της χρήσης του InductOs σε ασθενείς µε γνωστή αυτοάνοση νόσο, περιλαµβανοµένης της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας, του συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου, της σκληροδερµίας, του συνδρόµου Sjögren, και της δερµατοµυοσίτιδας/πολυµυοσίτιδας. εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σε ασθενείς µε ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Η χρήση του InductOs µπορεί να προκαλέσει ετεροτοπική οστεοποίηση σε περιβάλλοντες ιστούς, που µπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές. Συχνά τόσο η διβοτερµίνη άλφα όσο και το κολλαγόνο βοοειδών Τύπου Ι, έχει παρατηρηθεί ότι προκαλούν ανοσολογική απάντηση στους ασθενείς. 5

Αντισώµατα κατά της διβοτερµίνης άλφα: 4,4% των ασθενών που έλαβαν InductOs ανέπτυξαν αντισώµατα έναντι 0,6% στην οµάδα ελέγχου. Αντισώµατα κατά του κολλαγόνου βοοειδών Τύπου Ι: 15,7% των ασθενών που έλαβαν InductOs ανέπτυξαν αντισώµατα κατά του κολλαγόνου βοοειδών Τύπου Ι έναντι 11,8% των ασθενών της οµάδας ελέγχου που δεν τους χορηγήθηκε η µήτρα ως µέρος της αγωγής. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε αντισώµατα κατά του ανθρώπινου κολλαγόνου. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκε σαφής συσχετισµός µε την κλινική έκβαση ή τις ανεπιθύµητες ενέργειες, δεν µπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα ανάπτυξης αδρανοποιητικών αντισωµάτων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Θα πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη οι κίνδυνοι και τα οφέλη για τους ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν ενέσιµο κολλαγόνο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις). Θα πρέπει να αξιολογηθεί η πιθανότητα ανοσολογικής απάντησης στο προϊόν σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ανεπιθύµητης ενέργειας ανοσολογικής βάσης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Η χρήση του InductOs σε ασθενείς που λαµβάνουν γλυκοκορτικοειδή δεν συσχετίσθηκε µε καµία εµφανή ανεπιθύµητη ενέργεια. Σε προκλινικές µελέτες, η ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών κατέστειλε την οστική αποκατάσταση (µετρούµενη ως α% µεταβολή από την οµάδα ελέγχου), αλλά τα αποτελέσµατα του InductOs δεν επηρεάστηκαν. Σε κλινικές δοκιµές, περισσότεροι ασθενείς που τους χορηγήθηκε InductOs και συγχρόνως επίσης NSAID για 14 συνεχείς ηµέρες, παρουσίασαν ήπιες ή µέτριες ανεπιθύµητες ενέργειες σχετικά µε την επούλωση τραυµάτων (π.χ. παροχέτευση τραύµατος) παρά ασθενείς που τους χορηγήθηκε InductOs αλλά όχι NSAID. Παρόλο που τα αποτελέσµατα των ασθενών παρέµειναν ανεπηρέαστα, δεν θα πρέπει να αποκλεισθεί µια πιθανή αλληλεπίδραση NSAID και InductOs. εν έχουν διεξαχθεί µελέτες µεταβολισµού. Επειδή η διβοτερµίνη άλφα είναι πρωτεΐνη και δεν έχει προσδιορισθεί στη γενική κυκλοφορία, δεν αποτελεί πιθανό υποψήφιο για φαρµακοκινητική αλληλεπίδραση µε άλλα φάρµακα. 4.6 Kύηση και γαλουχία Kύηση Η ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του InductOs δεν έχει αποδειχθεί σε έγκυες γυναίκες. Έρευνες σε ζώα δεν καταδεικνύουν άµεσες ή έµµεσες βλαπτικές επιδράσεις όσον αφορά στην εγκυµοσύνη, τοξικότητα στην µητέρα, εµβρυϊκή θνησιµότητα ή εµβρυϊκή τοξικότητα. Ωστόσο µελέτες τερατογένεσης σε αρουραίους έδειξαν ότι υπήρχε αύξηση του εµβρυϊκού βάρος και της οστεοποίησης του σκελετού και επίδραση σχετιζόµενη µε τη θεραπεία δεν θα µπορούσε να εξαιρεθεί. Βλέπε επίσης κεφάλαιο 4.3 Αντενδείξεων. Γαλουχία Είναι άγνωστο αν η διβοτερµίνη άλφα απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Η ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του InductOs δεν έχει αποδειχθεί σε θηλάζουσες µητέρες. Η χορήγηση σε θηλάζουσες µητέρες πρέπει να πραγµατοποιείται µε ιδιαίτερη προσοχή. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες, αλλά ελλείψει συστηµατικής δράσης, το InductOs κατά πάσα πιθανότητα δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Περισσότεροι από 1000 ασθενείς έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές µελέτες, από τους οποίους περισσότεροι από 650 έλαβαν θεραπεία µε InductOs. Στις µελέτες µε κατάγµατα µακρών οστών, περισσότεροι από 410 ασθενείς έλαβαν InductOs. 6

Οι παρατηρηθείσες ανεπιθύµητες ενέργειες στους ασθενείς µε κατάγµατα µακρών οστών ήταν κατά κανόνα αντιπροσωπευτικές της νοσηρότητας της σχετιζόµενης είτε µε ορθοπεδικό τραύµα ή µε τη χειρουργική διαδικασία. Η επίπτωση των συχνών ανεπιθύµητων ενεργειών (>10%) ήταν παρόµοια µεταξύ της οµάδας αγωγής µε InductOs και της οµάδας ελέγχου, µε δύο εξαιρέσεις: Άλγος και λοίµωξη (και τα δύο χαρακτηριστικά του κατάγµατος) παρατηρήθηκαν συχνότερα στους ασθενείς της οµάδας ελέγχου παρά στην οµάδα αγωγής µε InductOs. Συνήθεις ανεπιθύµητες ενέργειες (1% µέχρι 10% συχνότητα) παρατηρήθηκαν εξίσου τόσο στην οµάδα ελέγχου όσο και στην οµάδα αγωγής µε InductOs, µε τέσσερεις εξαιρέσεις. Αυξηµένη αµυλασαιµία (χωρίς εµφανή σηµεία παγκρεατίτιδας σε ασθένεις που έλαβαν InductOs), πονοκέφαλος, ταχυκαρδία, και υποµαγνησιαιµία παρατηρήθηκαν σηµαντικά συχνότερα στην οµάδα αγωγής µε InductOs παρά στην οµάδα ελέγχου. 4.9 Υπερδοσολογία εν έχει αναφερθεί περίπτωση υπερδοσολογίας ή είναι άγνωστη. Σε µια περιοχή µη µακρών οστών χορηγήθηκε στους ασθενείς το περιεχόµενο µέχρι και τεσσάρων σετ ανερχοµένων στην αθροιστική δόση των 48 mg διβοτερµίνης άλφα σε συγκέντρωση των 1,5 mg/ml. εν παρατηρήθηκαν βλαπτικές δράσεις, σ αυτούς τους ασθενείς. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Μορφογενετικές Οστικές Πρωτεΐνες, κωδικός ATC: Μ05B C01 Η διβοτερµίνη άλφα είναι µια οστεοεπαγωγική πρωτεΐνη που επάγει τον σχηµατισµό νέου οστίτη ιστού στην περιοχή της εµφύτευσης. Η διβοτερµίνη άλφα συνδέεται µε υποδοχείς στην επιφάνεια των µεσεγχυµατικών κυττάρων και προκαλεί την διαφοροποίηση των κυττάρων σε κύτταρα σχηµατισµού χόνδρου και οστών. Τα διαφοροποιηµένα κύτταρα σχηµατίζουν δοκιδώδες οστούν καθώς γίνεται η αποσύνθεση της µήτρας, ενώ συγχρόνως παρατηρείται εµφανής αγγειοποίηση. Η διαδικασία οστεογένεσης εξελίσσεται από την περιφέρεια του εµφυτεύµατος προς το κέντρο µέχρι να αντικατασταθεί εξ ολοκλήρου το εµφύτευµα του InductOs από δοκιδώδες οστούν. Η ανάπλαση του δοκιδώδους οστού γίνεται σύµφωνα µε τις βιολογικές µηχανικές δυνάµεις που ασκούνται επάνω του. Η τοποθέτηση του InductOs σε δοκιδώδες οστούν κατέληξε σε παροδική απορρόφηση του οστού που περιέβαλε το εµφύτευµα µε εν συνεχεία αντικατάσταση µε νέο, πυκνότερο οστούν. Η ικανότητα του InductOs να υποβοηθά την ανάπλαση του οστού µπορεί να είναι υπεύθυνη για την βιολογική και µηχανική ενσωµάτωση του νέου οστού που προκαλείται από το InductOs µε αυτή του περιβάλλοντος οστού. Ακτινογραφικές, µηχανικές και ιστολογικές αξιολογήσεις του επαγόµενου οστού καταδεικνύουν ότι η βιολογική και µηχανική του λειτουργία είναι όπως ενός φυσιολογικού οστού. Οι προκλινικές µελέτες υποδηλώνουν ότι ο σχηµατισµός οστού µε το InductOs είναι µια αυτοπεριοριζόµενη διαδικασία που σχηµατίζει µια προκαθορισµένη ποσότητα οστού. Αυτός ο περιορισµός οφείλεται πιθανότατα στην κατανάλωση διβοτερµίνης άλφα στην περιοχή του εµφυτεύµατος καθώς επίσης και στην παρουσία αναστολέων BMP στους γειτονικούς ιστούς. Επιπλέον διάφορες προκλινικές µελέτες επισηµαίνουν ότι υπάρχει ένας αρνητικός µηχανισµός ανάδρασης σε µοριακό επίπεδο που περιορίζει την οστεοεπαγωγή µέσω των BMP. Επιπλέον προκλινικές µελέτες έχουν δείξει ότι σε περίπτωση κατάγµατος του οστού που επήγαγε το InductOs, αυτό µπορεί να αυτοεπιδιορθωθεί κατά τρόπο που δεν διαφέρει από το αυτόχθον οστούν. Κλινικές φαρµακολογικές µελέτες αποδεικνύουν ότι η µήτρα από µόνη της δεν είναι οστεοεπαγωγική και ότι δεν είναι πλέον παρούσα σε βιοψίες που έγιναν 16 εβδοµάδες µετά την εµφύτευση. Η αποτελεσµατικότητα του InductOs επιδείχθηκε στα πλαίσια µιας πολυεθνικής, τυχαιοποιηµένης, ελεγχόµενης, απλής τυφλής µελέτης µε 450 ασθενείς (διακύµανση ηλικιών 18-87 ετών, 81% άνδρες) 7

που είχαν ανοικτά κατάγµατα της κνήµης και χρειάζονταν χειρουργική επέµβαση. Οι ασθενείς (σε µια αναλογία 1:1:1) έλαβαν την συνήθη αγωγή (οµάδα ελέγχου) που συµπεριλάµβανε ενδοµυελικά (ΙΜ) καρφιά και τη συνήθη διαχείρηση των µαλακών ιστών, τη συνήθη αγωγή και InductOs 0,75 mg/ml, ή τη συνήθη αγωγή και InductOs 1,5 mg/ml. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 µήνες µετά τη σύγκλειση των µαλακών ιστών. Σ αυτήν την κλινική δοκιµασία το InductOs αύξησε την πιθανότητα της ίασης καταγµάτων. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπευτική αγωγή µε το InductOs 1,5 mg/ml είχαν κατά 44% µειωµένο κίνδυνο αποτυχίας της αγωγής (δευτερεύουσα παρέµβαση για την προώθηση της ίασης καταγµάτων) σε σύγκριση µε τους ασθενείς της οµάδας συνήθους αγωγής (RR = 0,56; 95% CI = 0,40 to 0,78). Αυτά τα αποτελέσµατα επιβεβαιώθηκαν από µια ακτινολογική επιτροπή που δεν είχε γνώση της θεραπευτικής αγωγής. Ο αριθµός των δευτερευουσών και επακολούθων παρεµβάσεων µειώθηκε σηµαντικά για την οµάδα των ασθενών που έλαβαν InductOs και ειδικά όσον αφορά τις περισσότερο επιθετικές παρεµβάσεις όπως τα µοσχεύµατα οστών και την αλλαγή καρφιών (P=0,0326). Σε µια υποοµάδα ασθενών που έλαβαν ειδικού τύπου ενδοµυελικά (IM) καρφιά δεν παρατηρήθηκε ότι το InductOs µείωσε το ποσοστό της δευτερεύουσας παρέµβασης. Ωστόσο, στατιστικά σηµαντικές διαφορές υπέρ του InductOs παρατηρήθηκαν για κάποιες απ τις δευτερεύουσες µεταβλητές αποτελεσµατικότητας (π.χ. επίσπευση του ρυθµού πόρωσης του κατάγµατος και των µαλακών ιστών και µείωση του ποσοστού αποτυχίας του υλικού. Η αναλογία των ασθενών που ιάθηκε µε αγωγή InductOs 1,5mg/ml ήταν σηµαντικά µεγαλύτερη στο διάστηµα των αξιολογήσεων των ασθενών από 10 εβδοµάδες µέχρι 12 µήνες µετεγχειρητικά, καταδεικνύοντας επιτάχυνση στην ίαση καταγµάτων. Η αγωγή µε InductOs 1,5mg/ml ήταν στατιστικώς σηµαντικά αποτελεσµατική σε ασθενείς, ασχέτως αν ήταν καπνιστές ή όχι. Βαρύτητα των καταγµάτων: Η αγωγή µε το InductOs 1,5 mg/ml ήταν στατιστικώς σηµαντικά αποτελεσµατικότερη σε όλες τις κατηγορίες καταγµάτων συµπεριλαµβανοµένων και βαρέων καταγµάτων Gustilo IIIB (κατά 52% λιγότερες δευτερεύουσες επεµβάσεις σε σύγκριση µε ασθενείς της συνήθους αγωγής). Επιπλέον οι ασθενείς µε κατάγµατα Gustilo III που έλαβαν αγωγή µε InductOs 1,5mg/ml είχαν σηµαντικά λιγότερες λοιµώξεις στην περιοχή του µέλους που µελετήθηκε. Κατά την µεταθεραπευτική εξέταση 6 εβδοµάδες αργότερα η αναλογία ασθενών µε τραύµατα των µαλακών ιστών που είχαν ινθεί, ήταν σηµαντικά µεγαλύτερη στην οµάδα που έλαβε InductOs 1,5 mg/ml σε σύγκριση µε την οµάδα που έλαβε την συνήθη αγωγή (83% έναντι 65% P=0,0010). Η αναλογία ασθενών µε βλάβες υλικού (βίδες στερέωσης που λύγισαν ή έσπασαν) ήταν σηµαντικά µικρότερη στην οµάδα που έλαβε το InductOs 1,5 mg/ml σε σύγκριση µε την οµάδα που έλαβε την συνήθη αγωγή (11% έναντι 22% P=0,0174). 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Το InductOs είναι δραστικό στην περιοχή της εµφύτευσης. Σε δύο διερευνητικές µελέτες ελήφθησαν δείγµατα αίµατος προεγχειρητικά και µετεγχειρητικά από µερικούς ασθενείς µε κατάγµατα µακρών οστών. Η διβοτερµίνη άλφα δεν ήταν ανιχνεύσιµη στον ορό. Σε µελέτες µε πειραµατόζωα (αρουραίους) όπου χρησιµοποιήθηκε InductOs µε ραδιοσηµασµένη διβοτερµίνη άλφα, ο µέσος χρόνος παραµονής στην περιοχή της εµφύτευσης ήταν 4-8 ηµέρες. Τα κορυφαία επίπεδα της διβοτερµίνης άλφα στην κυκλοφορία (0,1% της εµφυτευµένης δόσης) παρατηρήθηκαν εντός 6 ωρών από την εµφύτευση. Όταν χορηγείται µε ενδοφλέβια ένεση, ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής της διβοτερµίνης άλφα ήταν 16 λεπτά στους αρουραίους και 6,7 λεπτά στους πιθήκους κυνοµόλγους. Συµπεραίνεται εκ τούτου ότι η διβοτερµίνη άλφα απελευθερώνεται αργά από την µήτρα στην περιοχή της εµφύτευσης και ακολουθεί γρήγορη κάθαρσή της, όταν απορροφηθεί στην συστηµατική κυκλοφορία. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια 8

Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν κανένα ειδικό κίνδυνο για τον άνθρωπο στις συνηθισµένες µελέτες φαρµακολογίας, οξείας τοξικότητας, και τοξικότητας στην επανειληµµένη έκθεση. Στις µελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας στους αρουραίους, µια σχετική µε τη θεραπεία επίδραση στο εµβρυϊκο βάρος και αυξηµένη εµβρυϊκη οστεοποίηση δεν θα µπορούσε να εξαιρεθεί. Το InductOs δεν ελέγχθηκε για καρκινογένεση in vivo. Η ιβοτερµίνη άλφα επέδειξε µεταβλητά αποτελέσµατα σε κυτταρικές σειρές ανθρώπινων όγκων in vitro. Αν και τα διαθέσιµα in vitro στοιχεία υποδεικνύουν χαµηλή δυνατότητα για την προώθηση της αύξησης όγκων, η χρήση του InductOs αντενδείκνυται σε ασθενείς µε ενεργό κακοήθεια ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για κακοήθεια (βλέπε επίσης κεφάλαιο 4.3 Αντενδείξεων). 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κόνις για διάλυµα: Σακχαρόζη, Γλυκίνη, Γλουταµινικό οξύ, Χλωριούχο νάτριο, Πολυσορβικό 80, Υδροξείδιο του νατρίου ιαλύτης:αποστειρωµένο ύδωρ για ενέσεις Μήτρα: Κολλαγόνο βοοειδών Τύπου Ι 6.2 Ασυµβατότητες Το InductOs δεν πρέπει να αναµιγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. 6.3 ιάρκεια ζωής 2 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 15-30 C. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κάθε σετ του InductOs παρέχεται µε ένα φιαλίδιο των 12 mg αποστειρωµένης διβοτερµίνης άλφα, ένα φιαλίδιο των 10 ml µε διαλύτη για την διβοτερµίνη άλφα, µια αποστειρωµένη µήτρα (7,5 x 10 cm), 2 αποστειρωµένες σύριγγες των 10 ml και 2 αποστειρωµένες βελόνες. Το σύστηµα ασφάλισης του περιέκτη της διβοτερµίνης άλφα αποτελείται από ένα φιαλίδιο των 20 ml κατασκευασµένο από γυαλί Τύπου Ι, φραγµένο µε ελαστικό πώµα από βρωµοβουτυλικό καουτσούκ και σφραγισµένο µε εκτινασσόµενο κάλυµµα αλουµινίου και πλαστικό καπάκι. Το σύστηµα ασφάλισης του περιέκτη του διαλύτη(αποστειρωµένο ύδωρ για ενέσεις) αποτελείται από ένα φιαλίδιο των 10 ml κατασκευασµένο από γυαλί Τύπου Ι, φραγµένο µε ελαστικό πώµα από βρωµοβουτυλικό καουτσούκ και σφραγισµένο µε εκτινασσόµενο κάλυµµα αλουµινίου και πλαστικό καπάκι. Η συσκευασία της αποστειρωµένης µήτρας αποτελείται από blister πολυβινυλοχλωριδίου (PVC) σφραγισµένη µε κάλυµµα Tyvek. 9

Οι αποστειρωµένες σύριγγες µιάς χρήσεως, των 10ml παρασκευάζονται από πολυπροπυλένιο µε ελαστικό έµβολο. Οι αποστειρωµένες βελόνες ακριβείας παρασκευάζονται από ανοξείδωτο ατσάλι. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Η διβοτερµίνη άλφα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο µε τον συνοδευτικό διαλύτη και τη µήτρα που παρέχονται στο σετ του InductOs. Βλέπε επίσης κεφάλαιο 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ GENETICS INSTITUTE OF EUROPE B.V. Fraunhoferstrasse 15 D-82152 Planegg / Martinsried Γερµανία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΩΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 10

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 11

A ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή της βιολογικώς δραστικής ουσίας Genetics Institute, Inc. One Burtt Road Andover Massachusetts 01810 ΗΠΑ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Wyeth Laboratories ΗΒ New Lane Havant Hants PO9 2NG Ηνωµένο Βασίλειο B ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σηµείο 4.2). ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος αυτής της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τα σχέδια εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. 12

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 13

Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 14

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΚΟΥΤΙ ΤΟΥ ΣΕΤ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣΣ InductOs 12 mg Σετ προς εµφύτευση διβοτερµίνη άλφα 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε σετ περιέχει 12 mg διβοτερµίνη άλφα. Το ανασυσταθέν προϊόν, περιέχει 1,5 mg/ml διβοτερµίνη άλφα. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Κόνις: σακχαρόζη, γλυκίνη, γλουταµινικό οξύ, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου και πολυσορβικό 80 Μήτρα: Βόειο κολλαγόνο τύπου Ι 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ σετ προς εµφύτευση που περιέχει: 1 φιαλίδιο µε 12mg διβοτερµίνης άλφα ως κόνι για διάλυµα 1 φιαλίδιο διαλύτη για τη διβοτερµίνη άλφα (10 ml ύδατος για ενέσιµα) 1 αποστειρωµένη µήτρα 7,5 x 10 cm 2 αποστειρωµένες σύριγγες των 10 ml 2 αποστειρωµένες βελόνες των 20 G. 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για περιοστική εµφύτευση και εφάπαξ χρήση µόνο. Για οδηγίες χρήσης, βλέπε παράγραφο 4.2 της εσώκλειστης Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ Ε ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) εν εφαρµόζεται 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ 15

ΛΗΞΗ: {MM/ΥΥΥΥ} 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Φυλάσσεται στους 15 C 30 C. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ εν εφαρµόζεται 11. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15, D-82152 Planegg / Martinsried Γερµανία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΤΙΚΕΤΑ ΙΣΚΟΥ (ΑΝΩ ΠΛΕΥΡΑ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣΣ InductOs 12 mg Σετ προς εµφύτευση διβοτερµίνη άλφα 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε σετ περιέχει 12 mg διβοτερµίνη άλφα. Το ανασυσταθέν προϊόν, περιέχει 1,5 mg/ml διβοτερµίνη άλφα. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Κόνις: σακχαρόζη, γλυκίνη, γλουταµινικό οξύ, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου και πολυσορβικό 80 Μήτρα: Βόειο κολλαγόνο τύπου Ι 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ σετ προς εµφύτευση που περιέχει: 1 φιαλίδιο µε 12mg διβοτερµίνης άλφα ως κόνις για διάλυµα 1 φιαλίδιο διαλύτη για τη διβοτερµίνη άλφα (10 ml ύδατος για ενέσιµα ) 1 αποστειρωµένη µήτρα 7,5 x 10 cm 2 αποστειρωµένες σύριγγες των 10 ml 2 αποστειρωµένες βελόνες των 20 G. 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για περιοστική εµφύτευση και εφάπαξ χρήση µόνο. Για οδηγίες χρήσης, βλέπε παράγραφο 4.2 της εσώκλειστης Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ Ε ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) εν εφαρµόζεται 17

8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: {MM/ΥΥΥΥ} 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Φυλάσσεται στους 15 C 30 C. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ εν εφαρµόζεται 11. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15, D-82152 Planegg / Martinsried Γερµανία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 18

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΑΥΤΟΚΟΛΛΗΤΗ ΤΑΙΝΙΑ ΙΣΚΟΥ (ΚΑΤΩ ΠΛΕΥΡΑ) ιανέµετε στο σπόγγο και περιµένετε 15 λεπτά. ΑΠΟΣΤΕΙΡΩΜΕΝΟ ΑΠΟΣΤΕΙΡΩΜΕΝΟ 19

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΤΙΚΕΤΑ ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ InductOs 12 mg σετ προς εµφύτευση κόνις για διάλυµα 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για οδηγίες χρήσης, βλέπε παράγραφο 4.2 της εσώκλειστης Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος 3. ΗΜΕΡΟΝΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: {MM/ΥΥΥΥ} 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: {αριθµός} 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α Το ανασυσταθέν προϊόν, περιέχει 1,5 mg/ml διβοτερµίνη άλφα Genetics Institute of Europe B.V. 20

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΤΙΚΕΤΑ ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ ΙΑΛΥΤΗ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαλύτης του InductOs 12mg σετ προς εµφύτευση 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για οδηγίες χρήσης, βλέπε παράγραφο 4.2 της εσώκλειστης Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος 3. ΗΜΕΡΟΝΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: {MM/ΥΥΥΥ} 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: {αριθµός} 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 10 ml ύδατος για ενέσιµα 21

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΤΙΚΕΤΑ ΜΗΤΡΑΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ Μήτρα για InductOs 12mg σετ προς εµφύτευση Βόειο κολλαγόνο τύπου Ι 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για περιοστική εµφύτευση και µια µόνο δόση. Για οδηγίες χρήσης βλέπε το κεφάλαιο 4.2 του SPC που εσωκλείεται. 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: {MM/ΥΥΥΥ} 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: {αριθµός} 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 1 αποστειρωµένη µήτρα (7.5 x 10cm). 22

ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 23

ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ [Για φαρµακευτικά προϊόντα που χορηγούνται µόνο µε συνταγή] ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν σας χορηγηθεί αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το InductOs και ποια είναι η χρήση του; 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού σας χορηγηθεί το InductOs. 3. Πώς χορηγείται το InductOs; 4. Πιθανές παρενέργειες του InductOs 5. Φύλαξη του InductOs 6. Περαιτέρω πληροφορίες [Ονοµασία του φαρµακευτικού προϊόντος] Το όνοµα αυτού του φαρµακευτικού προϊόντος είναι InductOs 12mg Σετ προς εµφύτευση. ιβοτερµίνη άλφα. [Πλήρης σύνθεση σε δραστική(ές) ουσία(ες) και έκδοχο(α) Η δραστική ουσία στο InductOs είναι η διβοτερµίνη άλφα (ανασυνδυασµένη ανθρώπινη Μορφογενετική Οστική Πρωτεΐνη 2), 12 mg. Τα υπόλοιπα συστατικά είναι σακχαρόζη, γλυκίνη, γλουταµινικό οξύ, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου και πολυσορβικό 80. Το σετ περιέχει επίσης έναν διαλύτη (10ml αποστειρωµένο ύδωρ για ενέσεις) για την ανασύσταση της διβοτερµίνης άλφα και µια µήτρα (κολλαγόνο βοοειδών τύπου Ι). [Όνοµα και διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας και του κατόχου της άδειας κατασκευής που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων, εάν δεν ταυτίζονται] Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας είναι: Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15 D-82152 Planegg / Martinsried Γερµανία Το InductOs παρασκευάζεται από: Wyeth Laboratories New Lane Havant Hants, PO9 2NG Ηνωµένο Βασίλειο 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ InductOs ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ; [Φαρµακοτεχνική µορφή και περιεχόµενο, φαρµακοθεραπευτική οµάδα] Το InductOs παρέχεται ως σετ (κόνις, διαλύτης και µήτρα) προς εµφύτευση. Η δραστική ουσία, διβοτερµίνη άλφα, ανήκει σε µία οµάδα φαρµάκων για την θεραπεία των οστών γνωστή ως Οστικές Μορφογενετικές Πρωτεΐνες. Η διβοτερµίνη άλφα είναι βιοτεχνολογικό προϊόν, και µοιάζει πολύ µε µία πρωτεΐνη που υπάρχει ήδη στο σώµα σας και χρησιµεύει στην πόρωση των καταγµάτων των οστών. [Φυσικές ιδιότητες των συστατικών π.χ. σχήµα, χρώµα, υφή, αποτύπωµα] Η διβοτερµίνη άλφα παρέχεται στο σετ ως λευκή κόνις. Όταν γίνει η διάλυση µε το συνοδευτικό διαλύτη (αποστειρωµένο ύδωρ για ενέσεις), το διάλυµα είναι διαυγές και άχρωµο. Το διάλυµα εφαρµόζεται πάνω σε µία µήτρα, η οποία είναι ένας λευκός σπόγγος από κολλαγόνο βοοειδών. Η µήτρα τοποθετείται και αφήνεται στο τραυµατισµένο οστό από το γιατρό τη στιγµή της εγχείρησης, 24

και βοηθά στη συγκράτηση της διβοτερµίνης άλφα στην επιθυµητή περιοχή πόρωσης του οστού. Η µήτρα σταδιακά θα εξαφανίζεται κατά την πόρωση του τραυµατισµένου οστού. [Θεραπευτικές ενδείξεις] Το InductOs χρησιµοποιείται για να αυξήσει τις πιθανότητες πόρωσης του κατάγµατός σας στο κνηµιαίο οστό, να επισπεύσει την πόρωσή του και να µειώσει την αναγκαιότητα συµπληρωµατικών χειρουργικών επεµβάσεων για την πόρωση του κατάγµατος. Η χρήση του InductOs συµπληρώνει την συνήθη αγωγή και φροντίδα καταγµάτων µακρών οστών. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΣΑΣ ΧΟΡΗΓΗΘΕΙ ΤΟ InductOs Απόλυτες αντενδείξεις εν πρέπει να σας χορηγηθεί το InductOs: - Εάν έχετε γνωστή υπερευαισθησία (αλλεργία) στη διβοτερµίνη άλφα ή στο κολλαγόνο βοοειδών ή σε οποιοδήποτε από τα άλλα συστατικά του φαρµακευτικού προϊόντος. - Εάν έχετε σκελετική ανωριµότητα (ακόµη αναπτύσσεστε). - Εάν έχετε κάποια ενεργό λοίµωξη στο σηµείο του κατάγµατος ή κάποια άλλη σοβαρή λοίµωξη. - Εάν ο θεράπων ιατρός σας αποφασίσει ότι δεν αιµατώνεται επαρκώς το σηµείο του κατάγµατος. - Για τη θεραπεία καταγµάτων σχετιζόµενων µε κάποια ασθένεια (παθολογικών). - Εάν έχει διαγνωσθεί καρκίνος ή υποβάλλεστε σε θεραπεία για καρκίνο. - Εάν είστε έγκυος. [Απαραίτητα προληπτικά µέτρα χρήσης, ειδικές προειδοποιήσεις] Νοσηλευτικό προσωπικό και γιατροί πρέπει να λαµβάνουν ειδικά µέτρα όταν χρησιµοποιούν το InductOs για την φροντίδα του κατάγµατός σας: Το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό που ασχολείται µε τη νοσηλεία σας πρέπει να τηρεί τις Οδηγίες Χρήσης (παρέχονται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (SPC) 1 του InductOs) για να διασφαλίσουν ότι το InductOs ενεργεί µε τον κατάλληλο τρόπο. Ο γιατρός σας πρέπει να ακολουθήσει την συνήθη χειρουργική αγωγή, για να σταθεροποιήσει το κάταγµά σας. Το InductOs δεν πρέπει να χρησιµοποιηθεί, για να προσφέρει διαρθρωτική υποστήριξη ή µηχανική ευστάθεια στο κάταγµά σας. Ο γιατρός σας πρέπει να ακολουθήσει τις τρέχουσες νοσοκοµειακές διαδικασίες για τη θεραπεία του κατάγµατός σας και των τραυµατισµένων ιστών και για τον έλεγχο πιθανών µολύνσεων στην περιοχή του κατάγµατος. Ακολουθούν προφυλάξεις για τη χρήση του InductOs που πρέπει να συζητηθούν µε το γιατρό σας: - Θα πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό σας σε περίπτωση αυτοάνοσου νοσήµατος, όπως ρευµατοειδούς αρθρίτιδας, συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου, σκληροδερµίας, συνδρόµου του Sjögren, και δερµατοµυοσίτιδας/πολυµυοσίτιδας. Ο γιατρός σας θα χρειαστεί αυτές τις πληροφορίες πριν αποφασίσει αν θα χρησιµοποιήσει το InductOs για την θεραπεία του κατάγµατός σας. - εν θα πρέπει να γίνεται χρήση του προϊόντος σε περιπτώσεις όπου παροδική απορρόφηση οστού µπορεί να δηµιουργήσει κίνδυνο ευθραυστότητάς του, όπως κατάγµατα στα άκρα των µακρών οστών, κατάγµατα της σπονδυλικής στήλης, ή για να διευκολύνει την τοποθέτηση ενδοπροσθετικών µηχανηµάτων, όπως σε κατάγµατα του ισχίου. - Η χρήση του InductOs µπορεί να προκαλέσει οστεοποίηση (ετερότοπη οστεοποίηση) σε περιβάλλοντες ιστούς, που µπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές. 25

- Μερικοί ασθενείς µπορεί να αναπτύξουν αντισώµατα στο InductOs. Ενώ δεν έχουν παρατηρηθεί βλαπτικές επιπτώσεις, οι µακροπρόθεσµες επιπτώσεις είναι άγνωστες. [Χρήση κατά την κύηση ή γαλουχία] Κύηση Οι επιδράσεις του InductOs κατά την κύηση είναι άγνωστες. Το προϊόν δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε εγκύους. Γαλουχία εν είναι γνωστό αν το InductOs περνά στο µητρικό γάλα. Συµβουλευτείτε τον γιατρό σας πριν θηλάσετε το µωρό σας. [Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών] Οδήγηση και χειρισµού µηχανών Το InductOs δεν έχει καµία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. [Προειδοποιήσεις για την δραστική ουσία και τα έκδοχα] Σηµαντικές πληροφορίες σχετικά µε ορισµένα συστατικά του InductOs Ορισµένοι ασθενείς πιθανόν να αναπτύξουν αντισώµατα (πρωτεΐνες που παράγει το σώµα σας, για να καταπολεµήσει µία ξένη πρωτεΐνη) κατά της διβοτερµίνης άλφα ή του κολλαγόνου της µήτρας. Σε κλινικές µελέτες η παρουσία αντισωµάτων δεν σχετίστηκε µε παρενέργειες, όπως π.χ. αλλεργίες, και ούτε φάνηκε να µειώνει την αποτελεσµατικότητα του InductOs. [Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα] Χρήση του InductOs µε άλλα φάρµακα: Όταν λαµβάνετε θεραπευτική αγωγή µε το InductOs και αναλγητικά φάρµακα όπως η ασπιρίνη ή µηστεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα (ΜΣΑΦ) όπως η ιβουπροφένη για ένα σχετικά µεγάλο χρονικό διάστηµα (π.χ. πάνω από 14 ηµέρες), είναι πιθανόν η εκροή υγρών από το τραύµα σας να είναι αυξηµένη. Η αυξηµένη αποβολή υγρού δεν έχει σχετισθεί µε προβλήµατα στην πόρωση του κατάγµατος ή στην επούλωση του τραύµατος. Ενηµερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. 3. ΠΩΣ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΤΟ InductOs; [Τρόπος και/ή οδός χορήγησης] & [ οσολογία] Ο θεράπων ιατρός σας θα χορηγήσει το InductOs κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέµβασης.το ιατρικό προσωπικό θα παρασκευάσει το InductOs στο χειρουργείο. Ο γιατρός σας θα εναποθέσει χειρουργικά το InductOs γύρω από το σπασµένο οστό τη στιγµή που πραγµατοποιεί την θεραπευτική αγωγή του κατάγµατός σας. Ο γιατρός θα αποφασίσει πόσα σετ InductOs θα σας χορηγήσει ανάλογα µε το µέγεθος του κατάγµατός σας και τον αριθµό των σπασµένων οστών. Γενικά απαιτείται το περιεχόµενο ενός σετ για την θεραπεία ενός κατάγµατος. Μπορεί να χρησιµοποιηθεί το µέγιστον µέχρι 2 σετ. Πλήρεις οδηγίες για τη ορθή χρήση και τη χορήγηση του προϊόντος, περιλαµβανοµένων της προετοιµασίας του προϊόντος και της εµφύτευσης, παρέχονται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (βλέπε Παράγραφο 4.2). 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα έτσι και το InductOs µπορεί να έχει παρενέργειες. Η χορήγηση του InductOs απαιτεί χειρουργείο. Οι πιο συχνές ενοχλήσεις (περισσότερες από 10%) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς κατά τις κλινικές µελέτες ήταν πόνος, οίδηµα, λοίµωξη στο τραύµα, και πυρετός. Αυτές οι επιδράσεις 26

πιστεύεται ότι οφείλονται στις τραυµατικές κακώσεις των ασθενών ή στη χειρουργική επέµβαση και όχι στο InductOs. Στις κλινικές µελέτες, πόνος και λοίµωξη παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που δεν έλαβαν InductOs παρά σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε InductOs. Μεταξύ των συχνών ανεπιθύµητων ενεργειών (1% µε 10% των περιπτώσεων), πονοκέφαλος, σηµεία ενδεικτικά δυσλειτουργίας του πάγκρεατος (αµυλασαιµία), µειωµένα επίπεδα µαγνήσιου στο αίµα και παροδική αύξηση του καρδιακού ρυθµού, παρατηρήθηκαν σχετικά συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν InductOs παρά σε ασθενείς που δεν τους χορηγήθηκε το προϊόν. Αν διαπιστώσετε οποιεσδήποτε ασυνήθιστες ή µη αναµενόµενες επιδράσεις µετά την θεραπεία του κατάγµατος µε το InductOs, ή αν έχετε οποιαδήποτε άλλα προβλήµατα, ενηµερώστε τον γιατρό σας. 5. ΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΟΥ InductOs εν θα χρειαστεί να αποθηκεύσετε εσείς αυτό το προϊόν. Το νοσοκοµείο θα διατηρήσει το προϊόν σε θερµοκρασία µεταξύ των 15-30 C στο αυθεντικό κουτί. Να φυλάσσεται σε µέρος που δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Οποιοδήποτε αχρησιµοποίητο προϊόν θα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις απαιτήσεις της τοπικής νοµοθεσίας. Το προϊόν δεν πρέπει να χρησιµοποιείται µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στο κουτί. Τελευταία ηµεροµηνία έγκρισης του παρόντος φύλλου οδηγιών {ηµεροµηνία} Η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος περιλαµβάνεται στο σετ 27

6. ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του Κατόχου της Άδειας Κυκλοφορίας. België/Belgique/Belgien AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 49 47 11 Danmark Wyeth Lederle Danmark Produktionsvej 24 DK-2600 Glostrup Tlf: + 45 44 88 88 05 Deutschland Wyeth Pharma GmbH Wienburgstrae 207 D-48159 Münster Tel: + 49 251 2040 Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου GR-164 52 Αργυρούπολη Αθήνα TD + 30 1 99 81 600 España Wyeth Farma S.A. Ctra. De Burgos, km.23 E-28700 San Sebastin de Los Reyes, Madrid Tel: + 34 91 334 65 65 France Yamanouchi Pharma France Paroi Nord La Grande Arche 1, Parvis de La Défense F-92044 Paris la Défense Cedex Tél: + 33 1 55 91 75.00 Ireland Yamanouchi Pharma Ltd. Yamanouchi House Pyrford Road West Byfleet Surrey KT14 6RA Tel: + 44 1932 34 2291 Ísland Austurbakki hf. Köllunarklettsvegur 2 104 Reykjavík Sími: + 563 4000 Italia Yamanouchi Pharma S.p.A. Via delle Industrie 2, I 20061 Carugate (Milano) Tel: + 39 02 92 138 1 Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél: + 32 10 49 47 11 Nederland Yamanouchi Pharma B.V. Haagse Schouwweg 6 NL 2332 KG Leiden Tel: + 31 71 545 5854 Norge Wyeth Lederle Norge Postboks 313 Skøyen 0213 Oslo Tel: + 47 22 128 410 Ősterreich Wyeth-Lederle Pharma GmbH Storchengasse 1 A-1150 Wien Tel: + 43 1 89 1140 Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores P-1495-131 Algés Tel: + 35 1 21 412 82 00 Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Rajatorpantie 41C FIN-01640 Vantaa Puh/Tlf: + 358 9 8520 2180 Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Box 1822 S-171 24 Solna Tlf: + 46 8 470 3200 United Kingdom Yamanouchi Pharma Ltd. Yamanouchi House Pyrford Road West Byfleet Surrey KT14 6RA Tel: + 44 1932 34 2291 1 SPC περιέχονται στο σετ 28